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La muerte sólo tiene importancia en la medida en que nos hace reflexionar sobre el valor de la vida. André Malraux.
INVIMA Grupo de Farmacovigilancia.
Subdirección de Medicamentos y Productos Biológicos.
Ministerio de la Protección Social.
Comité Editorial :Claudia Vaca
Erika ArdilaCarlos Arbeláez
Rodrigo ValcárcelEdgar BonillaMiguel GalloJosé Orozco.
En los últimos meses, el mundo se vio abordado por una serie de sucesos respecto a la seguridad de los medicamentos que se creían seguros; oleada que comenzó con el anuncio de Merck Sharp & Dhome de retirar del mercado su producto Vioxx® cuyo principio activo es rofecoxib, un analgésico inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa tipo II. Este hecho fue seguido por el aumento en las contraindicaciones de Bextra® y Dynastat®, medicamentos cuyos principios activos son valdecoxib y parecoxib, respectivamente. Poco más tarde surgió una alerta sobre un estudio en el que parece haberse incrementado el riesgo cardiovascular asociado al consumo de Celebrex®, cuyo principio activo es celecoxib.
Adicionalmente, en enero de 2005, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED), publicó el informe mediante el cual se suspendió la comercialización del producto Meleril® (Tioridazina), a consecuencia de su alta cardiotoxicidad.
Las medidas sanitarias adoptadas en los casos Tioridazina y Rofecoxib se tomaron después de períodos importantes de comercialización y debido a decisiones directas de los fabricantes. Lamentablemente, en el caso de Rofecoxib se han presentado
serios cuestionamientos sobre la poca celeridad de la autoridad regulatoria de los Estados Unidos, el sesgo en la divulgación de datos de seguridad por parte del laboratorio fabricante y la ausencia de seguimiento analítico a los excesivos niveles de consumo que alcanzó el producto en su período de comercialización.
Estos eventos y críticas resaltan la importancia de la existencia de programas de farmacovigilancia fuertes en los países, como Colombia, que reconocen autoridades regulatorias de referencia en sus procesos de registro.
Así mismo, no resulta menos importante el seguimiento y promoción al buen uso de medicamentos, mediante la implementación de programas tanto de seguimiento al consumo, como a las prácticas de mercadeo y de prescripción, y más que nada, la necesidad de promover la información independiente en materia de seguridad.
En este sentido, cobra una especial importancia el aporte de los miembros de la red de farmacovigilancia de manera que el INVIMA tome medidas y dé respuestas mucho mas exactas a los cuestionamientos que surgen de los programas de farmacovigilancia de la
LAS AGENCIAS SANITARIAS REGULATORIAS: SU COMPROMISO CON EL USO ADECUADO DE MEDICAMENTOS Y
LA INFORMACIÓN INDEPENDIENTE.
industria y de agencias regulatorias a nivel mundial.
El INVIMA, emitió una resolución para suspender la fabricación, importación, comercialización, distribución y consumo en el caso de rofecoxib y, al igual que la agencia regulatoria de Estados Unidos, Nueva Zelanda y la Unión Europea, han establecido la necesidad de desarrollar programas de vigilancia activa para los productos valdecoxib y parecoxib y control a la publicidad excesiva en el uso de analgésicos de venta libre.
Frente a la Tioridazina, el INVIMA solicitó un análisis detallado del caso a la comisión revisora, sala especializada de medicamentos, considerando que la recomendación de la agencia española estableció que en junio de 2005 debería producirse el retiro definitivo de Emeril® del mercado.
En este y en todos los casos, es determinante la participación solidaria de todos los involucrados en el campo de medicamentos: asociaciones de pacientes, sociedades científicas, profesionales de la salud, instituciones prestadoras de servicios de salud, empresas promotoras de salud, industria farmacéutica, distribuidores y expendedores y por supuesto todas las instancias de vigilancia y control sanitario del Estado Colombiano.
Resulta oportuno recordar que, la Red Nacional de Farmacovigilancia, convoca
principalmente a instituciones prestadoras de salud y entes territoriales para fortalecer la capacidad nacional de prevenir riesgos a la salud asociados con el uso de medicamentos.
El personal de Farmacovigilancia del INVIMA ha acumulado una importante experiencia en el análisis de casos y riesgos, pero todo aporte de profesionales independientes, instituciones y entes territoriales beneficia globalmente a toda la población colombiana.
En la base de datos se encuentran sistematizados 1866 reportes de Eventos Adversos a Medicamentos (EAM). Se observa un importante incremento del reporte en el transcurso del programa. Gráfico 1.
En el año 2004 se recibieron 1494 reportes.
De estos, 1048 se presentaron en el segundo semestre, posiblemente por la presentación de la resolución sobre periodicidad de los reportes para la industria farmacéutica.
Existe una baja en los reportes de la red, en relación con la participación de la industria farmacéutica. Gráfico 2.
Nuestro propósito es invertir la proporción que se refleja actualmente.
Los invitamos a que juntos demostremos el progreso como RED NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA.
Algunas tendencias como el género, muestra prevalencia del grupo femenino (Gráfica3);
GRAFICO1.
GRAFICO 2.
GRAFICO 3.
El grupo terapéutico, muestra que casi el 50% lo conforman el grupo de Antihipertensivos, Endocrinos y dermatológicos. (Gráfica4)
El análisis de los reportes, muestran un alto porcentaje de reacciones No serias. (Grafica5)
La Causalidad de las RAMs se analizan con base al algoritmo de la OMS.
Definitiva
(Certeza)
Un acontecimiento clínico.
Alteraciones en las pruebas de laboratorio.
Con una secuencia temporal plausible en relación con la administración del medicamento,
No puede ser explicado por la enfermedad concurrente, ni por otros fármacos o sustancias.
La respuesta a la supresión del fármaco (retirada), debe ser plausible.
Probable
Un acontecimiento clínico.
Alteraciones en las pruebas de laboratorio.
Con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento.
Es improbable que se atribuya a la enfermedad concurrente, ni a otros fármacos o sustancias.
Posible
Un acontecimiento clínico.
Alteraciones en las pruebas de laboratorio.
Se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del medicamento.
Puede ser explicado también por la enfermedad concurrente, o por otros fármacos o sustancias.
Improbable
Un acontecimiento clínico.
Alteraciones en las pruebas de laboratorio.
Se manifiesta con una secuencia temporal improbable en relación con la administración del medicamento.
Puede ser explicado de forma mas plausible por la enfermedad concurrente o por otros fármacos o sustancias.
No clasificada.
Un acontecimiento clínico.
Alteraciones en las pruebas de laboratorio.
Notificado como reacción adversa, de la que es imprescindible obtener mas datos para poder hacer evaluación adecuada.
Inclasificable
Una notificación que sugiere una reacción adversa, pero que no puede ser juzgada debido a que la información es insuficiente o contradictoria, y que no puede ser verificada o completada en sus datos.
GRAFICO 4.
GRAFICO 5.
OMS ALGORITMO– Categoría de Causalidad.
Se muestra un mayor porcentaje representado por la categoría de: Posible, seguida de la clasificación Probable, y algunas Inclasificables en su mayoría por la necesidad de datos adicionales del reporte. (Gráfico 6)
Los siete primeros medicamentos más reportados de la base de datos nacional muestran predominio de medicamentos analgésicos, como se observan en la gráfica 7.
Notifique toda sospecha a reacciones adversas a medicamentos.
Nuestro nuevo formato de sospecha de RAM, facilitará su labor de notificación.
GRAFICO 6.
GRAFICO 7.
El pasado 18 de Enero de 2005, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED), publicó un informe mediante el cual se suspende la comercialización del producto Meleril®(Tioridazina).
En España, el Meleril® es utilizado como tratamiento de segunda línea para la esquizofrenia en adultos desde 1959. Desde hace varios años, se identificaron trastornos cardíacos importantes relacionados al consumo de ese medicamento, que obligaron a modificar la ficha técnica de Meleril®, así como la restricción de sus indicaciones.
Las reacciones adversas cardíacas asociadas al grupo terapéutico de antipsicóticos, van, desde cambios en el electrocardiograma (EKG) y génesis de arritmias cardíacas hasta el síndrome de muerte súbita en las personas consumidoras.
Al parecer esto parece superior con Tioridazina que con el resto de antipsicóticos, por esto y por la existencia de otras alternativas farmacológicas para el manejo de esquizofrenia, se suspendió en España la comercialización del producto Meleril® (tioridazina), aceptando la solicitud voluntaria de Novartis Farmacéutica, titular autorizado
para la comercialización de Meleril®.
Esta suspensión se hará simultáneamente en todos los países europeos donde se encuentra disponible.
En Colombia, los antipsicóticos son medicamentos de gran utilización que se prescriben de manera frecuente y regular.
Existen cinco productos con registro sanitario vigente que contienen el principio activo Tioridazina, y nuestra base de datos de RAM reporta solo una reacción adversa con este medicamento.
Tras realizar una búsqueda sistemática de la literatura disponible (Medline), se encontró un gran número de artículos que mencionan la relación de medicamentos comúnmente utilizados en trastornos psiquiátricos, con cardiotoxicidad y arritmogénesis.
Se citan 26 artículos precisos que mencionan el principio activo Tioridazina como causante de prolongaciones en intervalos
QT del EKG2,5,7,10,13, cardiotoxicidad6, y arritmias de importancia clínica8,14,17,20,22,23,25,26.
También se aconsejaba la precaución al utilizar Tioridazina conjuntamente con
ANALISIS DE CASO
antidepresivos tricíclicos dado que potencializan la cardiotoxicidad1,2.
En general la cardiotoxicidad de los antipsicóticos incluyendo la Tioridozina, intervienen antagónicamente en la sensibilidad de los canales de potasio de la célula cardíaca, favoreciendo la prolongación del intervalo QT. Algunos principios activos como Pimozide, Sertindol, Droperidol y Haloperidol se han documentado como etiología de patologías cardiacas como: Torsade de Pointes, bloqueos, arritmias y muerte súbita; Pero, es la Tioridozina, la que ha demostrado una mayor relación con estas entidades a lo largo de la experiencia clínica, su cardiotoxicidad es evidente a pesar de los intentos por disminuir la dosis.
Estos documentos, en su mayoría artículos para revistas de gran trayectoria y seriedad, coinciden con la gran cardiotoxicidad de la Tioridazina, involucrando alteraciones graves como: Torsade de Pointes y Bloqueos completos de tercer grado, entidades con graves repercusiones en la salud de quien las padece, que se adicionarían, a la patología psiquiátrica inicial.
Un estudio comparativo entre Tioridazina y Haloperidol en1991, Mehtonen et al27, presento evidencia clara de antipsicóticos que causan muerte súbita, mostrando, que el riesgo es dramáticamente
más alto con Tioridazina que con el Haloperidol.
Se estudiaron todas las muertes súbitas asociadas al consumo de antipsicóticos en Finlandia durante un periodo de tres años, siendo estas dos drogas, el 20% del total de fármacos antipsicóticos prescritos durante el periodo estudiado, Tioridazina fue asociada con 28 muertes y Haloperidol con seis muertes. Tioridazina fue el único fármaco en 15 casos fatales, en tanto que Haloperidol nunca fue el único fármaco administrado en casos fatales.
Si bien la suspensión de la comercialización de Emeril® se hará oficial a partir de junio de 2005 en España y todos los países europeos donde se comercializa, es importante conocer la medida con anterioridad, para que los pacientes que en la actualidad consumen Meleril®, acudan a medico especialista para el reemplazo de este, por un medicamento similar; Procedimiento que debe hacerse de manera paulatina y gradual.
Este caso fue discutido con los miembros del grupo de farmacovigilancia, adicionalmente se desarrollara en comisión revisora, para determinar cual será la medida sanitaria que el INVIMA expedirá respecto a este fármaco.
Referencias
1 Tricyclic antidepressants, QT interval prolongation, and torsade de pointes. Full Author Name: Vieweg, W Victor R; Wood, Mark A. Vieweg WV, Wood MA. Psychosomatics. 2004 Sep-Oct;45(5):371-7.
2 Predictive factors for QTc prolongation in schizophrenic patients taking antipsychotics. Full Author Name: Lin, Ching-Hua; Chen, Ming-Chao; Wang, Shing-Yaw; Lin, Ching-Yu. Lin CH, Chen MC, Wang SY, Lin CY. J Formos Med Assoc. 2004 Jun;103(6):437-41.
8 Thioridazine and severe cardiac arrhythmia. [No authors listed] Prescrire Int. 2001 Dec;10(56):183-4.
14 Thioridazine and severe cardiac arrhythmia.[No authors listed]Prescrire Int. 2001 Dec;10(56):183-4.
17 Thioridazine, diarrhoea and torsades de pointe.Full Author Name: Denvir, M A; Sood, A; Dow, R; Brady, A J; Rankin, A C.Denvir MA, Sood A, Dow R, Brady AJ, Rankin AC. J R Soc Med. 1998 Mar;91(3):145-7.
20 Complete heart block and torsade de pointes associated with thioridazine poisoning.Full Author Name: Hulisz, D T; Dasa, S L; Black, L D; Heiselman, D .Hulisz DT, Dasa SL, Black LD, Heiselman DE. Pharmacotherapy. 1994 Mar-Apr;14(2):239-45.
22 Iatrogenic torsade de pointes induced by thioridazine]Full Author Name: Paoloni, P; Ciliberti, D; Blasi, N; Capone, P.Paoloni P, Ciliberti D, Blasi N, Capone P.Minerva Cardioangiol. 1992 Jun;40(6):245-9.
23 Ventricular arrhythmia following thioridazine poisoning]Full Author Name: Quieffin, J; Brochet, E; Gamerman, G; Assayag, P; Antony, I; Valere, P E.Quieffin J, Brochet E, Gamerman G, Assayag P, Antony I, Valere PE. Ann Cardiol Angeiol (Paris). 1991 Apr;40(4):199-201.
25 Ventricular tachycardia associated with desipramine and thioridazine.Full Author Name: Wilens, T E; Stern, T A.Wilens TE, Stern TA.Psychosomatics. 1990 Winter;31(1):100-3.
26 Iatrogenic torsade de pointes induced by thioridazine.Full Author Name: Kiriike, N; Maeda, Y; Nishiwaki, S; Izumiya, Y; Katahara, S; Mui, K; Kawakita, Y; Nishikimi, T; Takeuchi, K; Takeda, T.Kiriike N, Maeda Y, Nishiwaki S, Izumiya Y, Katahara S, Mui K, Kawakita Y, Nishikimi T, Takeuchi K, Takeda T.Biol Psychiatry. 1987 Jan;22(1):99-103.
27 Acta Psychiatr Scand. 1991 Jul;84(1):58-64. Related Articles, Links A survey of sudden death associated with the use of antipsychotic or antidepressant rugs: 49 cases in Finland.Mehtonen OP, Aranko K, Malkonen L, Vapaatalo H.Department of Biomedical Sciences, University of Tampere, Finland.Am JPsychiatry 159:1064, June 2002 © 2002 American Psychiatric Association
Un sistema de farmacovigilancia sólido debe garantizar que el reporte voluntario y la vigilancia activa provengan fundamentalmente de fuentes directas e imparciales.
El editor de la revista JAMA*, en relación con los recientes casos de retiro de productos y el cuestionamiento a la independencia de las autoridades regulatorias, estableció que el mayor problema que tiene el actual sistema de vigilancia, es que son los productores (industria) los principales responsables de la recolección, evaluación y reporte de datos de la seguridad de los medicamentos, con gran contenido de sesgos que hacen imprecisa la información recolectada.
La editorial del New England Journal of Medicine***, de Febrero 16 de 2005, da un punto de vista acerca de la integridad del sistema americano en cuanto a la seguridad de medicamentos, alrededor del caso Vioxx®.
“¿Como estos problemas se presentaron y como pueden ser prevenidos en el futuro?”. Algunos apartes del articulo del
NEJM plantean la necesidad de crear un Centro Independiente para Seguridad en medicamentos, y ejercer una mayor autoridad por parte de FDA en el manejo con los laboratorios fabricantes de medicamentos.
En efecto, en febrero 15 de 2005, la FDA publicó en www.fda.gov/oc/factsheets/drugsafety como objetivo de mejoramiento de la agencia se creo un comité independiente de seguridad en medicamentos que tendrá la función de velar por la seguridad, y dar información oportuna de los riesgos a la salud que traen los mismos.
*Postmarketing Surveillance Lack of Vigilance, Lack of trust. Phil B. Fontanarosa, MD; Drummond Rennie, MD; Catherine D. Deangelis, MD, MPH. JAMA, December 1, 2004—Vol 292, Nº 21.
**COX-2 Inhibitors—Lesson in Drug Safety. Bruce M. Psaty. M.D, Ph. D. and Curt D. Furberg, M.D, Ph. D. www.nejm.org. February 2005.
***COX-2 Inhibitors– A Lesson in Unexpected Problems. Jeffrey M. Drazen. M.D. www.nejm.org February 2005.
www.fda.gov
IDEAS PARA RECORDAR
APORTES DE LA RED
JANSSEN CILAG Internacional informa sobre los eventos internacionales encontrados en unos estudios clínicos, no publicados, del producto REMINYL® (Galantamina), en los cuales se investigaron pacientes aquejados de Deterioro Cognoscitivo Leve, una indicación NO aprobada en Colombia, que demostró un aumento en la mortalidad del grupo que recibió galantamina comparado con el grupo que recibió placebo.
El propósito de los nuevos estudios era verificar si era posible retardar la aparición de la demencia en pacientes aquejados de Deterioro Cognoscitivo Leve, pero el efecto no fue diferente del observado en el grupo placebo.
Por lo tanto JANSSEN CILAG Internacional ha comenzado una valoración del fármaco en colaboración con las autoridades competentes.
Mientras no se tengan más datos, no se aconseja el tratamiento por fuera de la indicación aprobada, por ejemplo para el Deterioro Cognoscitivo Leve.
Y los pacientes aquejados de demencia de Alzheimer deben ser tratados y seguidos de conformidad con las pautas
terapéuticas descritas en la información para prescribir.
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