informe tÉcnico 2015 digemid-daum- semts/minsa

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Av. Parque Las Leyendas Cdra. 1 s/n Torre B – Urb. Pando San Miguel, Lima 32, Perú T (511) 631-4300

INFORME TÉCNICO 2015 DIGEMID-DAUM- SEMTS/MINSA

I. Datos de la solicitud

Medicamento solicitado: Glimepirida 2 mg y 4 mg tabletas.

Indicación específica

Diabetes mellitus tipo 2 con hiperglicemia no controlada con medicamentos de 1er Línea. Pacientes ≥65años, con Insuficiencia renal leve a moderada. Pacientes ≥65años, con Insuficiencia renal leve a moderada, en combinación con insulina.

Institución que lo solicita:

DGSP- Estrategia Sanitaria Nacional de Prevención y Control de Daños No Transmisibles.

Número de casos anuales: 31,333 casos (estimacion a diciembre 2015)

II. Datos del medicamento

Denominación Común Internacional:

Glimepirida

Formulación Solicitada: Glimepirida 2mg tableta. Glimepirida 4mg tableta.

Registros Sanitarios Vigentes1

Glimepirida 2mg tableta 15 R.S. Glimepirida 4mg tableta 22 R.S.

Alternativas en el PNUME2: Glibenclamida 5 mg tableta (Gliburida)

III. Estrategia de búsqueda de información

Para realizar la evaluación de Glimepirida como terapia en pacientes con Diabetes tipo 2, con hiperglicemia no controlada con metformina; en pacientes ≥65años en insuficiencia renal e Insuficiencia renal en combinación con insulina. Se realizó la búsqueda sistemática de la información en base a la pirámide Hynes, investigando en la base datos de Uptodate, PubMed, Tripdatabase, Cochrane, Micromedex y Agencias Reguladoras como FDA y AEMPS al 2015, Los términos de búsqueda fueron “Glimepiride”, “elderly patients AND diabetes type 2”, “Insulina AND diabetes type 2”, “Diabetes type 2 and Kidney Disease”. “Diabetes Type 2 and Glyburide and Glimepiride, seleccionándose estudios clínicos, revisiones sistemáticas y metaanalisis, que compararon regímenes conteniendo Glimepirida con otros regímenes de terapia antidiabética.

IV. Información que soporte la relevancia para la salud pública

La diabetes Mellitus (DM) tipo 23 es un trastorno que se define por una resistencia a la acción de la insulina con una inadecuada respuesta secretora; y la falta de secreción de insulina debido a la destrucción de la células β pancreáticas. Aunque probablemente existen muchas causas de DM tipo 2, las etiologías específicas son desconocidas [American Diabetes Association - ADA]. La obesidad se ve en la mayoría de las personas con DM tipo 2 debido a su contribución a

la resistencia a la insulina. La grasa abdominal en personas que no son técnicamente obesas, es también un factor de riesgo para la DM tipo 2.

1 SIDIGEMID. Sistema Integrado de la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas. Fecha de acceso setiembre 2015. 2 Resolución Ministerial N°399-2015-MINSA. Documento Técnico “Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales para el Sector Salud” Perú 2015. Fecha de acceso setiembre 2015 3 Micromedex. Diabetes type 2.0. Fecha de acceso Setiembre 2015. Disponible: http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2 /librarian/ND_T/evidencexpert/ND_PR/evidencexpert

DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL PERÚ

“Año de la Promoción de la Industria Responsable y del Compromiso Climático”

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Clínicamente la hiperglucemia asintomática es común antes de la aparición de la diabetes franca. e incrementa el riesgo de desarrollar complicaciones macro y microvasculares.

La cetoacidosis rara vez ocurre con este tipo de diabetes y cuando lo hace es en asociación con otra enfermedad tal como una infección.

La DM tipo2 en pacientes adultos mayores observa un riesgo de desarrollar hipoglicemia y complicaciones macrovasculares y microvasculares. Además, del alto riesgo de polifarmacia, discapacidades funcionales y síndromes geriátricos comunes, que incluyen deterioro cognitivo, depresión, incontinencia urinaria, caídas, y el dolor persistente4

El paciente con DM2 que padece enfermedad renal crónica (ERC), el control metabólico es el método más adecuado para prevenir y/o enlentecer la evolución progresiva, actuando además de control sobre otros factores de progresión como: hipertensión arterial, albuminuria, tabaquismo y sobrepeso. El objetivo de control glucémico suele plantearse como una cifra de hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 7%5. Para lograr este óptimo control, se presentan dos dificultades importantes: la inconveniencia de administrar fármacos hipoglucemiantes por estar contraindicados en la ERC y la predisposición en estos pacientes a la hipoglucemia.

Utilización de los grupos terapéuticos de antidiabéticos en diferentes estadios de la enfermedad renal.

Las sulfonilureas.6- se encuentran entre los fármacos más utilizados en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2, las sulfonilureas son útiles sólo en pacientes que conserven alguna función de las células beta, ellos también pueden tener efectos extra pancreáticos que pueden aumentar la sensibilidad del tejido a la insulina, pero la importancia clínica de estos efectos son mínimos. Existen sulfonilureas de primera y segunda generación, las diferentes sulfonilureas son igualmente eficaces en la reducción de concentraciones de glucosa en sangre, sin embargo hay diferencias en la absorción y el metabolismo, así como la dosis eficaz.

4 Uptodate. Treatment of type 2 diabetes mellitus in the older patient. Fecha de acceso Setiembre 2015.Disponible:http://www.uptodate .com/contents/treatment-of-type-2-diabetes-mellitus-in-the-older-patient 5 Inzucchi SE, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012;35(6):1364-79 6 D. McCulloch. Sulfonylurea and meglitinides in the treatment of diabetes mellitus. UpToDate®. [Internet]. [Última actualización: mayo 2013] [Fecha de consulta: Enero 2015]. URL disponible en: http://www.uptodate.com/

http://www.uptodate/

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La comparación de la media plasmática puede ser engañosa pudiendo ser mucho más tiempo, por ejemplo, la acción hipoglucemiante de glibenclamida puede durar más de 24 horas esto debido en parte a la formación de metabolitos activos. Los fármacos con semivida más larga como clorpropamida, glibenclamida y glimepirida se administran una vez al día, lo que causa una mayor supresión de la producción de glucosa hepática durante la noche, lo que reduce las concentraciones de glucosa en sangre más en ayunas. Sim embargo estos beneficios pueden ser contrarrestados por un mayor riesgo de hipoglucemia. Debido a que su eficacia es similar, la elección de una sulfonilurea depende principalmente de su costo y disponibilidad, Sin embargo, por su relativa alta incidencia de hipoglucemia (glibenclamida o clorpropamida), se recomienda que en pacientes de edad avanzada se debe utilizar sobre todo fármacos de acción más corta

La Insulino terapia.- La enfermedad renal crónica (ERC), se asocia a resistencia a la insulina, sin embargo, la ERC avanzada produce una disminución del catabolismo renal de la insulina, por lo que suele ser necesaria una reducción de la dosis de esta, siendo posible incluso la interrupción del tratamiento insulínico en algunos pacientes con DM2 y ERC avanzada (burnt-out diabetes). El régimen de insulinoterapia se adaptará a los objetivos de control, pudiendo contemplarse tanto un tratamiento insulínico convencional como una terapia intensiva. Como norma general, se deberá adaptar a cada paciente en base a la monitorización de la glucemia, se puede decir que, no se precisa ajuste de la dosis de insulina mientras la filtración Glomerular (FG) no descienda a menos de 60 ml/min/1,73 m2; por debajo este, la dosis debe reducirse en aproximadamente un 25 %, y si baja de 20 ml/min/1,73 m2 se reducirá un 50 %. La diálisis revierte parcialmente la resistencia a la insulina y el menor catabolismo de esta, asociada a la ERC. Como resultado, las necesidades de insulina en un paciente en programa de diálisis dependerán del balance entre la mejora de la sensibilidad de la insulina y la normalización del metabolismo de la insulina, por lo que la individualización del tratamiento resulta esencial. Es recomendable vigilar la glucemia en el paciente en hemodiálisis y recordar que después de la sesión, este es más susceptible de desarrollar hipoglucemia.

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Algoritmo terapéutico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica.

a Evitar glibenclamida. Usar gliclazida, glipizida o gliquidona. Usar glimepirida solo si el FG es > 60 ml/min. b Ajustar dosis, salvo linagliptina. c Vigilar retención hidrosalina. d Exenatida y lixisenatida: ajustar dosis. e Metformina: no recomendable en general; usar

solo a mitad de dosis y monitorizando función renal. f No recomendados si FG < 60 ml/min.

Epidemiologia La prevalencia7 de diabetes ha alcanzado proporciones epidémicas en el mundo. Según la Federación Internacional de Diabetes, había 366 millones de personas con diabetes en 2011, y esto se espera que aumente a 552 millones en 2030. La mayoría de las personas con DM viven en países de bajos y medianos ingresos, y en estos países se prevé el mayor incremento de DM en las próximas décadas. En los EE.UU., el 11,3% o 25,6 millones de adultos ≥ 20 años, tenían DM el año 2011, con la prevalencia cada vez mayor en los grupos de mayor edad (26,9% en personas ≥ 65 años) [CDC-11]. Con la epidemia mundial de la diabetes, la nefropatía diabética se ha convertido en un importante problema de salud pública y clínica. La nefropatía diabética se define como la diabetes con la presencia de albuminuria, alteración tasa de filtración glomerular, o ambos. La prevalencia de la nefropatía diabética en la población adulta de Estados Unidos de edad 20 años era del 3,3% (IC del 95%, 2.8 a 3.7%) El número estimado de personas con nefropatía diabética en los EE.UU. fue de 6,9 millones durante 2005 a 2008 [Boer IH. 2011]. En los adultos estadounidenses con diabetes, la prevalencia de nefropatía diabética fue del 34,5%, la prevalencia de albuminuria (con o sin alteración de tasa de filtración glomerular) era 23,7%, y la prevalencia de deterioro de filtración glomerular (con o sin albuminuria) fue del 17,7% en el período 2005-2008 (ver cuadro).

Prevalencia (IC95%) de Nefropatía diabética en US.NHANES 2005-2008

La prevalencia de la nefropatía diabética en general no estaba disponible de otros países. Sin embargo, la prevalencia de la albuminuria en pacientes con diabetes era reportada en diversas

7 Lerma EV and Batuman V (eds.), Diabetes and Kidney Disease, Pag9. DOI 10.1007/978-1-4939-0793-9_2©Springer Science+Business Media New York 2014

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poblaciones. Parving HH et al. reporta la prevalencia de micro / macroalbuminuria en una sección transversal estudio entre 32.208 pacientes diabéticos tipo 2 de 33 países [Parving H,]. La prevalencia global de microalbuminuria y macroalbuminuria fue 38,8% y 9,8%, respectivamente, en la población estudiada. Pacientes asiáticos e hispanos tuvieron la mayor prevalencia de microalbuminuria (43,2% y 43,8%) y macroalbuminuria (12,3% y 10,3%), mientras que los caucásicos tenido la microalbuminuria más baja (33,3%) y macroalbuminuria (7,6%). 22% de los pacientes tenían insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular <60 ml / min / 1,73m 2). Entre los que, no tienen hipertensión, la microalbuminuria fue doblemente mayor.

Tratamiento Uptodate8.- En pacientes DM que no responden al tratamiento inicial o fracaso de monoterapia con metformina, señala una serie de agentes, que se pueden utilizar en combinación con metformina.

El tratamiento inicial de DM tipo 2 incluye un programa de intervención de estilo de vida para promover la pérdida de peso y aumentar los niveles de actividad. Si las intervenciones de estilo de vida no logran alcanzar o mantener los objetivos glucémicos, adicionar metformina, a menos que esté contraindicado o no se tolere. Considere la posibilidad de iniciar el tratamiento con una combinación doble si la hemoglobina glucosilada ≥ 9%. Si la monoterapia con metformina no logra mantener los valores de hemoglobina glucosilada objetivo después de 3 meses, la adición de una sulfonilurea, tiazolidindionas, inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) inhibidor, cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), glucagón-péptido similar 1 (GLP- 1) Se recomienda agonista de los receptores, o insulina basal. Inhibidores de la alfa glucosidasa

8 Uptodate. Management of persistent hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. http://www.uptodate.com/contents/1790? search= & source =graphics_searc

http://www.uptodate.com/contents/1790

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(acarbosa, miglitol), secuestradores de ácidos biliares (colesevelam), agonistas de la dopamina-2 (bromocriptina), y miméticos de amilina (pramlintida) pueden ser considerados en situaciones específicas9

Prescrire10 en la revisión de los hipoglucemiantes y DM tipo 2, señala que metformina debe ser el tratamiento farmacológico de primera línea, pero cuando metformina no es suficiente para reducir la HbA1c a alrededor de 7%, a veces es preferible abandonar un estricto control de los niveles de glucosa en la sangre, especialmente cuando la esperanza de vida es corta. Otras opciones para su consideración en una base de caso por caso son: Control de la glucosa en la sangre con la monoterapia con sulfonilurea:

- ya sea glibenclamida, si uno va a ir por la evidencia más débil del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS),

- o de lo contrario la glimepirida, gliclazida o glipizida (no la forma de liberación sostenida), cuyos saldos daños y beneficios no son mejores que el de glibenclamida;

Insulina sola o en combinación con metformina; o incluso la adición de exenatida o liraglutida a la metformina, aunque el equilibrio a largo plazo daños y beneficios es incierto.

El consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2, en el paciente con enfermedad renal crónica11. Señala en la elección del tratamiento hipoglucemiante en paciente con enfermedad renal crónica, que metformina sigue siendo el fármaco de primera línea en el tratamiento de la DM2 en todos los pacientes con una Filtración Glomerular (FG) superior a 45 ml/min/1,73 m2. Pacientes con FG < 30 ml/min/1,73 m2 o en diálisis, la experiencia con los fármacos antidiabéticos no insulínicos es muy limitada hasta ahora, por lo que el tratamiento de elección debe ser la insulina. No obstante, en los pacientes con hiperglucemia no muy marcada, tanto la repaglinida como los inhibidores de DPP4 son alternativas a valorar. Pacientes con FG > 45 ml/min/1,73 m2 en los que no se consigue el objetivo de control glucémico con metformina, se puede asociar, bien un inhibidor de DPP4, bien repaglinida, asociaciones de efectividad contrastada. Si aun así el control no es el adecuado, se debería añadir insulina basal. Si el FG es < 45 ml/min/1,73 m2, el segundo escalón sería la combinación de un inhibidor de DPP4 y repaglinida, pasando a la insulinización con una insulina basal si no se alcanzase el objetivo de control. La combinación de insulina con fármacos secretagogos incrementa el riesgo de episodios de hipoglucemia.

Indicación de Fármacos Antidiabéticos según el grado de insuficiencia renal

9 Micromedex. Diabetes type 2.0. Fecha de acceso Setiembre 2015. Disponible: http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2 /librarian/ND_T/evidencexpert/ND_PR/evidencexpert 10 Prescrire. choisir, ou pas, un hypoglycémiant après la metformine. Hipoglucemiantes y tipo 2 diabetes http://english.prescrire. org/ en/81/168/49940/0/NewsDetails.aspx 11 Gómez-Huelga R. et al. Documento de Consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el paciente con enfermedad renal crónica. Nefrologia 2014;34(1):34-45 doi:10.3265/Nefrologia.pre2013.Nov.12369

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En relación a las sulfonilureas concluyen: 1) El riesgo de hipoglucemia por sulfonilureas se incrementa en pacientes con ERC, por lo que, en general, su uso no es recomendable. 2) Su empleo debería limitarse a pacientes con FG > 45 ml/min/1,73 m2. 3) En caso de utilizarlas, se recomienda el uso (ajustando dosis) de gliclazida, glipizida o (sin necesidad de ajuste de dosis) gliquidona. Referencias en Guías Clínicas

La Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos12 en el 2013, publicó algoritmos del manejo integral de la diabetes. En este documento representaron la posición oficial de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos y del Colegio Americano de Endocrinología.

La Guía National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE).13 Recomienda iniciar el tratamiento con metformina en una persona con sobrepeso u obesidad con un nivel de glucosa mal controlada por el estilo de vida (nutrición y ejercicio). Considerar la posibilidad de metformina como una opción de primera línea para disminuir la glucosa en personas que no tienen sobrepeso. Continuar con metformina si el control de glucosa en sangre se mantiene o llega a ser inadecuado, y añadir otro hipoglucemiante oral (por lo general sulfanilúreas). Intensificar la terapia con metformina gradualmente durante semanas para minimizar el riesgo de efectos gastrointestinales secundarios. Revisar la dosis de metformina si la creatinina sérica es superior a 130micromol/L, o la tasa de FGR está por debajo de los 45 ml/min/1.73m2. Detener la metformina si la creatinina sérica superior a 150micromol/L o la tasa de FGR es < de 30ml/min/1.73m2. el uso de metformina debe manejarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o cardíaca.

12 American Association of Clinical Endocrinologists AACE. Comprehensive diabetes management algorithm. 2013 13 National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE Clinical guideline 66 .Type 2 Diabetes. May 2008.

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El comité de expertos14,15 de selección y uso de medicamentos esenciales de la OMS en el 2013, en la revisión de la glibenclamida vs glicazida, glipizida y glimepirida en pacientes ancianos indicaron.

Evaluación de la eficacia: Bollen S et al, en su meta-análisis en el que compararon la eficacia y seguridad de los

medicamentos orales para el tratamiento de la diabetes en pacientes con diabetes tipo 2, mostraron que no había diferencias en la eficacia de la glibenclamida en la reducción de HbA1c en comparación con glicazida, glipizida y glimepirida.

Harrower A, en un estudio no cegado de comparación del tratamiento de la diabetes tipo 2 en pacientes diabéticos tratados con diferentes sulfonilureas, encontró que glicazida fue significativamente mejor en la reducción de la HbA1c que glipizida.

Schernthaner G et al en un estudio doble ciego en el que compararon la dosis única al día de gliclazida-MR (liberación modificada) y glimeprida en pacientes DM tipo 2. Este estudio glicazida-MR ha demostrado ser tan eficaz como glimepirida en la reducción de HbA1c.

El equipo de expertos resume la evaluación de eficacia indicando que en el meta-análisis glibenclamida no fue superior a glicazida, glipizida y glimepirida en la reducción de la HbA1c. Glicazida fue significativamente mejor en la reducción de la HbA1c que glipazida en un ensayo no cegado. Gliclazida es tan eficaz como glimepirida en la reducción de HbA1c.

Evaluación de la seguridad: Schernthaner G et al en un estudio doble ciego en el que compararon la dosis única al día

de gliclazida-MR (liberación modificada) y glimeprida en pacientes con diabetes tipo 2. Este estudio mostró que la hipoglicemia con nivel de glucosa en sangre <3 mmol, se produjo en una frecuencia significativamente menor (p=0,003) con glicazida-MR (3,7% de los pacientes) en comparación con glimepirida (8,9% de los pacientes).

El equipo de expertos con este resultado resume indicando que gliclazida causa significativamente menos eventos de hipoglucemia que glibenclamida y glimepirida.

Evaluación de costo y disponibilidad Gliclazida es ligeramente más caro que glibenclamida en la lista de precios de

medicamentos MSH (Management Sciences for Health). No hay datos de costo-efectividad

En esta revisión el equipo de expertos recomienda que glibenclamida permanezca en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS con restricción de edad, no recomendándose el uso en pacientes menores de 60 años de edad. Señalan agregar a la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS glicazida de 80 mg tableta, para su uso en pacientes con DM tipo 2, además de indicar que otras sulfonilureas (distintos a glibenclamida) son una alternativa aceptable. Informa que Gliclazida es tan eficaz como glibenclamida y glimepirida, y más eficaz con la glipazida en la reducción de la HbA1c. Gliclazida causa menos hipoglucemia que glibenclamida y glimepirida. Las recomendaciones de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD)16, en el manejo de Hiperglicemia en DM tipo 2, señalan lo siguiente:

14 WHO. 19th Expert Committee on The Selection and Use of Essential Medicines. Expert peer review on glibenclamide vs gliclazide, glipizide and glimepiride in the elderly. April 8-12 2013. 15 WHO EML Section 18.5-Insulin and other medicines used for diabetes. Comparative Safety and Efficacy of Glibenclamide in the Elderly. 16 Silvio E. Inzucchi, et al. Management of Hyperglycemia in Type2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. DIABETES CARE, VOLUME 35, JUNE 2012. care.diabetesjournals.org

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Recomendaciones generales: Comenzar con los cambios de estilo de vida; la monoterapia con metformina se añade

después del diagnóstico (a menos que existan contraindicaciones explícitas). Si el objetivo de HbA1c no se logra después; 3 meses, considere una de las cinco opciones

de tratamiento combinado con metformina: una sulfonilurea, TZD, inhibidor de DPP-4, GLP-1 agonista de los receptores, o insulina basal.

En los pacientes intolerantes de, o con contraindicaciones para la metformina, seleccione la droga inicial de otras clases y proceder en consecuencia. En esta circunstancia, generalmente no se dispone de ensayos publicados, es razonable considerar combinaciones de tres medicamentos distintos de metformina. La insulina es probable que sea más eficaz que la mayoría de otros agentes como tercera línea de terapia, especialmente cuando HbA1c es muy alta (por ejemplo 9,0%).

El régimen terapéutico debe incluir algo de insulina basal antes de trasladarse a estrategias más complejas de insulina. Línea de flecha en el lado izquierdo de la figura indica la opción de una progresión rápida de combinación “two drug” directamente a múltiples dosis diarias de insulina, en aquellos pacientes con hiperglucemia grave (por ejemplo, HbA1c 10.0-12.0%). DPP-4-i, de la DPP-inhibidor; Fracturas óseas; GI, gastrointestinales; GLP-1-RA, GLP-1 agonista del receptor; HF, insuficiencia cardíaca; SU, sulfonilurea.

a. Comienzo en este etapa en pacientes con muy alta HbA1c (x ejemplo, 9%). b. Considere medicamentos de acción rápida, secretagogos non sulfonylurea (meglitinidas)

en pacientes con horarios irregulares de comida o que desarrollan hipoglucemia postprandial tardía a sulfonilureas.

c. Para los efectos adversos potenciales y riesgos adicionales, (ver tabla)

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La figura muestra los medicamentos de uso común tanto en los EE.UU. y/o Europa

El documento de consenso sobre el tratamiento de la DM tipo 2 en el paciente con ERC Gómez Huelga R et al. (2014).

17 Indica que dado que el riesgo de hipoglucemia se incrementa

marcadamente en la ERC, las sulfonilureas no se consideran fármacos de elección en pacientes con insuficiencia renal. En caso de utilizarlas deberá considerarse cuidadosamente su metabolismo y el grado de función renal, por lo que, el documento de consenso opta por recomendar el uso de las sulfonilureas en base a su diferente farmacocinética. La glibenclamida y la glimepirida son metabolizadas en el hígado a metabolitos activos que conservan acción hipoglucemiante y se eliminan por la orina, por lo que se acumulan en caso de ERC y pueden producir hipoglucemias graves de duración prolongada. En particular, el empleo de glibenclamida debe evitarse en pacientes con ERC de cualquier grado, tal como recoge su ficha técnica, puesto que es la sulfonilurea con mayor riesgo de hipoglucemia (Gangji AS, Skoff RA). La ficha técnica de la glimepirida señala que su uso está contraindicado en pacientes con alteraciones graves de la función renal. La recomendación de este consenso es limitar el uso de glimepirida, ajustando la dosis, a pacientes con FG > 60 ml/min/1,73 m. La gliclazida y la glipizida, tras su metabolización hepática, generan metabolitos inactivos que son eliminados en su mayor parte por la orina, por lo que tienen un menor riesgo de producir hipoglucemias graves. Sin embargo, existen pocas evidencias que avalen el empleo de sulfonilureas en pacientes con ERC grave, por lo que la recomendación de este consenso es limitar su uso a pacientes con un FG > 45 ml/min/1,73 m2.

17 Gomez Huelga R, et al. Documento de Consenso sobre el tratamiento de la DM2 en ERC. Nefrologia 2014;34(1):34-45. http://www.revistanefrologia.com. Sociedad Española.

http://www.revistanefrologia.com/

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En relación a las sulfonilureas señalan que se ligan a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina, por lo que, en caso necesario, no se pueden eliminar mediante diálisis. Algunos fármacos (betabloqueantes, warfarina, salicilatos, gemfibrozilo, sulfamidas, tiazidas) pueden desplazarlas de su unión con la albúmina aumentando los niveles del fármaco libre, con el consiguiente riesgo de hipoglucemia. Concluyendo: que el riesgo de hipoglucemia por sulfonilureas se incrementa en pacientes con ERC, por lo que, en general, su uso no es recomendable. Su empleo debería limitarse a pacientes con FG > 45 ml/min/1,73 m2. En caso de utilizarlas, se recomienda el uso (ajustando dosis) de gliclazida, glipizida o (sin necesidad de ajuste de dosis) gliquidona

V. Resumen de la evidencia comparativa en eficacia/efectividad

Hiperglicemia Gangji AS et al 200718 realizaron una revisión sistemática y meta-análisis comparando la monoterapia con glibenclamida con la monoterapia utilizando secretagogos orales o insulina. Identificaron 21 estudios que comparaban glibenclamida (gliburida) con otros agentes hipoglucemiantes, incluyendo gliclazida, clorpropamida y glipizida. El estudio mostró que hay un aumento del riesgo de experimentar al menos un episodio de hipoglucemia con glibenclamida en un 52% en comparación con otros secretagogos de insulina (riesgo relativo 1,52 [95% CI 1,21 a 1,92]) y un riesgo mayor riesgo (83%) en comparación con otras sulfonilureas (RR 1,83 [95% CI 1,35 a 2,49]). La tabla muestra el riesgo relativo de hipoglucemia asociada con glibenclamida vs otro SFUs en 8 estudios. En dos estudios, el riesgo relativo de hipoglucemia con glipizida y gliclazida comparado con glibenclamida fue 2,96 (IC 0,32 a 27,74) y 2,23 (IC 1,08-4,59).

El estudio de Monani M. et al 200819 es un meta-análisis sobre la eficacia de diferentes fármacos hipoglucemiantes, en combinación con metformina, en pacientes que fallan a la metformina, u otras monoterapias orales. Identifica los ensayos clínicos aleatorios que compararon la eficacia de la HbA1c de diferentes agentes, comparación de un agente hipoglucémico con placebo, o con otro fármaco, en combinación con metformina en ambos brazos de tratamiento. Ensayos en los que fueron tratados los pacientes con más de un agente en combinación con metformina (es decir, el llamado '' triple terapia ''). La reducción de la HbA1c en 16-36 meses fue considerado para el metanalisis. Resultados: Se recuperó un total de 16 ensayos clínicos. La combinación de los resultados de los diferentes ensayos controlados con placebo, de sulfonilureas, inhibidores de la alfa-glucosidasa y tiazolidinedionas indujo una reducción [IC 95%] de HbA1c de 0,85 [0,78; 0,94], 0,61 [0,55; 0,67], 0,42 [0,40; 0,44]%, respectivamente. En comparaciones directas, las sulfonilureas induce una mayor reducción de la HbA1c (de 0,17 [0,16; 0,18]%) que las tiazolidinedionas, y tenía un efecto

18 Gangji, A.S., et al., A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin. Diabetes Care, 2007. 30(2): p. 389-94 19 Monami M. et al. Comparison of different drugs as add-on treatments to metformin in type 2 diabetes: A meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2008 Feb; 79(2):196-203. Epub 2007 Oct 10.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17931733

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17931733

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similar al de la insulina. Conclusiones: cuando se combina con la metformina, sulfonilureas e inhibidores de la alfa-glucosidasa muestran una eficacia similar en la HbA1c. Los efectos de los fármacos utilizados como complemento a la monoterapia con metformina podrían ser diferentes de los observados en monoterapia. Limitaciones: grupo etareo menores de 60años, sesgo de prescripción, no reporta análisis de otras comorbilidades. CADTH (2010)20, realiza una revisión sistemática y análisis costo efectividad para Identificar y Evaluar la evidencia clínica relacionada con el uso de antidiabéticos de segunda línea para los pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con metformina. En la clínica: se encontró evidencia de 8 clases de terapias antidiabéticas de 2da línea en adultos con DM tipo 2 La calidad metodológica de la evidencia fue en general baja. Todos los agentes lograron reducciones estadísticamente significativas en hemoglobina glucosilada, y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los fármacos. Los eventos de hipoglucemia severa eran muy raros en todos los agentes; sin embargo, asociaron un mayor riesgo de hipoglucemia a las insulinas y secretagogos de insulina. Observaron un modesto aumento en el peso corporal con la mayoría de las terapias de segunda línea, Hubo poca evidencia sobre el efecto de antidiabéticos de segunda línea en las complicaciones a largo plazo de la diabetes o la mortalidad. Económicas: Las sulfonilureas fueron el tratamiento de segunda línea más rentable en pacientes inadecuadamente controlados con metformina, debido principalmente a su menor costo en comparación con insulina y agentes más nuevos. Fue opinión clínica de los miembros del Comité de Revisión de Expertos COMPUS (CERC)

que dentro de la clase sulfonilureas, gliclazida puede ser asociado con menos aumento de peso y un menor riesgo de hipoglucemia relativa a la gliburida, Aunque hubo una falta de evidencia comparativa. El promedio de ganancia de peso asociada con sulfonilureas (aproximadamente 2 kg en comparación con metformina sola) no se considera clínicamente significativo para la mayoría de los pacientes. Todos los estudios tenían un poder limitado y ninguno informo diferencias significativas entre cualquiera de la drogas comparadas.

CERC señaló que los mecanismos de acción de los inhibidores de la DPP-4 y análogos GLP-1 pueden proporcionar ventajas teóricas en términos de eficacia y seguridad. Sin embargo, la evidencia disponible indica que estas clases tienen beneficios modestos en términos de riesgo de hipoglucemia y peso, y que no son rentables en comparación con sulfonilureas. El riesgo de insuficiencia cardíaca y el posible riesgo de otros resultados adversos (por ejemplo, fracturas) fueron considerados que limitar la utilidad de las TZD para la mayoría de los pacientes que requieren terapia de segunda línea.

CERC recomienda que una sulfonilurea sea añadida a la metformina para la mayoría de los adultos con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con metformina sola. (Votación: 12 de acuerdo, en desacuerdo 0; recomendación fuerte, evidencia de baja calidad).

20 CADTH. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Second-Line Therapy for Patients With Diabetes Inadequately Controlled on Metformin: A Systematic Review and Cost- Effectiveness Analysis. Volume 4, Issue 2. August 2010. Disponible en: https://www.cadth.ca/sites/default/files/pdf/C1110_SR_Report_final_e.pdf

https://www.cadth.ca/sites/default/

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Bennett. W.L. et al. (2011)21. La Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) publicó una Revisión sistemática cuyo objetivo fue comparar la efectividad y seguridad de hipoglicemiantes orales (metformina, sulfanilúreas de segunda generación, las tiazolidinedionas, meglitinidas, inhibidores de la dipeptidil peptidasa -4 (DPP-4) y agonistas de los receptores GLP-1, como monoterapia y en combinación para tratar la diabetes tipo 2 en adultos. La evidencia de los resultados clínicos a largo plazo (todas las causas de muerte, enfermedad cardiovascular, nefropatía y neuropatía) fue baja o insuficiente. La mayoría de medicamentos redujeron los niveles de HbA1c alrededor del 1% y la combinación de más de 2 medicamentos produjeron reducciones similares. Metformina fue más eficaz que los inhibidores DPP-4, y en comparación con tiazolidinedionas o sulfonilureas, las diferencias en la media en el peso corporal fueron aproximadamente 2.5kg. La metformina disminuyó los niveles del colesterol LDL comparado con pioglitazona, sulfanilúreas e inhibidores de DPP-4. Las sulfanilúreas tienen un riesgo 4 veces mayor de hipoglucemia leve o moderada que metformina sola y en combinación con metformina el riesgo es 5 veces mayor comparado con metformina mas tiazolidinedionas. Las tiazolidinedionas aumentaron el riesgo de insuficiencia cardíaca comparado con sulfanilúreas e incrementó el riesgo de fracturas ósea en comparación con metformina. Las diarreas fueron más frecuentes con metformina que con tiazolidinedionas. Los autores concluyeron que la evidencia apoya el uso de metformina como fármaco de primera línea para tratar la diabetes tipo 2. La combinación de más de 2 fármacos también reducen los niveles de Hb A1c, pero algunos incrementan el riesgo de hipoglucemia y otros eventos adversos. CADTH (2011- actualizada 2015)22, 23 son revisiones de efectividad clínica y seguridad de Glyburide, Gliclazide o Glimepiride en adulto mayor con DM tipo 2, En la búsqueda bibliográfica, no encontraron evaluaciones de tecnología sanitaria, revisiones sistemáticas o metanálisis que cumplieron con los criterios de selección (adultos mayores), Cuatro estudios no aleatorizados, no específicamente en pacientes ≥65 años. y sobre la base de dos estudios aleatorios pertinentes, informan de la falta de evidencia sobre la eficacia y seguridad comparativa de glibenclamida, gliclazida y glimepiride detallando:

21 Bennett W. L. et al. Comparative Effectiveness and Safety of Medications for Type 2 Diabetes: An Update Including New Drugs and 2-Drug Combinations. Ann Intern Med. 2011; 154:602-613. 22 CADTH. Glyburide, Gliclazide or Glimepiride for Elderly Patients with Type 2 Diabetes: A Review of the Clinical Effectiveness and Safety 15 June 2011. Rapid response report: Sumary with critical appraisal 23 CADTH. Glyburide, Gliclazide or Glimepiride for Elderly Patients with Type 2 Diabetes: A Review of the Clinical Effectiveness and Safety – An Update. 18 August 2015. Rapid response report: Sumary with critical appraisal

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Greco et al. (2010) un estudio de cohorte retrospectivo con una serie anidada casos (o informes) para determinar la incidencia y factores de riesgo para desarrollar hipoglucemia grave que lleva a la hospitalización a los pacientes DM 2 de ≥80 años, identificaron un total de 591 pacientes y de ellos, 99 pacientes tenían hipoglucemia severa. De los resultados lo autores sugieren que los pacientes ≥80 años con hipoglucemia severa en el momento del ingreso al hospital puede ser más frecuente el uso de la monoterapia con glibenclamida o en combinación con otras terapias antidiabéticas que el uso de gliclazida o glimepirida. Sin embargo, hay varios factores que pueden sesgar esta asociación incluyendo el sesgo de la prescripción, sin control de los factores de confusión en el análisis, como falta de información de las dosis de sulfonilureas, y análisis de otros medicamentos o comorbilidades.

Monami et al. (2007) un estudio de cohorte retrospectivo, que observó que entre los pacientes geriátricos gliburida se asoció con una tasa estadística y significativamente mayor de mortalidad por cualquier causa en comparación con gliclazida, Sin embargo después del ajuste por edad, sexo, duración de la diabetes, la HbA1c, insulina y la terapia con metformina, Índice de Masa Corporal (IMC), y la comorbilidad de Charlson Puntaje (HR = 2,8; IC del 95%: 1,2-6,2)., gliburida no se asoció con un aumento estadísticamente significativo en la mortalidad cardiovascular o la mortalidad no cardiovascular, en este estudio se observó sesgo de prescripción, y la incapacidad de controlar factores de confusión (comorbilidades).

En el resumen de la evaluación crítica CATDH señala que la calidad de la evidencia identificada fue en general baja. De los dos estudios identificados, un estudio ajustado por posible confusión en el análisis, como otros medicamentos o comorbilidades. Además, en ambos estudios había una gran discrepancia en cuanto al número de pacientes que recibieron gliburida en comparación con gliclazida o glimepirida. Además, hay poca información o en algunos casos no se proporcionó información sobre la dosis y la duración de la glibenclamida, gliclazida, glimepirida o uso por los pacientes. Además, uno de los dos estudios no incluyeron una comparación directa lo que hace que sea difícil sacar conclusiones sobre la efectividad clínica comparativa y seguridad de estos SUS. Asimismo los estudios seleccionados no abordaron la eficacia comparativa de gliburida en comparación con gliclazida o glimepirida para los ancianos con diabetes tipo 2 En Insuficiencia Renal De la revisión de la información se encontró una deficiencia de estudios que comparen Glibenclamida y Glimepirida en el paciente renal mayor de ≥65 años y el uso de insulina. Fritsche A. et al. 200324 realizaron un estudio randomizado controlado de 24 semanas de duración, para revisar la eficacia y seguridad de glimepirida combinado con insulina glargina a la hora de dormir o al levantarse o combinada con NPH a la hora de dormir, en pacientes con DM2 mal controlada, en 695 pacientes con diabetes tipo 2 que fueron tratados previamente con agentes antidiabéticos orales, con una edad media de 61 años y 8.8 años de antecedentes de DM y HbA1c: 9.1%. Resultados: La dosis de insulina se valoró mediante el uso de un régimen predefinido para alcanzar los niveles de glucosa en sangre en ayunas de 5,56 mmol/L o inferior (<o = 100 mg/dL). Se midieron Valores de Hb A1c, niveles de glucosa en la sangre, la dosis de insulina y el peso corporal. Se observaron mejoras de HbA1c fue más pronunciado con insulina glargina en la mañana que con insulina NPH (0,40% [IC, 0,23% a 0,58%]; p=0,001) o con insulina glargina antes de acostarse (0,28% [IC, 0,11% a 0,46%]; P=0,008). Los autores concluyeron: El riesgo de hipoglucemia nocturna fue menor con glimepirida en combinación con la mañana y la hora de acostarse insulina glargina que con glimepirida en combinación con

24 Fritsche A. et al. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedor insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2003; 138 (12): 952-9

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insulina NPH en pacientes con diabetes tipo 2. La insulina glargina en la mañana proporciona un mejor control glucémico que insulina glargina antes de acostarse o insulina NPH acostarse. Limitaciones: el estudio no compara Glibenclamida vs Glimepirida y la edad media de los pacientes 61 años.

CADTH (2015)25, en un informe de respuesta rápida sobre la efectividad clínica comparativa de gliburida frente gliclazida o glimepirida en pacientes ancianos con DM tipo 2. Reviso estudios entre mayo 2011 a julio 2015. Identificando cuatro estudios no aleatorios sobre la seguridad de glibenclamida, gliclazida o glimepirida en pacientes ancianos con diabetes tipo 2.

Outcome Intervention Comparator Effect estimate Author’s Conclusions

Abdelmoneim, 2014,Canada

Acute coronary syndrom related hospitalization or death

Glyburide Glicazide

aOR = 1.14 (95% CI, 1.06 to 1.23); NNH = 50

Pequeñas Probabilidades, el aumento de síndrome coronario con hospitalización o muerte corresponde a 50 personas a ser tratadas con glibenclamida para que un paciente sufra un evento ACS El aumento de probabilidades de hospitalización o muerte por síndrome coronario agudo se observó en los usuarios de gliburida frente gliclazida. Al análisis por separado, Gliburida tuvo un aumento de las probabilidades de síndrome coronario relacionados con la hospitalización, pero no muerte

Acute coronary syndrome related hospitalization

aOR = 1.14 (95% CI, 1.06 to

1.24)

Acute coronary syndrome related death

aOR = 1.14 (95% CI, 0.95 to

1.36)

Pneumonia-related hospitalization or death

aOR = 1.05 (95% CI, 0.96 to

1.15)


Juurlink, 2012 Canada

Composite outcome§

Glyburide Glicazide

aHR = 1.01 (95% CI, 0.86 to 1.18)

Usuarios de gliburida tenían un riesgo similar de progresar al resultado compuesto y los componentes individuales que comprenden el resultado compuesto como usuarios gliclazida

Myocardial infarction

aHR = 1.08 (95% CI = 0.85 to 1.38)

Heart Failure aHR = 0.85 (95% CI = 0.65 to 1.13)

Death aHR = 1.04 (95% CI, 0.82 to 1.33)

Hemorrhage aHR = 1.09 (95% CI, 0.76 to 1.57)

Pneumonia aHR = 1.05 (95% CI, 0.79 to 1.39)

25 CADTH. Glyburide, Gliclazide or Glimepiride for Elderly Patients with Type 2 Diabetes: A Review of the Clinical Effectiveness and Safety – An Update. 18 August 2015. Rapid response report: Sumary with critical appraisal.

Intervention (daily dose)

Hypoglycemia Incidence % (n/N)

Hemoglobina glucosilada Hipoglucemia nocturna

Glimepiride 3 mg + NPH insulin

2.6 (6/232) de -0,84% (IC, -0.69% a -0.98%) con insulina NPH al acostarse

Insulina NPH a la hora de dormir (89/232 pacientes [38%]) (p <0,001 ).

Glimepiride 3 mg + Bedtime Insulin glargine

1.8 (4/227) por -0.96% (IC, -0.81% a -1.10%) con insulina antes de acostarse glargina y

(52 de 227 pacientes [23%])

Glimepiride 3 mg + Morning Insulin glargine

2.1 (5/236) -1,24% (dos caras 90% CI, -1,10% y -1,38%)

mañana (39 de 236 pacientes [17%])

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Huang, 2015,Canada

Composite cardiovascular outcome*

Gliclazide Glyburide

aHR = 0.91 (95% CI, 0.78 to 1.05)

No hay diferencia en el riesgo de progresión del resultado compuesto, la mortalidad, la nueva aparición fibrilación auricular, inicio de accidente cerebro vascular, inicio de insuficiencia cardíaca y nuevo infarto de miocardio, entre los grupos

Mortality aHR = 0.84 (95% CI, 0.70 to 1.01)

new onset atrial fibrillation

aHR = 0.98 (95% CI, 0.81 to 1.19)

new onset stroke

aHR = 0.92 (95% CI, 0.63 to 1.32)

new onset heart failure

aHR = 0.92 (95% CI, 0.63 to 1.32)

new onset myocardial infarction

aHR = 1.07 (95% CI, 0.79 to 1.44)


Lee, 2015, South Korea

Subgroup of patients aged ≥ 62 years

End-stage renal disease‡

Glimepiride Glicazide

HR = 0.35 (95% CI, 0.14 to 0.88)

En pacientes de 62 años o más, se produjo un aumento en el riesgo de progresión a la fase terminal de la enfermedad renal, así como la duplicación de la creatinina en el grupo de glimepirida frente al grupo gliclazida

Doubling of serum creatinine to at least 132.6 μmol/L

aHR = 0.52 (95% CI, 0.27 to 0.99)

Resultados en la clínica.-Los resultados de un estudio indicaron riesgos renales potenciales para los pacientes de edad avanzada que usan glimepirida frente gliclazida, (Lee, 2015) No hubo datos disponibles sobre los efectos adversos renales asociados con gliburida. mientras que tres estudios que evalúan los resultados cardiovasculares eran colectivamente concluyentes con respecto a la morbilidad y mortalidad cardiovascular asociada al uso de gliburida frente gliclazida.(Huang, Abdelmoneim, Juurlink) Dos estudios de cohortes retrospectivos informaron no hay diferencias entre glibenclamida y gliclazida (Huang, Juurlink), mientras que un estudio de casos y controles informó un pequeño aumento del riesgo de progresión hacia los resultados cardiovasculares con el uso Gliburida (Abdelmoneim). No hay estudios que compararon la eficacia o seguridad de glimepirida y gliburida. Debido a la falta de datos de ensayos cabeza- cabeza sobre los diferentes sulfonilureas, la red de meta-análisis ha llevado a cabo comparaciones indirectas.(Simpson SH), Sin embargo, ninguno de estos análisis se centran en las poblaciones de ancianos. En conclusión, la evidencia limitada sugiere una posible asociación entre ambos eventos renales y cardiovasculares y el uso de ciertas sulfonilureas de segunda generación.

VI. Resumen de la evidencia comparativa en seguridad

Korytkowski M.(2004)26 señala que la hipoglicemia y la ganancia de peso son dos efectos adversos muy frecuentes con la terapia de sulfonilurea en pacientes con DM tipo 2. En un estudio prospectivo con 30768 pacientes en Alemania se obtuvieron datos de hipoglicemia severa en pacientes con DM2 que recibieron Glimepirida o Glibenclamida, la incidencia de hipoglicemia severa fue de 0.86/1000 personas por año con Glimepirida y 5.6/1000 personas por año con Glibenclamida

26 Korytkowski M. Sulfonylurea Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus: Focus on Glimperide. Pharmacotherapy 2004;24(5):606-620.

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S Simpson et al (2014)27. Es una revisión sistemática y meta-análisis con el objetivo de comparar el riesgo relativo de mortalidad y de efectos adversos cardiovasculares entre las distintas sulfonilureas. La revisión sistemática incluyó 7 ensayos clínicos aleatorizados y 17 estudios observacionales que cumplieron los criterios preestablecidos. La búsqueda inicial no tuvo restricciones idiomáticas ni de fecha de publicación.

La calidad metodológica se determinó con el checklist de Downs and Black. Se analizaron las diferencias de riesgo de eventos cardiovasculares entre sulfonilureas con modelos de efectos aleatorios para comparaciones directas y con meta-análisis en red para incorporar los datos de las comparaciones directas e indirectas. Los resultados indican que 14970 pacientes de los 167 327 incluidos en 18 estudios murieron (9%) de ellos 841 (4%) tomaban glicazida, 5482 (11%) glimepirida, 2106 (15%) glipizida, 5296 (7%) glibenclamida, 1066 (17%) tolbutamida y 179 (23%) clorpropamida. El grado de inconsistencia con el análisis fue bajo en relación a la mortalidad por cualquier causa en comparación con glibenclamida 0,65 (IC95% 0,53-0.79) con glicazida; 0,83 (IC95% 0,68-1,00) con glimepirida; 0,98 (IC95% 0,80-1,19) con glipizida, 1,13 (IC95% 0,90-1,42) con tolbutamida y 1,34 (IC95% 0,98-1,86) con clorpropamida. Se determinaron asociaciones similares con la mortalidad de origen cardiovascular.

27 S Simpson, J Lee, S Choi, B Vandermeer, A Abdelmoneim, T Featherstone. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet Diabetes & Endocrinology. Octubre 2014

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Los autores concluyeron que gliclazida y glimepirida se asocian con un menor riesgo de muerte por cualquier causa o de origen cardiovascular en comparación con glibenclamida. Los clínicos deben tener en cuenta la existencia de posibles diferencias sobre el riesgo de mortalidad a la hora de seleccionar una sulfonilurea. CADTH (2015)28, es un informe sobre la efectividad clínica comparativa de gliburida frente gliclazida o glimepirida en pacientes ancianos con DM tipo 2. Que reviso estudios entre mayo 2011 a julio 2015. Identifico cuatro estudios no aleatorios sobre la seguridad de glibenclamida, gliclazida o glimepirida en pacientes ancianos DM tipo 2. De la revisión de evidencia clínica sobre la seguridad de glibenclamida, gliclazida o glimepirida en pacientes ancianos con diabetes tipo 2, concluye: Resultados cardiovasculares: Hubo desacuerdo entre los tres estudios que evaluaron los resultados cardiovasculares individuales y compuestos. Un estudio cohorte retrospectivo informó que no hubo diferencia en el riesgo de progresión a un resultado compuesto de la mortalidad por todas las causas, la nueva aparición de fibrilación auricular, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio en los 30 días siguientes a la fecha índice entre gliclazida y glibenclamida, en pacientes ancianos con DM tipo 2. En los pacientes que usaron gliburida, cada resultado individual se analizó por separado y no mostró diferencias en el riesgo de progresión entre la gliclazida y gliburida. Un estudio de casos y controles informó un aumento de probabilidades de síndrome coronario relacionado a hospitalización o muerte, con un correspondiente número necesario para dañar de 50 para el tratamiento con gliburida frente gliclazida. Cuando se analizó el resultado compuesto por separado, solamente hospitalización por síndrome coronario agudo se asoció significativamente con el uso gliburida. El otro estudio de cohorte retrospectivo observó ninguna diferencia en el riesgo de progresión hacia una complicación. Resultados Renales: Un estudio de cohorte retrospectivo concluyó que glimepirida se asoció con un mayor riesgo de progresión a enfermedad renal y la duplicación de la creatinina sérica de al menos 132,6 mmol/L en los pacientes de 62 años o más en comparación con gliclazida. No hubo datos disponibles sobre los efectos adversos renales asociados con gliburida. Resultados secundarios No hay diferencias en las probabilidades de pneumonia o riesgo de progresión a neumonía o hemorragia, no se observaron entre los grupos de tratamiento para los dos estudios que evaluaron los resultados de rastreo.

28 CADTH. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Glyburide, Gliclazide or Glimepiride for Elderly Patients with Type 2 Diabetes: A Review of the Clinical Effectiveness and Safety – An Update. 18 August 2015. Rapid response report: Sumary with critical appraisal.

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Otras fuentes de Datos

Micromedex29 muestra los siguientes efectos adversos: Glyburide

(Glibenclamide) Glimepiride

De la revisión de las sulfonilureas en DM tipo 2, Glimepirida. (Campbell K et al.)30 señala que en Europa los eventos adversos serios en los grupos de Glimepirida (15.3%) y Glibenclamida (18.9%) fueron atribuidos a la duración prolongada del tratamiento (<2.8 años). Y un estudio comparativo determinó la incidencia acumulativa de hipoglicemia sintomática, que fue cuantitativamente más baja con Glimepirida (10%) que con glibenclamida (16.3%); otro estudio comparativo conducido en Europa, Glimepirida fue también asociado con índices más bajos de hipoglicemia (11%) que los vistos con Glibenclamida (14%); y también estudios en USA, informan que la incidencia de hipoglicemia documentada por laboratorio fue más baja para los grupos de tratamiento con Glimepirida (1.7%) vs glibenclamida (2.4%). En una revisión de los estándares de cuidados en diabetes, (Romero GR et al)31, señala que la escasez estudios de largo plazo (más de 12 meses), estudios cabeza a cabeza y estudios que evalúan la eficacia, tolerabilidad, seguridad (cardiovascular) y durabilidad de los medicamentos para tratar la diabetes ha impedido el desarrollo de un algoritmo basado en la evidencia más matizada. El estudio GRADE (reducción de la glucemia en diabetes: una eficacia comparativa) en curso, patrocinado por el Instituto Nacional de Diabetes y enfermedades digestivas y riñón, compara la eficacia y durabilidad de 4 clases principales de medicamentos antidiabéticos, incluyendo una sulfonilurea (Glimepirida), un IPPD4 en pacientes con DM tipo 2 que no alcanzaron los objetivos terapéuticos con metformina sola, ya que más del 40% de los pacientes con diabetes tipo 2 todavía no cumplen con su objetivo de hemoglobina glicosilada, los resultados del estudio GRADE debe optimizar el tratamiento antidiabético, este estudio no estará disponible antes de 2020.

29 Micromedex Drug Comparison Results. GLYBURIDE-GLIMEPIRIDE Micromedex®. [Internet]. [Fecha de consulta: SETIEMBRE 2015]. URL disponible en: http://www.micromedexsolutions.com/ 30 Campbell K., Glimepirida: Role of a New Sulfonylurea in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Ann Pharmacother 1998;32:1044- 31 Romeo GR, Abrahamson MJ. The 2015 Standards for Diabetes Care: Maintaining a Patient-Centered Approach. Ann Intern Med. 2015; 162(11):785-786. doi:10.7326/M15-0385

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VII. Resumen de la evidencia comparativa en costo.

Medicamento Dosis (mg)

32

Diaria máx.

Costo/ Unidad S/.

33

Costo/ tratamiento día S/.

Costo/ tratamiento mes S/.

Δ de Costos

Glibenclamida 5mg tableta

20 0.0234

0.08 2.40

Metformina 850mg tabletas

2550 0.0535

0.15 4.50 -2.10

Glimepirida 4mg tabletas

8 0.6036

1.20 36.00 -33.60

VIII. Resumen del estatus regulatorio

GLIBENCLAMIDA METFORMINA GLIMEPIRIDA

Indicaciones FDA

Diabetes mellitus tipo 2 Adulto, sí

Diabetes mellitus tipo 2 en Adultos. Pediátrica, sí 10 años o mayores.

Diabetes mellitus tipo 2 Adulto, si.

Indicaciones AEMPS

Diabetes mellitus no insulino dependiente (tipo 2) en el adulto.

Diabetes mellitus tipo 2, especialmente en adultos con sobrepeso. En niños a partir de 10 años de edad Se usa en monoterapia o en combinación con insulina

Diabetes mellitus tipo 2

Adulto, sí

Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la salud (OMS)37, Glimepirida 2 mg y 4 mg tabletas, no se encuentran incluidas en la 19° Lista modelo de medicamentos esenciales de la OMS. Glibenclamida 5 mg tableta se encuentra en la lista con restricción de edad. (No adecuado por encima de 60 años).

IX. Conclusiones

- La Diabetes Mellitus (DM) se describe como un trastorno metabólico de múltiples etiologías caracterizado por hiperglucemia crónica con alteraciones en la secreción de insulina, en la acción de la insulina, o ambas. La DM tipo2 en pacientes adultos mayores observa un riesgo de desarrollar hipoglicemia y complicaciones macrovasculares y microvasculares, Además, del alto riesgo de polifarmacia, discapacidades funcionales y síndromes geriátricos comunes, que incluyen deterioro cognitivo, depresión, incontinencia urinaria, caídas, y dolor persistente.

- En los adultos mayores la complicación más frecuentemente asociada al tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus es la hipoglucemia. Cualquier persona en tratamiento con antidiabéticos orales o insulina pueden sufrirla, aunque ocurre con mayor frecuencia en pacientes que siguen tratamiento intensivo con insulina que presentan una larga evolución de la diabetes mellitus.

32 Micromedex®. Drugdex - Evaluations. Accesado el 06/15 33 Sistema Electrónico de Contrataciones del Estado (SEACE).Consultado el 06/07/2014. 34Sistema Electrónico de Contrataciones del Estado (SEACE).Consultado el 06/07/2014. 35MINSA-DIGEMID. Información de precios remitido al Seguro integral de Salud (SIS) en base a la información de las DISAS y DIRESAS a junio del 2014 [Internet]. [Fecha de consulta: Diciembre 2014]. URL disponible en: http://www.digemid.minsa.gob.pe/ 36Sistema Electrónico de Contrataciones del Estado (SEACE). EJERCITO 08/2014. [Internet]. [Fecha de consulta: Diciembre 2014]. URL disponible en: http://www.seace.gob.pe/ 37 WHO Model Lists of Essential Medicines [Internet]. 19 Ed. Geneva: WHO; 2015.

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- El paciente con DM2 que padece enfermedad renal crónica (ERC), el control metabólico es el método más adecuado para prevenir y/o enlentecer la evolución progresiva, actuando además de control sobre otros factores de progresión como: hipertensión arterial, albuminuria, tabaquismo y sobrepeso. El objetivo de control glucémico suele plantearse como una cifra de hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 7% . Para lograr este óptimo control, se presentan dos dificultades importantes: la inconveniencia de administrar fármacos hipoglucemiantes por estar contraindicados en la ERC y la predisposición en estos pacientes a la hipoglucemia.

- En el manejo adecuado de estos pacientes ha resultado ser eficaz, el cambio en estilo de vida, el cuidado de la dieta, las terapias con fármacos hipoglucemiantes (metformina, sulfonilureas, pioglitazona, insulina) y fármacos cardiovasculares (antihipertensivos, hipolipemiantes, antiagregantes plaquetarios, beta bloquedores y los que actúan sobre el eje renina-angiotensina-aldosterona).

- La Glimepirida es una sulfonilurea de segunda generación estructuralmente similar a Glibenclamida, al igual que las otras sulfonilureas, reduce la glicemia por estimulación de la liberación de insulina de las células ß en respuesta a la glucosa. Y esta aprobada por la Food and Drug Administration (FDA), la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) en el Tratamiento de diabetes mellitus (DM) tipo 2 en adultos.

- Las guías de práctica clínica recomiendan para el tratamiento de la diabetes tipo 2 mal controlada con metformina, la adición de una sulfonilúrea. La Guía NICE hace una precisión con respecto al tratamiento de DM tipo 2 no controlados con metformina, indicando el tratamiento con sulfanilúreas de segunda generación, las tiazolidinedionas, meglitinidas, inhibidores de la dipeptidil peptidasa -4 (DPP-4) y agonistas de los receptores GLP-1, Otras guías de práctica clínica, señalan que eligen gliclazida y glimepirida en ancianos debido a la baja frecuencia de hipoglucemia y eventos cardiovasculares en relación a gliburida (glibenclamida). y advierten de un potencial riesgo de progresión a enfermedad renal y la duplicación de creatinina sérica en los pacientes de ≥62 años en comparación con gliclazida. No hubo datos disponibles sobre los efectos renales asociados con gliburida (Glibenclamida)

- En la evidencia consultada sobre la eficacia comparativa entre Glimepirida y Glibenclamida no se encontraron estudios cabeza cabeza en pacientes ≥ 65años con DM tipo 2, sin embargo de los resultados de los metanalisis, revisiones sistemáticas y estudios clínicos de comparaciones indirectas que midieron los valores de hemoglobina glucosilada, Glimepirida y Glibenclamida lograron reducciones estadísticamente significativas sin diferencias entre los grupos de tratamiento. Cabe señalar que la calidad metodológica de la evidencia fue en general baja.

- Sobre la información de seguridad, se indica que gliburida (Glibenclamida) se asocia con un mayor riesgo de hipoglicemia en comparación con otras sulfonilureas de 2da generación, en especial en las personas mayores, por lo que no debe ser utilizado en ellas. se reporta que la incidencia de casos de hipoglicemia severa fue de 0.86/1000 personas por año con Glimepirida y 5.6/1000 personas por año con Glibenclamida. En la enfermedad renal crónica, la información concluye en potenciales riesgos (progresión de la enfermedad renal terminal y aumento de creatina), de igual forma el uso en combinación de insulina con sulfonilureas, incrementa el riesgo de episodios de hipoglucemia. pero los autores sugieren que Glimepirida puede ser una opción a Glibenclamida. Sin embargo, ante los resultados no es posible establecer conclusiones firmes para esta recomendación

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- En cuanto a los costos, Glimepirida resultó ser más costosa que Glibenclamida y metformina. El costo por paciente con Glimepirida es S/.33.60 más que con Glibenclamida y S/.31.50 más que con metformina.

- Glimepirida no se encuentra considera en la 19 Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS, ni en el Petitorio Nacional Único de medicamentos Esenciales

- En el Perú, a setiembre del 2015, Glimepirida tableta cuenta: Glimepirida 2mg tableta 15 R.S. y Glimepirida 4mg tableta 22 R.S.

- En base a la información revisada, la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas, considera justificar el uso de Glimepirida 2mg y 4mg tableta: a. En el tratamiento de la Diabetes mellitus tipo 2 en pacientes ≥65años con

hiperglicemia no controlada con medicamentos de 1era línea. b. En la enfermedad renal crónica, se justifica solo para pacientes con enfermedad

renal leve y moderada con FG > 60 ml/min/1,73 m2 en los que no se consigue el objetivo de control glucémico con metformina por lo que la individualización del tratamiento resulta esencial y requiere ajuste de dosis.

RLB/EMMC/emmc

informe tÉcnico 2015 digemid-daum- semts/minsa

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