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INMUNIDAD, INFLAMACIÓN y MICRO-INMUNOTERAPIA Enfoque de la Micro-Inmunoterapia frente a

la inflamación aguda o subaguda

Dra. Lourdes Reig Vías de señalización interna A nivel interno, las respuestas celulares se desarrollan de forma óptima, a través de señales transmitidas de célula a célula. La actividad de cada célula influye en las células vecinas, y a su vez, esta actividad depende de señales recibidas que provienen de otras células. Todo este sistema forma parte de las redes de comunicación intercelular, también llamadas vías de señalización interna1, que generan cadenas de señales que conducen a una respuesta celular determinada. Estas cascadas de señalización se organizan en etapas secuenciales y son desencadenadas por sustancias químicas internas: hormonas, neurotransmisores, citoquinas y otras sustancias…2 que interactúan con los diferentes receptores, y cuya función es la de comunicar las órdenes fisiológicas a aquellas células que posean los receptores específicos para detectarlas3. Una vez estimulados los receptores, la señal es transmitida de una célula a otra y así sucesivamente, hasta que el sistema realiza la función.

Objetivos de la micro-inmunoterapia

1. Establecer un método de inmunoterapia específica que

promueva la normalización de las cascadas de comunicación interna.

Esto es, partiendo del desequilibrio existente en la enfermedad y a través de los diferentes mensajeros internos implicados en ésta, regular de forma secuencial puntos fundamentales de las vías inmunitarias alteradas. Para ello, la micro-inmunoterapia busca proporcionar al organismo señales reguladoras específicas, naturales y no tóxicas con el objetivo de favorecer:

à La activación de vías suprimidas. à La modulación de vías excesivamente activadas. à La activación de vías implicadas en la

recuperación y regeneración de sistemas.

2. Actuar en sinergia terapéutica con las diferentes terapias posibilitando una acción a diferentes niveles, favorecer la acción de las terapias de base de la enfermedad, e incluso proporcionar una alternativa natural para enfermedades en las que no se aplican otros tratamientos.

2

Inmunidad e inflamación

La respuesta inflamatoria, es un proceso biológico y bioquímico complejo que involucra células del sistema inmune y una gran cantidad de mediadores biológicos. Moléculas de comunicación “célula a célula” conocidas como citoquinas juegan un papel extremadamente importante en la mediación de este proceso. 4

• La inflamación es una respuesta necesaria y normal ante el daño al tejido vivo.

• La respuesta inflamatoria puede ser provocada por lesiones mecánicas, toxinas químicas, invasión de microorganismos (infección), reacciones de hipersensibilidad y otras causas.

Durante la respuesta inflamatoria se producen tres eventos importantes:

• El suministro de sangre a la zona afectada aumenta. • La permeabilidad capilar se incrementa. • Los leucocitos migran desde los capilares de los espacios intersticiales hacia la zona de lesión.

A. Tipos de inflamación

- Inflamación aguda: es una respuesta estándar, cuyas células efectoras principales son los neutrófilos y las células endoteliales.

Fases de la inflamación aguda5 (resumen de eventos):

• La inflamación es una respuesta fisiológica a trauma del tejido o infección.

• Los neutrófilos, que circulan en el torrente sanguíneo, son las primeras células inflamatorias a ser reclutadas a un tejido inflamado.

• En respuesta a las señales de reclutamiento proporcionadas por péptidos quimiotácticos llamados quimiocinas, los neutrófilos atraviesan el revestimiento de células endoteliales de los vasos sanguíneos.

• Este proceso implica una cascada de etapas múltiples de eventos de adhesión y activación de neutrófilos en la barrera endotelial.

3

- Inflamación crónica: es la inflamación que dura más de quince días. La célula efectora principal es el macrófago y en los infiltrados inflamatorios se pueden encontrar fibroblastos, colágeno y leucocitos mononucleares.

Como los procesos crónicos son de larga duración, es habitual la presencia de diversas fases inflamatorias. En estos casos se pueden encontrar en una misma lesion diferentes fases de inflamación aguda en progresión, combinadas con fases propias de la inflamación crónica. B. Fase de resolución de la inflamación La respuesta inflamatoria está dirigida por una serie de eventos, que van a limitar la duración y la intensidad del cuadro agudo.

• En los eventos de resolución de la inflamación participan una serie de mediadores endógenos pro-resolución, que van a regular los procesos celulares específicos necesarios para eliminar las células inflamatorias del sitio de la lesión y restaurar la homeostasis del tejido.

• Defectos en las vías anti-inflamatorias endógenas o mecanismos de resolución inadecuados o deficientes: van a favorecer el desarrollo de enfermedades inflamatorias crónicas y degenerativas6.

à El verdadero objetivo en el tratamiento de las enfermedades con un

componente inflamatorio debe ir encaminado a inhibir la inflamación persistente y a restaurar la función del tejido.7

Micro-inmunoterapia - Fórmula ARTH

Por su estructura y composición, la fórmula de Micro-Inmunoterapia ARTH está concebida para proyectar su acción a nivel de los diferentes mediadores pro-inflamatorios y células inmunes implicadas en diversas fases de la inflamación aguda o subaguda*.

El objetivo de la fórmula ARTH, es aportar al organismo señales endógenas esenciales para la organización de una respuesta inmune eficaz frente a la inflamación de inicio agudo o subagudo, favoreciendo así el restablecimiento de la función del tejido afectado y potenciando la resolución del cuadro. Esto es, evitando la disregulación de la respuesta inflamatoria y la tendencia de este proceso a la persistencia y cronicidad.

Para explicar la forma en que trabaja la Micro-inmunoterapia frente a la inflamación aguda o subaguda, vamos a tomar como base la osteoartritis.

*Hablamos de inflamación subaguda cuando un cuadro inflamatorio agudo de cualquier origen (tejidos injuriados de forma mecánica, química o inmune, reacciones alérgicas, cuadros inflamatorios provocados por

4

microorganismos...etc.), comienza de una forma gradual y tiende a progresar posteriormente a una inflamación de tipo crónico.

Fórmula ARTH

Composición – Cascada Secuencial – Hipótesis de mecanismo de acción

Fórmula ARTH - Composición de la fórmula:

Interleucina-1 17CH Tumor Necrosis Factor alfa 17CH Interleucina-2 12CH SNA®-HLA I 16CH SNA®-HLA II 16CH SNA®-ARTH 16CH

Fórmula ARTH - Cascada Secuencial:

Fórmula ARTH - Descripción e hipótesis de mecanismo de acción de los componentes:

A. SNA®-ARTH

Sobreexpresión de Citoquinas Proinflamatorias

La respuesta inflamatoria representa un proceso biológico complejo, que involucra células del sistema inmune y una gran cantidad de mediadores endógenos. Las moléculas responsables de la comunicación célula a célula, conocidas colectivamente como citoquinas, juegan un papel extremadamente importante como mediadores del proceso inflamatorio8.

à Las citoquinas pro-inflamatorias son rápidamente sobreexpresadas ante la injuria tisular aguda o la infección9.

à El SNA®- ARTH en dilución frenadora busca disminuir la sobreexpresión de mediadores proinflamatorios.

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B. IL-1 y TNF-alfa

Aumento de la permeabilidad vascular y degradación del colágeno

La IL-1 beta y el TNF-alfa inducen inflamación, aumento de la permeabilidad vascular10 y degradación del colágeno en la osteoartritis, a través de la activación del factor NF-kB, la expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) con producción de Prostaglandina E2 (PGE2) y la expresión de Metaloproteinasas (MMP) en condrocitos humanos11 12 13 14 15.

à El objetivo de la IL-1 y el TNF-alfa en dilución frenadora es reducir la inflamación, el edema y la degradación del colágeno.

C. IL-2

Sobreexpresión de Quimiocinas

El sinovio normal contiene una capa íntima compuesta por macrófagos y sinoviocitos tipo fibroblastos (FLS). Los FLS de pacientes con osteoartritis, producen elevados niveles de la quimocina MCP-1 (proteína quimioatrayente de monocitos). Los neutrófilos son las principales células efectoras de la inflamación aguda16.

à La IL-2 derivada de las células T, activa a los FLS a secretar MCP-1, a partir de ahí se produce la migración de células mononucleares proinflamatorias, comienzan a infiltrarse los macrófagos en el sinovio, se induce dolor17 y se inicia la inflamación sinovial18 19.

à La dilución frenadora de IL-2 busca disminuir la migración de leucocitos, el infiltrado inflamatorio y el dolor. D. SNA®-HLA II

Proliferación de Células Endoteliales y Angiogénesis

La "sinovitis" inflamatoria de la osteoartritis abarca una gama de anomalías que incluyen: hiperplasia e inflamación sinovial, infiltración de macrófagos y linfocitos, neoangiogénesis y fibrosis. La presencia de sinovitis en la osteoartritis se asocia con el dolor más grave y disfunción de la articulación20.

à La molécula HLA-II está sobreexpresada en la osteoartritis21 22. La

molécula HLA-II, a través de la MCP-1 sintetizada por los fibroblastos, promueve la proliferación de células endoteliales y posteriormente, el comienzo de la neoangiogénesis23.

6

à La dilución frenadora de SNA®-HLA-II busca evitar el año estructural y la pérdida de función. E. SNA®-HLA I

Infiltrados de células TCD8+ activadas y secreción de citoquinas Th1

La presencia de infiltrados de células T CD8+ activadas y secreción de citoquinas Th1 en las lesiones crónicas de osteoartritis, sugiere que las células T contribuyen a la inflamación crónica en un gran número de estos pacientes24.

à La molécula HLA-I está sobreexpresada en la osteoartritis22,25. En los

condrocitos, la activación de los linfocitos T CD8+ citotóxicos HLA-I dependiente, contribuye a la cronificación del proceso inflamatorio26 27.

à El objetivo del SNA®- HLA I en dilución frenadora es frenar la progresión y/o cronificación del proceso.

Fórmula ARTH – Campo de aplicación terapéutica En base a su cascada secuencial, la fórmula ARTH proyecta una acción a nivel de los mediadores pro-inflamatorios y células inmunes implicadas en la inflamación, específicamente sobre diversas fases de la inflamación aguda y subaguda (puntos A-B-C-D de la cascada secuencial), así como sobre el paso a la cronicidad (puntos D-E de la cascada secuencial).

1. Fórmula ARTH en la Inflamación Aguda o Subaguda:

Objetivo: dar al organismo las claves endógenas necesarias para organizar una respuesta inmune eficaz frente a la inflamación de inicio agudo y subagudo, favoreciendo el restablecimiento de la función del tejido afectado y evitando factores implicados en el paso a la cronicidad, como la disregulación de esta respuesta y su persistencia deletérea.

à En consecuencia y dada su composición específica, la fórmula ARTH podría establecer su acción en múltiples enfermedades en las que la inflamación está implicada, ya sea en el origen o en la evolución degenerativa del cuadro.

à Por su carácter regulador de la respuesta inflamatoria inmune mediada, la aplicación terapéutica de la fórmula ARTH no solo está orientada a patologías musculo-esqueléticas como la osteoartritis, sino que podría ser considerada en todas aquellas patologías asociadas a inflamación (de inicio agudo o subagudo), así como en

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aquellas en las que se evidencie una tendencia a la persistencia de esta. Entre otras patologías:

o Tejidos injuriados de forma mecánica, química o inmune o Traumatismos o Reacciones alérgicas o hipersensibilidad o Inflamación aguda o subaguda de bajo grado que no remite o Toda inflamación que comienza de forma gradual y que puede

progresar posteriormente a una inflamación de tipo crónico o Agudización de procesos crónicos o Cuadros inflamatorios de otra naturaleza (infecciosa, etc….)

2. Fórmula ARTH en la Inflamación Crónica:

La respuesta inflamatoria del huésped es esencial para la salud, pero el fracaso en resolver adecuadamente la inflamación aguda podría contribuir a la disfunción del tejido y al desarrollo de la inflamación crónica28.

Moléculas endógenas pro-resolución como lipoxinas, resolvinas, y protectinas derivadas de los ácidos grasos poliinsaturados29, poseen importantes acciones anti-inflamatorias, protegen a los órganos del daño colateral y estimulan el aclaramiento de células y restos inflamatorios30, siendo fundamentales para los procesos de resolución de la inflamación y retorno al equilibrio.31 32 33 34 35 36 37

à Si bien la resolución de la inflamación aguda, está dirigida fundamentalmente por los mediadores endógenos pro-resolución, los procesos crónicos son largos y se pueden encontrar en una misma lesión fases de inflamación aguda en progresión, combinadas con fases propias de la inflamación crónica sin resolver.

Por su composición específica, la fórmula ARTH podría tener un impacto en estos caso, dado que proyecta una acción de modulación inmune de los diferentes mediadores implicados en la respuesta inflamatoria, tanto en la inflamación aguda (neutrófilos y células endoteliales), como en factores implicados en el paso a la cronicidad (macrófagos, neoangiogénesis y citotoxicidad Th1). Por ejemplo, algunas de las patologías crónicas habituales, donde la inflamación no resuelta38 está claramente implicada, son:

• Patologías degenerativas del disco intervertebral39 • Inflamación asociada a cáncer40 • Accidentes cerebrovasculares41 42 43 • Neurodegeneración44 • Enfermedad de Alzheimer45 • Enfermedad de Parkinson46

8

• Depresión, trastorno bipolar, autismo, estrés post-traumático, y esquizofrenia47 48 49 50

• Fibromialgia51 • Arterioesclerosis52 53 • Envejecimiento de las arterias54 • Presencia de Helicobacter pylori55 • Pancreatitis Aguda56 • Injuria pulmonar57 • Hipertensión58 • Obesidad 59 • Enfermedad cardiovascular60 • Artritis reumatoide61 • Enfermedad periodontal61 • Asma61 • Diabetes61 • Enfermedad inflamatoria intestinal61 • Degeneración macular relacionada con la edad61

CONCLUSIÓN: El organismo está preparado para sanar y lo hace activando vías de autorregulación. El objetivo del tratamiento de las enfermedades inflamatorias debe ir encaminado a evitar la inflamación persistente y a restaurar la función del tejido afectado61; es decir a ayudar a restablecer los mecanismos de autorregulación que puedan estar afectados.

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