informe nº -2012-digemid-daum-fcepi y … · oportunistas (tasa de eventos

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Av. Parque Las Leyendas Cdra. 1 s/n Torre B – Urb. Pando San Miguel, Lima 32, Perú

www.digemid.minsa.gob.pe

DECENIO DE LAS PERSONAS CON DISCAPACIDAD EN EL PERU “Año de la Promoción de la Industria Responsable y del Compromiso Climático”

INFORME ETES-DAUM-DIGEMID/MINSA

Proceso: Revisión y actualización del Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME)

Solicitante: Equipo Técnico para el proceso de revisión y actualización del PNUME

I. Datos de la solicitud

Medicamento solicitado: Fluconazol 50mg tableta

Indicación específica: Candidiasis invasiva y mucosas. Candidiasis genital. Meningitis criptocócica Dermatomicosis Coccidiodomicosis y onimicosis

Institución que lo solicita: ESSALUD

Número de casos anuales: ------

II. Datos del medicamento

Denominación Común Internacional:

Fluconazol (J02AC01)

Formulación propuesta para inclusión

Fluconazol 50mg tableta

Verificación de Registro Sanitario:

06 Registros Sanitarios vigentes y 02 Registros Sanitarios en proceso

Alternativas en el PNUME:

Fluconazol 150mg tableta Griseofulvina 250mg tableta Itraconazol 100mg tableta Fluconazol 2mg/mL x 50mL inyectable Amfotericina B (como deoxicolato) inyectable

III. Información que soporte la relevancia para la salud pública

Las infecciones oportunista podría afectar no sólo a los niños infectados por el VIH, sino también expuesto VIH, así tenemos a los niños que se infectan con patógenos oportunistas debido a la transmisión de madres infectadas por el VIH o familiares con coinfecciones. Las directrices de los tratamientos de las infecciones oportunistas en niños debe considerar el tratamiento de las infecciones en todos los niños tanto infectados por el VIH y no infectadas por VIH así como nacidos de mujeres infectadas por el VIH. Durante la etapa pre - TARGA, las infecciones oportunistas más comunes en los niños de los Estados unidos (tasa de eventos >1.0 por 100 niños-año) fueron infecciones bacterianas serias y la candidiasis. Los menos frecuentes enfermedades oportunistas (tasa de eventos <1,0 por 100 niños-año) incluyen la enfermedad por CMV, la criptosporidiosis, la tuberculosis, las infecciones fúngicas sistémicas, y la toxoplasmosis.1

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Mofenson L, Brady M, Danner S, Dominguez K, Hazra R, Handelsman y col. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections Among HIV-Exposed and HIV-Infected Children: Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the American Academy of Pediatrics. 2009

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Candida albicans sigue siendo la especie más común que causan la infección, aunque en algunos estudios se han observado el aumento de la incidencia de C. glabrata y otras especies en pacientes inmunocomprometidos.2 La candidiasis invasiva se desarrollan <1% de los recién nacidos con peso al nacer >1500g, siendo más frecuente en neonatos de bajo peso al nacer que se desarrolla aproximadamente del 7%-20%.3 En la candidemia la especie más frecuentemente aislada es Candida albicans (40-60%), existiendo en la actualidad un incremento en la incidencia de otras especies como C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei. Los factores predisponentes para la infección candida se muestran en la siguiente Tabla.4 En candidiasis diseminada crónica los principales factores de riesgo son la neutropenia prolongada de más de 15 días de duración, el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, la rotura de membranas mucosas (mucositis grave), el uso de corticoides y tratamientos inmunosupresores, la nutrición parenteral, el uso prolongado de antibióticos de amplio espectro, el uso de catéteres venosos centrales y la colonización por Candida.5 La colonización por Candida oral se ha informad en aproximadamente 40% a 70% en niños y adultos sanos, con tasas más altas observadas en niños con los dientes cariados y adultos con dentadura postiza. La infección por candida aumenta con el tratamiento de cáncer con radioterapia, diabetes e infección por HIV. La colonización por Candida puede llevar a una infección oportunista de la mucosa como también una diseminación multiorgánico en personas inmunocomprometidas. La tasa de infección se ha reportado un 50% durante la quimioterapia, 70% durante la radioterapia, y el 90% en la infección por VIH. La candidiasis del sistema nerviosos central es muy poco frecuente y se presenta habitualmente como meningitis.6 Cryptococcus neoformans es un hongo que se encuentra en todo el mundo y se asocia comúnmente con guano de aves y la var Cryptococcus gattii (serotipos B y C) se produce principalmente en zonas tropicales y subtropicales (por ejemplo, Australia, Nueva Guinea, el sudeste de Asia, África Central, y América del Sur). La infección por HIV se asocia con mayor al 80% de los casos de criptococosis en todo el mundo. En un informe ha estimado que la meningitis criptocócica ha matado aproximadamente 624000 personas cada año.7 La criptococosis se presentan con menos frecuencia entre los niños

2 Candidiasis systemic. Bestpractice BMJ® [En línea]. [Fecha de consulta: setiembre 2014]. URL disponible en:

http://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/1062/basics/epidemiology.html. 3 Invasive candidiasis in infants and children. DynaMed powered by EBSCOhost® [En línea]. [Fecha de consulta: setiembre

2014]. URL disponible en: http://bestpractice.bmj.com/best- 4 Figueras C, Díaz C, García J, Navarro M, Contreras J, Ruiz J y col. Recomendaciones de la Sociedad española de

infectología pediátrica sobre diagnóstico y tratamiento de candidiasis invasiva. An Pediatr (Barc). 2011;74 (5):337. 5 Invasive candidiasis in infants and children. DynaMed powered by EBSCOhost® [En línea]. [Fecha de consulta: setiembre

2014]. URL disponible en: http://bestpractice.bmj.com/best- 6 Oropharyngeal candidiasis. Bestpractice BMJ® [En línea]. [Fecha de consulta: setiembre 2014]. URL disponible en:

http://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/106/basics/epidemiology.html 7 Cryptococcosis. Bestpractice BMJ® [En línea]. [Fecha de consulta: setiembre 2014]. URL disponible en:

http://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/917/basics/epidemiology.html

http://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/1062/basics/epidemiology.html

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infectados por el VIH que entre los adultos. Durante la etapa pre-TARGA, la mayoría de casos de criptococosis en niños infectados con VIH (incidencia global, 1%) se produjeron en las edades de 6 a 12 años.8 En los estudios se ha reportado 2% de prevalencia de la onicomicosis en la población de edad pediátrica y aumenta en un 60% en personas mayores de 80 años. La Tinea capitis es una enfermedad de los niños menores de 10 años de edad que tiene más incidencia en hombres de raza negra en los EE.UU. La tiña corporal es común en los pre-adolescentes y a su vez más frecuente en climas cálidos y húmedos. Tiña cruris es frecuente en adolescentes y adultos, con una mayor prevalencia en varones. Tinea pedis es la infección fúngicas más común de la superficie corporal (aproximadamente un 70% en los adultos).9 Henriquez y col. estudiaron la prevalencia de micosis superficial en cuatro comunidades rurales del departamento de San Martín: Santa Rosa de Tioyacu, Pamashto y Bello Horizonte y en el departamento de Madre de Dios: Sachavacayoc, durante el mes de enero de 1999, a través de una encuesta y examen directo y cultivo. El dermatofito más frecuentemente aislado, fue del género Trichophyton y los cuadros clínicos más frecuentes fueron Onicomicosis, Tiña Corporis y Tiña Pedis. En Onicomicosis de Piano, el género Candida sp fue el más prevalente (83%) y la única especie de hongo aislado de Tiña Capitis en menores de 12 años fue Trichophyton tonsurans. Concluyeron que la micosis superficial por dermatofitos es una patología dermatológica prevalente en comunidades rurales selváticas. En la Tabla siguiente se muestra la patología más frecuente:10

8 Mofenson L, Brady M, Danner S, Dominguez K, Hazra R, Handelsman y col. Guidelines for the Prevention and Treatment of

Opportunistic Infections Among HIV-Exposed and HIV-Infected Children: Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the American Academy of Pediatrics. 2009 9 Dermatophyte infections. Bestpractice BMJ® [En línea]. [Fecha de consulta: setiembre 2014]. URL disponible en:

http://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/119/treatment/guidelines.html 10 Henriquez. C, Guillen C, Bustamante B, Tello R. Micosis superficial en poblaciones selváticas Prevalencia en cuatro comunidades rurales: Santa Rosa de Tiocayu, Pamashto, Bello Horizonte y Sachavacayoc. Dermatologia tropical. Folia Dermatológica Peruana 2000 (11):1

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La coccidioidomicosis es endémica en regiones desérticas y semidesérticas, formadas por tierras arcillosas y arenosas, caracterizadas por un clima seco, suelo alcalino, con poca precipitación fluvial. Las áreas endémicas se encuentran en el sudeste de EEUU, Norte de México, América Central y América del Sur. La vía de infección es respiratoria por inhalación de artroconidios en un 98%, aunque existen casos cutáneos primarios, que penetran a través de traumatismos. El agente etiológico de la coccidioidomicosis es un hongo difásico y multimórfico, el coccidioides spp. Se presenta dos especies: Coccidioides immitis y Coccidioides posadasii. En la revisión de las hospitalizaciones de los niños por coccidioidomicosis desde el 2002 hasta 2006, se encontró un aumento de la incidencia en el 2005 para el 2006 en pacientes con condiciones comórbidas. El deterioro de la inmunidad celular es un factor de riesgo importante para la coccidioidomicosis primaria grave o recaída de una infección previa. En los adultos infectados por el VIH, la neumonía y la infección diseminada por lo general son observado en individuos con recuentos de linfocitos T (CD4) <250células/mm3. El riesgo en los niños infectados por el VIH no se ha establecido; se ha producido la infección fúngica sistémica cuando los recuentos de CD4 fueron ≤100células/mm3 y con porcentajes de CD4 <15%, ambos indicativos de graves inmunosupresión.11 El fluconazol es un fármaco hidrófilo y se une a las proteínas séricas en un 11-13%. Sin embargo, el volumen aparente de distribución en pacientes pediátricos inmunocomprometidos varían según la edad, se ha reportado un mayor volumen de distribución en los recién nacidos que disminuye con la edad. La vida media más larga se ha observado en los recién nacidos, que luego declina de 21-23h en los niños de 3 meses a 16 años de edad y se eleva aproximadamente 30h en los adultos.12 Los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos se muestran en la siguiente Tabla.13

11

Bhattacharya D, Bohannon B, Clarke D, Edwards K, Esbenshade J, Flynn P y col. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections Among HIV-Exposed and HIV-Infected Children. 2013 12

Stockmann C, Constance J, Roberts J, Olson J, Doby E, Ampofo K y col. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antifungals in Children and their Clinical Implications. Clin Pharmacokinet (2014) 53:429–454 13

Autmizguine J, Guptill J, Wolkowiez M, Benjamin D, Capparelli E. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antifungals in Children: Clinical Implications. Drugs (2014) 74:891–909.

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IV. Tratamiento El tratamiento recomendado por la IDSA en el caso de sospechar candidemia en un paciente no neutropénico es fluconazol o una equinocandina, se optará en primer lugar por una equinocandina si el paciente ha recibido recientemente azoles, pacientes con enfermedad moderada o grave, en pacientes con inestabilidad hemodinámica o en pacientes con riesgo de infección por C. glabrata o C. krusei.14,15 Considerar el cambio de equinocandina a fluconazol, si el paciente se encuentra estable y las cepas son susceptibles a fluconazol. Amfotericina B formulación lipídica constituye también otra opción terapéutica, cuando las drogas anteriores son inefectivas o presentan intolerancia o resistencia. En el paciente neutropénico la terapia empírica de elección será amfotericina B liposomal, o caspofungina o voriconazol. Fluconazol es una alternativa en pacientes menos crítico y que no hayan estado recientemente expuestos a azoles.16 En candidiasis diseminada crónica, la primera elección en pacientes clínicamente estables, que no hayan recibido profilaxis con fluconazol ni la infección esté producida por una Candida resistente a fluconazol se recomienda tratamiento con fluconazol, inicialmente por vía intravenosa y posteriormente por vía oral. En pacientes inestables desde un punto de vista clínico, con enfermedad refractaria, que hayan recibido profilaxis con fluconazol o que la infección esté producida por una Candida resistente a fluconazol se recomienda amfotericina B liposomal hasta la estabilidad clínica, seguido de fluconazol oral si la especie es sensible. Otra posibilidad es hacer un tratamiento de inducción con amfotericina B durante 1 o 2 semanas, seguido de fluconazol oral si la cepa es sensible o voriconazol si la cepa es resistente. La terapia alternativa son las equinocandinas en la fase inicial, seguido de fluconazol oral si la especie es sensible o voriconazol si es resistente, cuando el paciente esté estable clínicamente. En unidades neonatales con altos índices de candidiasis invasiva, tener en cuenta la profilaxis con fluconazol en recién nacidos con peso inferior a 1000g al nacer.17,18 En candidiasis del sistema nervioso central se recomienda amfotericina B liposomal con la adición opcional de flucitosina (excepto en el neonato, por su toxicidad); como alternativa o más frecuentemente como terapia secuencial debe utilizarse fluconazol a dosis altas.19 En el tratamiento de candidiasis orofaríngea leve la IDSA recomienda como terapia de elección el tratamiento tópico con clotrimazol o nistatina oral, para candidiasis moderada a severa recomienda fluconazol oral. Para las infecciones resistentes al fluconazol en adultos y adolescentes infectados por el HIV, la alternativa de elección es la solución oral de itraconazol o posaconazol oral.20

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Figueras C, Díaz C, García J, Navarro M, Contreras J, Ruiz J y col. Recomendaciones de la Sociedad española de infectología pediátrica sobre diagnóstico y tratamiento de candidiasis invasiva. An Pediatr (Barc). 2011;74 (5):337. 15

Fluconazol. DynaMed powered by EBSCOhost® [En línea]. [Fecha de consulta: setiembre 2014]. URL disponible en: http://web.a.ebscohost.com/dynamed/detail?vid=2&sid=a835f6a9-7ebc-46ac-8676-4 16





Fluconazol. DynaMed powered by EBSCOhost® [En línea]. [Fecha de consulta: setiembre 2014]. URL disponible en: http://web.a.ebscohost.com/dynamed/detail?vid=2&sid=a835f6a9-7ebc-46ac-8676-4

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Recomendaciones de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica (Adaptación de la Guía de IDSA)

En el tratamiento de Criptococcus la CDC indica para el manejo de criptococosis en niños21 lo siguiente: Etapa de inducción y terapia de consolidación para la enfermedad del SNC y diseminada es AmBd (1mg/kg por via EV) más flucitosina 100mg/kg por via oral en 4 tomas durante 2 semanas, seguido de fluconazol (10-12mg/kg) durante 8 semanas (A-II). Terapia de mantenimiento fluconazol (6mg/kg por día por vía oral) (A-II). Para la neumonía criptocócica, uso de fluconazol (6-12mg/kg al día por vía oral) durante 6-12 meses. En el tratamiento de coccidioidomicosis22 en pacientes con enfermedad leve no meningítica (por ejemplo, neumonía focal), la monoterapia con fluconazol o itraconazol es apropiada dada su eficacia, seguridad y la administración oral conveniente (BII); fluconazol (6-12mg/kg/día) o itraconazol (5-10mg/kg/dosis dos veces al día por los tres primeros días, posteriormente 2-5mg/kg por dosis dos veces al día), y la alternativa seria

21

Perfect J, Dismukes W, Dromer F, Goldman D, Graybill J, Hamill R y col. Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases 2010; 50:291–322 22

Bhattacharya D, Bohannon B, Clarke D, Edwards K, Esbenshade J, Flynn P y col. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections Among HIV-Exposed and HIV-Infected Children. 2013

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amfotericina B. En los pacientes gravemente enfermos con neumonía difusa y otros signos de infección diseminada probable (no involucra el SNC) se tratan inicialmente con una preparación de amfotericina B porque la respuesta terapéutica es más rápida en comparación de los azoles. La duración de la terapia con amfotericina B se rige de la evolución favorable del paciente, para detener su administración y continuar con fluconazol o itraconazol (BIII) y la duración total de la terapia no debería ser ≥1 año. En la meningitis coccidioidal23 el tratamiento exitoso requiere un agente antifúngico eficaz que alcance concentraciones en el fluido cerebro espinal. La amfotericina B intravenosa logra pobres concentraciones en LCR y por lo tanto no se recomienda para tratamiento de la meningitis coccidioidal (AIII). El fluconazol al tener una seguridad relativa y comparativamente de mayor capacidad a penetrar la barrera hematoencefalica ha hecho que sea el tratamiento de elección para la meningitis coccidioidal (AII). Una dosis efectiva de fluconazol en adultos es de 400mg/día, pero algunos expertos mencionan iniciar el tratamiento con 800 a 1000mg/día. Por lo general, los niños reciben 12mg/kg/dosis una vez al día (800mg/día como máximo) (AII). La dosis de 12mg/kg puede ser necesaria para alcanzar concentraciones séricas equivalentes a la de los adultos que recibieron 400mg/día. En el tratamiento de Tinea capitis24, los agentes antimicóticos orales nuevos como terbinafina, itraconazol, fluconazol tiene una similitud en su eficiencia y efectos adversos potenciales con la griseofulvina que es el tratamiento standard, con la única diferencia de una duración más corta. En la Tabla se muestra los regímenes de dosificación para Tinea capitis.

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Bhattacharya D, Bohannon B, Clarke D, Edwards K, Esbenshade J, Flynn P y col. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections Among HIV-Exposed and HIV-Infected Children. 2013 24

Kakourou T, Uksal U. Guidelines for the Management of Tinea Capitis in Children. Pediatric Dermatology Vol. 27 No. 3 226–228, 2010.

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UpToDate: Indicación25

Grupo de pacientes

Candidiasis Cryptococcosis Coccidioidomicosis

Indicaciones Dosis Dosis alternativa Indicaciones Dosis Dosis alternativa Indicaciones Dosis Dosis alternativa

NEONATOS

Profilaxis Edad gestacional <30 semanas: PNA <7 días PNA ≥7 – 42 días PNA >42 días Profilaxis Edad gestacional 30 – 40 semanas

IV: 3 mg/kg/dosis o 6 mg/kg/dosis dos veces semanal. IV, oral: 3 mg/kg/dosis una vez al dia o 6 mg/kg/dosis cada 72 horas. IV, oral: 6mg/kg/dosis cada 48 horas IV, oral: 6mg/kg/dosis cada 48 horas

Enfermedad del SNC (meningitis) Tratamiento agudo Prevención de la recaída

IV, oral. 12mg/kg/dosis seguido por 6- 12 mg/kg/dosis por 10 – 12 semanas 6mg/kg/dosis una vez al día

Tratamiento de candidiasis sistémica

IV, oral: 12mg/kg/día una vez al día por 21 días

25mg/kg, seguido por 12mg/kg una vez al día

Tratamiento de candidiasis oral PNA ≤ 14 días PNA > 14 días

IV, Oral: 6mg/kg/dosis seguido por 3mg/kg/dosis cada 24 – 72 horas por un mínimo de 7 – 14 días. IV, oral: 6mg/kg/dosis seguido por 3mg/kg/dosis una vez al día por 7 – 14 días

Candidiasis esofágica Neonato a término: PNA ≤ 14 días

IV, oral: 6mg/kg/dosis seguido por

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Fluconazole: Pediatric drug information. Lexicomp. UpToDate® (version 127). [Internet]. [Fecha de consulta: setiembre 2014]. URL disponible en: http://www.uptodate.com/

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Grupo de pacientes



PNA > 14 días

3mg/kg/dosis cada 24 – 72 horas por un mínimo de 14 – 21 días. IV, oral: 6mg/kg/dosis seguido por 3mg/kg/dosis una vez al día por un mínimo de 14 – 21 días

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Grupo de pacientes



INFANTES Y NIÑOS Dosis usual: 6-12mg/kg/dosis una vez al día. Dosis máxima: 600mg/día

Profilaxis: Neutropenia inducida por la quimioterapia (incluyendo el trasplante de células madre)

IV, oral: 6mg/kg/dosis una vez al día durante período de inducción de la quimioterapia de inducción y riesgo de neutropenia; dosis diaria máxima: 400mg/día.

1.- Enfermedad del SNC Non-HIV-exposed/-positive: Terapia aguda: Terapia de mantenimiento HIV-exposed/-positive El tratamiento agudo, inducción La terapia de consolidación Supresión de la recaída 2.- Localizada (no SNC), diseminada, o enfermedad pulmonar: Non-HIV-exposed/-

IV, oral: 12mg/kg/dosis en el día 1, seguido de 6mg/kg/dosis una vez al día. Duración del tratamiento 10-12 semanas. Dosis diaria máxima: 800mg/día IV, oral: 6mg/kg/dosis una vez al día durante 6-12 meses; dosis diaria máxima: 200mg/día. IV, oral: 12mg/kg/dosis en el día 1, seguido de 6-12mg/kg/dosis una vez al día; dosis diaria máxima: 800mg/día; en combinación con flucitosina durante al menos 2 semanas. 12mg/kg/dosis el día 1, seguido de 6-12mg/ kg/dosis una vez al día durante un mínimo de 8 semanas; Dosis diario máximo: 800mg/día. 6mg/kg/dosis una vez al día: 200mg/día. V, oral: 6mg/kg una vez

Fase de consolidación: 5-6mg/kg/dosis dos veces al día; seguido de 8 semanas de tratamiento de mantenimiento; dosis diaria máxima: 800mg/día.

Tratamiento: infección meníngea, o paciente estable con enfermedad pulmonar difusa o enfermedad diseminada (VIH-expuesto/-positivo) Supresión de la recaída

IV, Oral: 5-6mg/kg/dosis dos veces al día; dosis diaria máxima: 800mg/día, seguida de la terapia supresiva crónica. 6mg/kg/dosis una vez al día; dosis diaria máxima: 400mg/día.

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Grupo de pacientes



positive: Enfermedad pulmonar leve-moderada o infección localizada Enfermedad pulmonar severa o infección diseminada tratamiento: Terapia aguda Terapia de mantenimiento HIV-exposed/-positive Tratamiento Supresión de la recaída

al día; dosis diaria máxima: 400mg/día; la duración del tratamiento es 6 a 12 meses se ha utilizado en los receptores de trasplantes de órganos. IV, oral: 12mg/kg/dosis en el Día 1, seguido de 6mg/kg/dosis una vez al día; la duración del tratamiento 10-12 semanas; dosis máxima diaria: 800mg/día 6mg/kg/dosis una vez al día durante 6-12 meses; dosis diaria máxima: 200mg/día. 12mg/kg/dosis en el día 1, seguido de 6-12mg/kg/dosis una vez al día; dosis diaria máxima: 600mg/día. 6mg/kg/dosis, dosis máxima 200mg/día.

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Grupo de pacientes



Tratamiento de infección esofágica: Non-HIV-exposed/-positive HIV-exposed/-positive Supresión de la recaída

IV, oral: 6mg/kg/dosis un día, seguido 3mg/kg/dosis una vez por día por lo menos 21 días. 6mg/kg/dosis el día 1, seguido de 3-6mg/kg/dosis una vez al día durante 4-21 días; dosis diaria máxima: 400mg/día 3-6mg/kg/dosis una vez al día; dosis diaria máxima: 200mg/día

> 12mg/kg/día. Dosis máxima: 400mg/día

Tratamiento de la infección orofaríngea Non-HIV-exposed/-positive: HIV-exposed/-positive

Dosis: 6mg/kg/dosis en un día, seguido 3mg/kg/dosis una vez por día por lo menos 14 días; dosis máxima diaria: primer día 200mg/día, seguida 100mg/día. Dosis: 3-6mg/kg/dosis una vez al día por 7-14 días; dosis diaria máxima: 400mg

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Grupo de pacientes



Tratamiento de infección sistémica (enfermedad invasiva) Non-HIV-exposed/- positive: Pacientes neutropénicos o no neutropénicos (solo para pacientes estables) HIV-exposed/-positive

IV, oral: 12mg/kg/dosis el primer día (dosis máxima: 800mg); seguido de 12mg/kg/dosis una vez al día o 6mg/kg/dosis dos veces al día; dosis diaria máxima: 600mg/día; la duración del tratamiento: 2 semanas después de resolución de los síntomas. IV, oral: 5-6mg/kg/dosis dos veces al día por un mínimo de 4 semanas; dosis diaria máxima: 600mg/día

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Grupo de pacientes



ADOLESCENTES Dosis usual: IV, oral: 6-12mg/kg/dosis seguida de 3-12mg/kg/dosis una vez al día; dosis diaria máxima: 600mg/día.

Profilaxis: Neutropenia inducida por la quimioterapia (incluyendo el trasplante de células madre) Tratamiento: Infección esofágica Non-HIV-exposed/-positive HIV-exposed/-positive Supresión de la recaída Infección Orofaríngea Non-HIV-exposed/-positive

IV, oral: Dosis: 6mg/kg/dosis una vez al día durante período de quimioterapia de inducción y riesgo de neutropenia; dosis diaria máxima: 400mg/día. IV, oral: 6mg/kg/dosis en el día 1, seguido de 3mg/kg/dosis una vez al día durante al menos 21 días y al menos 2 semanas tras la resolución de los síntomas. En algunos casos, dosis altas (hasta 12mg/kg/día) se pueden utilizar; dosis diaria máxima: 400mg/día. IV, oral: 100mg una vez al día por 14 – 21 días; dosis diaria máxima: 400mg/día. IV, oral: 100–200mg una vez al día. Oral, EV: 6mg/kg/dosis en un día, seguido 3mg/kg/dosis una vez por día por lo menos 14 días; dosis diaria máxima: 200mg/día, seguida 100mg/día. Oral, EV: 100mg una vez al día o 3 veces semanalmente

1.-Enfermedad del sistema nervioso central Non-HIV-exposed/-positive: Tratamiento: terapia aguda: La terapia de consolidación Terapia de mantenimiento HIV-exposed/-positive: La terapia de combinación: 2.-Localizada (no SNC), diseminada, o enfermedad pulmonar: Non-HIV-exposed/positive Neumonía criptocócica: Tratamiento

EV, oral: 12mg/kg/dosis aguda en el día 1, seguido de 6mg/kg/dosis una vez al día; duración del tratamiento 10-12 semanas; dosis máximo diario 800mg/día. Oral: 10-12mg/kg/dosis una vez al día durante 8 semanas; dosis diaria máxima: 800mg/día. Oral: 6mg/kg/dosis una vez al día; dosis diaria máxima: 200mg/día. 800mg una vez al día con amfotericina B o amfotericina B liposomal; si el paciente no tolerara la amfotericina B puede utilizar fluconazol 400-800mg/dosis una vez al día con flucitosina. Oral: 6-12mg/kg/dosis una vez al día durante 6-12 meses; dosis diaria máxima: 800mg/día.

1. Enfermedad no del SNC Non-HIV-exposed/-positive: HIV-exposed/-positive: Prevención Tratamiento: Infección leve o neumonía focal Las infecciones severas (infección pulmonar difusa o enfermedad extratorácica diseminada) Supresión crónica 2. Infección meníngea: Non-HIV-exposed/-positive: HIV-exposed/-positive: Supresión de la recaída

Oral, EV: 400-800mg una vez al día; para la infección extrapulmonar diseminada severa, se han utilizado dosis de hasta 2000mg/día. Primer episodio: oral: 400mg una vez al día. Oral: 400mg una vez al día. Oral: 400mg una vez al día en combinación con amfotericina B Oral: 400mg una vez al día IV, oral: 400-1000mg una vez al día, continuar indefinidamente. IV, oral: 400-800mg una vez al día. Oral: 400mg una vez al día.

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Grupo de pacientes



HIV-exposed/-positive Infección sistémica (enfermedad invasiva) Pacientes neutropénicos o no neutropénicos (non- HIV-exposed/-positive, solo para pacientes estables)

IV, oral: 12mg/kg/dosis en el Día 1 (dosis máxima: 800mg) seguido de 12mg/kg/dosis una vez al día o 6mg/kg/dosis dos veces al día (Dosis diaria máxima: 600mg/día). Duración del tratamiento: 2 semanas después de la eliminación sangre y la resolución de los síntomas.

HIV-exposed/-positive. Enfermedad pulmonar difusa o extrapulmonar: La terapia de combinación: Monoterapia Terapia de consolidación Terapia de mantenimiento Infiltrados pulmonares focales o síntomas leves-moderadas:

800 mg una vez al día con amfotericina B o amfotericina B liposomal; si el paciente no tolerara la amfotericina B puede utilizar 400-800mg/dosis una vez al día con flucitosina. 1200mg una vez al día Oral: 400mg una vez al día durante 8 semanas Oral: 200mg una vez al día durante al menos 12 meses Oral: 400mg una vez al día durante 12 meses.

PNA: edad postnatal

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BNF Children26 indica:

Indicaciones Dosis

Candidiasis de la mucosas

Neonatos < 2 semanas IV, oral: 3–6mg/kg en el primer día, luego 3mg/kg cada 72 horas.

Neonatos 2 – 4 semanas IV, oral: 3–6 mg/kg en el primer día, luego 3mg/kg cada 48 horas.

Niños de 1 mes a 12 años IV, oral: 3–6mg/kg el primer día, luego 3mg/kg (máximo 100mg) por 7–14 días por candidiasis orofaríngea. Duración máxima 14 días. En pacientes con infecciones (esofagitis, candiduria, infecciones broncopulmonares no invasiva) la duración es 14-30 días.

Niños 12 – 18 años 50mg diario (100mg en infecciones inusualmente difíciles)

Candidiasis vaginal

Niños menores de 16 años (después de la pubertad)

Dosis única de 150mg

Niño 16-18 años Dosis única de 150mg

Tinea

Tinea pedis, corporis, cruris, ptiriasis versicolor y candidiasis dérmica Niño 1-18 años

Oral: 3mg/kg (máx. 50mg) al día durante 2-4 semanas (hasta 6 semanas en tinea pedis); máx. duración de tratamiento de 6 semanas

Tinea capitis Niños 1-18 años

Oral: 6mg/kg (máx. 300mg) al día durante 2-4 semanas

Infección por candidiasis (Incluyendo candidemia y candidiais diseminada ) e infecciones criptococcal (incluyendo meningitis)

Neonatos < 2 semanas IV, oral: 6–12mg/kg cada 72 horas, tratamiento continuo de acuerdo a la respuesta (meningitis criptococcal por lo menos 8 semanas)

Neonatos 2 – 4 semanas IV, oral: 6–12mg/kg cada 48 horas, tratamiento continuo de acuerdo a la respuesta (meningitis criptococcal por lo menos 8 semanas)

Niños de 1 mes a 12 años IV, oral: 6–12mg/kg (Dosis diaria máxima 800mg), tratamiento continuo de acuerdo a la respuesta (meningitis criptococcal por lo menos 8 semanas)

Prevención de la recaída de Meningitis criptococcal en pacientes con infección por HIV después de completar la terapia primaria

Niños de 1 mes – 18 años IV, oral: 6mg/kg diario (máximo 200mg).

Prevención de infección de hongos en pacientes inmunocomprometidos

Neonatos < 2 semanas de acuerdo a la grado y duración de la neutropenia

IV, oral: 3–6mg/kg cada 72 horas

Neonatos 2 – 4 semanas de acuerdo a la grado y duración de la neutropenia

IV, oral: 3–6mg/kg cada 48 horas

Niños de 1 mes a 12 años de acuerdo a la grado y duración de la neutropenia

IV, oral: 3–12mg/kg diario (máximo 400mg); 12mg/kg (Dosis diaria máximo 400mg) en infecciones de alto riesgo como trasplante de medula ósea

La AHFS27 Drug Information establece la siguiente dosificación pediátrica: La dosis habitual de fluconazol en pacientes pediátricos oscila de 3 a 12mg/kg una vez al día. Dosis superiores a 600mg diarios no son recomendables. El fabricante afirma que una dosis de 3, 6, o 12mg/kg al día en pacientes pediátricos es equivalente a una dosis de 100, 200 o 400mg al día en los adultos, respectivamente.

26

Fluconazol. British National Formulary (BNF) for pediatric. Medicines Complete. [Internet]. [Fecha de consulta: Setiembre 2014]. URL disponible en: http://www.bnf.org/bnf/index.htm. 27

AHFS Drug Information. Fluconazol. [Internet]. [Fecha de consulta: octubre 2014]. URL disponible en: https://www.medicinescomplete.com/mc/ahfs/current/a390002.htm?q=FLUCONAZOL&t=search&ss=text&p=1#_hit

https://www.medicinescomplete.com/mc/ahfs/current/a390002.htm?q=FLUCONAZOL&t=search&ss=text&p=1#_hit

de 23




Dermatofitosis

Tinea capitis en niños 1.5 – 16 años Oral: 3–6mg/kg diario por 2-6 semanas

Tinea corporis o tinea cruris en niños 150mg una vez por semana por 2 – 6 semanas

Tinea pedis en niños 150mg una vez por semana por 2 – 6 semanas

Onicomicosis en niños - 3-6mg/kg una vez por semana durante 12-16 semanas para infecciones

de uña de mano o 3-6mg/kg una vez a la semana durante 18-26

semanas para infecciones de uñas de los pies.

- 150mg una vez por semana durante 4-6 meses para infecciones de uña

o 150mg una vez por semana durante 9-12 meses para las infecciones

de uñas de los pies.

La pitiriasis (Tinea) versicolor en niños

mayores de 11 años

Oral:

- Una sola dosis de 400mg.

- 150mg una semanal por 4 semanas

Prevención de la infección de candida

en receptores de trasplante de células

madre hematopoyéticas. Niños 6

meses a 13 años

IV, oral: 3-6mg/kg (máximo 600mg al día)

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)28 indica:

Niños mayores de 4 semanas de edad:

- Candidiasis de las mucosas es de 3mg/kg/día. Puede utilizarse una dosis de inicio de 6mg/kg el primer día, para alcanzar de forma más rápida el equilibrio estacionario.

- Candidiasis sistémicas e infecciones criptocócicas, la dosis recomendada es de 6 a 12mg/kg/día, dependiendo de la gravedad de la enfermedad.

- Prevención de infecciones fúngicas en pacientes inmunocomprometidos considerados de riesgo debido a la aparición de neutropenia post-quimioterapia citotóxica o radioterapia, la dosis debe ser de 3 a 12mg/kg/día dependiendo del grado y duración de la neutropenia inducida. No debe sobrepasarse la dosis máxima diaria de 400mg al día.

Niños de 4 semanas de edad o menores:

- Los neonatos excretan el fluconazol lentamente. En las primeras dos semanas de vida deben utilizarse las mismas dosis que en niños mayores, pero administradas cada 72 horas. En las semanas tercera y cuarta de vida la misma dosis debe administrarse cada 48 horas.

- No debe sobrepasarse la dosis máxima de 12mg/kg cada 72 horas durante las 2 primeras semanas de vida. En niños que tengan entre 3 y 4 semanas de vida, no debe sobrepasarse la dosis de 12mg/kg cada 48 horas.

Yamreudeewong, et al.,29 realizaron un estudio de fluconazol en un preparado

extemporáneo de líquido oral. La formulación líquida acuosa de fluconazol se prepara

reconstituyendo el polvo triturado de tabletas de 100mg con agua desionizada; la

concentración de fluconazol fue de 1mg/mL. En la que concluyeron que el fluconazol

1mg/mL de preparado extemporáneo de líquido oral se mantuvo estable en 4°C, 23°C y

28

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). DIFLUCAN [En línea]. [Fecha de consulta: agosto 2014]. URL disponible en: http://www.aemps.gob.es/. 29

Yamreudeewong W, Lopez A, Rappaport H. Stability of fluconazole in an extemporaneously prepared oral liquid. Am J Hosp Pharm. 1993 Nov;50(11):2366-7.

http://www.aemps.gob.es/

de 23




45°C durante un máximo de 15 días. También se podría utilizar fluconazol liquido oral de

presentación 50mg/5mL.

V. Resumen de la evidencia comparativa en eficacia/efectividad

Se realizó una búsqueda en PubMed, TripDatabase para la revisión de Criptococcus

Yuanjie y col.30 revisaron retrospectivamente las características clínicas, tratamiento y

evolución de la meningitis criptocócica en 11 niños inmunocompetentes que asistieron al

Hospital Changzheng entre los años 1998 y 2007. Las características de los pacientes

se describen en la Tabla siguiente:

Todos los pacientes recibieron amfotericina B o AmB liposomal con 5-flucitosina durante

al menos 6 semanas seguido de fluconazol o itraconazol como tratamiento de

consolidación durante al menos 12 semanas. 09 pacientes se curaron micológicamente;

sin embargo, las secuelas del daño visual se mostraron en un paciente. Los resultados

se muestran en la Tabla siguiente:

30

Yuanjie Z, Jianghan Ch, Nan X, Xiaojun W, Hai W, Wanqing L y col. Cryptococcal meningitis in immunocompetent children. Mycoses. 2012 Mar;55(2):168-71.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21762212

de 23




Se realizó una búsqueda para las indicaciones que no están autorizadas en la FDA,

EMA, en PubMed, TripDatabase, EBSCOhost.

La Onicomicosis en los niños, debido a la baja prevalencia se sabe poco acerca de la

eficacia y seguridad de antifúngicos sistémicos en esta población. En el 2012 se realizó

la búsqueda en la bases de datos de PubMed y EMBASE en relación al uso de

antifúngicos sistémicos para la onicomicosis en niños (<18 años) que se publicaron de

1976-2011. Los estudios incluidos fueron 26 de 198 publicaciones: 05 ensayos clínicos,

03 estudios retrospectivos y 18 casos reportes. Las uñas se han tratado con diversos

regímenes de dosificación de antifúngicos sistémicos orales con o sin tratamiento tópico.

El agrupamiento de la tasa de eliminación por completo con los antinfúngicos sistémicos

solo fueron: itraconazol 82.7% (48/58), terbinafina 78.8% (41/52), fluconazol 66.7% (4/6)

y griseofulvina 6.3% (1/16). El agrupamiento de los datos de eficacia para los que se

administraron por vía oral que tuvieron una completa cura fueron 70.8% (107/151) en

comparación con 80.0% (16/20) con terapia combinada.31

Tratamiento sistémico por vía oral

31

Gupta A, Paquet M. Systemic Antifungals to Treat Onychomycosis in Children: A Systematic Review. Pediatric Dermatology Vol. 30 No. 3 294–302, 2013.

de 23




VI. Resumen de la evidencia comparativa en seguridad

Egunsola O. et al.32 realizaron una revisión sistemática para determinar la seguridad de

fluconazol en neonatos y otro grupo de edad pediátrica para identificar los eventos

adversos e interacciones de la drogas con el tratamiento. En el estudio se seleccionaron

90 estudios que cumplieron criterios de selección. El fluconazol se usó para profilaxis o

terapéuticamente. La dosis profiláctica mediana fue de 3mg/kg/día [rango intercuartil

(IQR) 3-6mg/kg/día] durante un período con una mediana 42 días (IQR 1.57 a 42 días),

la mediana de dosificación terapéutica administrada fue de 6mg/kg/día (IQR 5-

6mg/kg/día) durante una duración media de 42 días (IQR de 14 a 67 días). Las

indicaciones terapéuticas fueron candidiasis invasiva, tinea capitis, meningitis fúngica,

infección del tracto urinario y otras infecciones micóticas. La duración del tratamiento

varió entre un día a 9 años. Las vías de administración más comunes fueron oral (30%),

IV (23%) y ambos (28%).

Reportes de eventos adversos de 35 estudios

En 35 estudios reportaron 794 eventos adversos. La hepatoxicidad fue el evento adverso

más común en todos los grupos de edad seguidos de los respiratorios y

gastrointestinales.

32

Egunsola O, Adefurin A, Fakis A, Aigrain J, Choonara I, Sammons H. Safety of fluconazole in paediatrics: a systematic review. Eur J Clin Pharmacol (2013) 69:1211–1221

de 23




Up ToDate. Drug information33, menciona las siguientes reacciones adversas:

Cardiovascular: Angioedema (raros)

Sistema nervioso central: mareos, dolor de cabeza

Dermatológicas: rash

Gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea, disgeusia, dispepsia, náuseas, vómitos

Hepática: aumento (fosfatasa alcalina, ALT y AST), insuficiencia hepática (rara), hepatitis

e ictericia

Varios: reacciones anafilácticas (raro).

El Centro Nacional de Farmacovigilancia ha reportado 3 casos de reacciones adversas

que se detallan en la siguiente Tabla:34

Año Región Edad Sexo Dosis y vía Reacción adversa

2009 Lima 1 Femenino 12/mg/kg/día x vía EV Desenlace fatal

2012 Lima 2 Masculino --- Erupción maculopapular

2013 Lima 16 Femenino 150mg/día x vía oral Vómitos

VII. Resumen de la evidencia comparativa en costo

- Costo del Tratamiento:

* Peso: 8kg

- Consumo de Fluconazol 50mg tableta (Ministerio de Salud)

INFORMACION DE PRODUCTOS DESDE ENERO 2012 HASTA EL MES DE JULIO 2014

FLUCONAZOL 50mg TABLETA

DIRESA CONSUMO TOTAL DE ENE12 A JUL14

STOCK FINAL A JUL14

CAJAMARCA 150 1070

MADRE DE DIOS (PTO.MALDONADO) 15656 118708

Total general 15806 119778

FUENTE: PRODUCTOS DE ICI SISMED REPORTADA A NIVEL NACIONAL Y PRESTADORES DE SALUD DE RENAES

33

Up ToDate. Fluconazole pediatric Drug information. Fecha de acceso jul 2014. Disponible en http://www.uptodate.com/contents/fluconazole-pediatric-drug-information?source=search_result&sea. 34

Base de datos VigiFlow - Uppsala Monitoring Centre de la OMS Fluconazol. Centro Nacional de Farmacovigilancia Perú. 35

DIGEMID. FUENTE: Productos de ICI SISMED reportada a nivel nacional y prestadores de salud de RENAES. 36

DIGEMID. FUENTE: Productos de ICI SISMED reportada a nivel nacional y prestadores de salud de RENAES.

Medicamento Dosis Diaria (6mg/kg/día)

Duración de Tratamiento

(días)

Costo unitario

(S/.)

Número de tabletas para el tratamiento

Costo del Tratamiento

(S/.)

Fluconazol 50mg tableta 48mg* 14 0.1635

14 2.24

Fluconazol 150mg tableta 48mg* 14 0.1636

5 0.70

-1.54

http://www.uptodate.com/contents/fluconazole-pediatric-drug-information?source=search_result&sea

de 23




- Consumo de Fluconazol 150mg tableta (Ministerio de Salud)

INFORMACION DE PRODUCTOS DESDE ENERO 2012 HASTA EL MES DE JULIO 2014

FLUCONAZOL 150mg CAPSULA

DIRESA CONSUMO TOTAL DE ENE12 A JUL14

STOCK FINAL A JUL14

AMAZONAS 251431 1152574

ANCASH 348677 1238975

APURIMAC 77946 543961

AREQUIPA 151956 817909

AYACUCHO 274317 980721

CAJAMARCA 359340 1783839

CALLAO (LIMA I) 609312 7481156

CUSCO 346470 1361266

HUANCAVELICA 47863 239088

HUANUCO 492184 1656853

ICA 219832 1102199

JUNIN 741132 3602225

LA LIBERTAD 402008 1885637

LAMBAYEQUE 87035 483780

LIMA REGION 1169783 3658871

LIMA CIUDAD (LIMA V) 2325790 6750856

LIMA ESTE (LIMA IV) 876046 3254608

LIMA SUR (LIMA II) 1037025 2431160

LORETO 387862 832113

MADRE DE DIOS (PTO.MALDONADO) 121239 1062913

MOQUEGUA 38492 336604

PASCO 129434 754704

PIURA 137333 894606

PUNO 43603 345342

SAN MARTIN 627551 1585298

TACNA 77447 486957

TUMBES 79076 212294

UCAYALI 104083 393256

Total general 11564267 47329765

FUENTE: PRODUCTOS DE ICI SISMED REPORTADA A NIVEL NACIONAL Y PRESTADORES DE SALUD DE RENAES

VIII. Resumen de estatus regulatorio

Fluconazol 50mg cápsula, 50mg/5mL liquido oral están considerados en la 4° Lista

Modelo de Medicamentos Esenciales para niños de la Organización Mundial de la

Salud37. En el Perú el Fluconazol está indicado para: candidiasis orofaríngea, candidiasis esófagica, infecciones sistémicas por candida, meningitis criptocócicas38.

37

4° Lista Modelo de Medicamentos Esenciales para niños de la Organización Mundial de la Salud.2013. Fecha de acceso setiembre 2014. Disponible en file: http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/4th_EMLc_FINAL_web_8Jul13.pdf 38

Sistema Integrado de la Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas. SI-DIGEMID

http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/4th_EMLc_FINAL_web_8Jul13.pdf

de 23




La Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) establecen las siguientes indicaciones para Fluconazol: candidiasis de las mucosas, candidiasis sistémica y de infecciones criptocócicas, candidiasis esofágicas, prevención de las infecciones fúngicas en pacientes inmunocomprometidos39,40. En el British National Formulary (BNF) mencionan que el fluconazol no está autorizado para infecciones de tinea, candidiasis vaginal en niñas menores de 16 años y prevención de la recaída de la meningitis criptocócica en pacientes con SIDA, después que el paciente reciba un curso completo de terapia primaria41.

IX. Conclusiones Basado en la revisión y análisis de la evidencia científica del medicamento Fluconazol 50mg tableta, el Equipo Técnico acuerda incluirlo en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME), debido a la conveniencia de uso para el manejo de dosificaciones en la población pediátrica.

39

Food and Drug Administration (FDA). DIFLUCAN® (FLUCONAZOLE) [En línea]. [Fecha de consulta: setiembre 2014]. URL disponible en: http://www.accessdata.fda.gov. 40

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). DIFLUCAN [En línea]. [Fecha de consulta: agosto 2014]. URL disponible en: http://www.aemps.gob.es/. 41

Fluconazol. British National Formulary (BNF) for pediatric. Medicines Complete. [Internet]. [Fecha de consulta: Setiembre 2014]. URL disponible en: http://www.bnf.org/bnf/index.htm.

http://www.accessdata.fda.gov/

http://www.aemps.gob.es/

informe nº -2012-digemid-daum-fcepi y … · oportunistas (tasa de eventos

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