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Inmunidad frente a los microbios

GENERALIDADES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS A LOS MICROBIOS

• La defensa contra los microorganismos se lleva a cabo mediante los mecanismos efectores de las inmunidades innata y adaptativa• Muchos microbios patógenos han evolucionado para resistirse a la

inmunidad innata, y la protección contra tales infecciones depende de forma fundamental de las respuestas inmunitarias adaptativas.

• La generación de los subgrupos Th1, Th2 y Th17 de linfocitos T efectores CD4+ y la producción de diferentes isotipos de anticuerpos son ejemplos excelentes de la especialización de la inmunidad adaptativa.

GENERALIDADES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS A LOS MICROBIOS

• En la supervivencia y la patogenicidad de los microbios en un anfitrión influye de form a importante la capacidad de los microbios de evadirse de los mecanismos efectores de la inmunidad o de resistirse a ellos

• Muchos microbios establecen infecciones latentes o persistentes en las que la respuesta inmunitaria controla, pero no elimina, al microbio, y el microbio sobrevive sin propagar la infección• Herpes, VIH, TB, ETC

• En muchas infecciones, la lesión tisular y la enfermedad pueden deberse a la respuesta del anfitrión frente al m icrobio en lugar de al propio microbio.

• Los defectos hereditarios y adquiridos en la inmunidad innata y adaptativa son causas importantes de propensión a las infecciones

INMUNIDAD FRENTE A LAS BACTERIASEXTRACELULARES

• Las enfermedades que producen se deben a dos mecanismos principales:• Provocan una inflamación que conlleva la destrucción del tejido en el foco de la infección• Producen toxinas, que ejercen efectos patológicos diversos.

• Estas toxinas pueden ser endotoxinas, es decir, componentes de las paredes celulares bacterianas, o exotoxinas, sustancias secretadas por las bacterias.

• lipopolisacárido (LPS), potente activador de los macrófagos, las células dendríticas y las células endoteliales.

• toxina diftérica interrumpe la síntesis de proteínas en las células infectadas, la toxina delcólera interfiere con el transporte de iones y agua, la toxina tetánica inhibe la transmisión neuromuscular

Inmunidad innata frente a las bacterias extra celulares/Mecanismos

• Activación del complemento• Activación por la vía alternativa por contacto con LPS y petidoglucanos; activación

por la vía de la lectina por contacto con Manosa

• Activación de fagocitos e inflamación• usan receptores como receptores para la manosa y los receptores basurero, para

reconocer a las bacterias extracelulares, y usan los receptores para el Fc y los receptores para el complemento para reconocer a las bacterias opsonizadas con anticuerpos y proteínas del complemento, respectivamente.

• Los productos microbianos activan los receptores del tipo toll (TLR) y varios detectores citoplásmicos en los fagocitos y otras células

El sistema del complemento• El primer paso en la activación del sistema del complemento es el reconocimiento de moléculas

en las superficies microbianas y activación del Cimógeno

• Vía clásica: La proteína plasmática C1 detecta anticuerpos IgM e IgG ligadas a la superficie microbiana

• Vía alternativa: más antigua en la evolución filogenética que la vía clásica. Se desencadena cuando la proteína C3 reconoce directamente ciertas estructuras de la superficie microbiana, como el LPS bacteriano. Los microbios carecen de proteínas reguladoras y ocurre activación espontánea del complemento que puede amplificarse en las superficies microbianas

• Vía de la lectina: Se dispara a partir del reconocimiento por parte de la lectina de unión a la manosa (MBL) de glucoproteínas y glucolípidos microbianos

• El reconocimiento de antígenos por las vías forma el complejo C3-convertasa, el cual forma C3a (quimiotaxis de neutrófilos) y C3b(se adhiere a la superficie microbiana mediante enlaces covalentes)

• El C3b se une a otras proteínas del complemento para formar una proteasa llamada C5-convertasa, que escinde C5, lo que genera un péptido secretado (C5a) y un fragmento de mayor tamaño (C5b) que permanece unido a la pared microbiana.

• El C5b inicia la formación de un complejo de las proteínas del complemento C6 , C7, C8 y C9, que se ensamblan en un poro de membrana, llamado complejo de ataque de la membrana (MAC)

Inmunidadad adaptativa frente a las bacterias extracelulares

• La inmunidad humoral es una respuesta inmunitaria protectora importante contra las bacterias extracelulares y actúa bloqueando la infección, eliminando los microbios y neutralizando sus toxinas• Los mecanismos efectores usados por los

anticuerpos para combatir estas infecciones son la neutralización, la opsonización y la fagocitosis, y la activadón del complemento por la vía clásica

• La neutralizadón está mediada por los isotipos IgG, IgM e IgA de afinidad alta, esta última, sobre todo, en las luces de los órganos mucosos.

• La opsonizadón está mediada por algunas subclases de IgG y la activación del complemento se inicia mediante la IgM y las subclases de IgG.

Inmunidadad adaptativa• Los antígenos proteínicos de las bacterias extracelulares también activan los linfocitos T CD4+

cooperadores, que producen citocinas que inducen la inflamación local, aumentan las actividades fagocítica y microbicida de los macrófagos y los neutrófilos, y estimulan la producción de anticuerpos

• Las respuestas TH17 inducidas por estos microbios reclutan neutrófilos y monodtos y así promueven la inflamadón local en los lugares de infección bacteriana.

• Las bacterias también inducen respuestas TH1, y el interferón y (IFN-7 ) producido por los linfocitos Th1 activa los macrófagos para que destruyan los microbios fagodtados.

Efectos lesivos de las respuestas inmunitarias

• Las principales consecuencias lesivas de las respuestas del anfitrión frente a las bacterias extracelulares son la inflamación y el choque séptico• Las mismas reacciones de neutrófilos y macrófagos que erradican la infección

también provocan la lesión tisular mediante la producción local de especies reactivas del oxígeno y enzimas lisosómicas.

• Los productos bacterianos también estimulan la producción de proteínasde fase aguda y causan las manifestaciones sistémicas de la infección

Efectos lesivos de las respuestas inmunitarias

• La primera fase del choque séptico se debe a las citocinas producidas por los macrófagos activados por los componentes de la pared celular bacteriana, como el LPS y los peptidoglucanos. • El factor de necrosis tumoral (TNF), la IL-6 y la IL-1 son los principales mediadores

citocínicos del choque séptico, pero el IFN-'y y la IL-12 también pueden contribuir

• Una complicación tardía de la respuesta inmunitaria humoral a la infección bacteriana puede ser la generación de anticuerpos causantes de enfermedad.

Evasión inmunitaria por parte de las bacterias extracelulares

• Las bacterias con cápsulas ricas en polisacáridos resisten la fagocitosis• Ciertas toxinas bacterianas estimulan a todos los linfocitos T de un sujeto que

expresan una familia particular de genes de Vp de receptores del linfocito T (TCR). Tales toxinas se llaman superantígenos


• Un mecanismo más importante de defensa bacteriana frente a la inmimidad humoral es la variación de sus antígenos de superficie• Esta capacidad para modificar sus

antígenos ayuda a las bacterias a escapar del ataque de los anticuerpos específicos frente a las pilmas

• selección de las vellosidades que proporcionan una mayor adhesión a las células del anfitrión

INMUNIDAD FRENTE A LAS BACTERIASINTRACELULARES

• Una característica de las bacterias intracelulares es su capacidad para sobrevivir e incluso replicarse en el interior de los fagocitos

• su erradicación requiere la participación de la inmunidad celular

Inmunidad innata frente a las bacterias intracelulares

• La respuesta inmunitaria innata a las bacterias intracelulares está mediada, sobre todo, por los fagocitos y los linfocitos citolíticos naturales (N K )• las bacterias intracelulares patogénicas son resistentes a la degradación

dentro de los fagocitos. Los productos de estas bacterias son reconocidos por los TLR y las proteínas citoplásmicas de la familia de receptores similares al NOD (NLR), lo que da lugar a la activación de los fagocitos

• El ADN bacteriano que está en el citosol estimula las respuestas del interferón del tipo I por medio de la vía de STING.

Receptores del tipo RIG

• son detectores citosólicos del ARN vírico que responden a ácidos nucleicos víricos, induciendo la producción de interferones antivíricos del tipo I

• Los dos RLR mejor caracterizados son RIG-I (gen inducible por ácido retinoico I) y MDA5 (gen asociado a la diferenciación del melanoma)

Detectores citosólicos de ADN y vía STING

• Activan vías transmisoras de señales que inician respuestas antimicrobianas, como la producción de interferón del tipo I y la autofagia.

• STING es una proteína transmembranaria localizada en el retículo endoplásmico que activa de forma indirecta el ADN microbiano en el citosol• estimula la autofagia

Inmunidad innata frente a las bacterias intracelulares

• Las bacterias intracelulares activan los linfocitos NK, estimulando la expresión de ligandos activadores de los linfocitos NK en las células infectadas, y la síntesis en los macrófagos y las células dendríticas de IL-12 e IL-15, ambas potentes citocinas inductoras de los linfocitos NK.

• Estas células sintetizan IFN-7 , que, a su vez, activa los macrófagos y favorece la eliminación de las bacterias fagocitadas.

Inmunidadad adaptativa frente a las bacterias intra celulares

• La principal respuesta inmunitaria protectora contra las bacterias intracelulares es el reclutamiento y la activación de los fagocitos (inmunidad celular).• los linfocitos T proporcionan defensa contra las infecciones mediante dos

tipos de reacciones: los linfocitos T CD4+ activan a los fagocitospor medio de las acciones del ligando del CD40 y del IFN-ganma,

• los linfocitos T citotóxicos CD8 + (CTL) matan a las células infectadas eliminando a los microbios que escapan a los mecanismos líticos de losfagocitos.

Inmunidadad adaptativa frente a las bacterias intracelulares

• Las bacterias fagocitadas estimulan las respuestas de los linfocitos T CD8 + si los antígenos bacterianos se transportan desde los fagosomas al citosol o si las bacterias se escapan de los fagosomas y entran en el citoplasma de las células infectadas.

• En el citosol, los microbios ya no son sensibles a los mecanismos microbicidas de los fagocitos y, para erradicar la infección, las células infectadas deben ser eliminadas por los CTL


• los linfocitos T CD4+ que activan los macrófagos ylos CTL CD8 + funcionan en colaboración en la defensa contra las bacterias intracelulares


• La activación del macrófago que se produce en respuesta a los microbios intracelulares es capaz de causar lesiones tisulares

• Reacción de tipo granulomatosa. Este tipo de reacción inflamatoria puede servir para localizar y evitar la propagación de los microbios, pero también se acompaña de un deterioro funcional acentuado causado por la necrosis tisular y la fibrosis.

Inmunidad frente a bacterias

INMUNIDAD FRENTE A LOS HONGOS

• Los diferentes hongos que infectan al ser humano pueden vivir en los tejidos extracelulares o en el interior de los fagocitos. Por tanto, las respuestas inmunitarias frente a ellos suelen ser combinaciones de las inducidas por las bacterias intracelulares y extracelulares

• La inmunidad antimicótica se conoce mucho peor que la dirigida contra las bacterias y los virus. Esta ignorancia se debe, en parte, a la escasez de modelos animales de micosis y, en parte, al hecho de que estas infecciones afectan a menudo a pacientes incapaces de desencadenar respuestas inmunitarias eficaces.

Inmunidad innata y adaptativa frente a los hongos

• Los principales mediadores de la inmunidad innata contra loshongos son los neutrófilos y los macrófagos. Los pacientes conneutropenia son sumamente proclives a las infecciones micóticas oportunistas.

• Los fagocitos y las células dendríticas perciben a los microorganismos micóticos a través del TLR y de receptores del tipo lectina llamados dectinas

• Los neutrófilos liberan probablemente sustancias microbicidas, como especies reactivas del oxígeno y enzimas lisosómicas, y fagocitan a los hongos para su lisis intracelular.


• Las cepas virulentas de Cryptococcus neoformans inhiben la producción de dtodnas como TNF e IL-12 por los macrófagos y estimulan la producdón de IL-10, con lo que inhiben la activadón del macrófago

• La inmunidad celular es el principal mecanismo de la inmunidad adaptativa contra las infecciones micóticas. Los linfocitos T CD4+ y CD8+ cooperan para eliminar las levaduras de C. neoformans, que tienden a colonizar los pulmones y el encéfalo en los anfitriones inmunodeficientes.


• Muchos hongos extracelulares desencadenan fuertes respuestas Th17, dirigidas, en parte, por la activación de las células dendríticas debida a la unión de glucanos micóticos a la dectina 1, un receptor para este polisacárido micótico.

• Las células dendríticas activadas a través de este receptor lectina producen atocinas inductores de TH17, como la IL-6 y la IL-23

• Los linfocitos TH17 estimulan la inflamación, y los neutrófilos y monodtos reclutados destruyen los hongos.

• Las respuestas TH1 protegen frente a las infecciones micóticas intracelulares, como la histoplasmosis, pero estas respuestas pueden desencadenar una inflamadóngranulomatosa, que es una causa importante de lesión tisular en el anfitrión

INMUNIDAD FRENTE A LOS VIRUS

• Los virus son microorganismos intracelulares obligados que usan componentes del áddo nucleico y la maquinaria sintética de proteínas del anfitrión para replicarse y diseminarse.

• La replicación vírica interfiere con la síntesis y función de las proteínas celulares normales, y lleva a la lesión y, finalmente, a la muerte de la célula infectada

Inmunidad innata frente a los virus

• Los principales mecanismos de la inmunidad innata contra los virus son la inhibición de la infección por los interferones del tipo l y l a muerte de las células infectadas por los linfocitos NK

• Varias vías bioquímicas desencadenan la producción de interferón. Entre ellas están el reconocimiento de ARN y del ADN víricos por los TLR endosómicos y la activación de receptores citoplásmicos del tipo RIG y la vía STING por el ARN y el ADN víricos, respectivamente.

• Estas vías convergen en la activación de proteína cinasas, que, a su vez, activan los factores de transcripción IRF que estimulan la transcripción del gen del interferón.

• El TLR 3 usa la proteínaadaptadora TRIF y activa los factores de transcripción IRF3 e IRF7.

• EITLR 4 puede activar las dos vías.

• Los TLR 7 y 9 del endosoma usan MyD88 y activan NF-kB e IRF7.

Inmunidad innata frente a los virus

• La expresión de moléculas de la clase I del MHC se suspende a menudo en las células infectadas por el virus como un mecanismo deescape de los CTL. Esto posibilita que los linfocitos NK maten a las células infectadas porque la falta de la clase I libera a los linfocitos N K de un estado normal de inhibición

Receptores activadores e inhibidores de los linfocitos NK

• Los receptores activadores situados en los linfocitos N K reconocen un grupo heterogéneo de ligandos, algunos de los cuales pueden expresarse en las células normales y otros sobre todo en las células que han sufrido estrés, se han infectado con microbios o se han transformado

Inmunidad adaptativa frente a los virus

• La inmunidad adaptativa contra las infecciones víricas está mediada por anticuerpos, que bloquean la unión y entrada del virus en las células del anfitrión, y por los CTL, que eliminan la infección, matando a las células infectadas


• La eliminación del virus que reside dentro de las células está mediada por los CTL, que matan a las células infectadas.

• La mayoría de los CTL específicos frente a los virus son linfocitos T CD8+ que reconocen péptidos víricos citosólicos, habitualmente sintetizados dentro de la célula, presentados o por moléculas de la clase I del MHC.

• Si la célula infectada es una célula tisular y no una célula presentadora de antígenos(APC) profesional, como una célula dendrítica, la célula infectada puede ser fagocitada por la célula dendrítica, que procesa los antígenos víricos y los presenta a los linfocitos T CD8+ vírgenes. (CROSS Presentation)


• La diferenciación completa de los CTL CD8+ requiere, a menudo, citocinas producidas por linfocitos cooperadores CD4+ o coestimuladores expresados en las células infectadas


• En las infecciones latentes, el A D N vírico persiste en las células del anfitrión, pero el virus no se replican y mata a las células infectadas.

• La latencia es, a menudo, un estado de equilibrio entre la infección y la respuesta inmunitaria. Se generan CTL que pueden controlar la infección, pero no erradicarla.

• En algunas infecciones víricas, la lesión tisular puede deberse a los CTL


• Una consecuencia de la infección persistente por algunos virus, como la hepatitis B, es la formación de inmunocomplejos circulantes compuestos de antígenos víricos y de anticuerpos

• Estos complejos se depositan en los vasos sanguíneos y llevan a vasculitis sistémicas.

Evasión inmunitaria por parte de los virus

INMUNIDAD FRENTE A LOS PARÁSITO S

• La mayoría de los parásitos tienen ciclos vitales complejos, una parte de los cuales tiene lugar en el ser humano (o en otros vertebrados), mientras que el resto depende de anfitriones intermedios, como las moscas, las garrapatas o los caracoles.

• El ser humano suele infectarse a través de las picaduras de losanfitriones intermedios infectados o al compartir un hábitatdeterminado con ese anfitrión intermedio.

Inmunidad innata frente a los parásitos

• La respuesta inmunitaria innata más importante frente a losprotozoos es la fagocitosis, pero muchos de estos parásitos resisten este tipo de eliminación e incluso pueden replicarse en el interior de los macrófagos.

• Los fagocitos también pueden atacar a los parásitos helmintos y secretar sustancias microbicidas para matar a los microorganismos que son demasiado grandes para ser fagocitados.

• Algunos helmintos pueden activar la vía alternativa del complemento, aunque,algunos pueden adquirir una resistencia a la lisis producida por el complemento.

Inmunidad adaptativa frente a los parásitos

• E l principal mecanismo de defensa contra los protozoos que sobreviven en el interior de los macrófagos es la inmunidad celular, en especial la activación de los macrófagos por las citocinas sintetizadas por los linfocitos Th1

• La defensa contra muchas infecciones helmínticas está mediada por la activación de los linfocitos Th2, lo que da lugar a la producción de anticuerpos IgE y a la activación de eosinófilos

Inmunidad frente a los parásitos

Evasión inmunitaria por parte de los parásitos

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