informe t cnico de evaluaci n de linaglptina

AGENCIA VALENCIANA DE LA SALUD DG de Farmacia y Productos Sanitarios

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LINAGLIPTINA

(Trajenta ) Tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2

Informe técnico de Evaluación de nuevos medicamentos Fecha: Noviembre 2012

1.- IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO Y AUTORES DEL INFORME

Medicamento: Linagliptina Indicación clínica: tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico en adultos: -como monoterapia

• en pacientes controlados inadecuadamente con dieta y ejercicio por sí solos y en aquellos en los que la metformina no es adecuada debido a intolerancia o está contraindicada debido a insuficiencia renal.

-como tratamiento en combinación • en combinación con metformina cuando la dieta y el ejercicio, junto con la metformina

sola, no proporcionen un control glucémico adecuado. • en combinación con una sulfonilurea y metformina cuando la dieta y el ejercicio, junto

con el tratamiento dual con estos medicamentos, no proporcionen un control glucémico adecuado.

• en combinación con insulina, con o sin metformina, cuando este régimen por sí sólo, con dieta y ejercicio, no proporcionen un control glucémico adecuado.

Autores / Revisores (orden alfabético): Pilar D’Ocon, Mª Luisa Ferrándiz, Mª Dolores Ivorra, Mª Antonia Noguera, Mª Carmen Recio, Amalia Ubeda

Declaración conflicto de intereses de los autores: No existe conflicto de intereses. Ver declaración en anexo al final del informe.

2.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

Nombre genérico : Linagliptina. Nombre comercial : Trajenta®. Laboratorio : Boehringer Ingelheim International Gmbh. Grupo terapéutico: Fármacos hipoglucemiantes excluyendo insulinas. inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) Código ATC: A10BH. Vía de administración : Oral. Tipo de dispensación : Medicamento sujeto a prescripción médica. APORTACION REDUCIDA (CICERO). Vía de registro : Procedimiento centralizado. Tabla 1. Presentaciones y precio 27 Forma farmacéutica y dosis Unidades por

envase Código

Nacional Coste unidad PVP con IVA

Coste unidad PVL con IVA

Trajenta® 5 mg comprimidos recubiertos con película

30 684047 59.95€

3.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA


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3.1 Mecanismo de acción 1. Linagliptina es un inhibidor de la enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4, una enzima que está implicada en la inactivación de las hormonas incretinas GLP-1 (péptido similar al glucagón 1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa). Estas hormonas son degradadas rápidamente por la enzima DPP-4. Ambas hormonas incretinas están implicadas en la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. Las incretinas se segregan a un nivel basal bajo a lo largo del día y sus niveles aumentan inmediatamente después de una ingesta de alimentos. El GLP-1 y el GIP aumentan la biosíntesis y la secreción de la insulina por parte de las células beta pancreáticas en presencia de niveles de glucosa en sangre normales y elevados. Además, el GLP-1 también reduce la secreción de glucagón por parte de las células alfa pancreáticas, lo que da como resultado una reducción de la producción de glucosa hepática. Linagliptina se une eficazmente a la DPP-4 de forma reversible y de este modo conduce a un incremento sostenido y una prolongación de los niveles de incretina activa. La linagliptina aumenta la secreción de insulina y disminuye la secreción de glucagón con un comportamiento glucosa dependiente, lo que produce una mejora general en la homeostasis de la glucosa. La linagliptina se une selectivamente a la DPP-4 y muestra una selectividad in vitro de > 10.000 veces frente a la actividad de la DPP-8 o DPP-9. 3.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y f echa de aprobación. AEMPS y EMA 1 Fecha de aprobación: 24/08/2011 Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico en adultos: -como monoterapia





Fecha de aprobación 20/09/2012

• En combinación con insulina, con o sin metformina, cuando este régimen por sí sólo, con dieta y ejercicio, no proporcionen un control glucémico adecuado.

3.3 Posología, forma de preparación y administració n1. La dosis es de 5 mg una vez al día. Cuando linagliptina se añade a metformina, debe mantenerse la dosis de metformina y administrar linagliptina de forma concomitante.

Cuando linagliptina se usa en combinación con una sulfonilurea o con insulina, puede considerarse una dosis más baja de la sulfonilurea o de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Estudios farmacocinéticos indican que no se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática pero no se dispone de experiencia clínica en estos pacientes.


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Pacientes de edad avanzada

No se precisa un ajuste de dosis en función de la edad. Sin embargo, la experiencia clínica en pacientes > 80 años es limitada, por lo que se recomienda precaución cuando se trate a esta población.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de linagliptina en niños y adolescentes. No hay datos disponibles.

Forma de administración

Puede tomarse con o sin alimentos a cualquier hora del día. Si se olvida una dosis, ésta debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. No debe tomarse una dosis doble en un mismo día.

3.4 Farmacocinética 1.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta de linagliptina es de aproximadamente el 30%. La administración concomitante de linagliptina con una comida rica en grasas prolongó el tiempo para alcanzar la Cmax en 2 horas y disminuyó la Cmax en un 15%, pero no se observó ninguna influencia sobre el AUC 0-72h. No se prevé ningún efecto clínicamente relevante relativo a cambios de Cmax y Tmax; por tanto, la linagliptina puede administrarse con o sin alimentos. Distribución: linagliptina se distribuye ampliamente en los tejidos. Su unión a proteínas plasmáticas es dependiente de la concentración, disminuyendo de aproximadamente el 99% a 1 nmol/L hasta el 75-89% a ≥ 30 nmol/L, lo que refleja la saturación de la unión a la DPP-4 con una concentración creciente de linagliptina. A concentraciones altas, donde la DPP-4 está totalmente saturada, el 70-80% de la linagliptina se unió a otras proteínas plasmáticas diferentes de la DPP-4; de ahí que el 30-20% estuviera en plasma de forma no combinada. Metabolismo: El metabolismo desempeña un papel secundario en la eliminación de la linagliptina. Se detectó un metabolito principal con una exposición relativa del 13,3% de linagliptina en estado estacionario, que se observó que era inactivo farmacológicamente y, por tanto, no contribuye a la actividad inhibidora de la DPP-4 plasmática de la linagliptina. Eliminación: Tras la administración de una dosis oral de [14C] linagliptina a sujetos sanos, aproximadamente el 85% de la radioactividad administrada se eliminó en las heces (80%) o en la orina (5%) durante los 4 días siguientes a la administración. El aclaramiento renal en estado estacionario fue de aproximadamente 70 mL/min.

3.5 Características comparadas con otros medicament os con la misma indicación

En el cuadro adjunto se muestran las características comparadas de las distintas gliptinas. La linagliptina, a diferencia del resto de gliptinas, es excretada principalmente a través de la bilis y del intestino. No es necesario tampoco evaluar las funciones renal o hepática antes de iniciar el tratamiento. Tabla 2. Características comparadas con otros medic amentos similares

Nombre LINAGLIPTINA 1 SAXAGLIPTINA 2 SITAGLIPTINA 3 VILDAGLIPTINA 4

Presentación

Trajenta (5 mg 30 comprimidos recubiertos )

Onglyza (2.5 mg 28 comprimidos recubiertos)

Januvia (100 mg 28, 50 o 56 comprimidos

Galvus (50 mg 28 o 56 comprimidos )


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Onglyza (5 mg 28 comprimidos recubiertos)

recubiertos ) Ristaben (100 mg 28 o 56 comprimidos recubiertos ) Tesavel (100 mg 28 o 56 comprimidos recubiertos ) Xelevia (100 mg 28 o 56 comprimidos recubiertos )

Jalra (50 mg 28 ,o 56 comprimidos ) Xiliarx (50 mg 28 o 56 comprimidos )

Indicaciones Monoterapia Asociado a metformina, sulfonilurea en doble o triple terapia oral Asociada a insulina (con o sin metformina)

Asociada a metformina, sulfonilurea o tiazolidindiona en doble terapia oral. Asociada a insulina (con o sin metformina)

Monoterapia Doble terapia oral : asociada a metformina, sulfonilurea o tiazolidindiona. Triple terapia oral: asociada a sulfonilurea y metformina o a tiazolidindiona y metformina Asociada a insulina (con o sin metformina)

Monoterapia Doble terapia oral : asociada a metformina, sulfonilurea o tiazolidindiona. Triple terapia oral: asociada a sulfonilurea y metformina Asociada a insulina (con o sin metformina)

Posología

5 mg/24 h. Si el paciente recibe además metformina, se deberá mantener la dosis de ésta. En caso de tratamiento con sulfonilurea o insulina, se valorará la necesidad de reducir la dosis de sulfonilurea o insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia.

5 mg/24 h como tratamiento adicional en combinación con metformina, insulina, una tiazolidindiona o una sulfonilurea. En caso de combinación con insulina o sulfonilurea se valorará la necesidad de reducir la dosis de éstas para disminuir el riesgo de hipoglucemia

100 mg/24 h. Cuando se usa en combinación con metformina y un agonista PPARγ debe mantenerse la dosis de éstas. Cuando se usa en combinación con una sulfonilurea o con insulina, puede considerarse dar una dosis más baja de sulfonilurea o insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia

Asociación con metformina o tiazolidíndiona: 50 mg/12 h. (50 mg por la mañana y 50 mg por la noche) Asociación con sulfonilureas: 50 mg/24 h. (por la mañana)

Características diferenciales

-Eliminación : Fundamentalmente en heces (80%) y en menor medida en orina (5%) -Insuficiencia renal: No requiere reajuste posológico. - Insuficiencia hepática: No requiere reajuste posológico.

-Eliminación: Fundamentalmente en orina (75%), como saxagliptina (24%) y 5-hidroxi-saxagliptina (36%). En menor medida en heces (22%).. -Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal: Reducir la dosis a 2,5 mg /24 h en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. -Debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada, y no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave

-Eliminación: Fundamentalmente en orina (87%) y en menor medida en heces (13%). -En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl ≥30 a <50 ml/min) la dosis se reduce a 50 mg/24h En pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml/min) o con enfermedad renal terminal que requieren hemodiálisis o diálisis peritoneal, la dosis de es 25 mg/24 h. -No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

-Eliminación: Fundamentalmente en orina (85%), con un 23% inalterado, y en menor medida en heces (15%). -Su uso no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave. -No debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática


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4.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA

4.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada (descripción de la búsqueda bibliográfica: criterios y resultados de l a misma). Se realizó una búsqueda sistemática de ensayos clínicos randomizados de linagliptina en MEDLINE (PubMed). Estrategia de búsqueda: “linagliptin” y como único límite “Randomized controlled trial”. Se encontraron 23 ensayos clínicos publicados. De éstos, se han excluido los ensayos clínicos que no se realizaron en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y aquellos que no tuvieron una duración mínima de 12 semanas. Se han excluido también los realizados con anterioridad a la fecha de publicación de los 4 ensayos pivotales5-8 que determinaron su autorización por la EMA9. Aplicando estos criterios obtenemos 8 ensayos clínicos 5-8,10,11,12,13 que se utilizarán para evaluar la eficacia de linagliptina. Los restantes son ensayos clínicos de seguridad, estudios de interacciones farmacocinéticas o estudios de biodisponibilidad. De los 7 ensayos clínicos, 6 son estudios controlados con placebo y evalúan linagliptina en monoterapia5,10 tras 12 o 24 semanas de tratamiento, en combinación inicial con pioglitazona6, o añadido a metformina8,11 o a metformina más una sulfonilurea7 a las 24 semanas de tratamiento. Un solo ensayo clínico12 compara linagliptina frente a un comparador activo, una sulfonilurea (glimepirida), tras 2 años de tratamiento en pacientes que reciben metformina. El último ensayo clínico publicado analiza el tratamiento con linagliptina vs placebo en pacientes con insuficiencia renal severa13.

Se ha analizado también la información proporcionada por la industria14. 4.2 Resultados de los ensayos clínicos 5Del Prato et al. Effect of linagliptin monotherapy on glycaem ic control and markers of beta-cell function in patients with inadequately co ntrolled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011; 13:258- 267. Se trata de un ensayo multicentro de 24 semanas de fase III, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y realizado en pacientes con diabetes tipo 2 con glucemia no controlada que no recibían tratamiento o que recibían un antidiabético oral (excepto tiazolidinedionas). Para el ensayo se reclutaron 935 pacientes, con una edad media de 54,4 años y 79 Kg peso, IMC ≤ 40 kg/m2, el 48% de los pacientes eran varones, el 54% eran de raza blanca y el 46% eran de raza asiática. La media basal de HbA1c y de glucosa plasmática en ayunas fue de 8,0% y 9,2 mmol/L, respectivamente. Los pacientes que tomaban otro antidiabético oral, cesaron con esta medicación y mantuvieron periodo de lavado de 6 semanas, las 2 últimas de las cuales recibieron placebo. Los pacientes que no tenían tratamiento previo solo tuvieron las 2 semanas de periodo de lavado con placebo. A continuación los pacientes fueron aleatorizados para un tratamiento a doble ciego con placebo o linagliptina oral 5 mg una vez al día durante 24 semanas. Tabla 3. Referencia: Del Prato et al., Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of β-cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 258–267, 2011. Breve descripción -Nº de pacientes: 503 pacientes con diabetes tipo 2 -Diseño: Fase III, aleatorizado (2:1 ratio), doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control:


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-Grupo Activo: Linagliptina 5mg vía oral una toma al día (336 pacientes) durante 24 semanas -Grupo Control: Placebo (167 pacientes)

-Variable y objetivo principal: Evaluar la eficacia y seguridad de linagliptina 5mg administrada durante 24 semanas frente a placebo en pacientes que no recibían tratamiento previo o recibían un antidiabético oral (excepto tiazolidinedionas) a una dosis estable las 10 semanas previas. La variable principal es el cambio de HbA1c después de 24 semanas de tratamiento. Las principales variables secundarias fueron: respuesta absoluta (% de pacientes que alcanzaron el objetivo HbA1c (<7.0% o <6.5%), respuesta relativa (reducción en HbA1c≥0.5%), reducción de HbA1c a lo largo del tiempo, cambio del nivel basal de glucosa plasmática en ayunas (FPG) y glucosa postprandial a las 2h (PPG a las 2h). Otras variables secundarias son: uso de medicación de rescate, HOMA-β (función de células β), HOMA IR (resistencia a la insulina), DI (índice de disposición) cambios en peso corporal, circunferencia de cintura y lípidos plasmáticos. -Criterios de inclusión: Pacientes de edad comprendida entre 18 y 80 años, con diabetes tipo 2 diagnosticada y un índice de masa corporal ≤40 Kg/m2. Debían tener un HbA1c=6.5-9.0% (pacientes con tratamiento previo) o 7.0-10.0% (pacientes sin tratamiento). El tratamiento previo no se tenía que haber modificado durante las 10 semanas previas al reclutamiento. Al inicio del periodo de lavado, los niveles de HbA1c debían ser 7.0-10.0% en todos los pacientes. No hubo limitaciones en el grado de insuficiencia renal, excepto fallo renal severo. -Criterios de exclusión: Se excluyeron aquellos pacientes con: infarto de miocardio, infarto cerebral o isquemia en los 6 meses anteriores al reclutamiento o función hepática alterada. Los pacientes que habían sido tratados con rosiglitazona, pioglitazona, análogos de GLP-1, insulina o fármacos antiobesidad en los tres meses anteriores también se excluyeron. Así como los pacientes tratados con esteroides sistémicos en la fecha del reclutamiento o los que habían cambiado la pauta de tratamiento con hormonas tiroideas en los 6 meses anteriores. -Pérdidas: 935 pacientes fueron inscritos en un principio, de los cuales 503 fueron aleatorizados porque el resto no cumplía los criterios de selección u otros motivos. Fueron excluidos del ensayo 7 de los aleatorizados, -Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar (ATT)

Resultados Variable evaluada en el estudio

Trat activo

Trat control

Diferencias entre grupos (Grupo activo vs grupo control) (IC95%)

p NNT (IC 95%)

Resultado principal -Variación de los niveles medios de HbA1c respecto al basal (8.0%) (%) tras 24 semanas.

-0.44

0.25

-0.69 (-0.85 a -0.53)

< 0.0001

Resultados secundarios de interés -Variación de los niveles medios de HbA1c respecto al basal a lo largo del tiempo (%).

-

-

-0.46 a las 6 semanas -0.69 a las 24 semanas

< 0.0001

-Variación de los niveles medios de FPG respecto al basal (9.2 mmol/l) (mmol/l) tras 24 semanas.

-0.50

0.8

-1.3 (-1.7 a -0.9)

< 0.0001

-Variaciones en el peso medio corporal respecto al basal (Kg)

0.0

-0.30

-Variación de los niveles medios de PPG 2h respecto al basal tras 24 semanas. (mmol/l)

-1.9

1.4

-3.2 (-4.6 a -1.9)

< 0.0001

-Porcentaje de pacientes que necesitaron tratamiento de rescate

10.2% 20.9% Odds ratio 0.3

0.0002

- Ratio proinsulina/insulina -0.02 0.02 -0.04 (-0.074 a -0,005) 0.025 -Variación en HOMA β 5.0 -17.2 22.2 (0.09 a 44.3) 0.049 -Variación en HOMA-IR -1.1 -1.3 0.2 (-0.9 a 1.3) 0.73 - Índice de disposición 3.1 -0.7 3.7 (1.6 a 5.8) 0.0005 Resultados por subgrupos -Porcentaje de pacientes con HbA1c basal ≥ 7.0% que alcanzan HbA1c < 7.0%

25.2% 11.6% Odds ratio 2.9

0.0006 7 (5 a 15)

-Variación de los niveles medios de HbA1c en pacientes con HbA1c

-0.57 (-0.85 a -0.30) <0.0001


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basal < 7.5% - Variación de los niveles medios de HbA1c en pacientes con HbA1c entre 7.5% y 8.0%

-0.55 (-0.94 a -0.16) 0.0049

- Variación de los niveles medios de HbA1c en pacientes con HbA1c entre 8.0% y 9.0%

-0.71 (-1.00 a -0.42) <0.0001

- Variación de los niveles medios de HbA1c en pacientes con HbA1c basal > 9.0%

-1.01 (-1.42 a -0.60) <0.0001

-Porcentaje de pacientes con una reducción en HbA1 c≥ 0.5%

47.1% 19.9% Odds ratio 4.2

0.0001 4 (3 a 5)

Los NNT se han estimado a partir de los valores del número de eventos que se proporcionan en las publicaciones de los ensayos utilizando la calculadora para variables binarias: RAR y NNT y sus IC 95%. CASPe. 6Gomis et al. Efficacy and safety of initial combina tion therapy with linagliptin and pioglitazone in patients with inadequately controll ed type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Ob es Metab 2011; 13; 653-661. Se trata de un ensayo de 24 semanas de fase III, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y realizado en pacientes con diabetes tipo 2 con glucemia no controlada. Para el ensayo se reclutaron 707 pacientes, se excluyeron 318 y se aleatorizaron 389 con una media de edad de 57,5 años, 79,8 Kg de peso y con un índice de masa corporal 29 kg/m2; el 61% de los pacientes eran varones, el 75% eran de raza blanca y el 25% eran de raza asiática. La media basal de HbA1c y de glucosa plasmática en ayunas fue de 8,6% y 10,6 mmol/L, respectivamente. Los pacientes que tomaban otro antidiabético cesaron con esta medicación y mantuvieron periodo de lavado de 6 semanas, las 2 últimas de las cuales recibieron placebo. Los pacientes que no tomaban ningún antidiabético solo tuvieron 2 semanas de periodo de lavado con placebo. A continuación los pacientes fueron aleatorizados para un tratamiento a doble ciego con placebo + pioglitazona 30 mg o linagliptina 5mg + pioglitazona 30 mg, una vez al día durante 24 semanas. Tabla 4. Referencia: Gomis et al. Efficacy and safety of initial combination therapy with linagliptin and pioglitazone in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes, Obesity and Metabolism 2011; 13: 653-661. Breve descripción -Nº de pacientes: 389 pacientes. -Diseño: Fase III, aleatorizado (2:1), doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, multicéntrico. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control:

- Grupo Control (Placebo + pioglitazona 30 mg): Placebo en combinación con pioglitazona durante 24 semanas (130 pacientes)

- Grupo Tratamiento (linagliptin 5 mg + pioglitazona 30 mg): Linagliptin en combinación con pioglitazona durante 24 semanas (259 pacientes)

-Variable y objetivo principal: Evaluar la eficacia y seguridad de linagliptina 5mg administrada durante 24 semanas frente a placebo en pacientes tratados con pioglitazona. La variable principal es el cambio de HbA1c después de 24 semanas de tratamiento. -Criterios de inclusión: Pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2 que muestren un control inadecuado de la glucemia, edad 18-80 años, con concentraciones de HbA1c entre 7,5 y 11% y con IMC ≤ 40 kg/m2. -Criterios de exclusión: Pacientes que hayan sufrido infarto de miocardio, ictus, isquemia transitoria o cetoacidosis diabética en los últimos 6 meses; pacientes con disfunción hepática, con alergia o hipersensibilidad conocida a los fármacos en estudio o a sus excipientes, pacientes en tratamiento con análogos o agonistas GLP-1, con insulina o con fármacos antiobesidad en los 3 meses antes de empezar el ensayo. También se excluye a mujeres premenopáusicas que estén embarazadas, en periodo de lactancia o que pudieran quedarse embarazadas y no practiquen control de natalidad así


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como a pacientes con niveles de glucosa en ayunas >13,3 mmol/l (240 mg/dl). -Pérdidas: 389 pacientes fueron aleatorizados, de los cuales 9 no recibieron ningún tipo de tratamiento. Se analizaron por tanto 380 pacientes. -Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar (ATT)


Trat activo

Trat control


p NNT (IC 95%)

Resultado principal - Variación de los niveles medios de HbA1c respecto al basal tras 24 semanas (8.6%) (%).

- 1.06

-0.56

-0.51 (-0.71 a -0.30)

< 0.0001

Resultados secundarios de interés Variación de los niveles medios de FPG respecto al basal (10,6) (mmol/l).

-1.8

1.0% -0.8 (-1.2 a -0.4)

<0.0001

-Variación de HOMA-IR [(mU/l)(mmol/l)].

-2.5 -2.9 -0.32 (-0.77 a 0.13)

0.16

-Variación de HOMA-β [(mU/l)(mmol/l)].

-2.17

-1.44 -0.73 (9.16 a 7.70)

0.86

-Índice de disposición 6.56

3.87

2.69 (0.65-4.74)

0.01

-Variaciones en el peso medio corporal respecto al basal (Kg)

2.3 1.2 1.1 (0.2 a 2.0) 0.014

-Pacientes que necesitaron tratamiento de rescate

7.9% 14.1%

Odds ratio 0.45 (0.21-0.95)

0.035

Resultados por subgrupos -Pacientes con HbA1c basal ≥ 7.0% que alcanzan HbA1c < 7.0%

43% 30%

Odds ratio 2.1 (1.3-3.5)

0.0051 8 (4 a 43)

-Pacientes que consiguieron una reducción de HbA1c ≥ 0.5%

75% 51%

Odds ratio 3.8 (2.3-6.4)

<0.0001 4 (3 a 7)

Los NNT se han estimado a partir de los valores del número de eventos que se proporcionan en las publicaciones de los ensayos utilizando la calculadora para variables binarias: RAR y NNT y sus IC 95%. CASPe. 7Owens et al. Efficacy and safety of linagliptin in persons with Type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metform in and sulfphonylurea: a 24-week randomized study. Diabet Med 2011; 28:1352-1361. Se trata de un ensayo de 24 semanas de fase III, aleatorizado (3:1), doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y realizado en pacientes con diabetes tipo 2 con glucemia no controlada que recibían metformina y sulfonilurea. Para el ensayo se reclutaron 1.598 pacientes, con una edad media de 58,1 años, IMC ≤ 40 kg/m2, glucosa plasmática en ayunas 8,9 mmol/L y HbA1c 65,5 mmol/mol, a pesar de recibir una dosis diaria total de metformina ≥ 1.500 mg (o la máxima tolerada, si esta es menor) y la dosis máxima tolerada de sulfonilurea. El 47,2% de los pacientes eran varones, el 46,6% eran de raza blanca, el 51,7% eran de raza asiática y el resto indios americanos o afroamericanos. Tras un periodo de incorporación de 2 semanas en las que recibieron placebo, 1.058 pacientes fueron aleatorizados para un tratamiento con placebo (n = 265) o linagliptina oral 5mg (n = 793) una vez al día durante 24 semanas, añadido a su tratamiento habitual de metformina y


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sulfonilurea. Los pacientes a los que se les cambió la dosis habitual de metformina o sulfonilurea permanecieron en el estudio de seguridad del tratamiento. Tabla 5. Referencia: Owens et al. Efficacy and safety of linagliptin in persons with Type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulfphonylurea: a 24-week randomized study. Diabet Med 2011: 28:1352-1361 Breve descripción -Nº de pacientes: 1058 pacientes predominantemente asiáticos (51.7%) y caucásicos (46.6%), con diabetes tipo 2 -Diseño: Fase III, aleatorizado (3:1), multinacional, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: -Grupo Activo: Linagliptina 5mg vía oral una toma al día (792 pacientes)

-Grupo Control: Placebo (265 pacientes) Todos los pacientes continuaron con su tratamiento habitual de metformina y sulfonilurea durante todo el ensayo. A pesar de un cambio en la dosis, los pacientes se mantienen en el estudio de seguridad. -Variable y objetivo principal: Evaluar la eficacia y seguridad de linagliptina administrada junto con metformina y sulfonilurea. La variable principal de este estudio es el cambio del nivel basal de HbA1c después de 24 semanas de tratamiento. Las principales variables secundarias fueron: porcentaje de pacientes que alcanzan HbA1c< 6.5 o 7% tras 24 semanas de tratamiento; porcentaje de participantes con una reducción en HbA1 c≥ 0.5% tras 24 semanas y el cambio del nivel basal de glucosa plasmática en ayunas (FPG). Otros objetivos fueron: uso de medicación de rescate, insulina plasmática en ayunas, HOMA-β, HOMA IR, cambios en peso corporal, circunferencia de cintura y lípidos plasmáticos. -Criterios de inclusión: Pacientes de edad comprendida entre 18 y 80 años, con diabetes tipo 2 diagnosticada y un índice de masa corporal ≤40 Kg/m2. Debían estar recibiendo metformina a una dosis ≥1500mg/día (o la máxima tolerada) y sulfonilurea a la máxima dosis tolerada. El tratamiento no se tenía que haber modificado durante las 10 semanas previas a la aleatorización. El umbral de HbA1c debía ser 7.0-10.0%. -Criterios de exclusión: Se excluyeron aquellos pacientes con infarto de miocardio, ictus o angina en los 6 meses anteriores al reclutamiento; función hepática alterada; alteración o insuficiencia renal; acidosis metabólica aguda o crónica; intolerancia a la galactosa hereditaria; no estar dispuestos o en situación de evitar un embarazo o lactancia. Los pacientes que habían sido tratados con rosiglitazona, pioglitazona, análogos de GLP-1, insulina o fármacos antiobesidad en los tres meses anteriores también se excluyeron. -Pérdidas: 1598 pacientes fueron inscritos en un principio, de los cuales 1136 entran en el periodo de incorporación y 1058 fueron aleatorizados porque el resto no cumplía los criterios de selección u otros motivos. Se asignan 792 al grupo de linagliptina y 265 al grupo control. Abandonan el ensayo 79 de los aleatorizados, 8% en el grupo placebo y 7.3% en el grupo linagliptina.. -Tipo de análisis: según la variable, análisis por intención de tratar (AIT) o por protocolo (APP)


Trat activo

Trat control


p NNT (IC 95%)

Resultado principal -Variación de los niveles medios de HbA1c respecto al basal (8.14%) tras 24 semanas (%).

Población total (AIT) (APP)

- 0.72

- 0.10

-0.62 (-0.73,-0.50) -0.61 (-0.73,-0.49)

< 0.0001 < 0.0001

Pacientes con HbA1c≥9%

-1.16

-0.41

<0.0001

Pacientes < 65 años

-0.68 -0.08

<0.0001

Pacientes entre 65 y 74 años

-0.79

-0.15

<0.0001

Pacientes ≥ 75 años -0.92 -0.31 0.0533


10

Resultados secundarios de interés -Variación de los niveles medios de FPG respecto al basal tras 24 semanas (mmol/l) (APP)

- 0.3

+0.4

-0.7 (-1.0 a -0.4)

<0.0001

-Variación en HOMA β +7,8 -9.1 16.9 (7.1, 26.7) 0.0008 -Variación en HOMA-IR -0.06 -0.74 0.7 (1, 1.3) 0.018 -Cambios en peso corporal (kg) 0.27 -0.06 0.33 (-0.04 a 0.69) 0.0803 -Circunferencia de cintura -0.2 0 -Lipidos plasmáticos

� Colesterol total 2

2

� HDL 0.8 1 � LDL 5 5 � Trigliceridos 1 -12

Resultados por subgrupos - Pacientes que necesitaron tratamiento de rescate

5.4% 13% Odds ratio 0.361

<0.0001

-Pacientes con HbA1c basal ≥ 7.0% que alcanzan HbA1c < 7.0%

29 8,1%

Odds ratio 5.5

<0.0001

5 (4-6)

-Pacientes con HbA1c basal entre 7.0% y 8.0%, que alcanzan HbA1c < 7.0%

46.3% 14,4%

-Pacientes con HbA1c basal entre 8.0% y 9.0%, que alcanzan HbA1c < 7.0%

22.2%

4,2%

-Pacientes con HbA1c basal > 9.0%, que alcanzan HbA1c < 7.0%

5.9%

2.1%

Reducción en HbA1c ≥ 1% 32.5% 11.5 Reducción en HbA1c ≥ 0.5% 58,2% 30,2% Los NNT se han estimado a partir de los valores del número de eventos que se proporcionan en las publicaciones de los ensayos utilizando la calculadora para variables binarias: RAR y NNT y sus IC 95%. CASPe. 8Taskinen et al. Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double -blind, placebo-controlled study. Diabetes, Obesity and Metabolism 2011; 13: 65–74. Se trata de un ensayo multicentro de 24 semanas de fase III, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y realizado en pacientes con diabetes tipo 2 con glucemia no controlada que recibían metformina en monoterapia o combinada con otro antidiabético. Para el ensayo se reclutaron 1.268 pacientes con una media de edad de 56 años y 83 Kg de peso; el 55% de los pacientes eran varones; con un índice de masa corporal 30 Kg/m2, el 77% eran de raza blanca y el 20% eran de raza asiática. La media basal de HbA1c y de glucosa plasmática en ayunas fue de 8.1% y 9.4 mmol/L, respectivamente. Los pacientes que tomaban otro antidiabético, además de metformina, cesaron con esta medicación y mantuvieron periodo de lavado de 6 semanas, las 2 últimas de las cuales recibieron placebo. Los pacientes que tomaban metformina en monoterapia solo tuvieron 2 semanas de periodo de lavado con placebo. A continuación los pacientes fueron aleatorizados para un tratamiento a doble ciego con placebo o linagliptina oral 5 mg una vez al día durante 24 semanas. Todos los pacientes continuaron con su tratamiento habitual de metformina durante todo el ensayo. Tabla 6. Referencia: Taskinen et al. Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study 2011; Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 65–74.


11

Breve descripción -Nº de pacientes: 701 pacientes. -Diseño: Fase III, aleatorizado (3:1), doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: -Grupo Activo: Linagliptina 5mg vía oral una toma al día (523 pacientes)

-Grupo Control: Placebo (177 pacientes) Todos los pacientes continuaron con su tratamiento habitual de metformina durante todo el ensayo. -Variable y objetivo principal: Evaluar la eficacia y seguridad de linagliptina administrada junto con metformina. La variable principal de este estudio es el cambio del nivel basal de HbA1c después de 24 semanas de tratamiento. Las principales variables secundarias fueron el cambio del nivel basal de glucosa plasmática en ayunas (FPG) y glucosa postprandial a las 2h (PPG a las 2h), después de 24 semanas de tratamiento. Se midieron los cambios de FPG con el tiempo y el porcentaje de pacientes que alcanzan la HbA1c < 7% o reducen sus niveles de HbA1c ≥ 0.5%. -Criterios de inclusión: Pacientes de edad comprendida entre 18 y 80 años, con diabetes tipo 2 diagnosticada y un índice de masa corporal ≤40 Kg/m2. Debían estar recibiendo metformina a una dosis ≥1500 mg/día (o la máxima tolerada) y no más de otros dos antidiabéticos orales. El tratamiento no se tenía que haber modificado durante las 10 semanas previas al consentimiento informado y la dosis de metformina permanecer estable al menos 12 semanas antes de la aleatorización. El umbral de HbA1c debía ser 7.0-10.0% para los pacientes que habían sido tratados previamente con metformina en monoterapia o de 6.5-9.0% para aquellos que habían sido tratados con medicación adicional. Al inicio del periodo de lavado, los niveles de HbA1c debían ser 7.0-10.0% en todos los pacientes. -Criterios de exclusión: Se excluyeron aquellos pacientes que habían sido tratados con rosiglitazona, pioglitazona, análogos de GLP-1, insulina o fármacos antiobesidad en los tres meses anteriores, los que habían cambiado la pauta de tratamiento con hormonas tiroideas en los 6 meses anteriores o los que estuvieran siendo tratados con esteroides sistémicos en la fecha del consentimiento informado. También se excluyeron pacientes con insuficiencia hepática, fallo renal, o disfunción renal o los que hubiesen sufrido infarto de miocardio, infarto cerebral o isquemia en los 6 meses previos al consentimiento informado. También se excluyeron los pacientes con acidosis metabólica, insuficiencia cardiaca congestiva aguda o inestable, intolerancia a la galactosa hereditaria o deshidratación. Los pacientes no podían haber participado en otro ensayo clínico en los 2 meses anteriores. -Pérdidas: 1.268 pacientes fueron inscritos en un principio, de los cuales 701 fueron aleatorizados porque el resto no cumplía los criterios de selección (35.9%), no firmaron el consentimiento informado (3.7%) u otros motivos. De los 701 aleatorizados solo completaron el ensayo 647. -Tipo de análisis: análisis por intención de tratar (AIT)


Trat activo

Trat control


p NNT (IC 95%)

Resultado principal -Variación de los niveles medios de HbA1c respecto al basal (8.1%) tras 24 semanas (%)

- 0.49

0.15

-0.64 (-0.78 a -0.50)

< 0.0001

Resultados secundarios de interés -Variación de los niveles medios de FPG respecto al basal tras 24 semanas (mmol/l).

-0.6 0.6% -1.2 (-1.5 a -0.8) <0.0001

-Variación de los niveles medios de PPG 2h respecto al basal) tras 24 semanas (mmol/l).

-2.7 1.0

-3.7 (-5.3 a -2.2 <0.0001

-Variación de los niveles medios de HbA1c respecto al basal a lo largo del tiempo (%).

-0.43 a las 6 semanas -0.65 a las 18 semanas -0.64 a las 24 semanas)

-Porcentaje de pacientes que necesitaron tratamiento de rescate

8% 19% Odds ratio 0.28

<0.0001

- Variación en peptido C (pmol/l) -64.1 70.3 -134.4 (-256.4 a -12.4) 0.031 - Variación en insulina (mU/l) -1.6 -2.5 0.9 (-0.7 a 2.5) 0.26 -Variación en HOMA β 1.2 -10.7 11.9 (-3.0 a 26.8) 0.12


12

-Variación en HOMA-IR -1.0 -1.0 -0.0 (-0.7 a 0.7) 0.99 - Índice de disposición 5.9 1.4 4.5 (-6.1 a 15.1) 0.41 -Variaciones en el peso medio corporal respecto al basal tras 24 semanas (Kg)

-0.4

-0.5

0.909

Resultados por subgrupos - Porcentaje de pacientes con HbA1c basal ≥ 7.0% que alcanzan HbA1c < 7.0%

26% 9%

Odds ratio 4.4 (2.4 a 8.0)

<0.0001 6 (4 a 9)

- Porcentaje de pacientes con HbA1c basal ≥ 6.5% que alcanzan HbA1c < 6.5%

10%

2%

Odds ratio 5.5 (1.9 a 15.6)

0.0016

- Porcentaje de pacientes que consiguieron una reducción de HbA1c ≥ 0.5%

50%

22%

Odds ratio 3.8 (2.5 a 5.7)

<0.0001 4 (3 a 5)

Los NNT se han estimado a partir de los valores del número de eventos que se proporcionan en las publicaciones de los ensayos utilizando la calculadora para variables binarias: RAR y NNT y sus IC 95%. CASPe. 10Kawamori et al. Linagliptin monotherapy provides su perior glycaemic control versus placebo or voglibose with comparable safety in Japa nese patients with type 2 diabetes: a randomized, placebo and active comparator-controlle d, double-blind study. Diabetes Obes Metab 2012; 14: 348–357. Se trata de un ensayo de fase IIb/III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de grupos paralelos para examinar la eficacia y seguridad de linagliprina (5 y 10 mg/día) en monoterapia comparado con placebo durante 12 semanas y comparado con el inhibidor de la alfa-glucosidasa voglibosa (0,2 mg/ 3 veces al día) durante 26 semanas. Se ha realizado en pacientes japoneses con diabetes tipo 2 (con inadecuado control glucémico), tanto en pacientes naive o con tratamientos previos con antidiabéticos orales. Para el ensayo se aleatorizaron 561 pacientes con una media de edad entre 58-61años (el 70% de los pacientes varones y alrededor del 55% naive), con un promedio de índice de masa corporal entre 24-26 Kg/m2. La media basal de HbA1c y de glucosa plasmática en ayunas era 8% y 9 mmol/L, respectivamente. Se realizó un periodo de incorporación con placebo de 2 semanas (precedida de un periodo de lavado de 2 en pacientes con tratamientos previos con antidiabéticos orales). Los pacientes con inadecuado control glucémico se aleatorizaron a uno de los 4 grupos del ensayo. La variable principal fue el cambio desde los valores basales de HbA1c en los grupos tratados con linagliptina respecto al grupo placebo a las 12 semanas de tratamiento. Tabla 7. Referencia: Kawamori et al. Linagliptin monotherapy provides superior glycaemic control versus placebo or voglibose with comparable safety in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized,placebo and active comparator-controlled, double-blind study. Diabetes obesity Metabolism 2012;14:348-357. Breve descripción - Nº de pacientes: 561 pacientes japoneses. - Diseño: Fase IIb/III, aleatorizado (2:2:2:1), doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo durante 12 semanas y posteriormente: los placebos se incluyen en los grupos de tratamiento y se continúa hasta 26 semanas. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Monoterapia - Linagliptin: 5 o 10 mg/día v.o. con las comidas. Tratamiento 1 y 2 respectivamente - Voglibose: 0.2 mg tres veces al día. Tratamiento 3 - Control: Placebo -Variable y objetivo principal: Evaluar la eficacia y seguridad de linagliptina frente a placebo durante 12 semanas o frente a voglibosa. La variable principal de este estudio es el cambio del nivel basal de HbA1c . -Criterios de inclusión: Pacientes con diagnóstico de diabetes tipo 2, edades entre 20-80 años, con índice de masa corporal ≤ 40 kg/m2. Control inadecuado de glucemia pese a tratamiento con metformina sola o en combinación con hipoglucemiantes orales


13

distintos a rosiglitazona o pioglitazona (mantenida durante al menos 10 semanas sin cambios antes del análisis) Se considera inadecuado control glucemia: - pacientes sin tratamiento previo con hipoglucemiantes orales: niveles de HbA1c: 7,0-10,0% - pacientes en tratamiento con uno o dos hipoglucemiantes orales (≥10 semanas): niveles de HbA1c: 7,0-10,0% -Criterios de exclusión: Pacientes con valores de glucosa plasmática en ayunas >13,3 mmol/l ( >240 mg/dl) (durante periodo de lavado o inicio del placebo). Pacientes tratados en 3 meses previos con insulina, glitazona o algún fármaco antiobesidad Pacientes con: infarto de miocardio, ictus o ataques isquémicos transitorios en los 6 meses precedentes Función hepática deteriorada (enzimas hepáticas que exceden 3 veces el límite superior de normalidad) -Pérdidas: 700 pacientes fueron seleccionados, de los cuales hubo pérdidas en el periodo previo de lavado. Se aleatorizaron 561 pacientes y completaron el estudio de 12 semanas 543 pacientes -Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar (ATT) Resultados a las 12 semanas Control

N (80 pac)

Trat 1 5 mg/día (159 pac)

Trat 2 10 mg/día (160 pac)

p NNT (IC95%) Trat. 1

Resultado principal: Cambio en HbA1c (%) (Desde basal hasta semana 12) media (±SE) Basal HbA1c:8% - Diferencia respecto al placebo (IC 95%)

0.63(0.08)

-0.24 (0.06)

-0.87 (-1.04, -0.70)

-0.25 (0.06)

-0.88 (-1.05,-0.71)

P<0.0001

Resultados secundarios de interés - Cambio en Glucosa plasmática en ayunas (mmol/l). media (±SE) - Diferencia respecto al placebo mmol/l. media (IC 95%) - Pacientes con niveles HbA1c <7%

0.4 (0.1) 10.0%

-0.7 (0.1)

-1.1 (-1.4, -0.8)

26.4%

-0.7 (0.1)

-1.1 (-1.5, -0.8)

35.7%

P<0.0001 P<0.0001

6 (4-14)

En el subgrupo de pacientes con HbA1c basal ≥8,0% (88 en tratamiento con linagliptina 5 mg) la reducción respecto al placebo fue mayor que en la población total (-1,09). Los NNT se han estimado a partir de los valores del número de eventos que se proporcionan en las publicaciones de los ensayos utilizando la calculadora para variables binarias: RAR y NNT y sus IC 95%. CASPe. 11Haak et al. Initial combination of linagliptin and metformin improves glycemic control in type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placeb o controlled study. Diabetes Obes Metab 2012; 14(6): 565-74. Se trata de un ensayo multicéntrico de fase III, de 24 semanas de duración, aleatorizado (1:2:2:2:2:2) en 6 brazos de diferentes tratamientos, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y con metformina a dos dosis diferentes, realizado en pacientes con diabetes tipo 2, con HbA1c= 7-10.5 % y que recibían o no tratamiento previo con algún antidiabético oral. Para el ensayo se reclutaron 1.770 pacientes que tras un periodo de incorporación de duración variable según su tratamiento previo (4+2 semanas los que recibían un tratamiento previo; 2 semanas los que no recibían ningún tratamiento), cumplen los criterios de inclusión un total de 791, con una edad media de 55.3 años, IMC ≤ 40 kg/m2, glucosa plasmática en ayunas 10.9 mmol/l y HbA1c 8.7%; el 54% de los pacientes eran varones; el 67% eran de raza blanca, y el 37% padecían diabetes entre 1 y 5 años y el 25.7% la padecían más de 5 años.


14

Tabla 8. Referencia: Haak et al. Initial combination of linagliptin and metformin improves glycemic control in type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo controlled study. Diabetes Obes Metab 2012; 14(6): 565-74. Breve descripción -Nº de pacientes: 791 pacientes con diabetes tipo 2 -Diseño: Fase III, aleatorizado (1:2:2:2:2:2), doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y con metformina a 2 dosis. -Tratamiento grupos activos y tratamiento grupo control:

-Grupo Control: Placebo (72 pacientes) -Grupo Activo 1: Linagliptina 5 mg vía oral una toma al día (142 pacientes) -Grupo Activo 2: Metformina 500 mg vía oral 2 veces al día (144 pacientes) -Grupo Activo 3: Metformina 1000 mg vía oral 2 veces al día (147 pacientes) -Grupo Activo 4: Linagliptina 2.5mg + Metformina 500 mg vía oral 2 veces al día (143 pacientes) -Grupo Activo 5: Linagliptina 2.5mg + Metformina 1000 mg vía oral 2 veces al día (143 pacientes)

-Variable y objetivo principal: Evaluar la eficacia y seguridad de linagliptina administrada junto con metformina frente a linagliptina o metformina en monoterapia, en pacientes con diabetes tipo 2. La variable principal es el cambio de HbA1c después de 24 semanas de tratamiento. -Criterios de inclusión: Pacientes de edad comprendida entre 18 y 80 años, con diabetes tipo 2 diagnosticada y un índice de masa corporal ≤40 Kg/m2, que recibían o no tratamiento previo con algún antidiabético oral. Debían de tener un HbA1c= 7-10.5% en pacientes que recibían previamente otro antidiabético oral o un HbA1c= 7.5-11% en pacientes sin tratamiento previo. -Criterios de exclusión: Se excluyeron aquellos pacientes que habían sido tratados con rosiglitazona, pioglitazona, análogos de GLP-1, insulina o fármacos antiobesidad en los tres meses anteriores; los tratados con esteroides sistémicos o que hubieran sufrido cambios en la dosificación de hormonas tiroideas en las últimas seis semanas. También se excluyeron aquellos pacientes con: bypass gástrico, infarto de miocardio, ictus o episodio isquémico transitorio, angina estable o aguda en los 6 meses anteriores al reclutamiento; función hepática o renal alterada, con hipersensibilidad conocida a la linagliptina o a la metformina o a alguno de los excipientes o al placebo; con historia de abuso de alcohol o drogas en los tres meses anteriores; con acidosis metabólica aguda o crónica o con intolerancia hereditaria a la galactosa. Las mujeres embarazadas también fueron excluidas. -Pérdidas: 1770 pacientes fueron inscritos en un principio, de los cuales 791 fueron aleatorizados porque el resto no cumplía los criterios de selección u otros motivos. Abandonan el ensayo 104 de los aleatorizados. -Tipo de análisis: análisis por intención de tratar (AIT)


Trat activo 1

Trat activo 2

Trat activo 3

Trat activo 4

Trat activo 5

Trat control

NNT (IC 95%)

Resultado principal Variación de los niveles medios de HbA1c respecto al basal (8.7%) tras 24 semanas (%).

Diferencias vs placebo (IC 95%)

P

Diferencias vs MET (IC 95%)

P

-0.5±0.1

-0.6 (-0.9 a -0.3)

<0.0001

-0.6±0.1

-0.8 (-1.0 a -0.5)

<0.0001

-1.1±0.1

-1.2 (-1.5 a -0.9)

<0.0001

-1.2±0.1

-1.3 (-1.6 a -1.1)

<0.0001

-0.6 (-0.8 a -0.4)

<0.0001

-1.6±0.1

-1.7 (-2.0 a -1.4)

<0.0001

-0.5 (-0.7 a -0.3)

<0.0001

0.1±0.1

Resultado secundario Variación de los niveles medios de FPG

-0.5±0.2

-0.9±0.2

-1.8±0.2

-1.8±0.2

-2.7±0.2

0.6±0.3


15

respecto al basal tras 24 semanas (mmol/l)

Diferencias vs placebo (IC 95%)

P

Diferencias vs MET (IC 95%)

P Variaciones en el peso medio corporal respecto al basal tras 24 semanas (Kg)

-1.0 (-1.7 a -0.3)

<0.0033

-1.4 (-2.1 a -0.8)

<0.0001

-2.3 (-3.0 a -1.7)

<0.0001

-2.4 (-3.1 a -1.7)

<0.0001

-1.0 (-1.5 a -0.4)

<0.0005

0.6 (-0.1-1.3)

P=0.1 vs tto2

-3.3 (-4.0 a -2.6)

<0.0001

-1.0 (-1.5 a -0.4)

<0.0006

-0.2 (-0.9-0.5) P=0.52vs tto3

En este ensayo clínico se ha realizado un brazo abierto en el que trataban a los pacientes con HbA1c ≥ 11% con linagliptina 5 mg+metformina 2.000mg obteniéndose descensos más pronunciados en la HbA1c (-3,7%). 12Gallwitz B, et al. 2-year efficacy and safety of li nagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controll ed on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2012; 380(9840): 475-83. Se trata de un ensayo de no inferioridad, de fase III, de 2 años de duración, aleatorizado (1:1), doble ciego, de grupos paralelos, controlado con glimepirida y realizado en pacientes con diabetes tipo 2, con HbA1c= 6.5-10% que recibían metformina. Para el ensayo se reclutaron 2.283 pacientes que tras un periodo de incorporación de duración según su tratamiento previo, cumplen los criterios de inclusión un total de 1552, con una edad media de 59.8 años, IMC ≤ 40 kg/m2, glucosa plasmática en ayunas 8,9 mmol/L y HbA1c 65,5 mmol/mol, a pesar de recibir una dosis diaria total de metformina ≥ 1.500 mg (o la máxima tolerada, si ésta es menor) y la dosis máxima tolerada de sulfonilurea; el 60-61% de los pacientes eran varones; el 85% eran de raza blanca, y el 52-54% padecían diabetes más de 5 años. Tabla 9. Referencia: Gallwitz et al., 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with Type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2012; 380(9840): 475-83. Breve descripción -Nº de pacientes: 1552 pacientes con diabetes tipo 2, predominantemente caucásicos (85%) -Diseño: Fase III, aleatorizado (1:1), doble ciego, de grupos paralelos, controlado con glimepirida -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: -Grupo Activo: Linagliptina 5mg vía oral una toma al día (777 pacientes)

-Grupo Control: Glimepirida 1-4 mg vía oral una vez al día (775 pacientes) Variable y objetivo principal: Evaluar la eficacia (no inferioridad) y seguridad de linagliptina administrada junto con metformina frente a glimepirida con metformina Eficacia: La variable principal es el cambio de HbA1c después de 104 semanas de tratamiento. Las principales variables secundarias fueron: incidencia de episodios de hipoglucemia durante el tratamiento y cambios en el peso corporal al finalizar el tratamiento. Otras variables secundarias son cambio en HbA1c la semana 52, reducción de HbA1c a lo largo del tiempo, porcentaje de pacientes que alcanzan HbA1c< 6.5-7% tras el tratamiento; porcentaje de participantes con una reducción en HbA1c ≥ 0.5% tras 104 semanas y el cambio de la glucemia pospandrial (2h) tras el tratamiento, HOMA IR, y lípidos plasmáticos. Seguridad: incidencia e intensidad de efectos adversos, abandonos por efectos adversos, examen físico, electrocardiograma, eventos hipoglucemicos e hipoglucemia severa


16

-Criterios de inclusión: Pacientes de edad comprendida entre 18 y 80 años, con diabetes tipo 2 diagnosticada y un índice de masa corporal ≤40 Kg/m2. Debían estar recibiendo metformina a una dosis ≥1500mg/día (o la máxima tolerada), sola o con otro antidiabético y tener un HbA1c= 6.5-10% (con metformina sola) o 6.5-9% (con metformina + antidiabético). -Criterios de exclusión: Se excluyeron aquellos pacientes con: infarto de miocardio, ictus o angina en los 6 meses anteriores al reclutamiento; función hepática alterada. Los pacientes que habían sido tratados con rosiglitazona, pioglitazona, análogos de GLP-1, insulina o fármacos antiobesidad en los tres meses anteriores también se excluyeron. -Pérdidas: 2283 pacientes fueron inscritos en un principio, de los cuales 1552 fueron aleatorizados porque el resto no cumplía los criterios de selección u otros motivos. Abandonan el ensayo 360 de los aleatorizados. -Tipo de análisis: según la variable, análisis por intención de tratar (AIT) o por protocolo (APP)


Trat activo

Trat control


p NNT (IC 95%)

Resultado principal -Variación de los niveles medios (media ajustada) de HbA1c respecto al basal (7.69%) tras 104 semanas (%).

- 0.16

- 0.36

-0.20 (0.09-0.31)

0.0004

Resultados secundarios de interés -Pacientes con HbA1c basal ≥ 7.0% que alcanzan HbA1c < 7.0% tras 104 semanas

30% 35%

-Pacientes con HbA1c basal ≥ 7.0% que alcanzan HbA1c < 6.5% tras 104 semanas

12% 16%

Pacientes con una reduccion de 0.5% o mayor en la HbA1c tras 104 semanas

26% 34%

-Variación de los niveles medios de FPG respecto al basal tras 104 semanas (mmol/l)

-0.13 -0.48 0.35 (0.14, 0.57) 0.0012


-0.48 -0.90 0.42 (0.24,0.61) 0.0001

-Variación de los niveles medios de 2hPPG respecto al basal tras 104 semanas (mmol/l).

-1.58 -1.04 -0.54 (-1.17, 0.09) 0.0918

-Ratio Proinsulina/insulina plasmática

-0.01 +0.03 -0.04 (-0.06, -0.03) <0.0001

-Variación en HOMA-IR -0.82 +0.03 -0.85 (-1.37, 0.33) 0.0014 -Cambios en peso corporal (Kg) -1.4 +1.3 -2.7 (-3.2, -2.2) <0.0001 -Lípidos plasmáticos � Colesterol total

0.0 0.0

� HDL 0.02 -0.01 � LDL 0.03 0.09 � Trigliceridos -0.11 -2.04

13McGill et al., Long-Term Efficacy and Safety of Lin agliptin in Patients With Type 2 Diabetes and Severe Renal Impairment. Diabetes Care DOI: 10.2337/dc12-0706, 2012. Se trata de un ensayo multicentro de 52 semanas, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlados con placebo y realizados en pacientes con diabetes tipo 2 con glucemia no controlada que recibían tratamiento previo con antidiabéticos. Para el ensayo se reclutaron 307 pacientes, con una edad media de 64.4 años, media basal de HbA1c de 8.2% (66 mmol/mol) y IMC medio de 32 kg/m2. El 60.2% de los pacientes eran


17

varones, con mayor proporción (66.2%) en el grupo de linagliptina; la mayoría de raza blanca (73.7%). Más de la mitad eran mayores de 65 años, obesos y con diabetes tipo 2 durante más de 5 años. La mayoría recibían tratamiento antidiabético en monoterapia (63.9% con insulina) o con sulfonilureas y un 18.0% insulina combinada con otro tratamiento. Los tratamientos concomitantes eran con antihipertensivos, hipolipemiantes y AAS. Todos los pacientes presentaban insuficiencia renal severa. El ensayo comprendía un periodo de lavado de 2 semanas con placebo. A continuación los pacientes fueron aleatorizados para un tratamiento de 52 semanas a doble ciego con placebo o linagliptina oral 5 mg una vez al día añadido a su tratamiento antidiabético habitual. La dosis de la terapia habitual se mantuvo estable durante las 12 primeras semanas para valorar el efecto de linagliptina (a menos que se tuviesen que ajustar por razones de seguridad). Durante las siguientes 40 semanas de tratamiento, la dosis de la terapia antidiabética habitual podía ajustarse según los parámetros de glucosa. Todos los pacientes continuaron con su tratamiento antidiabético habitual durante todo el ensayo. Tabla 10. Referencia: McGill et al., Long-Term Efficacy and Safety of Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes and Severe Renal Impairment. Diabetes Care DOI: 10.2337/dc12-0706, 2012. Breve descripción -Nº de pacientes: 133 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal severa -Diseño: aleatorizado (1:1 ratio), doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: -Grupo Activo: Linagliptina 5mg vía oral una toma al día (68 pacientes)

-Grupo Control: Placebo (65 pacientes) Todos los pacientes continuaron con su tratamiento antidiabético habitual durante todo el ensayo. Variable y objetivo principal: Evaluar el cambio en el nivel basal de HbA1c tras 12 semanas de tratamiento con linagliptina oral 5mg frente a placebo en pacientes que recibían antidiabéticos a una dosis estable al menos las 8 semanas previas al estudio. Eficacia y seguridad de linagliptina administrada durante 1 año. Eficacia: La variable principal es el cambio de HbA1c después de 12 semanas de tratamiento. Las principales variables secundarias fueron: cambios en los niveles basales de HbA1c, FPG, terapia antidiabética subyacente y peso corporal tras 52 semanas de tratamiento. -Criterios de inclusión: Pacientes de edad comprendida entre 18 y 80 años, con diabetes tipo 2 diagnosticada y un índice de masa corporal ≤45 Kg/m2. Los niveles de HbA1c debían ser 7.0-10.0%, con un valor medio de 8.2%, en todos los pacientes y un valor estimado de filtración glomerular (eGFR) <30mL/min/1.73m2 (en ausencia de diálisis). El tratamiento previo con antidiabéticos no se tenía que haber modificado durante las 8 semanas previas al reclutamiento. -Criterios de exclusión: Se excluyeron aquellos pacientes con: infarto de miocardio, infarto cerebral o isquemia en los 6 meses anteriores al reclutamiento; necesidad de diálisis los 3 meses anteriores, trasplante renal o insuficiencia hepática. Los pacientes que habían sido tratados con otras gliptinas o con tratamientos antiobesidad en los tres meses anteriores al reclutamiento también se excluyeron. -Pérdidas: 307 pacientes fueron inscritos en un principio, de los cuales 133 fueron aleatorizados porque el resto no cumplía los criterios de selección u otros motivos. Fueron excluidos del ensayo 36 de los aleatorizados, -Tipo de análisis: Análisis por intención de tratar


Trat activo

Trat control


p NNT (IC 95%)

Resultado principal -Variación de los niveles medios de HbA1c respecto al basal (8.2%) tras 12 semanas (%).

-0.76

-0.15

-0.60 (-0.89 a -0.31)

< 0.0001

Resultados secundarios de interés -Variación de los niveles medios de


18

HbA1c respecto al basal (8.0mmol/l) tras 52 semanas (%).

-0.71 0.01 -0.72 (-1.03 a -0.41) < 0.0001


-0.49

-0.39

-0.10 (-1.35 a -1.16)

0.8802


-0.30

-0.38

0.07 (-0.82 a -0.97)

0.8698

Resultados por subgrupos -Porcentaje de pacientes con HbA1c basal ≥ 7.0% que alcanzan HbA1c < 7.0% a la semana 52

18%

9.8%

Odds ratio 2.886

0.2225

-Variación de los niveles medios de HbA1c en pacientes con HbA1c basal ≤8% a las 12 semanas

-0.54

0.10

-0.64

<0.01

-Variación de los niveles medios de HbA1c en pacientes con HbA1c basal ≤8% a las 52 semanas

-0.47

0.17

-0.64

<0.01

- Variación de los niveles medios de HbA1c en pacientes con HbA1c basal ≥ 8.0% a las 12 semanas

-0.84

-0.23

-0.61

<0.01

- Variación de los niveles medios de HbA1c en pacientes con HbA1c basal ≥ 8.0% a las 52 semanas

-0.87

-0.04

-0.83

<0.001

- Proporción de pacientes con más de una reducción en la dosis de la terapia habitual (%)

81.3%

42.4%

- Proporción de pacientes con más de un incremento en la dosis de la terapia habitual

34.4%

60.6%

-Variación en la dosis diaria de insulina

-9.4% -0.5%

-Proporción de pacientes con cambios en su tratamiento habitual con sulfonilurea

38.5%

55.5%

-Proporción de pacientes que requieren tratamiento de rescate

24.2%

48.4%

Odds ratio 0.345

0.0069

-Variación media del peso respecto al basal(Kg) a las 52 semanas

-1.83

-0.29

-1.53 (-4.11 a -1.04)

0.2370

4.3 Evaluación de la validez y de la utilidad práct ica de los resultados El estudio de Del Prato et al. 5 se realiza en población diabética (54% de raza blanca y 46% de raza asiática) con amplio rango de edad y con la HbA1c mal controlada a pesar de estar en tratamiento con un antidiabético oral en monoterapia. Se utiliza placebo como comparador y se demuestra eficacia de linagliptina para reducir la HbA1c una media de -0,69% tras 24 semanas de tratamiento. La proporción de pacientes que requerían terapia de rescate fue del 20,9% en el grupo placebo vs 10,2% en el grupo de linagliptina. No hubo cambios en el peso medio entre los dos grupos de tratamiento. En este estudio se han incluido pacientes con fallo renal leve o moderado pero se han excluido pacientes con insuficiencia renal severa. Otra limitación del ensayo es que recoge a pocos pacientes en cada tratamiento en el análisis de algunos parámetros: PPG 2h (24 y 67), HOMA-IR y HOMA-β (57 y 157), ratio proinsulina/insulina (47 y 142). En el caso de HOMA-IR las diferencias no son estadísticamente significativas entre los dos grupos. El EC de Gomis et al. 6 se realiza en pacientes diabéticos de raza blanca (75%) y asiáticos (25%) naive o tratados con pioglitazona en monoterapia y control inadecuado de glucemia, y se demuestra que la combinación de linagliptina +pioglitazona durante 24 semanas produce una reducción de HbA1c de -0.51% respecto al grupo tratado con pioglitazona+placebo. Es


19

particularmente interesante la mejora en la función de las células β pancreáticas que se produce, como sugieren los cambios en el índice de disposición en los pacientes tratados con linagliptina. Destaca el menor porcentaje de pacientes que necesitaron tratamiento de rescate en el grupo que tomaba linagliptina + pioglitazona (7.9%) vs el grupo con placebo+pioglitazona (14,1%). Sin embargo, en este EC, en los pacientes en tratamiento con linagliptina+pioglitazona se observó mayor aumento de peso que en el grupo control. Debido a este efecto no deseado en pacientes diabéticos en el informe de autorización de la EMA9, no se recomienda la combinación de linagliptina+pioglitazona y esta indicación no está aprobada. En el ensayo no se han incluido pacientes con insuficiencia renal grave. El estudio de Owens et al. 7 se realiza en población diabética predominantemente asiática (51.7%) y caucásica (46.6%), con amplio rango de edad y con la HbA1c mal controlada a pesar de estar en tratamiento con metformina+sulfonilurea a dosis máximas. Se utiliza placebo como comparador y se demuestra eficacia de la linagliptina para reducir la HbA1c una media de -0,62% tras 24 semanas de tratamiento. La proporción de pacientes que necesitaron terapia de rescate fue también menor. No hubo cambios en el peso medio entre los dos grupos de tratamiento. El estudio de Taskinen et al 8 se realiza en población diabética (77% de raza blanca y 20% de raza asiática) con amplio rango de edad y con la HbA1c mal controlada a pesar de estar en tratamiento con metformina en monoterapia o metformina+otro antidiabético a dosis máximas. Se utiliza placebo como comparador y se demuestra eficacia de la linagliptina para reducir la HbA1c una media de -0,64% tras 24 semanas de tratamiento. Un menor porcentaje de pacientes necesitó terapia de rescate. La combinación de metformina + linagliptina no conlleva un aumento de peso. En este ensayo no existen diferencias estadísticamente significativas cuando se analizan los biomarcadores de la funcionalidad de células β, ni en los niveles de insulina. El estudio de Kawamori et al. 10 se realiza en pacientes japoneses con diabetes tipo 2 (con inadecuado control glucémico), tanto en pacientes naive o con tratamientos previos con antidiabéticos orales. Se utiliza placebo como comparador y se demuestra eficacia de la linagliptina para reducir la HbA1c una media de -0.87% tras 12 semanas de tratamiento. En el subgrupo de pacientes con HbA1c basal ≥8,0% (88 en tratamiento con linagliptina 5 mg) la reducción respecto al placebo fue mayor que en la población total (-1,09%). El ensayo clínico de Haak et al. 11 se realizó en pacientes diabéticos (67% de raza blanca y 33% asiática) a los que se administraron los diferentes tratamientos durante 24 semanas. Los autores no especifican el método de aleatorización ni el enmascaramiento. Si se compara con el grupo placebo, se obtiene un descenso de la HbA1c en el grupo tratado con linagliptina 5 mg +metformina 1.000 mg (-1.3%) que es superior al grupo tratado con metformina 1.000 mg (-0.8%) y similar al obtenido en el grupo tratado con metformina 2.000 mg (-1.2%). Al adicionar la linagliptina a metformina 2.000 mg se obtiene una reducción en la HbA1c de -1,7%. No se observan diferencias en el peso entre los diferentes grupos de tratamiento. El estudio de Gallwitz et al. 12 se realiza en población diabética, predominantemente caucásica (85%), con amplio rango de edad y con la HbA1c mal controlada a pesar de estar en tratamiento con metformina a dosis máximas. Se utiliza glimepirida como comparador y se demuestra una reducción de la HbA1c de -0,16% en el grupo tratado con linagliptina+metformina frente a una reducción de la HbA1c de -0,36% en el grupo tratado con glimepirida+metformina tras 104 semanas de tratamiento, siendo la diferencia de 0,20% (IC95% 0,09-0.30) que cumple el criterio de no inferioridad preestablecido (cambio medio HbA1c del 0,35%). Como objetivo secundario encontramos también una disminución del peso en el grupo tratado con linagliptina, frente a un ligero incremento en el grupo tratado con glimepirida. El estudio de McGill et al. 13 se realiza en población diabética con amplio rango de edad, en su mayoría de raza blanca. Se ha realizado en pacientes con fallo renal severo. Se utiliza placebo


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como comparador, aunque los pacientes continúan con su tratamiento habitual, y se demuestra eficacia de linagliptina para reducir la HbA1c una media de -0.,60% tras 12 semanas de tratamiento y de -0,72% tras 52 semanas. Sin embargo, no existen diferencias significativas en la variación de los niveles medios de FPG ni en el porcentaje de pacientes con HbA1c basal ≥ 7,0% que alcanzan HbA1c < 7.0% a la semana 52. No se registraron diferencias entre los dos grupos en la variación del peso medio corporal respecto al basal tras 52 semanas (Kg). La proporción de pacientes que necesitaron tratamiento de rescate fue significativamente menor en el grupo tratado con linagliptina.

Limitaciones : Como en la mayoría de los estudios de antidiabéticos orales los ensayos clínicos realizados con linagliptina evalúan los resultados intermedios, como la HbA1c y el peso. Los resultados de salud, como la mortalidad y las complicaciones macrovasculares y microvasculares debidas a la diabetes mellitus tipo 2 deberían ser incluidos. Solo en uno de ellos se ha analizado estadísticamente la seguridad cardiovascular aunque no es el objetivo principal del ensayo12. Otra limitación de estos ensayos clínicos es que se excluyen los pacientes con enfermedades cardiovasculares, situaciones que se presentan en el paciente diabético en la práctica clínica. Aunque la linagliptina se puede utilizar sin ajustar dosis en pacientes con insuficiencia renal o fallo renal severo o insuficiencia hepática, estos grupos de pacientes no han sido incluidos en los ensayos. Solo se dispone de un EC13 realizado en pacientes con insuficiencia renal severa pero el número de pacientes que participaron en el EC fue bajo (133) y la duración del ensayo fue corta (12 semanas). La proporción de pacientes con edad ≥ 75 años incluida en los EC es muy baja (2-5%). Solo se ha realizado un EC en población ≥70 años que no ha sido publicado15. El número de pacientes que participaron en el ensayo fue bajo (241 con una media de edad de 74,9 años). Se utiliza placebo como comparador y se demuestra eficacia de la linagliptina añadida al tratamiento habitual del paciente para reducir la HbA1c una media de -0,64% tras 24 semanas de tratamiento. No se indican los criterios de exclusión ni el método de aleatorización y doble ciego. Este ensayo no se ha considerado como elemento relevante para esta evaluación dado que sus resultados no han sido sometidos a una revisión objetiva. Según el informe de la autorización de la EMA9 en los cuatro EC pivotales analizados5,6,7,8, se ha demostrado que el efecto del tratamiento ajustado al placebo fue mayor en pacientes asiáticos que en pacientes europeos. Los EC realizados son de corta duración: la mayoría de 12-24 semanas, solo el de Gallwitz et al. se prolonga hasta las 104 semanas12. TABLAS DE VALIDEZ INTERNA Y EXTERNA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS Referencia del ensayo evaluado: 5Del Prato et al. Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of beta-cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011; 13:258-267.

1) Análisis de validez interna del ensayo de superioridad ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD (A. JADAD)

PUNTUACIÓN

¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) 1 ¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) 1 ¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) 1


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¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) 1 ¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) 0 TOTAL 4 (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 / no consta= 0 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3

2) Análisis de Aplicabilidad CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI/NO JUSTIFICAR ¿Considera adecuado el comparador?

NO Se compara con placebo en monoterapia. La monoterapia con linagliptina no es el tratamiento habitual, suele ser asociada a metformina en la práctica clínica. Sería más útil en la práctica clínica si la comparación se hubiera hecho frente a otro antidiabético oral.

¿Son importantes clínicamente los resultados?

SI Se obtienen disminuciones significativas de la HbA1c (-0.69% vs placebo). El objetivo terapéutico de HbA1c <7% se consigue en el 25.2% pacientes tratados frente al 11.6% con placebo. Los niveles de glucosa plasmática pre y postprandial también se redujeron significativamente respecto al placebo (-1.3% y -3.2% respectivamente).´ No hubo limitaciones en el grado de insuficiencia renal, excepto fallo renal severo. No se registraron variaciones en el peso medio corporal respecto al basal tras 24 semanas en ningunos de los dos grupos.

¿Considera adecuada la variable de medida utilizada?

SI Es una variable de elección en la mayoría de los ensayos clínicos de antidiabéticos orales. Presenta limitaciones, pues no se determinan cambios en la morbimortalidad sino únicamente en el control glucémico.

¿Considera adecuados los criterios de inclusión y/o exclusión de los pacientes?

SI Bien definidos y elegidos adecuadamente

¿Cree que los resultados pueden ser aplicados directamente a la práctica clínica?

SI Con la limitación de todo estudio en el que se excluyen los pacientes con enfermedad cardiovascular o fallo renal severo, situaciones que se presentan en el paciente diabético en la práctica clínica. El estudio tiene una duración corta (24 semanas).

Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio

SI El ensayo recoge pocos pacientes en cada tratamiento en el análisis de algunos parámetros: 2hPPG (24 y 67), HOMA-IR y HOMA-β (57 y 157), ratio proinsulina/insulina (47 y142).

Referencia del ensayo evaluado: 6Gomis et al. Efficacy and safety of initial combination therapy with linagliptin and pioglitazone in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 2011; 13; 653-661.


PUNTUACIÓN

¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) 1 ¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) 1 ¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) 1 ¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) 1 ¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) 1


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TOTAL 5 (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 / no consta= 0 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3


SI Se compara con placebo pero podría compararse con otro antidiabético oral u otra gliptina


SI Produce una reducción de la HbA1c del -0,51%, reduce los niveles de glucosa plasmática pre y postprandial y mejora la funcionalidad de las células β pancreáticas.




SI Bien definidos y elegidos adecuadamente.


SI Con la limitación de todo estudio en el que se excluyen los pacientes con enfermedad cardiovascular o renal grave, situaciones que se presentan en el paciente diabético en la práctica clínica.


SI No se han contemplado pacientes con insuficiencia renal severa

Referencia del ensayo evaluado: 7Owens et al. Efficacy and safety of linagliptin in persons with Type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulfphonylurea: a 24-week randomized study. Diabet Med 2011: 28:1352-1361.


PUNTUACIÓN

¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*) 1 ¿Se describe el estudio como doble ciego? (*) 1 ¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*) 1 ¿Es adecuado el método de aleatorización? (**) 0 ¿Es adecuado el método de doble ciego? (**) 0 TOTAL 3 (*) SÍ= 1 / NO= 0 (**) SÍ= 1 / NO= -1 / no consta= 0 Rango de puntuación: 0-5 Estudio de baja calidad: Puntuación < 3


SI Aunque sería más útil en la práctica clínica si la comparación se hubiera hecho frente a otro antidiabético oral u otra gliptina


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SI Se obtienen disminuciones modestas de la HbA1c (RAR= -0.62% vs placebo)


SI Es una variable de elección en la mayoría de los ensayos clínicos de antidiabéticos orales. Presenta limitaciones, pues no se determinan cambios en la morbimortalidad sino únicamente en el control glucémico


NO Uno de los criterios de exclusión permite tomar decisiones poco objetivas : ” Patients were excluded from the trial if their clinical conditions would, in the investigator’s opinión , interfere with participation and safety”


SI Con la limitación de todo estudio en el que se excluyen los pacientes con enfermedad cardiovascular o renal, situaciones que se presentan en el paciente diabético en la práctica clínica.


SI No se hace una randomización estratificada en función del tratamiento previo

Referencia del ensayo evaluado : 8Taskinen et al. Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study 2011; Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 65–74.


PUNTUACIÓN



SI Se compara con placebo, aunque en ambos grupos junto con metformina,


SI Se reducen significativamente los niveles de HbA1c vs. placebo (-0,64%). El objetivo terapéutico de HbA1c <7% se consigue en el 26% pacientes tratados frente al 9% con placebo. Los niveles de glucosa plasmática pre y postprandial también se redujeron significativamente respecto al placebo (-1.2% y -3.7% respectivamente). No se registraron variaciones en el peso medio corporal respecto al basal tras 24 semanas en ningunos de los dos grupos.




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SI Bien definidos y elegidos adecuadamente.


SI Con la limitación de todo estudio en el que se excluyen los pacientes con enfermedad cardiovascular, hepática o renal, situaciones que se presentan en el paciente diabético en la práctica clínica. El estudio tiene una duración corta (24 semanas).


Referencia del ensayo evaluado: 10Kawamori et al. Linagliptin monotherapy provides superior glycaemic control versus placebo or voglibose with comparable safety in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, placebo and active comparator-controlled, double-blind study. Diabetes Obes Metab 2012 14: 348–357.


PUNTUACIÓN



NO Se compara con placebo en monoterapia, aunque sería más útil en la práctica clínica si la comparación se hubiera hecho frente a otro antidiabético oral u otra gliptina. La monoterapia con linagliptina no es el tratamiento habitual, suele ser asociada a metformina en la práctica clínica.


SI Se reducen los niveles de HbA1c (mejora significativa respecto a niveles basales -0,50%) pero el objetivo terapéutico de HbA1c <7% se consigue solo en el 26,4% de pacientes tratados con linagliptina 5mg/Kg frente al 10% tratados con placebo.






SI El estudio tiene una duración corta (12 o 26 semanas).


SI No se da información sobre los datos basales en los subgrupos según los niveles de HbA1c. El ensayo recoge pocos pacientes en cada tratamiento (entre 162-159).


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Referencia del ensayo evaluado: 11Haak et al. Initial combination of linagliptin and metformin improves glycemic control in type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo controlled study. Diabetes Obes Metab 2012; 14(6): 565-74.


PUNTUACIÓN



SI

Se compara con placebo pero podría compararse con otro antidiabético oral u otra gliptina


SI La linagliptina asociada a metformina (1000 o 2000 mg) reduce significativamente los niveles de HbA1c vs. placebo (-0,6, 0,5%, respectivamente).


SI Es una variable de elección en la mayoría de los ensayos clínicos de antidiabéticos orales. Presenta limitaciones, pues no se determinan cambios en la morbimortalidad sino únicamente en el control glucémico




SI

Con la limitación de todo estudio en el que se excluyen los pacientes con enfermedad cardiovascular o renal grave, situaciones que se presentan en el paciente diabético en la práctica clínica.


SI Podrían haber valorado otras variables secundarias además del cambio en la HbA1c y la glucosa plasmática en ayunas, que aportaran datos sobre la funcionalidad de las células β plasmáticas.

Referencia del ensayo evaluado: 12Gallwitz B, et al. 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2012; 380(9840): 475-83.

1) Análisis de validez interna del ensayo de no inferioridad ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE EQUIVALENCIA O NO INFERIORIDAD

SI/NO JUSTIFICAR

-¿Está claramente definido el objetivo como un estudio de no inferioridad o de equivalencia?

SI

-¿El comparador es adecuado? SI Glimepririda -¿Se ha establecido un margen de equivalencia? SI 0.35% -¿El seguimiento ha sido completo?


26

-¿Se analizan los resultados según análisis por ITT y también per protocol?

SI

-¿El intervalo de confianza permite asegurar la equivalencia? SI IC 95% (0.09-0.30) -Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio


SI Una sulfonilurea +metformina es la opción mas frecuente cuando la metformina sola no logra buen control


SI Se obtienen disminuciones modestas de la HbA1c ( -16%) pero se observa mejor control del peso y, sobre todo, menor incidencia de eventos cardiovasculares graves.


SI La HbA1c es una variable de elección en la mayoría de los ensayos clínicos de antidiabéticos orales. Presenta limitaciones, pues no se determinan cambios en la morbimortalidad sino únicamente en el control glucémico


SI A diferencia de otros ensayos, no excluye pacientes con insuficiencia renal, lo que podría ser útil para determinar la eficacia en este grupo de pacientes, pero no describen su presencia/resultados.


SI Con la limitación de todo estudio en el que se excluyen los pacientes con enfermedad cardiovascular o hepatica, situaciones que se presentan en el paciente diabético en la práctica clínica.


Referencia del ensayo evaluado: 13McGill et al., Long-Term Efficacy and Safety of Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes and Severe Renal Impairment. Diabetes Care DOI: 10.2337/dc12-0706, 2012.


PUNTUACIÓN


2) Análisis de Aplicabilidad CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO SI/NO JUSTIFICAR ¿Considera adecuado el comparador? ¿Es el tratamiento control adecuado en nuestro medio?

SI Se compara con placebo, aunque los pacientes continúan con su tratamiento habitual en ambos grupos. Sería más útil en la práctica clínica si la comparación se hubiera hecho frente a otro antidiabético oral.


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SI Es importante destacar que es el único ensayo en el que no hubo limitaciones en el grado de insuficiencia renal. Se obtienen disminuciones significativas de la HbA1c Sin embargo, no existen diferencias significativas en la variación de los niveles medios de FPG ni en el porcentaje de pacientes con HbA1c basal ≥ 7.0% que alcanzan HbA1c < 7.0% a la semana 52 No se registraron diferencias entre los grupos en cuanto a las variaciones del peso medio corporal (Kg) respecto al basal tras 52 semanas de tratamiento.






SI Solo faltaría hacer el estudio con pacientes con enfermedad cardiovascular, situación que puede presentarse en el paciente diabético en la práctica clínica.


SI El ensayo recoge pocos pacientes. No se hace una aleatorización estratificada en función del tratamiento concomitante.

4.4 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclu siones En la revisión sistemática y meta-análisis de Sing-Franco et al.16, se analizan nueve ensayos clínicos aleatorizados doble ciego en pacientes con diabetes tipo 2 (5 publicados entre los que se encuentran los 4 EC pivotales y 4 no publicados) que incluyen un total de 4.246 participantes (53% hombres, 59.4% caucasianos, 38.7% asiáticos y en un rango de edad comprendido entre 45-69 años). Linagliptina (5 mg/día) se administra en monoterapia (vs placebo) o combinada con metformina (vs metformina + placebo), sulfonilurea (vs sulfonilurea + placebo) o pioglitazona (vs pioglitazona + placebo) o con metformina + sulfonilurea. Los resultados se muestran a las 12 (8 estudios), 18 (1 estudio) y 24 semanas del tratamiento (5 estudios). Este meta-análisis evalúa los efectos del tratamiento en el control de la glucemia y los biomarcadores. El tratamiento con linagliptina redujo de forma modesta pero significativa la HbA1c (-0,63%, p <0,00001), la glucosa plasmática en ayunas (FPG) (-1,01 mmol/L, p <0,00001) y el índice de disposición (producto de la sensibilidad a la insulina y la secreción de insulina aguda) (p = 0,0001). La monoterapia con linagliptina no fue más eficaz que la metformina en la reducción de HbA1c o FPG. Respecto a la acción sobre el peso el resultado del meta-análisis muestra un aumento pequeño pero significativo en el grupo tratado con linagliptina (0,36 Kg, p=0,006) con baja heterogeneidad. En cinco estudios se describe el peso: en los pacientes con metformina+sulfonilurea como tratamiento de fondo hubo un aumento no significativo de 0,33 kg en los que recibían linagliptina; los pacientes que recibieron linagliptina+metformina aumentaron un promedio de 0,1-0,27 kg más que el grupo que recibió placebo+metformina; los pacientes que recibieron linagliptina+pioglitazona ganaron un promedio de 1,2 kg más que el grupo que recibió placebo+pioglitazona. 4.5 Evaluación de fuentes secundarias


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Todas las guías de práctica clínica consultadas establecen la metformina como el tratamiento de primera línea en pacientes con diabetes mellitus tipo2 (DM2) junto con las medidas no farmacológicas. Las recomendaciones de la guía de práctica clínica de la NICE17 (mayo 2009) así como la Scottish Intercollegiate Guidelines Network18 (SIGN, marzo 2010) indican que los inhibidores de la DPP-4 pueden considerarse como medicamentos de segunda elección en terapia combinada en lugar de las sulfonilureas, si hay riesgo de hipoglucemia (o sus consecuencias), si el aumento de peso puede ser un problema o en pacientes con intolerancia o contraindicación a sulfonilurea. La guía clínica de la American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology19 (AAEC/ACE, 2010) recomienda a los inhibidores de DPP 4 como una de las opciones preferidas para el tratamiento inicial en los pacientes con DM2 y HbA1c de 6,5% a 7,5%, y en combinación con otros antidiabéticos orales en pacientes con HbA1c > 7,6% . El nuevo consenso de la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD)20 sobre el manejo de la hiperglucemia en el paciente diabético tipo 2 (2012) establece nuevas recomendaciones y sitúa a los inhibidores de la DPP-4 en segunda línea de tratamiento en terapia combinada con metformina al mismo nivel que sulfonilureas, tiazolidindiona, agonistas del receptor GPL 1 o insulina basal. Los inhibidores de la DDP4 se incluyen en el mismo escalón por su bajo riesgo de hipoglucemia y su efecto neutro en el peso. Se remarca que se valorarán en el contexto de las necesidades, preferencias y tolerancia de cada paciente (edad, IMC, complicaciones, duración de la enfermedad), para elegir el mejor tratamiento individualizado.

Actualmente no existen datos de eficacia comparativos dentro del grupo de inhibidores DPP-4, por lo que las guías no establecen diferencias entre las gliptinas comercializadas.

5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD

5.1 Descripción de los efectos adversos más signifi cativos En el informe de autorización de la EMA9 se describe la incidencia de efectos adversos de la linagliptina a partir del análisis conjunto de los ensayos controlados con placebo (12 estudios, entre los que se encuentran los cuatro ensayos pivotales5,6,7,8). El número de pacientes incluidos es de 3.749 y la duración de los ensayos es de 12 días a 52 semanas. En este informe, la incidencia total de efectos adversos en pacientes tratados con placebo fue similar a la de linagliptina 5 mg (53,8 % vs 55,0 %). El abandono del tratamiento debido a los efectos adversos fue mayor en pacientes que recibieron placebo en comparación con linagliptina 5 mg (3,6 % vs 2,3 %). Los efectos adversos relacionados con el tratamiento fueron ligeramente mayores en el grupo de linagliptina que en el placebo (8,5% vs 10,4%). La reacción adversa debida al tratamiento notificada con más frecuencia fue la hipoglucemia con una incidencia mayor en el grupo de linagliptina que en el placebo (2,4% en el placebo vs 5,0% en el grupo de linagliptina), este riesgo de hipoglucemia aumentado se produce con la combinación triple linagliptina + sulfonilurea + metformina en un 22,8% frente a un 14,8% en el grupo con placebo + sulfonilurea + metformina (odds ratio=1,64, IC=1,14-2,38, p=0,0083). Linagliptina se asoció con tasas similares de hipoglucemia frente a placebo cuando no se combina con una sulfonilurea. En la siguiente tabla se resume la incidencia comparada de efectos adversos para aquéllos donde se observó una incidencia mayor del 1% en uno de los dos grupos a partir del pool de pacientes de los EC controlados con placebo. Se clasifican por órganos y sistemas y dentro de éstos, por su frecuencia9:


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Tabla 11. Incidencia comparada de efectos adversos Sistema/órgano Placebo N (%) Linagliptina 5 mg

N (%) Número de pacientes Pacientes expuestos/año Pacientes con cualquier efecto adverso Infecciones e infestaciones Nasofaringitis Infecciones respiratorias tracto superior Infecciones urinarias Influenza

1183 (100,0) 433.8

636 (53,8) 244 (20.6) 65 (5,5) 53 (4,5) 28 (2,4) 16 (1,4)

2566 (100,00) 1041,4

1412 (55,0) 491 (19,1) 150 (5,8) 84 (3,3) 56 (2,2) 37 (1,4)

Alteraciones gastrointestinales Diarrea Estreñimiento Náuseas Dolor abdominal superior

127 (10,7) 27 (2,3) 21 (1,8) 14 (1,2) 15 (1,3)

269 (10,5) 53 (2,1) 40 (1,6) 28 (1,1) 18 (0,7)

Desórdenes generales Astenia Fatiga

61 (5,2) 9 (0,8) 17 (1,4)

124 (4,8) 28 (1,1) 13 (0,5)

Alteraciones metabólicas Dislipidemia Hiperglucemia Hipoglucemia

208 (17,6) 13 (1,1) 125 (10,6) 49 (4,1)

408 (15,9) 31 (1,2) 128 (5,0) 195 (7,6)

Alteraciones musculoesqueléticas y del tejido conectivo Artralgia Dolor de espalda Dolor de extremidades

102 (8,6) 21 (1,8) 30 (2,5) 11 (0,9)

264 (10,3) 47 (1,8) 50 (1,9) 34 (1,3)

Alteraciones del sistema nervioso Vértigos Dolor de cabeza

81 (6,8) 21 (1,8) 41 (3,5)

183 (7,1) 51 (2,0) 76 (3,0)

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas Tos

26 (2,2) 10 (0,8)

102 (4,0) 47 (1,8)

Alteraciones vasculares Hipertensión

28 (2,4) 22 (1,9)

92 (3,6) 58 (2,3)

En términos generales cuando las reacciones adversas se agrupan por sistemas y órganos existen pocas diferencias entre los grupos. Sin embargo, hay una mayor incidencia de hiperglucemia en el grupo placebo frente al grupo tratado con linagliptina y por el contrario, como ya se ha comentado, la hipoglucemia fue menos frecuente en el grupo placebo que en el tratado con linagliptina. Las alteraciones músculo-esqueléticas y del tejido conectivo, las alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas, y las vasculares, ocurrieron con mayor incidencia en el grupo de linagliptina pero nunca fueron mayores del 2%. En general las reacciones adversas más frecuentes fueron infestaciones e infectaciones (entre ellas la nasofaringitis: 5,8% en el grupo de linagliptina frente a 5,5% en el placebo). No se ha observado que aumente la incidencia de efectos adversos relacionados con el fármaco en pacientes diabéticos con insuficiencia renal relativamente moderada. Sin embargo, la frecuencia de efectos adversos en los insuficientes renales graves o severos es mayor debido al peor estado de esos pacientes. No se observó una diferencia significativa entre los grupos (94,1% vs 92,3, respectivamente). En general, la función renal medida en términos de tasa de filtración glomerular no se ve afectada por linagliptina. La información en pacientes de edad avanzada (por encima de 75 años) y pacientes con insuficiencia hepática es limitada. Los resultados de seguridad descritos en ensayos posteriores al informe de EMA9, en los que se estudia linagliptina en monoterapia10 o combinada con metformina11 son similares a los referidos en este informe, tanto en frecuencia como en intensidad y no hay datos de seguridad que destaquen por su gravedad. No presentan diferencias en efectos adversos respecto a placebo remarcables, aunque como ocurre con en el resto de ensayos pivotales5,6,7,8 no se ha realizado una evaluación estadística. En el EC en monoterapia10 ningún paciente sufrió


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episodios de hipoglucemia en los grupos placebo o tratado con linagliptina, y en terapia combinada con metformina11 la incidencia de episodios de hipoglucemia fue similar entre ambos grupos. Recientemente se ha realizado un EC en pacientes diabéticos con insuficiencia renal severa13

El tratamiento con linagliptina no modifica los valores de la tasa de filtración glomerular (eGFR) ni aumenta los efecto adversos relacionados con desórdenes renales o urinarios respecto del tratamiento con placebo (25% vs 21.5%). No se describió ningún fallo renal asociado a la linagliptina. Hay una mayor incidencia de hipoglucemia asintomática en el grupo de linagliptina (55.9%) que en el grupo placebo (35.4%). La diferencia en la incidencia total de hipoglucemia se aprecia durante las 12 primeras semanas (48.5% linagliptina vs. 26.2% placebo), cuando la terapia habitual se mantiene fija; en la mayoría de los casos de hipoglucemia el paciente estaba tratado con insulina en monoterapia o en asociación con otros antidiabéticos orales. En las 40 últimas semanas no se aprecian diferencias. Otros efectos adversos que aparecen con una frecuencia > 5% fueron infecciones del tracto superior, nasofaringitis, anemia, dolor de cabeza, .. sin diferencias remarcables entre ambos grupos de tratamiento. Los eventos cardiovasculares fueron también similares en ambos grupos. Como ocurre en los otros EC, no se hace una evaluación estadística de las diferencias encontradas en los eventos adversos. La seguridad a nivel cardiovascular solo se ha valorado en un EC de no inferioridad12 realizado recientemente, en el que se analiza el efecto del tratamiento con linagliptina frente a glimepirida durante 2 años en pacientes mal controlados con metformina. En este estudio se han aportado datos estadísticos sobre los eventos hipoglucémicos y cardiovasculares que como se aprecia en la siguiente tabla tienen una incidencia menor en el grupo tratado con linagliptina. Los datos sobre seguridad cardiovascular indican que aunque no hay diferencias significativas en cuanto a mortalidad, si hay una menor incidencia de eventos cardiovasculares graves (en concreto ictus) en el grupo de pacientes tratados con linagliptina. Tabla 12. Referencia:12Gallwitz et al., 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with Type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2012; 380(9840): 475-83. Variable de seguridad evaluada en el estudio

Trat activo

Trat control

RAR RR (IC 95%) P

NNH o NND (IC 95%)

Eventos hipoglucémicos 7% 36% -29 <0.0001 4 Hipoglucemia severa 0.13% 1.55% Eventos cardiovasculares graves

2% 3% -1 0.46 (0.23, 0.91) 0.0213 100

Muerte cardiovascular 0.26% 0.26% Ictus no fatal 0.39% 1.42% -1.03 0.27 (0.08, 0.97) 0.0315 97 Infarto de miocardio 0.77% 1.29% 0.60 (0.22, 1.64) 0.31 Ingreso hospitalario por angina inestable

0.39% 0.39% 1.00 (0.20, 4.93) 0.99

Efectos adversos especiales La incidencia de efectos adversos de especial interés como las reacciones de hipersensibilidad, eventos renales, hepáticos, reacciones cutáneas severas y pancreatitis es baja. Respecto a esta última, sin embargo, en los ensayos de seguridad con personas sanas se identificaron 11 casos (8 de ellos en tratamiento con cualquier dosis y 3 fueron después del periodo de tratamiento)9. En los EC pivotales, se informó de 1 caso de pancreatitis en el grupo de linagliptina 5 mg y ninguno en el grupo placebo. Se notificó pancreatitis aguda (o exacerbación aguda de una pancreatitis crónica) con más frecuencia en aquellos pacientes aleatorizados a linagliptina (2 acontecimientos en 2.566 pacientes que recibieron linagliptina frente a cero en 1.183 pacientes que recibieron placebo). Es decir, en una ratio ligeramente inferior a 1:1000. Aunque el número absoluto es bajo, es razonable incluir la pancreatitis como efecto adverso “raro”9.


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En estudios posteriores12 se refiere un caso de pancreatitis en el grupo tratado con linagliptina+metformina y ninguno en el grupo tratado con glimepirida+metformina. Actualmente existe una alerta de la AEMPS acerca de pancreatitis causada por otro inhibidor de DPP4, la saxagliptina21. Por ello pacientes y clínicos deben conocer el potencial riesgo de la aparición de pancreatitis aguda (ver “Advertencias y precauciones especiales” en el apartado 5.2). Se han realizado diferentes revisiones sistemáticas y meta-análisis de seguridad . En la revisión sistemática y meta-análisis de Sing-Franco et al16, se analizan los efectos adversos debidos al tratamiento con linagliptina utilizada como monoterapia o como terapia adicional a metformina, sulfonilurea o pioglitazona comparados con placebo, durante 12-24 semanas de terapia, en nueve ensayos clínicos (entre los que se encuentran los 4 EC pivotales). Una proporción similar de pacientes en cada grupo informó cualquier efecto adverso (49 vs 48%), acontecimientos adversos graves (no definido por ningún estudio) (3,23 vs 2,68%) así como efectos adversos relacionados con la medicación (10,6 vs 8,7%). Las retiradas debidas a la falta de eficacia fueron significativamente menores para los pacientes que reciben linagliptina respecto a placebo (RR 0,29, p <0,0001), sin heterogeneidad. Las retiradas debidas a eventos adversos no fueron significativamente diferentes entre los grupos de linagliptina y placebo (2,4% vs 3,14%). Respecto a la hipoglucemia este meta-análisis muestra que en los pacientes tratados con linagliptina el riesgo es menor que en el grupo placebo (RR 0,62 IC: 0,13-2.92) pero con heterogeneidad significativa. La hiperglucemia aparece menos en los grupos de linagliptina que en el placebo (5,5 vs. 13,4%) (RR 0,42, p < 0,00001). Sin embargo, las quejas por molestias musculoesqueléticas fueron 1,38 veces más en los pacientes tratados con linagliptina (p= 0,03). En los estudios publicados, las reacciones adversas a nivel gastrointestinal fueron menos con linagliptina que en el grupo placebo (8% vs. 9,98%), pero en estudios no publicados este efecto adverso fue reportado más en los pacientes que recibían linagliptina (10,6% vs 6,4%, p = 0,01). Otros efectos adversos referidos como infecciones respiratorias de las vías aéreas superiores, infecciones del tracto urinario, dolor de cabeza, náusea, hipertensión y dolor de espalda aparecen en similar proporción entre los pacientes de los grupos de linagliptina y placebo. En el estudio de Schernthaner et al.22 realizan un análisis conjunto de 8 ensayos clínicos en fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo con una duración entre 12 y 24 semanas (entre los que se encuentran los 4 EC pivotales5,6,7,8 y los EC de Kawamori et al.10 y Haak et al.11). Linagliptina fue administrada en monoterapia o en combinación con otros hipoglucemiantes orales. La población comprende un grupo heterogéneo de pacientes con una media de edad de 57 años, en su mayoría <65 años (70%) y 78 Kg de peso, unos niveles de HbA1c de 8.2%, niveles de glucosa plasmática en ayunas de 9.5 mmol/L (171 mg/dL) y un índice de masa corporal (IMC) de 28,7 Kg/m2. La mayoría de los pacientes habían tenido diabetes durante más de 5 años. La población es en su mayoría de raza blanca (50%) y de raza asiática (40%). La incidencia total de efectos adversos con el tratamiento de linagliptina (55,,8%) fue similar al placebo (55,0%), al igual que la incidencia de efectos adversos severos (2,,8% vs. 2,7%, respectivamente). Los análisis por subgrupos de edad, IMC, e insuficiencia renal no revelaron diferencias significativas entre el grupo de linagliptina y placebo en relación a efectos adversos. La incidencia algo mayor de hipoglucemia asociada con linagliptina (8,2%) frente a placebo (5,1%) fue atribuible casi exclusivamente a la combinación con sulfonilureas. En los estudios donde los pacientes estaban recibiendo sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia fue de 20,7% y 13,3% en los grupos tratados con linagliptina y con placebo, respectivamente. Por el contrario, en los estudios en los que no se permitió un tratamiento con sulfonilurea, la frecuencia de los casos de hipoglucemia en el grupo de linagliptina fue muy baja (0,6%) y similar al placebo (1,0%). En particular, el 38% de los pacientes tratados con sulfonilurea + linagliptina presentaron el 96% de todos los casos de hipoglucemia.


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El meta-análisis de Johansen et al.23, que analiza eventos cardiovasculares en pacientes que reciben linagliptina o comparadores, sugiere que el tratamiento con linagliptina no aumenta el riesgo cardiovascular. Este estudio incluye 8 EC en fase III y su variable principal fue una variable compuesta de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y hospitalización por angina inestable. De los 5.239 pacientes tratados (HbA1c 8,0 ± 0,9%, edad 58 ± 10 años, IMC 29 ± 5 kg/m2), 3.319 recibieron linagliptina una vez al día (5 mg, 3.159, 10 mg,160) y 1.920 recibieron comparadores (placebo, 977; glimepirida 1-4 mg, 781; voglibosa 0.6mg, 162). Se produjeron eventos CV primarios en 11 (0,3%) pacientes que recibieron linagliptina y 23 (1,2%) que recibían comparadores. El hazard ratio (HR) mostró riesgo significativamente menor con linagliptina que con los comparadores (HR 0.34 [IC del 95% 0,16 – 0,70]). Observando los resultados descritos, vemos que los eventos cardiovasculares son similares en el grupo de linagliptina (0,3%) y placebo (0,3%), pero más elevados en el grupo que recibe el tratamiento activo (2.,1%). Esta diferencia se debe a un aumento en los casos de ictus en esteultimo grupo. La mortalidad total en el grupo de linagliptina fue de 0,1%, en el placebo de 0% y en el grupo que recibe el tratamiento activo un 0,3%, no siendo las diferencias significativas. Las limitaciones metodológicas de este ensayo, debidas entre otras razones, al escaso número de eventos aparecidos, no permite extraer conclusiones definitivas pero se encuentra en marcha un EC para evaluar el impacto de la linagliptina 5 mg / día frente a glimepirida (hasta 4 mg / día) en la reducción de los eventos CDV en 6.000 pacientes con diabetes tipo 2 (CAROLINA)24 que puede despejar las dudas en este aspecto de seguridad cardiovascular. Hay dos meta-análisis que revisan los EC de las diferentes gliptinas. En el meta-análisis de Monami et al. 25 se incluyen todos los ensayos clínicos aleatorizados con una duración no inferior a las 24 semanas, realizados en pacientes con diabetes tipo 2, comparando los inhibidores de DPP-4 tanto con placebo como con otros fármacos activos. Analizan 53 ensayos que engloban a 20312 pacientes, 13.569 para los inhibidores de DPP-4 y comparadores. En ellos se reportan 176 casos de cáncer, 257 casos de graves eventos cardiovasculares y 22 pancreatitis. Cuando se comparan los grupos tratados con los inhibidores de DDP4 con el grupo placebo u otro tratamiento, el riesgo de cáncer y pancreatitis fue similar y se observó una reducción del riesgo cardiovascular. Por lo tanto, según este estudio se puede excluir cualquier efecto adverso relevante en relación a la incidencia de cáncer y sugiere el posible papel cardioprotector de los DPP4. Sin embargo, hay que ser cautelosos pues el principal objetivo de esos ensayos clínicos no fue determinar esas variables. Este meta-análisis no proporciona información de la incidencia de los efectos adversos de DPP4 en general y de linagliptina en particular. El meta análisis de Gooben y Graber 26 revisa 67 ensayos de gliptinas tanto comparando con placebo como con otros tratamientos antidiabéticos orales. Los ensayos tienen una duración mínima de 18 semanas hasta las 104 semanas de tratamiento en pacientes diabetes mellitus tipo 2. Se descartan mayor riesgo de RAM como: riesgo de infecciones (nasofaringitis y urinarias). El riesgo de hipoglucemias no es estadísticamente significativo comparado con placebo y es estadísticamente menor respecto a sulfonilureas, en ausencia de co-terapia con insulina o sulfonilureas. Sin embargo, en asociación con sulfonilureas o insulina tanto sitagliptina como linagliptina (2 estudios) aumentan significativamente el riesgo respecto a placebo. Dado el escaso número de estudios, este posible mayor riesgo de estas dos gliptinas respecto a otras requiere mayores evidencias. Parece existir una tendencia a la astenia (1,5 veces mayor riesgo asociado vildagliptina y linagliptina) con mayor riesgo de desórdenes cardiacos y vasculares (este último descrito solo para linagliptina) respecto al placebo, pero se requieren más estudios para clarificar estos efectos. Los trastornos vasculares asociados a linagliptina se deducen de 4 EC con 1.910 pacientes. No indica que tipo de eventos se refiere. Algunas de las limitaciones de los estudios analizados en el metaanálisis son: escasa población anciana (incluidos en 6 de los 67 estudios analizados). La seguridad clínica de linagliptina está basada fundamentalmente en ensayos de 24-52 semanas de duración, lo que limita su extrapolación a un tratamiento que previsiblemente sea de larga duración.


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5.2 Precauciones de empleo en casos especiales - Precauciones en poblaciones especiales 1

Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Estudios farmacocinéticos indican que no se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática pero no se dispone de experiencia clínica en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada

No se precisa un ajuste de dosis en función de la edad.

Sin embargo, la experiencia clínica en pacientes > 80 años es limitada, por lo que se recomienda precaución cuando se trate a esta población.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de linagliptina en niños y adolescentes. No hay datos disponibles.

Embarazo

No se ha estudiado el uso de linagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva. Como medida de precaución, es preferible evitar su uso durante el embarazo.

Lactancia

Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han demostrado la excreción de linagliptina/metabolitos en la leche. No se puede excluir un riesgo para el lactante. Debe decidirse si interrumpir la lactancia o suspender/abstenerse del tratamiento.

Fertilidad

No hay datos disponibles del efecto en la fertilidad humana. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la fertilidad. Advertencias y precauciones especiales General No debe utilizarse linagliptina en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Hipoglucemia Linagliptina sola mostró una incidencia de hipoglucemia comparable a la del placebo. En los ensayos clínicos de linagliptina en terapia combinada con medicamentos con un efecto hipoglucemiante no conocido (metformina), los índices de hipoglucemia notificados con linagliptina fueron similares a los índices de los pacientes tratados con placebo. Cuando se añadió linagliptina a una sulfonilurea (más tratamiento de base con metformina), la incidencia de hipoglucemia fue superior a la del placebo. Se sabe que las sulfonilureas y la insulina provocan hipoglucemia. Por tanto, se recomienda precaución cuando se use linagliptina en combinación con una sulfonilurea y/o insulina. Se puede valorar una reducción de dosis de la sulfonilurea o insulina. Pancreatitis En la experiencia post-comercialización con linagliptina, se han notificado espontáneamente reacciones adversas de pancreatitis aguda. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado la resolución de la pancreatitis después de la interrupción de linagliptina. Si hay sospechas de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento.


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- Contraindicaciones 1:

• Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. - Interacciones 1:

• La linagliptina es un inhibidor competitivo débil-moderado de la isoenzima CYP3A4, pero no inhibe otras isoenzimas CYP. No es un inductor de isoenzimas CYP.

• La linagliptina es un sustrato de la glicoproteína-P (gp-P) e inhibe el transporte de digoxina mediado por la glicoproteína-P de forma leve. En base a estos resultados y a los estudios de interacción in vivo, se considera improbable que la linagliptina provoque interacciones con otros sustratos de la gp-P.

• La eficacia de la linagliptina puede ser reducida por la administración concomitante de inductores potentes de la gp-P y del CYP3A4 (rifampicina); se recomienda usar otro fármaco.

• Diversos estudios realizados in vivo indican que el riesgo de interacciones clínicamente significativas con medicamentos administrados de forma concomitante es bajo.

5.3 Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco Como ya se ha comentado en el apartado anterior, para evitar hioglucemias, cuando linagliptina se usa en combinación con sulfonilureas o insulina se debe considerar una reducción de la dosis de sulfonilurea o de insulina, como se recomienda en la ficha técnica de linagliptina y otros inhibidores de la DPP-4. 6. ÁREA ECONÓMICA

6.1- Coste tratamiento / día y coste del tratamient o completo. Coste incremental.

Comparación con la terapia de referencia o alternat iva a dosis usuales El tratamiento con linagliptina implica el mismo coste que con las otras gliptinas comercializadas (saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) pero un coste superior al tratamiento con sulfonilureas (glibenclamida, glipizida, glimepirida), tiazolidindionas (pioglitazona) o metiglinidas (repaglinida).

Tabla 13. Comparación de costes del tratamiento eva luado frente a otra/s alternativa/s

Medicamento

Linagliptina Otras gliptinas* Glibencla-mida

Glipizida Glimepirida

Pioglitazona Repaglinida

Precio unitario (PVP+IVA)

€ € € €

Posología (DDD)

5 mg Saxagliptina 5 mg Sitagliptina y vildagliptina 100 mg

10 mg 10 mg 2 mg 30 mg 4 mg

Coste día 27 2€ 2€ 0,04€ 0,07€ 0,08€ 1,19 € 0,25 € Coste tratamiento completo o tratamiento/año

730€ 730€ 15,26€ 25,18€ 30,99€ 436,11 € 90,8 €

Coste incremental (diferencial) respecto a la terapia de referencia

0 714,74€ 704,82€ 699,01€ 293,89€ 639,2€


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6.2- Coste Eficacia Incremental (CEI) Existe un estudio28 que analiza el ratio coste-efectividad incremental de la adición de diversos fármacos al tratamiento primario con metformina en los pacientes con diabetes tipo 2. Parten de un modelo ya validado, el United Kingdom Prospective Diabetes Study Outcomes Model, que estima el riesgo de complicaciones a largo plazo, así como los resultados y costes en la cohorte de pacientes inicial. Para estimar años de vida ajustados a calidad (AVAC) a partir de la supervivencia, se utilizaron valores de utilidades de los diferentes estados de salud, tomados de la literatura. Los costes incorporados fueron, además de los asociados con el tratamiento farmacológico de cada estrategia, los derivados del manejo de las complicaciones potenciales a consecuencia de la patología. Las opciones que se evaluaron en el análisis de coste utilidad fueron metformina, como comparador, y sulfonilureas (gliburida), meglitinidas (repaglinida), tiazolidindionas (pioglitazona), inhibidores de la DPP-4 (sitagliptina), inhibidores de la alfaglucosidasa (acarbosa), insulina (NPH) e insulina bifásica (regular o NPH 30/70). Los resultados muestran que existe una diferencia notable respecto de los costes asociados las diferentes opciones mientras que se observan escasos incrementos de la efectividad asociada a las mismas (ver la tabla adjunta). Ello se traduce en pésimos valores del indicador de eficiencia, el ratio coste utilidad incremental (RCUI), en todas las estrategias terapéuticas diferentes a la asociación de metformina con una sulfonilurea. Los autores concluyen que la adición de sulfonilurea a metformina es la opción más favorable desde la eficiencia –medida mediante el RCUl. Dicho resultado deriva del bajo coste de las sulfonilureas respecto de otros medicamentos, y de las diferencias marginales del control glucémico y de las complicaciones a largo plazo, entre sulfonilureas y los demás. Tabla 14. Estimaciones de coste-efectividad para terapias de segunda línea (tomada de Klarenbach et al.28)

* Inhibidores de DPP-4, insulina basal e insulina bifásica están dominados por TZD sólo si se supone que el uso de TZD no está asociado con un mayor riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que esta suposición no es válida y que el uso de TZD se asocia con un mayor riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva. Si se supone que los pacientes con TZD tienen un mayor riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva, entonces el uso de los inhibidores de DDP-4, de la insulina basal o insulina bifásica es más rentable que las TZD

No se dispone de estudios farmacoeconómicos publicados analizando la eficiencia de linagliptina.

*Saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina

Coste promedio durante la

vida, $

AVAC promedio durante la

vida

Coste incremental relativo a

metformina, $

AVAC incremental relativo a la metformina

RCUI

Metformina 39.924 8.72 MET + sulfonilurea (SU)

40.669 8.78 745 0.0583 12.757$ por AVAC (relativo a metformina)

MET + meglitinida 42.269 8.77 2.345 0.0488 Dominado por SU MET + inhibidores de la alfa-glucosidasa

42.797 8.78 2.873 0.0606 939.479$ por AVAC (relativo a SU)

MET + tiazolindionas (TZD) 46.202 8.78 6.278 0.0613

4.621.828$ por AVAC (relativo a inhibidores de la alfa-glucosidasa)

MET + inhibidores de DDP-4

47.191 8.78 7.267 0.0601 Dominado por TZD*

MET + insulina basal 47.348 8.77 7.424 0.0492 Dominado por TZD* MET + insulina bifásica

52.367 8.78 12.443 0.0567 Dominado por TZD*


36

7.- ÁREA DE CONCLUSIONES

7.1 Resumen de los aspectos más significativos y pr opuesta La eficacia y seguridad de linaglipatina (5 mg/día) se ha evaluado mediante ocho ensayos clínicos cuyos resultados se han publicado en formato completo. Todos ellos son ensayos aleatorizados, a doble ciego, multicéntricos y controlados con placebo 5,6,7,8,10,11,13 o con comparador activo 12 en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, mal controlados con ejercicio físico y dieta y, en algunos ensayos antidiabéticos orales. En dos de ellos se analiza el efecto de linagliptina en monoterapia5,10 y en el resto en terapia combinada. Son estudios similares con respecto a la media de edad de las poblaciones de pacientes (56-58 años) y valores basales de HbA1c (8,0% -8,1%) exceptuando el ensayo de Gomis, et al6 y el de Haak et al.11, que tiene un valor superior de referencia (8,6-8,7%, respectivamente). Sus características principales se muestran en la tabla 1 (ver al final de documento). EFICACIA La variable principal de eficacia evaluada en todos ellos fue el descenso de los niveles plasmáticos de hemoglobina glicosilada (HbA1c) respecto al nivel basal tras 1210, 245,6,7,8,11, 5213 o 104 semanas12 de tratamiento. Linagliptina ha demostrado un modesto pero significativo descenso. Como variables secundarias se ha estudiado también, entre otras: la FPG, la proporción de pacientes que alcanzaron HbA1c <7,0% o <6,5% o reducción de la HbA1c de al menos 0,5%. Otras variables relevantes incluyen: el uso de terapia de rescate, la modificación del peso corporal y la incidencia de eventos hipoglucémicos y cardiovasculares (que se presentan en la sección de seguridad). Se analizan a continuación los aspectos más relevantes relativos a la variable principal y peso corporal. Cambios en la HbA1c Ensayos clínicos en monoterapia: los estudios concluyeron que los pacientes tratados con 5 mg de linagliptina una vez al día mostraban una reducción en los valores de HbA1c frente a placebo de -0.69%5 y -0.87%10, tras 24 o 12 semanas de tratamiento, respectivamente. Ensayos clínicos en terapia combinada , se dispone de cuatro ensayos clínicos (24 semanas), en los que se ha evaluado la eficacia de linagliptina en comparación con placebo cuando se añade a la pioglitazona6, metformina8,11, metformina + glimepirida7, o añadida al tratamiento habitual del paciente13. En todos ellos se produjo una reducción significativa de HbA1c vs placebo que oscila entre -0.51% cuando se añade a pioglitazona y -0.64% a metformina tras 24 de semanas de tratamiento. En el último estudio se analiza el efecto de linagliptina (añadida a su tratamiento habitual) en pacientes con insuficiencia renal severa13 produciéndose una reducción significativa de HbA1c vs placebo de -0.60% tras 12 semanas de tratamiento. Existe un único estudio de no inferioridad 12 de 104 semanas de duración en el que linagliptina muestra no ser inferior a glimepirida en pacientes no controlados con metformina. Los cambios en el valor de HbA1c con respecto al valor basal fueron de -0.16% en el grupo de linagliptina+metformina y de -0.36% en el grupo glimepirida+metformina, alcanzándose el criterio de no inferioridad preestablecido (diferencia de HbAc1≤0.35 %). En un meta-análisis16 en el que se incluyen algunos de estos EC5,6,7,8 (N=4246 pacientes) se ha demostrado una reducción modesta pero significativa en los niveles de HbA1c (-0.63%) así como en la glucosa plasmática en ayunas (FPG) (-1,01 mmol/l) y en el índice de disposición frente a placebo. Peso corporal:


37

El efecto de linagliptina sobre el peso es neutro en la mayoría de EC en los que se compara con placebo con la excepción del estudio realizado por Gomis et al.6, en el que la combinación de pioglitazona y linagliptina resultó en una ganancia de peso media de 1,1 Kg más que en el grupo control (pioglitazona y placebo). En el EC en que se compara linagliptina con un comparador activo se observó una disminución del peso en el grupo tratado con linagliptina, frente a un ligero incremento en el grupo tratado con glimepirida12. En un meta-análisis16 en el que se incluyen algunos de estos EC5,6,7,8 (N=4246 pacientes) se ha demostrado un aumento pequeño pero significativo en el grupo tratado con linagliptina (0,36 Kg, p=0,006). Solo en los pacientes que recibieron linagliptina+pioglitazona se observó un aumento significativo (alrededor de 1,2 kg) frente al grupo que recibió placebo+pioglitazona. Limitaciones Como en la mayoría de los estudios de antidiabéticos orales los ensayos clínicos realizados con linagliptina evalúan los resultados intermedios, como la HbA1c y el peso. Los resultados de salud, como la mortalidad y las complicaciones macrovasculares y microvasculares debidas a la diabetes mellitus tipo 2 deberían ser incluidos. Solo en uno de ellos se ha analizado estadísticamente la seguridad cardiovascular aunque no es el objetivo principal del ensayo12. Otra limitación de estos ensayos clínicos es que se excluyen los pacientes con enfermedades cardiovasculares, situaciones que se presentan en el paciente diabético en la práctica clínica. Aunque la linagliptina se puede utilizar sin ajustar dosis en pacientes con insuficiencia renal o fallo renal severo o insuficiencia hepática, estos grupos de pacientes no han sido incluidos en los ensayos. Solo se dispone de un EC13 realizado en pacientes con insuficiencia renal severa pero el número de pacientes que participaron en el EC fue bajo (133) y la duración del ensayo fue corta (12 semanas). La proporción de pacientes con edad ≥ 75 años incluida en los EC es muy baja. Solo se ha realizado un EC en población ≥70 años que no ha sido publicado15. El número de pacientes que participaron en el ensayo fue bajo (241 con una media de edad de 74,9 años). Se utiliza placebo como comparador y se demuestra eficacia de la linagliptina añadida al tratamiento habitual del paciente para reducir la HbA1c una media de -0,64% tras 24 semanas de tratamiento. Este ensayo no se ha considerado como elemento relevante para esta evaluación dado que sus resultados no han sido sometidos a una revisión objetiva. Según el informe de la autorización de la EMA9 en los cuatro EC pivotales analizados5,6,7,8, se ha demostrado que el efecto del tratamiento ajustado al placebo fue mayor en pacientes asiáticos que en pacientes europeos. Los EC realizados son de corta duración: la mayoría de 12-24 semanas, solo el de Gallwitz et al. se prolonga hasta las 104 semanas12. SEGURIDAD Por lo que respecta a la seguridad, linagliptina fue bien tolerada, con bajos tasas de interrupción debido a efectos adversos. La incidencia total de efectos adversos en pacientes tratados con placebo fue similar a la de linagliptina 5 mg (53,8 % vs 55,0 %). Los eventos adversos graves fueron similares en la linagliptina y placebo (2,7% y 2,5% respectivamente) 9. Las reacciones adversas más comunes que fueron infestaciones e infectaciones (entre ellas la nasofaringitis, tos ), dolor de cabeza, náuseas, hipertensión, no presentan diferencias remarcables respecto a placebo, aunque no se ha realizado una evaluación estadística de estos datos. La incidencia algo mayor de hipoglucemia asociada con linagliptina (7,6%) frente a placebo (4,1%)9 fue atribuible casi exclusivamente a la combinación con sulfonilureas. Este riesgo de


38

hipoglucemia aumentado solo se produce con la combinación triple linagliptina +sulfonilurea+metformina frente al grupo con placebo+sulfonilurea+metformina7. Linagliptina se asoció con tasas similares de hipoglucemia frente a placebo cuando no se combina con una sulfonilurea. Por tanto, se recomienda precaución cuando se use linagliptina en combinación con una sulfonilurea y/o insulina; se puede valorar una reducción de dosis de la sulfonilurea o insulina1. En el único EC en que se utiliza como comparador activo una sulfonilurea (glimepirida) se describe una incidencia significativamente menor de eventos hipoglucémicos en el grupo tratado con linagliptina+metformina frente al grupo tratado con glimepirida+metformina (durante 2 años)12. Este EC es también el único en que se realiza un análisis estadístico de la seguridad a nivel cardiovascular 12. Los datos obtenidos indican que aunque no hay diferencias significativas en cuanto a mortalidad cardiovascular, si hay una menor incidencia de eventos cardiovasculares graves (en concreto ictus) en el grupo de pacientes tratados con linagliptina vs glimepririda. En este sentido, en un meta-análisis previo23 se describe una menor evidencia de eventos cardiovasculares en los pacientes tratados con linagliptina aunque el análisis presenta limitaciones. Se encuentra en marcha un EC para evaluar el impacto de la linagliptina 5 mg / día frente a glimepirida (hasta 4 mg / día) en la reducción de los eventos CDV en 6.000 pacientes con diabetes tipo 2 (CAROLINA)24. La seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave ha sido evaluada en un EC en pacientes diabéticos con insuficiencia renal severa13. El tratamiento con linagliptina no modifica los valores de eGFR ni aumenta los efecto adversos relacionados con desórdenes renales o urinarios respecto del tratamiento con placebo. No se describió ningún fallo renal asociado a la linagliptina. El perfil de seguridad es similar al obtenido en los otros EC Hay una mayor incidencia de hipoglucemia durante las 12 primeras semanas (48,5% linagliptina vs. 26,2% placebo), cuando la terapia habitual se mantiene fija; en la mayoría de los casos de hipoglucemia el paciente estaba tratado con insulina en monoterapia o en asociación con otros antidiabéticos orales. Otros efectos adversos que aparecen con una frecuencia > 5% fueron infecciones del tracto superior, nasofaringitis, anemia, dolor de cabeza, .. sin diferencias remarcables entre ambos grupos de tratamiento. Los eventos cardiovasculares fueron también similares en ambos grupos. Como ocurre en los otros EC, no se hace una evaluación estadística de las diferencias encontradas en los eventos adversos y el número de pacientes incluidos en el estudio fue bajo. En cuanto a las reacciones adversas de especial relevancia como las reacciones de hipersensibilidad, eventos renales, hepáticos, reacciones cutáneas severas y pancreatitis es baja. Respecto a esta última se notificó pancreatitis aguda (o exacerbación aguda de una pancreatitis crónica) con más frecuencia en aquellos pacientes aleatorizados a linagliptina (2 acontecimientos en 2.566 pacientes que recibieron linagliptina frente a cero en 1.183 pacientes que recibieron placebo). Es decir, en un ratio ligeramente inferior a 1:1000. Aunque el número absoluto es bajo, es razonable incluir la pancreatitis como efecto adverso “raro”9. En el único ensayo en el que se ha mantenido el tratamiento durante 104 semanas se detectó 1 caso de pancreatitis en el grupo de pacientes tratados con linagliptina (N=777) y ninguno en el grupo tratado con glimepirida (N=775)12. En la experiencia post-comercialización con linagliptina, se han notificado espontáneamente reacciones adversas de pancreatitis aguda. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado la resolución de la pancreatitis después de la interrupción de linagliptina. Si hay sospechas de pancreatitis se debe interrumpir el tratamiento1. Se desconoce la seguridad a largo plazo de linagliptina. La DPP-4 además de inhibir la degradación de las incretinas, también actúa sobre otros sustratos incluyendo neuropéptidos y citoquinas y se expresa en los linfocitos, lo que plantea la posibilidad de que la inhibición de esta enzima pueda afectar a la función inmune. Por ello el plan de estudio de la seguridad postcomercialización incluye además de la pancreatitis, el estudio de las infecciones graves, la posibilidad de producir lesiones cutáneas, las reacciones de hipersensibilidad y la seguridad hepática, renal y cardiovascular9.


39

No hay estudios coste-efectividad de linagliptina pero el coste (euros) entre los inhibidores de la DPP4 es similar y muy superior al de otros antidiabéticos como sulfonilureas o pioglitazona (Apartado 6). 7.2 Lugar en terapéutica. Las recomendaciones de la guía de práctica clínica de la NICE15 (mayo 2009) así como la Scottish Intercollegiate Guidelines Network16 (SIGN, marzo 2010) indican que los inhibidores de la DPP-4 pueden considerarse como medicamentos de segunda elección en terapia combinada en lugar de las sulfonilureas, si hay riesgo de hipoglucemia (o sus consecuencias), si el aumento de peso puede ser un problema o en pacientes con intolerancia o contraindicación a sulfonilurea. La guía clínica de la American Association of Clinical Endocrinologists/AmericanCollege of Endocrinology17 (AAEC/ACE, 2010) recomienda a los inhibidores de DPP 4 como una de las opciones preferidas para el tratamiento inicial en los pacientes con DM2 y A1c de 6,5% a 7,5%, y en combinación con otros antidiabéticos orales en pacientes con A1c > 7,6% . El nuevo consenso de la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study od Diabetes (EASD)18 sobre el manejo de la hiperglucemia en el paciente diabético tipo 2 (2012) establece nuevas recomendaciones y sitúa a los inhibidores de la DPP-4 en segunda línea de tratamiento en terapia combinada con metformina al mismo nivel que sulfonilureas, tiazolidendiona, agonistas del receptor GPL 1 o insulina basal. Los inhibidores de la DDP4 se incluyen en el mismo escalón por su bajo riesgo de hipoglucemia y su efecto neutro en el peso. Se remarca que se valorarán en el contexto de las necesidades, preferencias y tolerancia de cada paciente (edad, IMC, complicaciones, duración de la enfermedad), para elegir el mejor tratamiento individualizado. Linagliptina es el cuarto fármaco dentro del grupo de los inhibidores de la DPP-4, que han sido comercializados. Aunque no hay datos sobre la eficacia y la seguridad relativa de linagliptina en comparación con otras gliptinas, la linagliptina parece similar en eficacia al resto de los inhibidores de la DPP4 pero presenta la ventaja de no requerir ajuste de dosis en insuficiencia renal ya que su eliminación se produce por vía enteropática. Se puede utilizar en pacientes con insuficiencia hepática. En general su eficacia es modesta pero presenta la ventaja de no producir ganancia de peso ni hipoglucemias. La eficacia solo ha sido evaluada en términos de variables intermedias, pero no como resultados de salud ya que ningún ensayo ha sido lo suficientemente largo para estudiar morbi-mortalalidad en diabetes. Se describe una incidencia menor de eventos hipoglucémicos y cardiovasculares (ictus no fatal) frente a glimepirida aunque se describe un caso de pancreatitis en el grupo tratado con linagliptina. La mortalidad global y cardiovascular es similar en ambos grupos. En resumen, linagliptina puede ser una alternativa, al igual que las otras gliptinas, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en doble terapia con metformina cuando la monoterapia es insuficiente para obtener un buen control glucémico, y no sean adecuadas las sulfonilureas, si hay riesgo de hipoglucemia (o sus consecuencias) o si el aumento de peso puede ser un problema. En monoterapia, linagliptina supone también una alternativa cuando existan contraindicaciones a metformina u otros antidiabéticos orales. Respecto a las otras gliptinas presenta la ventaja de poder utilizarse en insuficiencia renal sin necesitar ajuste de dosis. El coste del tratamiento con linagliptina es similar a las otras gliptinas pero alrededor de 25 veces superior a sulfonilureas (glimepirida).


40

7.3 Indicaciones y servicios aprobados. La linagliptina está indicada en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico en adultos: -como monoterapia





• en combinación con insulina, con o sin metformina, cuando este régimen por sí sólo, con dieta y ejercicio, no proporcionen un control glucémico adecuado.

8.- BIBLIOGRAFÍA.

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42

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(Onglyza®) con reacciones graves de hipersensibilidad y pancreatitis aguda. Bristol‐Myers

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43

ANEXO APARTADO 1 del informe DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORE S/REVISORES DE LA

EVALUACIÓN

Los autores/revisores de este informe, declaran: -No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo. -No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías. -No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoración objetiva y científica del medicamento Nombre, fecha y firma:


44

TABLA 15. Tabla de síntesis de la evidencia.

Referencia (autor,

publicación)

Tipo de estudio y objetivo

Población estudiada (criterios de inclusión/exclusión)

Pauta de tratamiento

Variables de medida (end-

point)

Resultados (tamaño del efecto/ valores p/intervalos

de confianza) Comentarios

Calidad del estudio (escala Jadad)

5Del Prato et al., Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of β-cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 258–267, 2011.

Estudio multicentro en Fase III de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, paralelo y controlado con placebo. Objetivo principal: Evaluar la eficacia y seguridad de linagliptina 5mg administrada durante 24 semanas frente a placebo en pacientes con DM2 e inadecuado control glucémico sin tratamiento previo o monoterapia con un antidiabético

N=503 Valores medios basales de la población : HbA1c: 8,0 % FPG: 9.2 mmol/l -Criterios de inclusión: Pacientes entre 18 y 80 años, con DM2 y un IMC ≤40 Kg/m2. Valores de HbA1c=6.5-9.0% (pacientes con tratamiento previo) o 7.0-10.0% (pacientes sin tratamiento). Tratamiento previo no modificado durante las 10 semanas previas al ensayo. Al inicio del periodo de lavado, los niveles de HbA1c debían ser 7.0-10.0% en todos los pacientes. -Criterios de exclusión: Pacientes con: infarto de miocardio, infarto cerebral o isquemia en los 6 meses anteriores al reclutamiento; función hepática alterada. Pacientes tratados con rosiglitazona, pioglitazona, análogos de GLP-1, insulina o fármacos antiobesidad en los tres meses anteriores. Pacientes

N=503 aleatorizados (2:1) 2 grupos: -linagliptina oral 5 mg (N=336) -placebo (N=167) Duración: 24 semanas.

Eficacia: Variable principal Cambio en niveles medios de HbA1c respecto al basal (8.0%) (semana 24) Variables secundarias Porcentaje de pacientes que alcanzan HbA1c< 7% o con una reducción en HbA1c ≥ 0.5% Variación de HbA1c respecto al basal con el tiempo; Variaciones de FPG, 2h PPG y peso corporal respecto al basal. Otros objetivos: Medicación de rescate, Ratio proinsulina/insulina plasmática en ayunas, variaciones en el índice HOMA-β, HOMA IR, índice de disposición. Seguridad

Cambios en % HbA1c respecto al basal: Linagliptina: -0.44 Placebo: 0.25 Diferencias entre grupos: -0.69 (-0.85 a -0.53) p< 0.0001 Pacientes que alcanzan HbA1c<7%: Linagliptina: 25.2% Placebo: 11.6% Odds ratio: 2.9 p = 0.0006 Pacientes con reducción de HbA1c≥5%: Linagliptina: 47.1% Placebo: 19.9% Odds ratio: 4.2 P< 0.0001 Variaciones del peso corporal respecto al basal (Kg): Linagliptina: 0 Placebo: -0.30 Hipoglucemia (% pacientes) Linagliptina: 0.30 Placebo: 0.60 EA más frecuentes ( ≥2%) en el grupo de linagliptina (%

Población diabética (54% de raza blanca y 46% de raza asiática) Se demuestra eficacia moderada de linagliptina para reducir HbA1c así como los valores basales de glucosa en ayunas. La proporción de pacientes que requerían terapia de rescate fue del 20.9% en el grupo placebo vs 10.2% en el grupo de linagliptina. No se incluyen pacientes con insuficiencia renal severa. Otra limitación del ensayo es que recoge a pocos pacientes en cada tratamiento en el análisis de algunos parámetros: PPG 2h (24 y 67), HOMA-IR y HOMA-β (57 y 157), ratio proinsulina/insulina (47 y142). En el caso de HOMA-IR las diferencias no son estadísticamente significativas entre los dos grupos. La linagliptina no conlleva un aumento de peso ni aumenta el riesgo de hipoglucemia. No hay diferencias remarcables en los EA entre

Aleatorización: 1 Doble ciego: 1 Pérdidas: 1 Aleatorización apropiada: 1 Ciego apropiado: 0

Total: 4 puntos


45

oral (excepto tiazolidinedionas).

tratados con esteroides sistémicos en la fecha del reclutamiento o los que habían cambiado la pauta de tratamiento con hormonas tiroideas en los 6 meses anteriores..

Hipoglucemia Aparición de efectos adversos (EA)

linagliptina vs placebo): -Infecciones e infestaciones (16.4 vs 22.8), entre ellas la nasofaringitis (3.9 vs 4.2). -Hiperglucemia (8.6 vs 22.8) -Dislipemias (1.2 vs 2.4) -Dolor de cabeza (2.7 vs 1.2) -Hipertensión (3.6 vs 1.2) -Dolor de espalda (2.7 vs 1.8)

grupos, aunque no se hace una evaluación estadística.

6Gomis et al. Efficacy and safety of initial combination therapy with linagliptin and pioglitazone in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes, Obesity and Metabolism 2011; 13: 653-661.

EC multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad de linagliptina en combinación con pioglitazona en pacientes con DM2 e inadecuado control glucémico

N=389 Valores medios basales de la población : HbA1c: 8,6% FPG: 10.6 mmol/l Criterios de inclusión : pacientes de 18 a 80 años con DM2 con HbA1c entre 7,5 y 11%, IMC ≤ 40 kg/m2. Criterios de exclusión : Pacientes que hayan sufrido infarto de miocardio, ictus, isquemia transitoria o cetoacidosis diabética en los últimos 6 meses; pacientes con disfunción hepática, con alergia o hipersensibilidad conocida a los fármacos en estudio o a sus excipientes, pacientes en tratamiento con análogos o agonistas GLP-1, con insulina o con fármacos antiobesidad en los 3 meses antes de empezar el ensayo. También se excluye a mujeres premenopáusicas que estén embarazadas, en periodo de lactancia o que pudieran quedarse embarazadas y no practiquen control de

N=389 aleatorizados 2 grupos: -placebo + pioglitazona 30 mg (N=130) -linagliptina 5mg + pioglitazona 30 mg (N=163) Duración : 24 semanas.

Eficacia: Variable principal Variación de los niveles medios de HbA1c respecto al basal (8.6) tras 24 semanas (%). Variables secundarias: Variación de los niveles medios de FPG respecto al basal (10,6) tras 24 semanas (nmol/l). Indice de disposición (ID) Otros objetivos: Medicación de rescate, variaciones en el índice HOMA-β, HOMA IR. Seguridad Hipoglucemia Aparición de efectos adversos (EA)

Cambios en % HbA1c respecto al basal: Linagliptina: -1,06 Placebo: -0,56 Diferencias entre grupos: -0.51 (-0.71 a -0.30) P<0.0001 Cambios en FPG respecto al basal(mmol/l) : Linagliptina: -1,8 Placebo: 1,0 Diferencias entre grupos: -0.8 (-1.2 a -0.4) P<0.0001 Cambios en el ID respecto al basal Linagliptina: 6,56 Placebo: 3,87 Diferencias entre grupos: 2.69 (0.65-4.74) P=0.01 Hipoglucemia (% pacientes) Linagliptina: 0.0 Placebo: 0.8 EA más frecuentes (% placebo vs linagliptina): -Desórdenes gastrointestinales (1.5 vs 1.5), entre ellos dolor abdominal (0.8 vs 0.4) y

Pacientes diabéticos de raza blanca (75%) y asiáticos (25%). Se demuestra que la combinación de linagliptina +pioglitazona durante 24 semanas produce una reducción de HbA1c de -0.51% respecto al grupo tratado con pioglitazona+placebo. El porcentaje de pacientes que necesitaron tratamiento de rescate en el grupo que tomaba linagliptina (7.9%) vs el grupo con placebo (14.1%). En el ensayo no se han incluido pacientes con insuficiencia renal grave. Es particularmente interesante la mejora en la función de las células β pancreáticas que se produce, como sugieren los cambios en el índice de disposición en los pacientes tratados con linagliptina. Sin embargo, en este EC, los pacientes en tratamiento con linagliptina+pioglitazona tuvieron mayor aumento de peso que el grupo control. Debido a este efecto no

Aleatorización: 1 Doble ciego: 1 Pérdidas: 1 Aleatorización apropiada: 1 Ciego apropiado: 1 Total: 5 puntos


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natalidad así como a pacientes con niveles de glucosa en ayunas >13,3 mmol/l (240 mg/dl).

estreñimiento (0.8 vs 0.8). -Hiperglucemia (0.8 vs 0.0)

deseado en pacientes diabéticos en el informe de autorización de la EMA, no se recomienda la combinación de linagliptina+pioglitazona y esta indicación no está aprobada.

7Owens et al . Efficacy and safety of linagliptin in persons with Type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulfphonylurea: a 24-week randomized study. Diabet Med 2011: 28:1352-1361 .

Estudio Fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Objetivo Principal: Evaluar la eficacia y seguridad de linagliptina en pacientes con diabetes mellitus tratados con metformina y sulfonilurea.

N=1058 aleatorizados Valores medios basales de la población : HbA1c: 8.14% FPG: 9 mmol/l: placebo 8.8 mmol/l tratado -Criterios de inclusión : Pacientes entre 18 y 80 años de edad, con DM tipo 2 diagnosticada y un IMCl ≤40 Kg/m2. Debían estar recibiendo metformina a una dosis ≥1500mg/día (o la máxima tolerada) y sulfonilurea a la máxima dosis tolerada. El tratamiento no se tenía que haber modificado durante las 10 semanas previas a la aleatorización. El umbral de HbA1c debía ser 7.0-10.0%. -Criterios de exclusión: -pacientes con infarto de miocardio, ictus o angina en los 6 meses anteriores al reclutamiento; función hepática alterada; alteración o insuficiencia renal; acidosis metabólica aguda o crónica; intolerancia a la galactosa hereditaria; no estar dispuestos o en situación de evitar un

Dos grupos: - Linagliptina oral 5 mg una vez al día + metformina + sulfonilurea [N = 793] - Placebo + metformina + sulfonilurea [N = 265] - Duración : 24 semanas.

Eficacia: Variable principal Cambio del nivel basal de HbA1c después de 24semanas de tratamiento. Variables secundarias porcentaje de pacientes que alcanzan HbA1c< 6.5 o 7%; porcentaje de participantes con una reducción en HbA1c ≥ 0.5% y el cambio del nivel basal de glucosa plasmática en ayunas (FPG). Otros objetivos : uso de medicación de rescate, insulina plasmática en ayunas, HOMA-β, HOMA IR, cambios en peso corporal, circunferencia de cintura y lípidos plasmáticos Seguridad Hipoglucemia

Cambios en % HbA1c respecto al basal: Linagliptina: -0.72 Placebo: -0.10 Diferencias entre grupos: -0.62 (-0.73, -0.50) p< 0.0001 Pacientes que alcanzan HbA1c<7%: Linagliptina: 29% Placebo: 8.1% Odds ratio: 5.5 p< 0.0001 Pacientes con reducción de HbA1c≥5%: Linagliptina: 58.2% Placebo: 30.2% Odds ratio: 2.9 Variaciones del peso corporal respecto al basal (Kg): Linagliptina: 0.27 Placebo: -0.06 Diferencias entre grupos: 0.33 (-0.04 a 0.69) p=0.0803 Hipoglucemia (% pacientes) Linagliptina: 22.7 Placebo: 14.8 (odds ratio 1.64 IC=1.14-2.38, p=0.0083) Entre los EA más frecuentes

El estudio se realiza en población diabética predominantemente asiática (51.7%) y caucásica (46.6%), con amplio rango de edad y con la HbA1c mal controlada a pesar de estar en tratamiento con metformina+sulfonilurea a dosis máximas. Se utiliza placebo como comparador y se demuestra eficacia de la linagliptina para reducir la HbA1c una media de -0.62% tras 24 semanas de tratamiento. La proporción de pacientes que necesitaron terapia de rescate fue también menor. No hubo cambios en el peso medio entre los dos grupos de tratamiento aunque se observó un aumento significativo en la incidencia de hipoglucemia en el grupo que recibe linagliptina+metformina +sulfonilurea. Aunque no hay diferencias remarcables en los EA entre grupos, no se hace una evaluación estadística.

Aleatorización: 1 Doble ciego: 1

Pérdidas: 1 Aleatorización apropiada: 0

Ciego apropiado: 0

Total: 3 puntos


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embarazo o lactancia. - pacientes que habían sido tratados con rosiglitazona, pioglitazona, análogos de GLP-1, insulina o fármacos antiobesidad en los tres meses anteriores.

Aparición de efectos adversos (EA)

(≥2%) (% placebo vs linagliptina): -Infecciones e infestaciones (28.9 vs 21.5), entre ellas la nasofaringitis (4.6 vs 5.2). -Hiperglucemia (8.7 vs 5.7) -Dolor de cabeza (4.9 vs 4.2) -Hipertensión (1.9 vs 2.4) -Desórdenes musculo-esqueléticos (9.1 vs 12.2) -Desórdenes gastrointestinales (18.3 vs 13): diarrea (3.4 vs 2.7) y dolor (2.7 vs 1.1)

8Taskinen et al. Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study 2011; Diabetes, Obesity and Metabolism 13: 65–74.

Estudio multicentro en Fase III de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, paralelo y controlado con placebo. Objetivo principal: Evaluar la eficacia y seguridad de linagliptina 5mg administrada durante 24 semanas en combinación con metformina a dosis máximas en pacientes con DM2 e inadecuado

N=701 Valores medios basales de la población : HbA1c: 8,1% FPG: 9.4 mmol/l Criterios de inclusión : Pacientes de edad entre 18 y 80 años, con DM2 e IMC ≤40 Kg/m2. Tratados con metformina (dosis ≥1500 mg/día, o la máxima tolerada) y no más de otros dos antidiabéticos orales. El tratamiento no se tenía que haber modificado durante las 10 semanas previas al consentimiento informado y la dosis de metformina permanecer estable al menos 12 semanas antes de la aleatorización. Umbral de HbA1c entre 7.0-10.0% (pacientes con metformina en monoterapia) o de 6.5-9.0% (pacientes con medicación adicional). Al inicio del periodo de lavado, los niveles de HbA1c debían ser 7.0-10.0%.

N=701 aleatorizados (3:1) 2 grupos:

-Linagliptina oral 5 mg +metformina (N=523) -Placebo+ metformina (N=177) Duración: 24 semana.

Eficacia: Variable principal Cambio en niveles medios de HbA1c respecto al basal (8.0%) (semana 24) Variables secundarias Porcentaje de pacientes que alcanzan HbA1c< 7% o con una reducción en HbA1c ≥ 0.5% Variación de HbA1c respecto al basal con el tiempo; variaciones de FPG, 2h PPG y peso corporal respecto al basal. Otros objetivos: Medicación de rescate, Variaciones en el péptido C, insulina, índices HOMA-β, HOMA IR,

Cambios en % HbA1c respecto al basal: Linagliptina: -0.49 Placebo: 0.15 Diferencias entre grupos: -0.64 (-0.78 a -0.50) p<0.0001 Pacientes que alcanzan HbA1c<7%: Linagliptina: 26% Placebo: 9% Odds ratio 4.4 (2.4 a 8.0) p<0.0001 Pacientes con reducción de HbA1c≥5%: Linagliptina: 50% Placebo: 22% Odds ratio 3.8 (2.5 a 5.7) p<0.0001 Variaciones del peso corporal respecto al basal (Kg): Linagliptina: -0.4 Placebo: -0.5 p = 0.909 Hipoglucemia (% pacientes) Linagliptina: 0.6

Población diabética (77% de raza blanca y 20% de raza asiática) con amplio rango de edad. Se demuestra eficacia de la linagliptina para reducir la HbA1c una media de -0.64% tras 24 semanas de tratamiento. Un menor porcentaje de pacientes tratados con linagliptina (8%) necesitó terapia de rescate frente al grupo placebo (19%). No se incluyen pacientes con fallo renal. Otra limitación del ensayo es que en el caso de biomarcadores de la funcionalidad de células β, no existen diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos, así como tampoco en la diferencia de los niveles de insulina. La combinación de metformina + linagliptina no conlleva un aumento de peso ni aumenta el riesgo de hipoglucemia.



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control glucémico.

Criterios de exclusión : Pacientes tratados con rosiglitazona, pioglitazona, análogos de GLP-1, insulina o fármacos antiobesidad en los 3 meses anteriores, cambios en la pauta de tratamiento con hormonas tiroideas en los 6 meses anteriores o los tratados con esteroides sistémicos. - pacientes con insuficiencia hepática, fallo renal, o disfunción renal o con infarto de miocardio, infarto cerebral o isquemia en los 6 meses previos. - pacientes con acidosis metabólica, insuficiencia cardiaca congestiva aguda o inestable, intolerancia a la galactosa hereditaria o deshidratación. No haber participado en otro EC en los 2 meses anteriores.

índice de disposición. Seguridad Aparición de efectos adversos (EA)

Placebo: 2.8 EA más frecuentes (>2%) (% linagliptina vs placebo): - Infecciones del tracto respiratorio (2.9 vs 2.3) -Nasofaringitis (5.2 vs 5.1). -Hiperglucemia (5.2 vs 14.7) -Dolor de cabeza (2.9 vs 4.0) -Hipertensión (3.3 vs 3.4) -Dolor de espalda (2.3 vs 2.8)

Aunque no hay diferencias remarcables en los EA entre grupos, no se hace una evaluación estadística.

10Kawamori et al. Linagliptin monotherapy provides superior glycaemic control versus placebo or voglibose with comparable safety in Japanese patients with type 2

Ensayo de fase IIb/III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de grupos paralelos. Objetivo: examinar la eficacia y seguridad de linagliptina en

N = 561 aleatorizados Valores medios basales de la población : HbA1c: 8% FPG: 9 mmol/l Criterios de inclusión: Pacientes con edades entre 20-80 años, con IMC ≤ 40 kg/m2, con DM tipo 2, control inadecuado de glucemia pese a tratamiento con metformina sola o en combinación con hipoglucemiantes orales

. - Linagliptin: 5 ó 10 mg/día po. con las comidas. Tratamiento 1 (N= 159) y 2 (N= 160), respectivamente - Placebo (N=80)

Eficacia: Variable principal Cambio de los niveles medios de HbA1c respecto al basal (8.0) hasta la semana 12 media Variables secundarias Cambio en Glucosa plasmática en ayunas (FPG) Porcentaje de pacientes que

Cambios en % HbA1c respecto al basal hasta la semana 12: Trat 1 (5 mg/día) Linagliptina: -0.24 Placebo: 0.63 Diferencias entre grupos: -0.87 (-1.04 a -0.70) p<0.0001 Trat 2 (10 mg/día) Linagliptina: -0.25 Placebo: 0.63 Diferencias entre grupos: -0.88 (-1.05 a -0.71) p<0.0001 Diferencia FPG con respecto al

Se trata de un ensayo para examinar la eficacia y seguridad de linagliptina (5 y 10 mg/día) en monoterapia comparado con placebo durante 12 semanas. Se ha realizado en pacientes japoneses con diabetes tipo 2 (con inadecuado control glucémico), tanto en pacientes sin o con tratamientos previos con antidiabéticos orales. Se demuestra eficacia de la linagliptina 5mg/día para reducir la HbA1c una media



49

diabetes: a randomized, placebo and active comparator-controlled, double-blind study. Diabetes Obes Metab 2012; 14: 348–357

monoterapia comparado con placebo durante 12 semanas y comparado con voglibosa durante 26 semanas. Pacientes japoneses diabéticos tipo 2 con inadecuado control glucémico

distintos a rosiglitazona o pioglitazona (mantenida durante al menos 10 semanas sin cambios antes del análisis) Criterios de exclusión: Pacientes con valores de glucosa plasmática en ayunas >13,3 mmol/l ( >240 mg/dl) (durante periodo de lavado o inicio del placebo). Pacientes tratados en 3 meses previos con insulina, glitazona o algún fármaco antiobesidad Pacientes con: infarto de miocardio, ictus o ataques isquémicos transitorios en los 6 meses precedentes. Función hepática deteriorada (enzimas hepáticas que exceden 3 veces el límite superior de normalidad)

Duración: 12 semana

alcanzan HbA1< 7% tras el tratamiento Seguridad Hipoglucemia Aparición de efectos adversos (EA)

placebo (mmol/l): Trat 1 (5 mg/día): -1,1 (-1,4, -0,8) p<0.0001 Trat 2 (10 mg/día): --1,1 (-1,5, -0,8) p<0.0001 Pacientes con niveles HbA1c <7%: Linagliptina (5 mg/día): 26,4% Linagliptina (10 mg/día): 35,7% Placebo: 10% p<0.0001 Hipoglucemia: Ningún caso de hipoglucemia en placebo o linaglitptina (5 o 10 mg) EA más frecuentes (≥5%) (% placebo vs linagliptina 5 mg): -Infecciones e infestaciones (15.0 vs 23.9). - Desórdenes de sistema nervioso (5.0 vs 5.7), gastrointestinales (13.8 vs 18.2), de la piel y tejido subcutáneo (2.5 vs 8.2) y musculo-esqueléticos (10 vs 6.3)

de -0.87% tras 12 semanas de tratamiento. En el subgrupo de pacientes con HbA1c basal ≥8,0% la reducción respecto al placebo fue mayor que en la población total (-1,09%). No hay casos documentaos de hipoglucemia. Aunque no hay diferencias remarcables en los EA entre grupos, no se hace una evaluación estadística.

11Haak et al . Initial combination of linagliptin and metformin improves glycemic control in type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo controlled study. Diabetes Obes Metab 2012; 14(6):

EC multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad de linagliptina en combinación

N=791 Valores medios basales de la población : HbA1c: 8,7% FPG : 10.9 mmol/l Criterios de inclusión : pacientes de 18 a 80 años con DM2 con HbA1c entre 7 y 10.5%, IMC ≤ 40 kg/m2. Criterios de exclusión : Pacientes que habían sido tratados con rosiglitazona, pioglitazona, análogos de GLP-1, insulina o fármacos antiobesidad en los tres

N= 791 aleatorizados 6 grupos : -placebo (N=72) -linagliptina 5mg (N=142) -metformina 1000 mg (N=144) -metformina 2000 mg (N=147) -linagliptina 5mg + metformina

Eficacia: Variable principal Variación de los niveles medios de HbA1c respecto al basal (8.7%). Variable secundaria Variación de los niveles medios de FPG respecto al basal (10.9 mmol/l).

Cambios en %HbA1c respecto al basal Placebo: 0,1 Linagliptina: -0,5 Metformina 1000: -0,6 Metformina 2000: -1,1 Lin+Met 1000: -1,2 Lin+Met 2000: -1,6 Diferencias entre grupos: Lin vs placebo -0.6 (-0.9 a-0.3), p<0.0001 Met 1000 vs placebo -0.8 (-1.0 a -0.5), p<0.0001 Met 2000 vs placebo -1.2 (-1.5 a -0.9),p <0.0001 Lin+Met 1000 vs placebo -1.3 (-1.6 a -1.1), p<0.0001

Pacientes diabéticos (67% de raza blanca y 33% asiática). Los autores no especifican el método de aleatorización ni el enmascaramiento. Si se compara con placebo, se obtiene un descenso de la HbA1c en el grupo tratado con linagliptina 5 mg +metformina 1000 mg (-1.3%) que es superior al grupo tratado con metformina 1000 mg (-0.8%) y similar al obtenido en el grupo tratado con metformina 2000 mg (-



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565-74.

con metformina frente a linagliptina o metformina en monoterapia, en pacientes con diabetes tipo 2.

meses anteriores; los tratados con esteroides sistémicos o que hubieran sufrido cambios en la dosificación de hormonas tiroideas en las últimas seis semanas. También se excluyeron aquellos pacientes con: bypass gástrico, infarto de miocardio, ictus o episodio isquémico transitorio, angina estable o aguda en los 6 meses anteriores al reclutamiento; función hepática o renal alterada, con hipersensibilidad conocida a la linagliptina o a la metformina o a alguno de los excipientes o al placebo; con historia de abuso de alcohol o drogas en los tres meses anteriores; con acidosis metabólica aguda o crónica o con intolerancia hereditaria a la galactosa. Las mujeres embarazadas también fueron excluidas.

1000 mg (N=143) -linagliptina 5mg + metformina 2000 mg (N=143) Duración: 24 semana.

Seguridad Hipoglucemia Aparición de efectos adversos (EA)

vs met.1000 -0.6 (-0.8 a -0.4), p<0.0001 Lin+Met 2000 vs placebo -1.7 (-2.0 a -1.4) p<0.0001 vs met. 2000 -0.5 (-0.7 a -0.3), p<0.0001 Cambios en FPG respecto al basal (mmol/l): Placebo: 0,6 Linagliptina: -0,5 Metformina 1000: -0,9 Metformina 2000: -1,8 Lin+Met 1000: -1,8 Lin+Met 2000: -2,7 Diferencias entre grupos: Lin vs placebo -1.0 (-1.7 a -0.3), p<0.0033 Met 1000 vs placebo -1.4 (-2.1 a -0.8), p<0.0001 Met 2000 vs placebo -2.3 (-3.0 a -1.7), p<0.0001 Lin+Met1000 vs placebo -2.4 (-3.1 a -1.7), p<0.0001 vs met 1000mg -1.0 (-1.5 a -0.4), p<0.0005 Lin+Met 2000 vs placebo -3.3 (-4.0 a -2.6), p<0.0001 vs met 2000 -1.0 (-1.5 a -0.4), p<0.0006 Hipoglucemia (% pacientes) Placebo: 1,4 Linagliptina: 0,0 Metformina 1000: 1,4 Metformina 2000: 3,4 Lin+Met 1000: 3,5 Lin+Met 2000: 0.0 EA más frecuentes (≥2%): -Desórdenes gastrointestinales (estreñimiento, diarrea, gastritis,

1.2%). Al adicionar la linagliptina a metformina 2000 mg se obtiene una reducción en la HbA1c de -1.7%. No se observan diferencias en el peso entre los diferentes grupos de tratamiento. Aunque no hay diferencias remarcables en la hipoglucemia y en los EA descritos entre los diferentes grupos de tratamiento, no se hace una evaluación estadística.


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náuseas) -Infecciones e infestaciones, entre ellas la nasofaringitis. -Dolor de cabeza

12Gallwitz et al., 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with Type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Lancet 2012, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-673(12)60859-9

Estudio Fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con glimepirida. Objetivo Principal: Evaluar la eficacia y seguridad de linagliptina en pacientes con diabetes mellitus tratados con metformina.

N= 1552 pacientes aleatorizados Valores medios basales de la población : HbA1c: 7.69% FPG: 9.1 mmol/l Criterios de inclusión : pacientes entre 18 y 80 años de edad, con diabetes tipo 2 diagnosticada y un índice de masa corporal ≤40 Kg/m2. Debían estar recibiendo metformina a una dosis ≥1500mg/día (o la máxima tolerada) sola o con otro antidiabético y tener un HbA1c= 6.5-10% (con metformina sola) o 6.5-9% (con metformina + antidiabético Criterios de exclusión : -Pacientes con infarto de miocardio, ictus o angina en los 6 meses anteriores al reclutamiento; función hepática alterada. -Pacientes que habían sido tratados con rosiglitazona, pioglitazona, análogos de GLP-1, insulina o fármacos antiobesidad en los tres meses anteriores.

Dos grupos: - Linagliptina oral 5 mg una vez al día [N = 777] - Glimepirida oral 1-4 mg una vez al día [N = 775] Duración : 104 semana.

Eficacia: Variable principal : cambio del nivel basal de HbA1c después de 104semanas de tratamiento. Variables secundarias porcentaje de pacientes que alcanzan HbA1c< 6.5 o 7%; porcentaje de participantes con una reducción en HbA1c ≥ 0.5%; cambio del nivel basal de glucosa plasmática en ayunas (FPG) o la glucosa pospandrial a las 2h (2hPPG ) . Otros objetivos : HOMA-IR, ratio proinsulina/insulina, cambios en peso corporal, y lípidos plasmáticos Seguridad: variables: hipoglucemia, hipoglucemia grave, eventos cardiovasculares graves, muerte cardiovascular, infarto de miocardio

Variación de los niveles medios de HbA1c respecto al basal tras 104 semanas (%): Linagliptina= -0.16 Glimepirida = -0.36 Diferencias entre grupos = -0.20 (0.09-0.31) p= 0.0004 Cambios en el peso corporal Linagliptina= -1.4 Glimepirida = +1.3 Diferencias entre grupos = -2.7 (-3.2, -2.2) p< 0.0001 Eventos hipoglucémicos Linagliptina= 7% Glimepirida = 36% p< 0.0001 Eventos cardiovasculares graves Linagliptina= 2% Glimepirida = 3% RR= 0.46 (0.23, 0.91) p=0.0213 Ictus no fatal Linagliptina= 0.39% Glimepirida = 1.42%

El estudio se realiza en población diabética, predominantemente caucásica (85%), con amplio rango de edad y con la HbA1c mal controlada a pesar de estar en tratamiento con metformina a dosis máximas. Se utiliza glimepirida como comparador y se demuestra una reducción de la HbA1c una media de -0.16% en el grupo tratado con linagliptina+metformina frente a una reducción de la HbA1c del -0.36% en el grupo tratado con glimepirida+metformina tras 104 semanas de tratamiento, alcanzándose el criterio de no inferioridad preestablecido (cambio medio HbA1c de % 0.35%). Como objetivo secundario encontramos también una disminución del peso en el grupo tratado con linagliptina, frente a un ligero incremento en el grupo tratado con glimepirida. Los datos sobre seguridad cardiovascular indican que aunque no hay diferencias significativas en cuanto a mortalidad, si hay una menor incidencia de eventos cardiovasculares graves (en



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no fatal, ictus no fatal, ingreso hospitalario por angina estable.

RR= 0.27 (0.08, 0.97) p=0.0315

concreto ictus) en el grupo de pacientes tratados con linagliptina.

13McGill et al., Long-Term Efficacy and Safety of Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes and Severe Renal Impairment. Diabetes Care DOI: 10.2337/dc12-0706, 2012.

Ensayo multicentro de 52 semanas, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlados con placebo Objetivo principal: Evaluar la eficacia y seguridad de linagliptina oral 5mg frente a placebo en pacientes con fallo renal severo y con DM2 e inadecuado control glucémico que recibían otros tratamientos previos con antidiabéticos a una dosis estable al menos las 8 semanas previas al

N= 133 Valores medios basales de la población : HbA1c: 8.2 % Valor de filtración glomerular (eGFR) <30mL/min/1.73m2 (en ausencia de diálisis). Criterios de inclusión : Pacientes entre 18 y 80 años, con DM2 e IMC ≤45 Kg/m2. Los niveles de HbA1c debían ser 7.0-10.0%, con un valor medio de 8.2%, en todos los pacientes y un valor estimado de filtración glomerular (eGFR) <30mL/min/1.73m2 (en ausencia de diálisis). El tratamiento previo con antidiabéticos no se tenía que haber modificado durante las 8 semanas previas al reclutamiento. Criterios de exclusión : Pacientes con: infarto de miocardio, infarto cerebral o isquemia en los 6 meses anteriores al reclutamiento; necesidad de diálisis los 3 meses anteriores, trasplante renal o insuficiencia hepática. Pacientes tratados con otras gliptinas o con tratamientos antiobesidad en los tres meses anteriores al

N= 133 aleatorizados (1:1)

2 grupos: -linagliptina oral 5 mg (68) -placebo (65) Duración: 24 semanas

La dosis de la terapia habitual se mantuvo estable durante las 12 primeras semanas para valorar el efecto de linagliptina. Durante las siguientes 40 semanas de tratamiento, la dosis de la terapia antidiabética habitual podía ajustarse según los parámetros de glucosa.

Eficacia: Variable principal Cambio en niveles medios de HbA1c respecto al basal (8.2%) (semana 12 y semana 52) Variables secundarias Porcentaje de pacientes que alcanzan HbA1c< 7% Variaciones de FPG y peso corporal respecto al basal. Otros objetivos: Medicación de rescate, Porcentaje de pacientes que reducen o incrementan la dosis de su terapia habitual. Seguridad Aparición de efectos adversos (EA)

Cambios en % HbA1c respecto al basal (12semanas): Linagliptina: -0.76 Placebo: -0.15 Diferencias entre grupos: -0.60 (-0.89 a -0.31), p<0.0001 Cambios en % HbA1c respecto al basal (52semanas): Linagliptina: -0.71 Placebo: 0.01 Diferencias entre grupos: -0.72 (-1.03 a -0.41) p<0.0001 Pacientes que alcanzan HbA1c<7% (52semanas): Linagliptina: 18% Placebo: 9.8% Odds ratio: 2.886, p = 0.2225 Variaciones del peso corporal respecto al basal a las 52 semanas (Kg): Linagliptina: -1.83 Placebo: -0.29 Diferencias entre grupos

-1.53 (-4.11 a -1.04), p = 0.2370 Hipoglucemia (% pacientes) Linagliptina: 63.2 Placebo: 49.2 EA más frecuentes (>5%) (% linagliptina vs placebo): -Infecciones del tracto respiratorio (7.4 vs 10.8), -Nasofaringitis (8.8 vs 4.6). -Hiperglucemia (27.9 vs 35.4) -Dolor de cabeza (2.9 vs 6.2)

Población diabética, en su mayoría de raza blanca, con amplio rango de edad. El EC recoge a un bajo número de pacientes. Es importante señalar que el estudio se ha realizado en pacientes con fallo renal severo. Los pacientes continúan con su tratamiento habitual. No existen diferencias significativas en la variación de los niveles medios de FPG ni en el porcentaje de pacientes que alcanzan HbA1c < 7.0% a la semana 52. La proporción de pacientes que necesitaron tratamiento de rescate fue significativamente menor en el grupo tratado con linagliptina (24.2%) frente al placebo (48.4%). No se registraron diferencias entre los dos grupos en la variación del peso medio corporal respecto al basal, pero aumenta el riesgo de hipoglucemia durante las primeras 12 semanas; en la mayoría de los casos de hipoglucemia el paciente estaba tratado con insulina en monoterapia o en asociación con otros antidiabéticos orales. El tratamiento con linagliptina no afectó a la función renal



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estudio. Todos los pacientes continuaron con su tratamiento antidiabético habitual durante todo el ensayo.

reclutamiento. -Hiperpotasemia (30.9 vs 24.6) -Espasmos musculares (7.4 vs 3.1)

(valores de eGFR). No se hace una evaluación estadística de las diferencias encontradas en los eventos adversos.


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informe t cnico de evaluaci n de linaglptina

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