Inhibir la cinasa de ciclina, ¿será como el bloqueo de HER2?

J.M. López VegaUniversidad de Cantabria

Creo que es una idea prematura

• Por el mecanismo de acción

• Mirando los subtipos moleculares

• Bloqueo permanente / uso secuencial

• Posibles combinaciones

• Cuestión de efectos secundarios

• Información en (neo)adyuvancia

Inhibir la cinasa de ciclina, ¿será como el bloqueo de HER2?

Con la salvedad de que mi Centro NO tiene experiencia directa…

Tumores donde HER2 es ‘diana’:

- Mama

- Estómago

Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?

1. Inespecificidad del mecanismo Tumores HER2+ ‘en ciernes’

Pertuzumab

Pulmón, ovario, próstataBarthélemy P, et al. Bull Cancer 2014

T-DM1

Vejiga: Hayashi T, et al. J Urol 2015

Pulmón: Cretella D, et al. Mol Cancer 2014

Trastuzumab

Recto: Sorscher SM. Cancer Invest 2011

1. Inespecificidad del mecanismo

RB

RBG2 S

M

G1

G0

PP P

P

Inactivo

Gen activo

E2F

E2F

CDK4/6Ciclina

D

Pl3K/Akt

MAPK

RE/RP

p16

Rb* constitutivo

SCLC (90%)

NSCLC (30%)

Glioma (14%)

Cyc D

amplificadaCabeza/cuello (43%)

Esófago (34%)

Mama (13%)

CDK4

amplificada

Sarcoma (18%)

Gliomas(18%)

p16Delección /

Mutación /

Metilación

Glioma (70%)

Mesotelioma (55%)

Páncreas (50%)

Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?

2. Soslayo de los subtipos moleculares

Trastorno molecular (%) Luminal A Luminal B HER2

Amplificación ciclina D1 29 58 38

Ganancia CDK4 14 25 24

Fan W, et al. Future Med Chem 2015

Nardone A, et al. Breast 2015

Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?

3. Qué sabemos del uso secuencial

Supervivencia global CLEOPATRA 1ª líneaSwain SM, et al. Lancet Oncol 2013

Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?

3. Qué sabemos del uso secuencial

EMILIA 2ª línea (pos-trastuzumab) Supervivencia globalDiéras V, et al. Lancet Oncol 2017

Tiempo (meses)

78.4%64.7%

51.8%

85.2%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?

3. Qué sabemos del uso secuencial

Tiempo (meses)

40342822161220.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0

Pro

po

rció

nsu

perv

ivie

nte

s

4 6 8 10 14 18 20 24 26 30 32 36 38

TH3RESA en 3ª líneaAnálisis final de SGKrop IE, et al. Lancet Oncol 2014

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3. Qué NO sabemos de su empleo secuencial

PALOMA-2: Palbociclib potencia al letrozol en 1ª líneaFinn RS, et al. N Engl J Med 2016

Mediana

24,8 meses (22.1–NE)

SL

P,

pro

bab

ilid

ad

(%)

Meses desde la aleatorización

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

HR 0,58 (0,46 – 0,72)

P < 0.001

Mediana

14,5 meses(12.9–17.1)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Palbociclib + letrozol (n=444)

Placebo + letrozol (n=222)

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3. Qué NO sabemos de su empleo secuencial

MONALEESA-2: Ribociclib también potencia al letrozol en 1ª líneaHortobagyi G, et al. N Engl J Med 2016

Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?

3. Qué NO sabemos de su empleo secuencial

PALOMA-3: Palbociclib potencia al fulvestrant en 2ª líneaTurner NC, et al. SABCS 2016

Mediana 11,2 meses

(9.5–12.9)Mediana 4,6 meses

(3.5–5.6)

1 3 5 7 9 11 15 17 19 21 23

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 13 16 18 20 2214120

0

SL

P (

%)

Meses

Palbociclib + fulvestrant (n=374)

Placebo + fulvestrant (n=174)

HR 0,50 (0,40-0,62)

P<0.0001

Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?

4. Escasez de combinaciones

Ensayos comparativos ciclibs frente a placeboPacientes RE+ / HER2 -

Población SociosObjetivoprimario

PALOMA-2(n = 666)

MONALEESA-2(n = 668)

Sensibles IA Letrozol SLP

PALOMA-3(n = 521)

Resistentes a IA Fulvestrant SLP

Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?

5. Efectos secundarios palbociclib, 1ª línea – Verma S, et al. Oncologist 2016

Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?

5. Efectos secundarios ribociclib: frecuencia ≥ 20% en pacientes DE NOVO

MONALEESA-2. O’Shaughnessy J, et al. SABCS 2016

Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?

5. Efectos hematológicos palbociclib (1ª y 2ª línea, pacientes > 65 años)

PALOMA-1,2,3. Rugo HS, et al. SABCS 2016

Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?5. Efectos NO hematológicos palbociclib (1ª y 2ª línea, pacientes > 65 años)

PALOMA-1,2,3. Rugo HS, et al. SABCS 2016

¿Y con los ciclibs?

Nada

Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?

6. Falta de datos en (neo)adyuvanciaAdyuvancia con trastuzumab

Tolaney SM, et al. N Engl J Med 2015

Perez E, et al. J Clin Oncol 2014

Goldhirsch A, et al. Lancet 2013

Slamon D, et al. N Engl J Med 2011

HANNA: Ismael G, et al. Lancet Oncol 2012

Neoadyuvancia con trastuzumab

Untch M, et al. Lancet Oncol 2012

NOAH: Gianni L, et al. 2010

Neoadyuvancia con pertuzumab

NeoSphere: Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012

TRYPHAENA: Schneeweiss A, et al. Ann Oncol 2013

Adyuvancia con pertuzumab

Von Minckwitz, et al. N Engl J Med 2016

Inhibir la cinasa de ciclina, ¿será como el bloqueo de HER2?

HER2 Ciclibs

Diana Cáncer de mama Mecanismo ‘ubicuo’

Subtipos Lo determina y es predictor fuerte

Se restringen a RE+HER2- (?)

Impacto SG SLP

Uso secuencial Sí: hasta 3-4 líneas ?

Combinaciones Taxanos, letrozol,vinorelbina, platinos,

antraciclinas, capecitabina

LetrozolFulvestrant

Toxicidad - Hum

(Neo)adyuvancia +++ ?

Competidor NO Everolimus

Es posible, pero aún NO

estáacreditado

Disfruten de su fin de semana