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Fulvestrant: Nueva alternativa en el Fulvestrant: Nueva alternativa en el

tratamiento del cáncer de mama

metastásico

Dra. Lucía Bronfman F.

GOCCHI, CSM

Consenso Cáncer de Mama, Coquimbo, Chile Agosto, 2009

• Aspectos generales

– Receptor de estrógeno

– Mecanismo de acción de antiestrógenos

• Fulvestrant

– Estudios preclínicos

– Estudios clínicos

– Dosis de carga – Escalar dosis

– Combinaciones con terapias biológicas

– Combinaciones con otros IA

– ¿Y en adyuvancia?

Aspectos generales

• Principal objetivo en pacientes con cáncer de mama avanzado: paliación de síntomas y mantención de calidad de vida

• Importancia entonces de tratamiento bien tolerado

• Terapia endocrina tiene el mejor perfil de tolerancia �

tratamiento de elección en esta etapa

• 70-75% de los cánceres de mama diagnosticados expresan el receptor alfa de estrógeno (RE α) � son susceptibles de respuesta a terapia hormonal

Estructura del receptor de estrógeno

Moduladores selectivos de receptores de

estrógeno (SERMs)

• Terapia más común para el cáncer REα-positivo

• Compiten con el estradiol en la unión al dominio de unión del

ligando (LBD)

• Son agonistas mixtos: bloquean señales estrogénicas de

crecimiento en algunos tejidos (mama), manteniendo

respuestas estrogénicas en otros (hueso)

Inhibidores de aromatasa (IAs)

• La otra gran clase de compuestos antiestrogénicos � inhibidores de aromatasa (IA)

• Bloquean enzima aromatasa CYP19 codificada, que convierte andrógenos a estrógenos � le quita el sustrato al LBD del RE desde un ligando activador

• Sólo se utilizan en mujeres postmenopáusicas � principal fuente de producción de estrógeno por acción de aromatasa en tejidos periféricos (mama) (producción ovárica ha cesado)

• Inhibidores de aromatasa de tercera generación

• No esteroidales: anastrazol y letrozol (bloquean conversión periférica de andrógenos a estrógenos por inhibición de la porfirina heme de aromatasa)

• Esteroidal: exemestano (unión irreversible a sitio de unión de andrógeno , estructuralmente diferentes de Ios no esteroidales)

Mecanismo de acción de

tamoxifeno e inhibidores de

aromatasa

• La mayoría de pacientes con cáncer de mama avanzado

progresarán durante tratamiento con terapia específica

• Proporción significativa de pacientes con cáncer de mama

temprano, recidivarán

Por esto se requieren agentes terapéuticos para continuar el

tratamiento al momento de progresión o recidiva

Fulvestrant

Antagonista del receptor de estrógeno

Se une al RE de manera competitiva

Tiene afinidad comparable al estradiol

Además de bloquear, degrada al RE � produciendo “downregulation” de RE Además de bloquear, degrada al RE � produciendo “downregulation” de RE

� reduce expresión del receptor de progesterona

• Fulvestrant es un nuevo antagonista del RE sin actividad agonistaWakeling AE, Dukes M, and Bowler J: Cancer Res 51:3867-3873, 1991

• Al unirse induce rápida degradación de RE y RPgDeFriend DJ, Howell A, Nicholson RI, et al: Cancer Res 54:408-414, 1994; Robertson JFR, Nicholson RI, Bundred NJ, et: Cancer Res 61:6739-

6746,2001

Estructuras Químicas

FulvestrantFulvestrant

OHOH

HOHO (CH(CH22))99SO(CHSO(CH22))33CFCF22CFCF33

77

EstradiolEstradiol

OHOH

HOHO

RaloxifenoRaloxifeno

HOHOSS

OHOH

OO OO

NN

TamoxifenoTamoxifeno

OONMeNMe22

EstradiolEstradiol

OHOH

HOHO

FulvestrantFulvestrant

OHOH

HOHO (CH(CH )) SO(CHSO(CH )) CFCF CFCF

77

Estructuras Químicas

HOHO HOHO (CH(CH22))99SO(CHSO(CH22))33CFCF22CFCF33

y… ¿qué pasa in vivo?y… ¿qué pasa in vivo?

12

Mecanismo

activación

receptor de

estrógeno

14

Mecanismo acción SERMs

Mecanismo de acción

Fulvestrant

15

Estudios preclínicos y clínicosEstudios preclínicos y clínicos

Efecto Uterotrófico y Anti-Uterotrófico de Fulvestrant

en la Rata Inmadura

Peso del útero

(mg/100g peso corporal)

150

200

250

TamoxifenoTamoxifeno + estradiol

FulvestrantFulvestrant + estradiol

ControlEstradiol

150

200

250

Wakeling A et al. Cancer Res 1991; 51: 3867–3873

Control 0.01 0.1 1 10

Peso del útero

(mg/100g peso corporal)

Dosis Tamoxifeno (mg/kg)

0

50

100

150

0

50

100

150

Control 0.025 0.05 0.1 0.2 0.5

Dosis Fulvestrant (mg/kg)

Wakeling A, Bowler J. Endocrinology 1987; 112: R7–R10

600

Pro

me

dio

(mm

3)

Estradiol800

1000

1200

Efecto del Retiro de Estrógeno, Tamoxifeno y

Fulvestrant en el Crecimiento Tumoral de MCF-7

Adaptado de: Osborne CK et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 746–750

0

200

400

600

Vo

lum

en

Tum

ora

l

0 100 200 300 400

Días

Efectos en niveles de RE (A)

y RPg (B) celular con fulvestrant

(inyección única 250 mg) y

tamoxifeno (20 mg/d por 14-21 ds)

Robertson, J. F. R. Oncologist 2007;12:774-784

RE Pre y Post-Tratamiento con Tamoxifeno y

Fulvestrant

Robertson JFR et al. Cancer Res 2001; 61: 6739–6746

Estudios 0020 y 0021: Reclutamiento entre mayo 1997 agosto 1999

Estudio 0020: Internacional, randomizado 1:1, abierto, grupoparalelo

Estudio 0021: Norteamericano, randomizado 1:1, doble-ciego, doble-dummy, grupo paralelo

Mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado con tratamiento

hormonal previo para cáncer de mama precoz

Anastrazol 1mg día, oral

Estudio 0020: (n=229)

Estudio 0021: (n=194)

n= 423

Fulvestrant 250mg i.m. mensual

Estudio 0020: 1 x 5ml (n=222)

Estudio 0021: 2 x 2.5ml (n=206)

n= 428

Análisis después de 340 eventos(Objetivo principal: tiempo a progresión)

Características de las pacientes similares ambos grupos

Estudios 0020 y 0021

Tiempo a Progresión (TTP)

TTP promedio:

Fulvestrant 5.5 meses (n=222)

Anastrozol 5.1 meses (n=229)

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

pro

gre

sió

n

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0 TTP promedio:

Fulvestrant 5.4 meses (n=206)

Anastrozol 3.4 meses (n=194)

Fulvestrant 250mg

Anastrozol 1mg0020 0021

Hazard ratio (95% CI): 0.92 (0.74–1.14); p=0.43Hazard ratio (95% CI): 0.98 (0.80–1.21); p=0.84

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0 6 12 18 24

Tiempo a progresión (meses)

Pro

po

rció

nsi

n p

rog

resi

ón

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0 6 12 18 24 30 36


Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–3395Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403

Análisis Prospectivo Combinado (Estudios 0021 y 0020)

Tiempo a ProgresiónP

rop

orc

ión

sin

pro

gre

sió

n

Fulvestrant 250 mg

Anastrozol1mg0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

TTP promedio: Fulvestrant 5.5 meses

Anastrozol 4.1 meses

Hazard ratio (95.14% CI): 0.95 (0.82–1.10); p=0.48


Pro

po

rció

n s

in p

rog

resi

ón

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0 6 12 18 24 30 36

Howell A et al. Eur J Cancer 2001; 37(Suppl 5): 9, Abstr 0–24

Análisis Prospectivo Combinado: Objetivos Secundarios

20 (4.7) 11 (2.6)

62 (14.5) 59 (13.9)

Respuesta Completa (RC)

Respuesta Parcial (RP)

Número de pacientes (%)

Enfermedad estable 24 sem

Beneficio clínico(RC + RP + EE 24 sem)

104 (24.3) 103 (24.3)

186 (43.5) 173 (40.9)

*Odds ratio (95.14% CI):1.21 (0.84–1.74); p=0.31Howell A et al. Eur J Cancer 2001; 37(Suppl 5 ): 9, Abstr 0–24

Tasas generales de respuesta a terapia endocrina (IAs o Acetato de

Megestrol) después de Progresión en Fulvestrant— Estudios 0020 y

0021

n=4 Progresión

Respuesta parcial

Enfermedad estable >24 semanas

Vergote I et al. Breast Cancer Res Treat 2003; In press.

Howell A, Robertson J. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 48, Abstr 173P

n=21n=29

Beneficio clínico 46%

Estudio 0025: Fulvestrant vs Tamoxifeno como tratamiento de primera

línea para enfermedad avanzada

Fulvestrant 250mg i.m. Tamoxifeno

Pacientes post menopáusicas con cáncer de mama avanzado* y

tumores RE+/RPg+ o RE/RPg desconocido

Estudio doble ciego, randomizado, multinacional,

multicéntrico, grupo paralelo, comparativo

� Objetivo principal: Tiempo a progresión

� Objetivos secundarios: Respuesta tumoral

Duración de respuesta

Tiempo a falla de tratamiento

T Tiempo a muerte

Tolerancia/QoL

Fulvestrant 250mg i.m.

mensual

Tamoxifeno

20mg/día

* sin terapia endocrina previa

(excepción de tamoxifeno adyuvante suspendido ≥≥≥≥ 12 meses previo a randomización)

Robertson JFR et al. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 5): 46, Abstr 1640

Howell A et al. JCO 2004; 22:9Grupos de características similares

Estudio 0025: Tasas de Tiempo a Progresión, Respuesta Objetiva

y Beneficio Clínico

Análisis Prospectivo Predefinido

n (% población total) 313 (100) 274 (100)

Objetivo Fulvestrant Tamoxifeno p

n (% población total) 313 (100) 274 (100)

TTP promedio (meses) 6.8 8.3 0.09

Respuesta objetiva (%) 31.6 33.9 0.45

Beneficio clínico (%) 54.3 62.0 0.03


Howell A et al. JCO 2004; 22:9

Estudio 0025: Tiempo a Progresión

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Mediana de seguimiento 14.5 meses

TTP promedio: Fulvestrant 6.8 meses

Tamoxifeno 8.3 meses

Fulvestrant

Tamoxifeno

Pro

po

rció

n s

in p

rog

resi

ón

Hazard ratio = 1.18; CI 0.98–1.44; p=0.0876



0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0 100 200 300 400 500 600 700 800

Tiempo a progresión (días)

Pro

po

rció

n s

in p

rog

resi

ón

Estudio 0025: Duración de Respuesta para pacientes con

respuesta objetiva

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Mediana de seguimiento 14.5 meses

Pro

po

rció

n r

esp

on

die

nd

o

DR promedio: Fulvestrant 13.8 meses

Tamoxifeno 13.9 meses



0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0 100 200 300 400 500 600 700 800

Fulvestrant

Tamoxifeno

Tiempo a respuesta (días)

Pro

po

rció

n r

esp

on

die

nd

o

Estudio 0025: Respuesta por Estado de Receptor

Hormonal

Fulvestrant

Porcentaje de pacientes

Tamoxifeno p

*

n (% población total) 247 (78.9) 212 (77.4)

TTP promedio 8.2 8.3 0.39TTP promedio 8.2 8.3 0.39

Respuesta objetiva 33.2 31.1 0.64

Beneficio clínico 57.1 62.7 0.22#

n (% población total) 131 (41.9) 114 (41.6)

TTP promedio 11.4 8.5 0.31

Respuesta objetiva 44.3 29.8 0.02

Beneficio clínico 67.9 60.5 0.23



* Análisis prospectivo predefinido; # Análisis retrospectivo

Estudio 0025: Conclusiones — Fulvestrant

• Efectivo y bien tolerado en primera línea de tratamiento de cáncer

de mama avanzado receptores hormonales positivos en mujeres

post menopáusicas

• Similar eficacia que tamoxifeno

– Tasa de Respuesta 32% – Tasa de Respuesta 32%

– Tasa de Beneficio Clínico 54%

– Mediana de duración de respuesta desde randomización 17.3 meses

• En análisis retrospectivo, la respuesta con fulvestrant fue

significativamente mayor en tumores RE y RPg +

¿El cambio de esquemas de dosis, aumenta la efectividad de

Fulvestrant?

Régimen de dosis

aprobado

250 mg 250 mg 250 mg

Día 0 Día 28 Mensual

500 mg 250 mg 250 mg 250 mgRégimen de dosis

de carga

500 mg 250 mg 250 mg 250 mg

Día 0 Día 14 Día 28

Régimen de dosis

alta

500 mg 500 mg 500 mg 500 mg

Día 0

Mensual

MensualDía 14 Día 28

Modelos farmacocinéticos para regímenes de Fulvestrant de dosis de

carga (A) y dosis alta (B)

Robertson, J. F. R. Oncologist 2007;12:774-784

Fulvestrant: ¿cuando es mejor?

186/428

170/313

be

ne

fici

ocl

ínic

o

(%)

60

50

40

30

87/270

0020/0021

2a-línea

0025

1a-línea

Tasa

de

be

ne

fici

o

0

30

20

10

EFECT

3a/2a-línea

FIRST (Fulvestrant fIRSt line Study comparing endocrine

Treatments)

• Comparación dosis altas de Fulvestrant vs Anastrazol en

tratamiento de primera línea para cáncer de mama

avanzado

• Estudio fase II, randomizado de dosis altas de • Estudio fase II, randomizado de dosis altas de

Fulvestrant (500 mg) vs. Anastrozol (1 mg) en pacientes

postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, sin

tratamiento previo

Ellis MJ et al; SABCS 2008, Abstr 6126

Anastrazol 1mg

(103 pac)

Objetivo principal:

Tasa de Beneficio

clínico

Objetivos secundarios

• Tasa de respuesta objetiva

• Tiempo a progresión

• Duración de respuesta

Randomización (1:1), abierto

1a línea* pacientes postmenopáusicas HR+

con cáncer de mama avanzado

(n=200)

Fulvestrant 500mg

(102 pac)

FIST: Diseño del estudio

(103 pac) • Duración de respuesta

• Duración de beneficio clínico

• Seguridad

Seguimiento

Progresión

(102 pac)

Progresión

Seguimiento

*pueden haber completado terapia endocrina para enfermedad temprana pero al menos

12 meses antes de la randomización

Grupos comparativos y balanceados

Características de receptores tumorales

Fulvestrant Anastrazol

500 mg n (%) 1 mg

Estado RE/RPg

RE+ y RPg+ 78 (76.5) 78 (75.7)RE+ y RPg+ 78 (76.5) 78 (75.7)

Estado HER-2

2+/3+ 19 (18.6) 19 (18.5)

Respuesta global

(n=205)

Número (%) de Pacientes

Fulvestrant 500 mg

n = 102 (%)

Anastrozol 1 mg

n = 103 (%)

RC 0 (0) 1 (1.0)

RP 32 (31.4) 32 (31.1)

Todas la EE 57 (55.9) 48 (46.6)

EE ≥ 24 semanas 42 (41.2) 36 (35.0)

EE < 24 semanas 15 (14.7) 12 (11.7)

EP 10 (9.8) 20 (19.4)

NE 3 (2.9) 2 (1.9)

• EE<24 semanas:pacientes deben haber tenido una RC, RP, EE no confirmada al menos 10 semanas después de la randomización

• RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; EE: enfermedad estable; EP: enfermedad en progresión; NE: no evaluable

0.6

0.8

1.0

Pro

po

rció

n s

in p

rog

resi

ón

Fulvestrant 500 mgAnastrazol 1 mg

Tiempo a Progresión(n=205)

0 12 24 36 48 60 72 84

0.0

0.2

0.4

Pro

po

rció

n s

in p

rog

resi

ón

Tiempo (semanas)

102 96 76 46 31 17 7 5103 90 68 38 23 13 6 5

Hazard Ratio = 0.6266

95% CI (0.3929, 0.9991)

p = 0.0496

F 500 mgA 1 mg

Número en riesgo

Tiempo a progresión(n=205)

Fulvestrant 500 mg

n=102

Anastrozol 1 mg

n=103

Pacientes (n,%) 30 (29.4%) 43 (41.7%)

Mediana (meses) No Calculable 12.5

• Un hazard ratio <1 indica que fulvestrant 500mg se asocia con un tiempo a

progresión mayor que anastrozol 1mg

Mediana (meses) No Calculable 12.5

Mediana (días) No Calculable 381

Prueba de Log rank Hazard Ratio =0.6266,

95% CI (0.3929, 0.9991)

p = 0.0496

Beneficio Clínico(n=205)

Fulvestrant 500 mg Anastrazol 1 mg

% (total con BC/n)

72.5 % (74/102) 67.0% (69/103)

Odds Ratio *(95% CI) 1.302 (0.717, 2.380)

P 0.386

Diferencia Absoluta (95% CI) 5.6% (-7.8%, 15.8%)

BC proporción de pacientes tratadas que tuvieron mejor respuesta objetiva

(Respuesta Completa (RC), Respuesta Parcial (RP) o Enfermedad Estable (EE) ≥≥ 24

semanas )

Odds ratio > 1 favorece fulvestrant 500mg. Odds ratio de < 1 favorece anastrozol 1mg

Duración del Beneficio Clínico

(n=143)0

.60

.81

.0

Pro

po

rció

n r

esp

on

die

nd

o

Fulvestrant 500 mg

Anastrozol 1 mg

0 12 24 36 48 60 72 84

0.0

0.2

0.4

Pro

po

rció

n r

esp

on

die

nd

o

Tiempo (semanas)

74 74 69 46 31 17 7 5

69 69 63 38 23 13 6 5

F 500 mg

A 1 mg

Número en riesgo

Resumen de Eficacia

• La tasa de respuesta objetiva con fulvestrant 500mg es similar a la

obtenida con anastrazol 1mg

• El TTP para pacientes randomizados a fulvestrant 500mg fue 60% • El TTP para pacientes randomizados a fulvestrant 500mg fue 60%

mayor que el de aquellos randomizados a anastrozol 1mg

(HR=0.6266, 95% CI 0.3929, 0.9991, p=0.0496)

Eventos Adversos*(Test de Fisher)

Categoria de EA pre-

especificados

Número (%) Pacientes con

EAs pre-especificados

PFulvestrant 500 mg

N = 101

Anastrozol 1 mg

N = 103

Alteraciones GI 28 (27.7) 23 (22.3) 0.420

Alteraciones Articulares 14 (13.9) 10 (9.7) 0.391

Bochornos 13 (12.9) 14 (13.6) 1.000Bochornos 13 (12.9) 14 (13.6) 1.000

Infección Tracto Urinario 4 (4.0) 1 (1.0) 0.210

Aumento de Peso 1 (1.0) 0 (0) 0.495

Displasia Endometrial 0 (0) 0 (0) 1.000

Alteraciones Isquémicas CV 0 (0) 1 (1.0) 1.000

Osteoporosis, Eventos

Tromboembólicos, Vaginitis

0 (0) 0 (0) 1.000

* EAs pre-especificados en base a estudios previos de fulvestrant y anastrozol, con items adicionales identificados de

AZ Plan de Manejo de Riesgo de Pacientes para fulvestrant como requirido por EMEA

Evaluation of Faslodex versus Exemestane Clinical Trial

(EFECT) (EEUU/Europa/RDM)

Estudio randomizado, doble-ciego, placebo-control,

multicéntrico, fase III

Fulvestrant versus exemestano en mujeres postmenopáusicas

con cáncer de mama avanzado, RH +, en progresión o

recurrencia luego de IA no esteroidalesrecurrencia luego de IA no esteroidales

Objetivo primario: Tiempo a progresión

Uso de dosis de carga de fuvestrant

Fulvestrant: 500 mg IM, d 0, 250 mg en ds 14, 28, y 250 mg cada

28 ds

Exemestano: 25 mg VO x d

Resultados EFECT

• n = 693 fulvestrant (351) exemestane (342)

• 60% pacientes � al menos dos terapias hormonales previas

• Tiempo a Progresión � 3.7 m en ambos grupos

hazard ratio 0.963; 95% CI, 0.819 a 1.133 (p 0.6531)

• Sobrevida Global� 7.4% vs 6.7% (p 0.736)

• Tasa de Beneficio Clínico � 32.2% v 31.5% (p 0.853)

Similares entre fulvestrant y exemestano respectivamente

• Duración media de beneficio clínico � 9.3 y 8.3 ms, respectivamente

• Tolerancia � buena para ambos, sin diferencias significativas de EA o QoL

• Farmacocinética: Fulvestrant alcanzó nivel de equilibrio el primer mes con

dosis de carga

Pro

po

rció

n d

e p

aci

en

tes

lib

res

de

pro

gre

sió

n HR = 0.963, 95% CI (0.819, 1.133), p=0.6531

Análisis de Cox, p=0.7021

Fulvestrant LD0.4

0.6

0.8

1.0

Fulvestrant LD

3.7

Exemestano

3.7Mediana (meses)

EFECT: TTP (población total)P

rop

orc

ión

de

pa

cie

nte

s li

bre

s

de

pro

gre

sió

n

Tiempo (meses)En riesgo:

Fulvestrant DC

Exemestano

Fulvestrant LD

Exemestano

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

0.0

0.2

0.4

351 195 96 50 25 12 4 2

342 190 98 41 21 12 8 6

0

1

0

0

Chia et al. J Clin Oncol 2007; In press

Estudio EFECT: Conclusiones

• Demostró actividad similar para fulvestrant y exemestano en

una proporción significativa mujeres postmenopáusicas con

RH+

• Ambos agentes fueron bien tolerados• Ambos agentes fueron bien tolerados

• Los pros y cons de estos dos agentes con diferentes

mecanismos de acción, costos y formas de administración

deben ser discutidos con los pacientes por sus preferencias

personales

nEligibilidadDiseñoEstudios

Estudios en marcha que evaluan escalación de dosis de

Fulvestrant

Reclutamiento

completado720HR+

postmenopáusicas

F 250

CONFIRM

Reclutamiento

completado204HR+

postmenopáusicas

Neoadyuvante

(16 sem)

F 250 →

Sx

F 500 →

Sx

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completadopostmenopáusicas

1a o 2a líneaF 500

CONFIRM

F = Fulvestrant

CONFIRM: COmparisoN of Faslodex In Recurrent or

Metastatic breast cancer

720 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado RH+ luego de

falla a una terapia endocrina previa

Fulvestrant HD* Fulvestrant

Progresión Progresión

Seguimiento

c/3 meses

*500 mg mes + 500 mg d 14 mes 1

Objetivos

• TTP

• Recaidas

• BC

• Seguridad

• Sub-estudio

investigación

Inicio Q1 2005

Raf

MEK1/2

RasGRB2 SOS

Vía PI3 Kinasa

Cbl

p110p85

Rac1 cdc42

MLK3

MKK3/6MEKK1

Citokinas inflamatorias

TNFa, IL-1

“Cross-talk”: muchas vías de señales se dirigen al RE

ERK 1/2

p90rsk

AKT

p160ERCBP

Maquinaria

Basal de

Transcripción

PP

P

MKK3/6

P38

Citokinas

de stress

c.fos c.jun

Proliferación celular

P

núcleonúcleo

vía MAPK

“Cross-talk” y resistencia endocrina

• Aumento de señales de EGFR y HER2 se asocian con el

desarrollo de resistencia a agentes endocrinos

• Estudios preclínicos: al utilizar agentes endocrinos + anti EGFR

(doble acción sobre el RE) � retraso en inicio de resistencia

• Agentes con acción en vías de señales

– GEFITINIB (inhibidor tirosin kinasa, pequeña molécula) blanco a vía

EGFR

– TRASTUZUMAB (Ac monoclonal) blanco a vía HER2

– LAPATINIB (inhibidor kinasa dual) acción en vía EGFR y HER2-R

– TIPIFARNIB (inhibidor farnesyl transferasa inhibitor) perturba acción de

proto-oncogen Ras

“Cross-talk” puede ocurrir entre GFR y RE

HER2EGFRTGFα

K KAKT

RNA

PoliE

AF1

E

AF1

Crecimiento

tumoral acelerado

RE

AIB1pP pp

AKT

MAPK

AF2

HER2EGFRTGFα

K KAKT

Gefitinib

XX

Trastuzumab

Bloqueo de señales de factores de crecimiento puede

demorar desarrollo de enfermedad endocrino-resistente

X

RNA

PoliT

AF1

T

AF1

Crecimiento tumoral

acelerado

RE

AIB1pP pp

AKT

MAPK

XXX

X

X

HER2EGFR

TGFα

K KAKT

Fulvestrant + agente anti-factor de crecimiento � ¿bloqueo

óptimo de “cross–talk” EGFR–RE?

X

Gefitinib

XX

Trastuzumab

Crecimiento tumoral

aceleradoXRNA

PoliE E

AIB1pP pp

AKT

MAPKXXX

CoactivadorAF2

Fulvestrant

XRE

Trans-CONFIRM: subestudio de investigación

correlacionado al estudio clínico fase III CONFIRM

• “Cross-talk” entre vías de HER y RH

• Línes celulares HER2+/HR+ son sensibles a fulvestrant

• Fulvestrant + trastuzumab produce un efecto antitumoral más

profundo y durable

Hipótesis 1: Fulvestrant es más activo en tumores con una vía HER no

activada

Hipótesis 2: Fulvestrant 500 mg debiera ser más efectiva que Fulvestrant 250

mg si la vía HER está activada

Nuevos estudios de combinación en curso

• Fulvestrant en combinación con gefitinib (Iressa®)

– Cáncer avanzado de mama 1a– 3a-línea, en combinación, o

con fulvestrant agregado en progresión

• Fulvestrant HD combinación con trastuzumab (Herceptina®)• Fulvestrant HD combinación con trastuzumab (Herceptina®)

• Fulvestrant en combinación con tipifarnib (Zarnestra®)

• Fulvestrant en combinación con lapatinib (Tykerb®)

Fulvestrant con letrozol es más activo que cada uno de los

agentes aislados (cultivos de tejidos)

Letrozol (10 µg/day)

Fulvestrant (1 mg/d) Control

Fulvestrant (1 mg/d)

+ letrozol (10 µg/d)

tum

ora

lp

rom

ed

io(%

)

500

600

700

800

Jelovac et al. Cancer Res 2005; 65: 5439–5444

Ca

mb

iod

e v

olu

me

ntu

mo

ral

Semanas

0

0

100

200

300

400

500

6 12 18 24 30 36

Estudios evaluando combinación de Fulvestrant con otro IA

Estudio Diseño Elegibilidad n

HR+ postmenopáusica

1a línea

512anastrozol

anastrozol + F

FACT


1a línea

690


2a línea

750

anastrozol → F

anastrozol + F

F

F + anastrozol

exemestano

SWOG

0226

SOFEA

F = Fulvestrant

Diseño del estudio

Pacientes postmenopáusicas RE+ con cáncer de mama localmente

avanzado o metastásico y recurrencia o progresión en tratamiento n IA

no esteroidales

Consentir pacientes elegibles para randomización

Randomización 1:1:1

Paciente continúa tratamiento hasta progresión

Fulvestrant* +

anastrozol

(n=250)

Exemestano

(n=250)

Fulvestrant*

(n=250)

*500 mg d 0, 250 mg d 14 y 28, 250 mg/mes en adelante

RESUMEN 1

• Fulvestrant es un antagonista del receptor de estrógeno

que se une a este de manera competitiva con afinidad

comparable al estradiol

• Bloquea las acciones tróficas de estrógenos sin ninguna

acción agonista parcial

• Fulvestrant ha demostrado tener buen perfil de • Fulvestrant ha demostrado tener buen perfil de

seguridad y tolerancia

• Los EA más frecuentes: bochornos, náuseas y

reacciones en el sitio de la inyección

RESUMEN 2

• Su actividad es similar a anastrazol en pacientes con

cáncer de mama avanzado sin tratamiento previo

• Su actividad es similar a tamoxifeno en pacientes con

cáncer de mama avanzado sin tratamiento previo

• Su actividad es similar a exemestano en pacientes que

fallan a IA reversibles (no esteroidales)

• La respuesta parece aumentar con el uso precoz

RESUMEN 3

• Indicado en el tratamiento de mujeres postmenopáusicas de

cualquier edad, con cáncer de mama avanzado RE + en

progresión con terapia hormonal previa o en primera línea

• Estrategias de dosis altas están siendo exploradas en estudios

clínicos randomizadosclínicos randomizados

• Combinación con IAs o terapias blanco son opciones

promisorias que esperan validación

• ¿Uso en adyuvancia?

fulvestrant: nueva alternativa en el tratamiento del ... · inhibidores de aromatasa (ias) • la...

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