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Departamento de Registro Farmacéutico

TEGRETOL® (carbamazepina)

Comprimidos de 100, 200 y 400 mg

Comprimidos de liberación modificada (CR) de 200 y 400 mg Comprimidos masticables de 100 mg

Suspensión oral, 100 mg / 5 mL Supositorios de 125 y 250 mg

Información básica para la prescripción

AVISO La Información básica para la prescripción (BPI, Basic Prescribing Information) es el «Core Data Sheet» de Novartis. Este documento refleja la posición actual de la empresa acerca de las características importantes del producto, incluidos los datos básicos sobre la seguridad («core safety information») que indica la directiva ICH E2C. La Información para la prescripción nacional (NPI, National Prescribing Information) se basa en la BPI. No obstante, como las prácticas médicas y las exigencias legales varían según los países, la información nacional para la prescripción (por ejemplo, la ficha técnica estadounidense o «US Package Insert» o los resúmenes de las características del producto europeos o «SmPC») puede diferir en numerosos aspectos, y uno de ellos, aunque no el único, es la caracterización de los riesgos y los beneficios.

Autores: Samuel Rigourd, Eric Randolph

Aprobación GLC: 16 de marzo de 2006, modificado el 8 de mayo de 2007, el 4 de diciembre de 2007, el 28 de octubre de 2008, 21 de julio 2009 y el 11 de agosto de 2011

Fecha de distribución: 08 de septiembre de 2011

Número de referencia: 2011-PSB/GLC-0448-e

Versión del documento: Final

Novartis Página 2 BPI 08 Septiembre 2011 Tegretol

1 Nombre del medicamento

Tegretol® comprimidos de 100, 200 y 400 mg

Tegretol ® comprimidos CR de 200 y 400mg (comprimidos de liberación modificada recubiertos con película)

Tegretol ® comprimidos masticables de 100 mg

Tegretol ® suspensión oral, 100 mg / 5 mL

Tegretol ® supositorios de 125 y 250 mg 2 Composición cualitativa y cuantitativa

Principio activo: 5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida (carbamazepina)

Comprimidos: Comprimidos con 100, 200 y 400 mg de carbamazepina

Comprimidos CR (comprimidos de liberación modificada con cubierta pelicular, divisibles): 200 y 400 mg de carbamazepina.

Comprimidos masticables (ranurados): 100 mg de carbamazepina.

Suspensión oral: 5 mL (= 1 medida) contienen 100 mg de carbamazepina.

Supositorios: 125 y 250 mg de carbamazepina.

Los excipientes se detallan en el apartado 6.1 Excipientes. 3 Formas farmacéuticas: La información puede diferir en algunos países.

Comprimidos

Comprimidos de liberación modificada con cubierta pelicular (comprimidos CR)

Comprimidos masticables

Suspensión oral

Supositorios

4 Datos clínicos 4.1 Indicaciones terapéuticas Epilepsia [22,24,35,47b,49,56-58,63,149,172]

– Crisis parciales simples o complejas (con o sin pérdida de conciencia) con generalización secundaria o sin ella [287].

– Crisis tonicoclónicas generalizadas. Crisis mixtas. Tegretol® puede administrarse como monoterapia o como parte de una politerapia [24,35,47b,56-58,172]. Tegretol no suele ser eficaz en las ausencias (petit mal) ni en las crisis mioclónicas (véase el apartado 4.4 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO) [35,47b,149,172,208]. Manía aguda y tratamiento de mantenimiento de los trastornos afectivos bipolares, para

prevenir o atenuar las recaídas [51,59-61,64,82,156,157]. Síndrome de abstinencia alcohólica [47b,98,150]. Neuralgia del trigémino idiopática y neuralgia del trigémino debida a esclerosis múltiple (típica o

atípica). Neuralgia glosofaríngea idiopática [21,22,33,179]. 4.2 Posología y forma de administración

Los comprimidos y la suspensión oral (que debe agitarse antes de su administración) pueden tomarse durante las comidas, después de ellas o entre una comida y la siguiente. Los comprimidos


deben tomarse con un poco de líquido [8,9,47b], y también los posibles restos de las tabletas masticables han de terminar de ingerirse con algo de líquido.

Los comprimidos CR (ya sea enteros o, si así se ha prescrito, sólo medio comprimido) deben ingerirse sin masticar con un poco de líquido. Los comprimidos masticables y la suspensión oral (una medida = 5 mL = 100 mg; media medida = 2,5 mL = 50 mg) son particularmente adecuados para los pacientes con dificultades para tragar los comprimidos o en los que se necesite un cuidadoso ajuste inicial de la dosis.

Dada la liberación modificada y lenta del principio activo de los comprimidos CR, éstos se han concebido para tomarse dos veces al día.

Puesto que una dosis determinada de Tegretol en suspensión oral dará lugar a concentraciones máximas más altas que la misma dosis administrada en forma de comprimido, es aconsejable empezar con dosis bajas y elevarlas lentamente, para evitar las reacciones adversas.

Cambio de Tegretol en comprimidos a la suspensión oral: debe realizarse administrándole al paciente el mismo número de mg al día en dosis menores y más frecuentes (por ejemplo, suspensión oral tres veces al día (t.i.d) en lugar de comprimidos dos veces al día (b.i.d)).

Cambio de comprimidos convencionales a comprimidos CR: la experiencia clínica demuestra que, en algunos pacientes, puede ser necesario aumentar la dosis cuando el medicamento se administra en forma de comprimidos CR [163,165,171,175].

Cambio de formulaciones orales a supositorios: con los supositorios es preciso aumentar la dosis diaria aproximadamente un 25 % y administrarla en varias veces, hasta un máximo de 250 mg cuatro veces al día (q.i.d.), a intervalos de 6 horas [203-205]. La experiencia sobre la administración de supositorios se limita a 7 días como tratamiento de sustitución en casos en los que es temporalmente imposible el tratamiento oral, por ejemplo pacientes inconscientes o en período postoperatorio.

No se dispone de datos clínicos sobre el uso de los supositorios en indicaciones distintas de la epilepsia.

Debido a las interacciones farmacológicas y a las diferencias en la farmacocinética de los antiepilépticos, es preciso seleccionar con cautela la dosis de Tegretol en los pacientes ancianos [292].

Epilepsia

Cuando sea posible, se prescribirá Tegretol como monoterapia.

El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria baja que se incrementará lentamente hasta obtener un efecto óptimo.

La determinación de las concentraciones plasmáticas puede ayudar a establecer la pauta posológica óptima (véase el apartado 4.4 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO).

Cuando se añade Tegretol a un tratamiento antiepiléptico ya existente, debe hacerse de forma gradual al tiempo que se mantiene o, en caso necesario, se adapta la dosis del otro o los otros antiepilépticos (véase el apartado 4.5 INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS

DE INTERACCIÓN).

Adultos

Formas orales

Inicialmente, entre 100 y 200 mg una o dos veces al día; se debe ir aumentando despacio la dosis hasta obtener una respuesta óptima (generalmente con 400 mg dos o tres veces al día). En algunos pacientes pueden ser adecuados 1600 mg diarios, o incluso 2000 mg [22,33,44,172].


Supositorios

Cuando se utilizan supositorios en lugar de formas orales, la dosis máxima diaria se limita a 1000 mg (250 mg cuatro veces al día, cada seis horas).

Niños

Formas orales

En niños de hasta cuatro años se recomienda una dosis inicial comprendida entre 20 y 60 mg/día que se incrementará en 20-60 mg cada dos días. En niños de cinco años en adelante se puede empezar con 100 mg/día e incrementar la dosis cada semana en 100 mg [75,161].

Dosis de mantenimiento: entre 10 y 20 mg/kg de peso en varias tomas, por ejemplo:

niños de hasta 1 año entre 100 y 200 mg diarios (= 5 a 10 mL=1-2 medidas de suspensión oral)

entre 1 y 5 años de edad entre 200 y 400 mg diarios (= 10 a 20 mL=2 1-2 medidas de suspensión oral)

entre 6 y 10 años de edad entre 400 y 600 mg diarios (= 20 a 30 mL=2-3 2 medidas de suspensión oral)

entre 11 y 15 años edad entre 600 y 1000mg diarios (= 30 a 50 mL=3 2-3 medidas de suspensión oral, (mas una medida extra de 5 mL en caso de que se requiera administrar una dosis de 1,000 mg)).

Supositorios

Cuando se utilizan supositorios en lugar de formas orales, la dosis máxima diaria se limita a 1000 mg (250 mg cuatro veces al día, cada 6 horas).

Manía aguda y tratamiento de mantenimiento de los trastornos afectivos bipolares

Intervalo posológico: entre 400 y 1600 mg diarios, aproximadamente; la dosis habitual está comprendida entre 400 y 600 mg diarios, repartidos en dos o tres administraciones. En la manía aguda se debe incrementar la dosis con bastante rapidez, mientras que en el tratamiento de mantenimiento de los trastornos bipolares se recomiendan incrementos pequeños para que el paciente tolere el medicamento de forma óptima [50,72,156,157].

Síndrome de abstinencia alcohólica

Dosis media: 200 mg tres veces al día. En casos graves puede elevarse durante los primeros días (por ejemplo, a 400 mg tres veces al día). Al comienzo del tratamiento de manifestaciones graves de la abstinencia, debe administrarse Tegretol junto con medicamentos sedantes-hipnóticos (p. ej., clometiazol, clordiazepóxido). Una vez que la fase aguda ha remitido, se puede seguir administrando Tegretol como monoterapia.

Neuralgia del trigémino

La dosis inicial de entre 200 y 400 mg debe elevarse lentamente día a día hasta que el dolor desaparezca (generalmente se logra con 200 mg tres o cuatro veces al día). Debe luego reducirse gradualmente hasta la dosis de mantenimiento más baja posible. En los ancianos se recomienda una dosis inicial de 100 mg dos veces al día.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a la carbamazepina, a fármacos estructuralmente relacionados (p. ej., antidepresivos tricíclicos) [49,72] o a cualquier otro componente de la formulación.


Pacientes con bloqueo auriculoventricular [72]

Pacientes con antecedentes de mielodepresión [68]

Pacientes con antecedentes de algún tipo de porfiria hepática (porfiria aguda intermitente, porfiria mixta, porfiria cutánea tardía) [67,70,71,79,90,295]

No se recomienda administrar Tegretol junto con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) [33,50,69,83,295] (véase el apartado 4.5 INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS

FORMAS DE INTERACCIÓN). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso

Sólo se debe administrar Tegretol bajo supervisión médica [49,65,72]. Sólo debe prescribirse Tegretol tras una evaluación crítica de los beneficios y los riesgos y manteniendo bajo observación a los pacientes con antecedentes de lesiones cardíacas, hepáticas o renales, de reacciones adversas hematológicas a otros fármacos, o de tratamientos con Tegretol interrumpidos [22,33,67,87].

Efectos hematológicos

Se ha asociado el tratamiento con Tegretol a agranulocitosis y anemia aplásica; sin embargo, dada la muy baja incidencia de estos trastornos, es difícil obtener estimaciones útiles del riesgo ligado a este medicamento. Se ha estimado que el riesgo en la población general no tratada es de 4,7 personas por millón y año en el caso de la agranulocitosis y de 2,0 personas por millón y año en el de la anemia aplásica [206].

La administración de Tegretol se asocia ocasional o frecuentemente a descensos transitorios o persistentes de la cifra de plaquetas o de leucocitos. Sin embargo, en la mayoría de los casos estos efectos son pasajeros y es improbable que indiquen el comienzo de una anemia aplásica o una agranulocitosis [23,24,47b,50,90]. Aun así, antes del tratamiento, y periódicamente durante él, deben solicitarse hemogramas completos, incluida la cifra de plaquetas (y posiblemente la cifra de reticulocitos y el hierro sérico) [23,47b,50,65,66,72,73,75,76,90,118,159,160].

Si la cifra de leucocitos o de plaquetas es inequívocamente baja o desciende durante el tratamiento, se deben vigilar estrechamente el estado del paciente y el hemograma completo. Ante cualquier indicio de mielodepresión significativa se debe suspender el tratamiento con Tegretol [72,23,68,89,90].

Se debe instruir a los pacientes acerca de los signos y síntomas iniciales de un posible problema de toxicidad hematológica, así como de los síntomas de reacciones dermatológicas o hepáticas. Se les debe indicar que han de consultar de inmediato al médico si aparecen reacciones como fiebre, irritación de garganta, exantema, úlceras bucales, hematomas con traumatismos mínimos o hemorragias petequiales o purpúricas [49,90].

Reacciones dermatológicas graves

Se han descrito reacciones dermatológicas graves con el uso de Tegretol, como necrólisis epidérmica tóxica (NET; también denominada síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), pero de forma muy infrecuente. Los pacientes con reacciones dermatológicas graves pueden requerir hospitalización, pues estos trastornos pueden suponer un compromiso vital y causar el fallecimiento. La mayoría de los casos de SSJ/NET se produce en los primeros meses de tratamiento con Tegretol. Si aparecen signos y síntomas sugestivos de reacciones cutáneas graves (p. ej., SSJ, síndrome de Lyell/NET), se debería suspender de inmediato el tratamiento con Tegretol y considerar un tratamiento alternativo [24,25,49,65,300].

Existe evidencia creciente del papel de los diferentes alelos HLA en la predisposición de los pacientes con reacciones adversas mediadas por procesos inmunológicos.


Asociación con HLA-A*3101

El antígeno leucocitario humano (HLA)-A * 3101 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones cutáneas adversas a los medicamentos (como SSJ, NET, DRESS, AGEP y erupción maculopapular).

Estudios genómicos ampliamente retrospectivos realizados en poblaciones del norte de europa y japonesas informó la asociación entre las reacciones cutáneas graves (SSJ, NET, DRESS, AGEP y erupción maculopapular) asociados con el uso de la carbamazepina y la presencia del alelo HLA-A * 3101 en estos pacientes.

La frecuencia de los alelos HLA-A *3101 varía ampliamente entre la etnicidad de cada población. La frecuencia de este alelo se estima inferior al 5% en la mayoría de los europeos, las poblaciones de Australia, Asia, África y América del Norte, con algunas excepciones en 5-12%.La prevalencia superior al 15% se ha estimado en algunos grupos étnicos de América del Sur (Argentina y Brasil),América del Norte (Navajo y Sioux, EE.UU. y los Seri de Sonora, México) y en el sur de la India (Tamil Nadu) y entre 10% -15% en otras poblaciones étnicas en esas mismas regiones.

La realización de las pruebas de detección del alelo HLA-A *3101 debe ser considerada en pacientes con antecedentes genéticos de las poblaciones de riesgo (por ejemplo, los pacientes de las poblaciones japonesas y caucásicas; los pacientes que pertenecen a las poblaciones indígenas de las Américas; la población hispana; población del sur de la India, y las personas de origen árabe), antes de iniciar el tratamiento con Tegretol (ver POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN). El uso de Tegretol debe ser evitado en los pacientes que resultaron positivos para el alelo HLA-A * 3101, a menos que los beneficios superan claramente los riesgos. La revisión es, por lo general, no recomendable para todos los pacientes que usan Tegretol, debido a que el riesgo de SSJ/NET, AGEP, DRESS y el exantema maculopapular se limita principalmente a los primeros meses de tratamiento, independientemente del estado del alelo HLA-A *3101 [309].

Asociación con HLA-B*1502

En estudios retrospectivos realizados en pacientes con ascendencia de la etnia china Han se ha demostrado que existe una intensa correlación entre las reacciones cutáneas de SSJ/NET que aparecen tras la administración de carbamazepina con la presencia en estos pacientes del alelo del antígeno leucocítico humano (HLA)-B*1502. Se han observado tasas más altas de notificaciones de SSJ (reacción rara, en lugar de muy rara) en algunos países de Asia (como Taiwán, Malasia y Filipinas), en los que existe una mayor prevalencia del alelo HLA-B*1502 en la población. La prevalencia de portadores de este alelo en las poblaciones asiáticas es superior al 15% en Filipinas, Tailandia, Hong Kong y Malasia, de alrededor del 10% en Taiwán, del 4% en el norte de China, de alrededor del 2-4% en el sur de Asia (incluidos hindúes) y menor del 1% en Japón y Corea. La prevalencia del alelo HLA-B*1502 es inapreciable en muestras de poblaciones caucásicas, africanas, indígenas de América e hispanas [300].

En pacientes con ascendencia en poblaciones con mayor riesgo genético, antes de iniciar el tratamiento con Tegretol debería considerarse realizar análisis para determinar la presencia del alelo HLA-B*1502 (véase la sección 7 Información para los profesionales sanitarios). El uso de Tegretol debería evitarse en los pacientes analizados en los que se haya obtenido un resultado positivo para el HLA-B*1502, a menos que los beneficios superen ampliamente a los riesgos. El alelo HLA-B*1502 puede ser un factor de riesgo para la aparición de SSJ/NET en pacientes de origen chino en tratamiento con otros fármacos antiepilépticos asociados a estos cuadros. Por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de evitar el uso de otros fármacos asociados a SJS/TEN en pacientes positivos para el alelo HLA-B*1502 cuando existan tratamientos alternativos igual de aceptables. No suele recomendarse el cribado en pacientes de poblaciones en las que la prevalencia del HLA-B*1502 sea baja. El cribado no suele recomendarse para ningún usuario actual de Tegretol, pues el riesgo de SSJ/NET se limita sobre todo a los primeros meses del tratamiento, con independencia del estado respecto al HLA-B*1502 [300].


La identificación de los sujetos portadores del alelo HLA-B * 1502 y el evitar la terapia con carbamazepina en estos pacientes ha demostrado que disminuye la incidencia de la SSJ/NET inducida por carbamazepina [309].

Limitación de las pruebas genéticas

Los resultados del cribado génico nunca deben sustituir a unas medidas adecuadas de vigilancia clínica y de tratamiento del paciente. Muchos pacientes asiáticos que son positivos para el HLA-B*1502 y que reciben tratamiento con Tegretol no desarrollarán un SSJ/NET, mientras que los pacientes negativos para el HLA-B*1502 de cualquier origen étnico pueden llegar a desarrollar estos cuadros. Del mismo modo, muchos pacientes positivos para HLA-A *3101 y tratados con Tegretol no desarrollan SSJ, NET, DRESS, AGEP o exantema maculopapular y los pacientes con resultados negativos para HLA-A *3101 de cualquier etnia/raza pueden desarrollar estas reacciones adversas cutáneas. No se ha investigado el papel de otros factores posibles en el desarrollo de estas reacciones adversas cutáneas, y de la morbilidad asociada, tales como la dosis del antiepiléptico, el cumplimiento del tratamiento, los medicamentos coadministrados, la comorbilidad y la calidad del control dermatológico [300,309].

Otras reacciones dermatológicas

También pueden aparecer reacciones cutáneas leves, como un exantema macular o maculopapular aislado, pero son en su mayoría transitorias y sin peligro. Suelen desaparecer al cabo de unos pocos días o semanas, ya sea sin modificar el tratamiento o tras reducir la dosis; aun así, dado que puede ser difícil diferenciar entre los síntomas iniciales de las reacciones cutáneas más graves y las reacciones transitorias leves, se debe mantener al paciente en observación estrecha, teniendo en cuenta que debe suspenderse el fármaco de inmediato si la reacción empeora al continuar su administración [25,50,65,138,300].

El alelo HLA-A *3101 se ha encontrado que está asociado con reacciones cutáneas adversas menos graves de la carbamazepina y puede predecir el riesgo de estas reacciones tales como el síndrome de hipersensibilidad anticonvulsivante o el exantema no grave (erupción maculopapular). No obstante, el alelo HLA-B*1502 no permite pronosticar el riesgo de reacciones antes mencionadas [300,309].

Hipersensibilidad

Tegretol puede desencadenar reacciones de hipersensibilidad, incluidas reacciones de hipersensibilidad multiorgánicas, que pueden afectar a la piel, el hígado, (incluidas las vías biliares intrahepáticas), los órganos hematopoyéticos y el sistema linfático u otros órganos, ya sea aisladamente o en conjunto en el contexto de una reacción generalizada (véase el apartado 4.8 REACCIONES ADVERSAS) [295].

El alelo HLA-A *3101 se ha encontrado para ser asociado con la aparición del síndrome de hipersensibilidad, incluyendo erupción maculopapular [309].

A los pacientes que han presentado reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina se les debe informar de que entre el 25 % y el 30 % de ellos, aproximadamente, pueden presentar reacciones de hipersensibilidad a la oxcarbazepina (Trileptal) [293].

Puede darse hipersensibilidad cruzada entre la carbamazepina y la fenitoína [293].

En general, si aparecen signos y síntomas indicativos de reacciones de hipersensibilidad, se debe suspender de inmediato el tratamiento con Tegretol [295].

Convulsiones

Debe utilizarse con precaución Tegretol en los pacientes con crisis epilépticas mixtas, lo que incluye las ausencias, ya sean típicas o atípicas. En todos estos trastornos, el Tegretol puede


empeorar las crisis. Si las crisis empeoran se debe suspender la administración de Tegretol [24,81,87,88,178].

Puede producirse un aumento de la frecuencia de las crisis durante el cambio de una forma oral a supositorios.

Función hepática

Debe llevarse a cabo una evaluación inicial de la función hepática y evaluaciones periódicas durante el tratamiento con Tegretol, particularmente en pacientes con antecedentes de hepatopatía y en ancianos. En caso de agravamiento de la disfunción hepática o de hepatopatía en actividad se debe retirar de inmediato el fármaco [47b,49,91].

Función renal

Se recomienda realizar análisis de orina completos y determinaciones del nitrógeno ureico en sangre (BUN) antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante él [49].

Efectos anticolinérgicos

Tegretol ha mostrado una leve actividad anticolinérgica. Por ello, se debe observar estrechamente a los pacientes con presión intraocular elevada mientras estén recibiendo el tratamiento (véase el apartado 4.8 REACCIONES ADVERSAS) [33,80].

Efectos psiquiátricos

Debe tenerse presente la posibilidad de que se active una psicosis latente y, en pacientes ancianos, de que aparezcan confusión o agitación [35,49,65].

Ideación y comportamiento suicidas

Se han notificado casos de ideación y comportamiento suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos para distintas indicaciones. Un meta-análisis de ensayos clínicos de antiepilépticos, aleatorizados y controlados con placebo, reveló un pequeño aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicidas. Se desconoce el mecanismo subyacente de este riesgo.

En consecuencia, deben vigilarse los signos de ideación y comportamiento suicidas y considerarse la administración de un tratamiento adecuado. Debe aconsejarse a los pacientes (y a las personas que cuidan de ellos) que consulten a su médico si presentan signos de ideación y comportamiento suicidas. (305)

Efectos endocrinos

Se han descrito metrorragias intermenstruales en mujeres que estaban tomando Tegretol y anticonceptivos hormonales. Tegretol puede reducir la fiabilidad de los anticonceptivos hormonales [33,49,69,72] y se debe aconsejar a las mujeres en edad de procrear que piensen en utilizar otros métodos anticonceptivos durante el tratamiento. Por inducción enzimática, Tegretol puede reducir el efecto terapéutico de medicamentos que contengan estrógenos, progesterona o ambos (por ejemplo, puede hacer fracasar la anticoncepción) [293].

Vigilancia de las concentraciones plasmáticas

Aunque las correlaciones entre las dosis y las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, y entre dichas concentraciones y la eficacia clínica o la tolerabilidad, son bastante débiles, en las situaciones siguientes puede ser útil vigilar las concentraciones plasmáticas: aumento muy importante de la frecuencia de las crisis o verificación del cumplimiento del tratamiento; durante el embarazo; en el tratamiento de niños y adolescentes; cuando se sospechen trastornos de la absorción; cuando se sospeche toxicidad en pacientes que estén recibiendo más de un fármaco (véase el apartado 4.5 INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE

INTERACCIÓN) [1,21,44,49,50,77].


Reducción de la dosis y retirada

La retirada brusca de Tegretol puede precipitar la aparición de crisis. Si es preciso retirar bruscamente el tratamiento con Tegretol en un paciente epiléptico, el cambio al nuevo antiepiléptico debe hacerse bajo la cobertura de un medicamento adecuado (como diazepam por vía intravenosa o rectal, o fenitoína por vía intravenosa).

Otros

Tegretol, suspensión oral, contiene parahidroxibenzoatos que pueden causar reacciones alérgicas (posiblemente tardías). Contiene también sorbitol y, por lo tanto, no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción El citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es la principal enzima catalizadora de la formación del metabolito activo 10,11-epoxi-carbamazepina. La coadministración de inhibidores de CYP3A4 puede elevar las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, lo que podría inducir la aparición de reacciones adversas [294]. La coadministración de inductores de CYP3A4 podría acelerar el metabolismo de la carbamazepina y, en consecuencia, reducir su concentración sérica y su efecto terapéutico [214,294]. De igual modo, la retirada de un inductor de CYP3A4 puede ralentizar el metabolismo de la carbamazepina y causar una elevación de las concentraciones plasmáticas de ésta [293]. La carbamazepina es un potente inductor de CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos de fase I y fase II del hígado; en consecuencia, puede inducir el metabolismo de los medicamentos coadministrados que sean metabolizados principalmente por CYP3A4 y reducir sus concentraciones plasmáticas [294]. La epóxido-hidrolasa microsómica humana se ha identificado como la enzima responsable de la formación del derivado 10,11-transdiol de la 10,11-epoxi-carbamazepina [301]. La coadministración de inhibidores de esta enzima puede incrementar las concentraciones plasmáticas de 10,11-epoxi-carbamazepina [301]. Agentes que pueden elevar las concentraciones plasmáticas de carbamazepina Dado que la elevación de las concentraciones plasmáticas de carbamazepina puede causar reacciones adversas (como mareos, somnolencia, ataxia o diplopía), se debe ajustar en consecuencia la dosis de Tegretol y/o vigilar las concentraciones plasmáticas cuando se administra este medicamento junto con las sustancias descritas a continuación.

Analgésicos, antiinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno [295].

Andrógenos: danazol [125,126].

Antibióticos: antibióticos macrólidos (como eritromicina, troleandomicina [119,120], josamicina [121], claritromicina [246-248]), ciprofloxacino [310].

Antidepresivos: posiblemente desipramina [128], fluoxetina [186,187], fluvoxamina [234-241], nefazodona [242-245], paroxetina [297], trazodona [294,295], viloxazina [303,304].

Antiepilépticos: estiripentol [294,295], vigabatrina [294,295].

Antimicóticos: azoles [214,249,250] (como itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol [294,295]).

Antihistamínicos: loratadina, terfenadina [251].

Antipsicóticos: olanzapina [295].

Antituberculosos: isoniazida.

Antivíricos: inhibidores de la proteasa para el tratamiento de la infección por el VIH (como el ritonavir) [293].

Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida [26,27,123,124].


Medicamentos cardiovasculares: diltiazem, verapamilo.

Medicamentos para trastornos gastrointestinales: posiblemente cimetidina, omeprazol [294,295].

Miorrelajantes: oxibutinina [294,295], dantroleno [294,295].

Inhibidores de la agregación plaquetaria: ticlopidina [294,295].

Otras interacciones: jugo de pomelo, nicotinamida (en adultos, sólo en dosis altas) [129,130]. Agentes que pueden elevar las concentraciones plasmáticas del metabolito activo 10,11-epoxi-carbamazepina

Dado que una elevación de las concentraciones plasmáticas de 10,11-epoxi-carbamazepina puede causar reacciones adversas (como mareos, somnolencia, ataxia, diplopía), se debe ajustar en consecuencia la dosis de Tegretol o vigilar las concentraciones plasmáticas cuando se administra este medicamento junto con las sustancias descritas a continuación:

Loxapina [294,301], quetiapina [294,301], primidona, progabida [69,146,301], ácido valproico, valnoctamida y valpromida [69,101,102,301].

Agentes que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de carbamazepina

Puede que haya que ajustar la dosis de Tegretol cuando se utilice junto con las sustancias descritas a continuación.

Antiepilépticos: felbamato [258-262], mesuximida [252,253], oxcarbazepina, fenobarbital [69,137,138], fensuximida [254], fenitoína y fosfenitoína [100,136,137,294], primidona [137,69,82], y, aunque los datos son parcialmente contradictorios, posiblemente también clonazepam [99,69,139].

Antineoplásicos: cisplatino o doxorubicina [256,257].

Antituberculosos: rifampicina [255].

Broncodilatadores o antiasmáticos: teofilina, aminofilina [69,112,294].

Medicamentos para trastornos dermatológicos: isotretinoína [100,144].

Otras interacciones: fitopreparados que contienen hierba de san Juan (Hypericum perforatum) [293]. Efecto de Tegretol en las concentraciones plasmáticas de los fármacos coadministrados

La carbamazepina puede reducir la concentración plasmática o reducir - o incluso suprimir - la actividad de determinados fármacos [1,69,123,134]. Puede que haya que ajustar la dosis de los medicamentos siguientes a las necesidades clínicas:

Analgésicos, antiinflamatorios: buprenorfina [306], metadona [69,110], paracetamol [283-286], fenazona (antipirina) [294], tramadol.

Antibióticos: doxiciclina [106].

Anticoagulantes: anticoagulantes orales (como warfarina, fenprocumon, dicumarol [69,82,114,115,134] y acenocumarol [294,295]).

Antidepresivos: bupropión [294,295], citalopram [294,295], mianserina [306], nefazodona [301], sertralina [306], trazodona [294], antidepresivos tricíclicos (como imipramina [127], amitriptilina, nortriptilina, clomipramina) [273-279]. No se recomienda administrar Tegretol junto con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO); antes de empezar a administrarlo se deben interrumpir los IMAO durante un mínimo de 2 semanas, o más si la situación clínica lo permite (véase el apartado 4.3 CONTRAINDICACIONES) [33,50,69,83,295].

Antieméticos: aprepitant [310].


Antiepilépticos: clobazam [97,98,149], clonazepam [99,149], etosuximida [103,104,149], felbamato [256-262], lamotrigina [263,264], oxcarbazepina, primidona, tiagabina [269,270], topiramato [271,272], ácido valproico [100,69,101], zonisamida [265-268]. Se ha observado que la carbamazepina puede tanto elevar como reducir las concentraciones plasmáticas de fenitoína [116,117], y en raras ocasiones se han notificado aumentos de las concentraciones plasmáticas de mefenitoína [118].

Antimicóticos: itraconazol.

Antihelmínticos: praziquantel albendazol [310].

Antineoplásicos: imatinib [294,295], ciclofosfamida [308], lapatinib [308], temsirolimus [310].

Antipsicóticos: clozapina [280-282], haloperidol [107-109] y bromperidol [294], olanzapina[293], quetiapina [294,295], risperidona, ziprasidona [293], aripiprazol [308], paliperidona [310].

Antivíricos: inhibidores de la proteasa para el tratamiento de la infección por el VIH (como indinavir, ritonavir, saquinavir).

Ansiolíticos: alprazolam [145], midazolam.

Broncodilatadores o antiasmáticos: teofilina [69,113].

Anticonceptivos: anticonceptivos hormonales (se debe pensar en utilizar métodos anticonceptivos alternativos) [69,72,111].

Medicamentos cardiovasculares: antagonistas del calcio (del grupo de las dihidropiridinas), como felodipino [122] o digoxina [105].

Corticosteroides: corticosteroides (como prednisolona, dexametasona) [134,141,142].

Medicamentos para la disfunción eréctil: tadalafil [310].

Inmunodepresores: ciclosporina [95,96], everolimus [294,295], tacrolimus [308], sirolimus [310].

Hormonas tiroideas: levotiroxina.

Otras interacciones farmacológicas: productos que contienen estrógenos, progesterona o ambos.

Combinaciones que exigen medidas específicas Se ha observado que el uso concomitante de carbamazepina y levetiracetam incrementa la toxicidad de la carbamazepina [297]. Se ha observado que el uso concomitante de carbamazepina e isoniazida incrementa la hepatotoxicidad de la isoniazida [69,147,148]. Tanto la coadministración de carbamazepina y litio [132,133,149] o metoclopramida [131] como la de carbamazepina y neurolépticos (haloperidol, tioridazina) [107,108] pueden incrementar la incidencia de reacciones adversas neurológicas (con la segunda de estas combinaciones incluso en presencia de «concentraciones plasmáticas terapéuticas»). La administración concomitante de Tegretol y algunos diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede causar hiponatremia sintomática [140]. La carbamazepina puede antagonizar los efectos de miorrelajantes no despolarizantes (como el pancuronio). Puede ser necesario administrar dosis más altas de éstos y se debe vigilar estrechamente a los pacientes por si se recuperan más rápidamente de lo normal del bloqueo neuromuscular [100,143]. La carbamazepina, al igual que otros psicofármacos, puede reducir la tolerancia al alcohol. Por ello, es aconsejable que el paciente se abstenga de tomarlo [69]. 4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

En animales (ratones, ratas, conejos), la administración oral de carbamazepina durante la organogénesis elevó la mortalidad embrionaria con dosis diarias que causaban toxicidad materna (por encima de 200 mg/kg al día, es decir, entre 10 y 20 veces la dosis humana habitual) [26-


28,39,40]. En ratas se observaron también algunos casos de aborto con 300 mg/kg al día. Los fetos de rata casi a término mostraron retraso del crecimiento, también en este caso con dosis tóxicas para las madres. Tegretol no mostró signos de capacidad teratógena en ninguna de las tres especies de animales en las que se probó [26-28], pero en un estudio con ratones la carbamazepina (entre 40 y 240 mg/kg al día por vía oral) provocó anomalías (principalmente dilatación de los ventrículos cerebrales) en el 4,7 % de los fetos expuestos, frente al 1,3 % de los controles [29].

Se sabe que la progenie de madres epilépticas tiene más predisposición a padecer trastornos del desarrollo, incluidas malformaciones. Se ha señalado la posibilidad de que la carbamazepina, como todos los principales antiepilépticos, eleve este riesgo, aunque no se dispone de pruebas concluyentes obtenidas en estudios controlados con carbamazepina como monoterapia. Sin embargo, el tratamiento con Tegretol se ha asociado a trastornos del desarrollo y malformaciones, como espina bífida [24,30,31,35-38,41,180-183,193,194], además de otras anomalías congénitas, como malformaciones craneofaciales o cardiovasculares, hipospadias y anomalías que afectaban a varios sistemas orgánicos [293,295].

Teniendo en cuenta estos datos:

Se debe tratar con especial precaución a las mujeres embarazadas epilépticas [30,31,37,112,195,196].

Si una mujer en tratamiento con Tegretol se queda embarazada o ha planificado quedar embarazada, o si se plantea la cuestión de iniciar el tratamiento con Tegretol durante el embarazo, habrá que sopesar cuidadosamente los posibles beneficios del medicamento frente a sus riesgos, sobre todo en los tres primeros meses de gestación.

En las mujeres en edad de procrear, y siempre que sea posible, se debe prescribir Tegretol como monoterapia [30,31], porque la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de mujeres tratadas con una combinación de antiepilépticos es mayor que en la de las madres que reciben dichos medicamentos como monoterapia [30-32,36].

Se recomienda administrar la dosis mínima eficaz y vigilar las concentraciones plasmáticas [30,31,33].

Se debe informar a las pacientes de la posibilidad de que aumente del riesgo de malformaciones y ofrecerles la oportunidad de someterse a un reconocimiento prenatal [207].

No se debe interrumpir un tratamiento antiepiléptico eficaz durante el embarazo, porque el agravamiento de la enfermedad es nocivo tanto para la madre como para el feto [296].

Vigilancia y prevención

Se sabe que durante el embarazo existe deficiencia de ácido fólico. Se ha observado que los antiepilépticos agravan la deficiencia de ácido fólico. Esta deficiencia puede contribuir al aumento de la incidencia de anomalías congénitas en la progenie de mujeres epilépticas tratadas. Por consiguiente se ha recomendado administrar suplementos de ácido fólico antes del embarazo y durante él [31,34,188,189,192,194].

En el neonato

Para prevenir trastornos hemorrágicos en la descendencia se ha recomendado, asimismo, administrar vitamina K1 a la madre durante las últimas semanas de embarazo, así como al neonato [24,30,31,159].

El tratamiento de la madre con Tegretol y con otro antiepiléptico se ha asociado a algunos casos de convulsiones, de depresión respiratoria o de ambos trastornos en el neonato. El uso materno de Tegretol se ha asociado, asimismo, a algunos casos de vómitos, diarrea o disminución de la


alimentación en el neonato. Estas reacciones pueden representar un síndrome de abstinencia neonatal [228].

Lactancia

La carbamazepina se excreta en la leche materna (entre el 25 % y el 60 % de la concentración plasmática) [42-44]. Es preciso sopesar los beneficios de la lactancia materna frente a la remota posibilidad de que el lactante sufra efectos adversos. Las madres que toman Tegretol pueden amamantar a sus hijos siempre y cuando se mantenga a éstos en observación por si aparecen reacciones adversas (como somnolencia excesiva o una reacción cutánea alérgica) [35,45,46,80].

Fertilidad

Se han observado muy raramente casos de alteración de la fertilidad masculina, de anomalías de la espermatogenia o de ambas [295]. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los mareos y la somnolencia que causa Tegretol pueden reducir la capacidad de reacción, sobre todo al inicio del tratamiento o cuando se ajustan las dosis, por lo que los pacientes han de ser cautelosos al conducir vehículos o manejar máquinas [68]. 4.8 Reacciones adversas

En especial al comienzo del tratamiento con Tegretol, o si la dosis inicial es demasiado alta, o en el tratamiento de pacientes ancianos, son frecuentes o muy frecuentes ciertos tipos de reacciones adversas, como reacciones adversas del SNC (mareos, cefalea, ataxia, somnolencia, fatiga, diplopía); trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos), y reacciones cutáneas alérgicas [33,48,49,50,65,72,149,178].

Las reacciones adversas relacionadas con la dosis suelen remitir en unos días, ya sea de forma espontánea o tras reducir transitoriamente aquella. La aparición de reacciones adversas del SNC puede ser una manifestación de una sobredosis relativa o de una fluctuación considerable de las concentraciones plasmáticas. En estos casos es aconsejable vigilar dichas concentraciones [50,72].

Las reacciones adversas (tabla 1) se clasifican por orden de frecuencia, las más frecuentes primero, siguiendo la convención siguiente: muy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, < 1/10); infrecuente ( 1/1000, < 1/100); rara ( 1/10 000, < 1/1000) muy rara (< 1/10 000), incluidas las notificaciones aisladas.

Tabla 1 Trastornos de la sangre y el sistema linfático Muy frecuente: leucopenia. Frecuente: trombocitopenia, eosinofilia. Rara: leucocitosis, linfadenopatía, deficiencia de ácido fólico [23-

25,50,65,90,178]. Muy rara: agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia [295], aplasia eritrocítica

pura, anemia [295], anemia megaloblástica, porfiria aguda intermitente, porfiria mixta (variegata) [295], porfiria cutánea tardía [295], reticulocitosis y posiblemente anemia hemolítica [23,24,50,65,67,80,90,162].

Trastornos del sistema inmunitario Rara:

trastorno de hipersensibilidad multiorgánica retardada con fiebre, exantemas, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgias, leucopenia, eosinofilia, hepatoesplenomegalia y anomalías de las pruebas de función hepática, y síndrome de conductillos biliares evanescentes (destrucción y desaparición de los conductillos biliares intrahepáticos), todo ello presente en diversas combinaciones. También pueden afectarse otros


órganos (pulmones, riñones, páncreas, miocardio, colon) [22,49,67,80,86,135,164,178,222,223,307].

Muy rara: meningitis aséptica, con mioclonías y eosinofilia periférica [184,185]; reacción anafiláctica [80], edema angioneurótico [224].

Trastornos endocrinos Frecuente: edema, retención de líquidos, aumento de peso, hiponatremia y descenso

de la osmolaridad sanguínea debido a un efecto similar al de la vasopresina (ADH) que da lugar a casos raros de hiperhidratación hipotónica acompañada de letargia, vómitos, cefalea, estado confusional, trastornos neurológicos [22,23,49,50,67,178].

Muy rara: aumento de la prolactina en sangre con o sin manifestaciones clínicas como galactorrea, ginecomastia [80], anomalías de las pruebas de función tiroidea: disminución de la L-tiroxina (tiroxina libre, tiroxina, triyodotironina) y elevación de la tirotropina en sangre, generalmente sin manifestaciones clínicas [23,50,65,80], trastornos del metabolismo óseo (disminución del calcio plasmático y el 25-hidroxi-colecalciferol en sangre), que causan osteomalacia/osteoporosis [50,67,80,149,295], elevación del colesterol en sangre, incluido el colesterol de las HDL, y de los triglicéridos [80,92-94].

Trastornos psiquiátricos Rara: alucinaciones (visuales o auditivas), depresión, anorexia, inquietud,

agresividad, agitación, estado confusional. Muy rara: activación de una psicosis [48-50]. Trastornos del sistema nervioso Muy frecuente: mareos, ataxia, somnolencia, fatiga. Frecuente: cefalea, diplopía, trastornos de la acomodación (visión borrosa)

[48,50,65,72,148]. Infrecuente: movimientos involuntarios anormales (temblor, asterixis, distonía, tics)

[80,178]; nistagmo [48,50,67]. Rara:

discinesia bucofacial, trastornos del movimiento ocular, trastornos del habla (disartria o habla arrastrada), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesias y paresia [49,50,67,80].

Muy rara: trastornos del gusto [25,65], síndrome maligno por neurolépticos [218-220,295].

Trastornos oculares Muy rara: opacidades cristalinianas [80], conjuntivitis [80], aumento de la presión

intraocular [295]. Trastornos del oído y el laberinto Muy rara: trastornos auditivos, como acúfenos [49,80,181], hiperacusia [80],

hipoacusia [225], cambio en la percepción del tono [226,227]. Trastornos cardíacos Rara: trastornos de la conducción cardíaca [49,50,67,80]; hipertensión o

hipotensión. Muy rara: bradicardia, arritmia, bloqueo auriculoventricular con síncope, colapso

circulatorio, insuficiencia cardíaca congestiva, agravamiento de una coronariopatía, tromboflebitis, tromboembolia (p. ej., embolia pulmonar) [22,33,35,49,50,67,68,80,84,295].

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy rara: hipersensibilidad pulmonar, caracterizada, por ejemplo, por fiebre, disnea,

neumonitis o neumonía [48,67,80,85]. Trastornos gastrointestinales Muy frecuente: náuseas, vómitos [48-50,72]. Frecuente sequedad de boca [33,49,68]; con los supositorios puede producirse

irritación rectal [203,205]. Infrecuente: diarrea, estreñimiento (constipación) [33,48,49,72]. Rara: dolor abdominal Muy rara: glositis, estomatitis [33,48,49,68], pancreatitis [135,221]. Trastornos hepatobiliares Muy frecuente: elevación de la γ-glutamiltransferasa (por inducción de enzimas hepáticas),


en general sin trascendencia clínica [24,72].

Frecuente elevación de la fosfatasa alcalina sanguínea. Infrecuente: elevación de las aminotransferasas [23,33,50,65,72,81,90]. Rara: hepatitis colestásica, parenquimatosa (hepatocelular) o de tipo mixto,

ictericia. Muy rara: hepatitis granulomatosa [33,49,65,67], insuficiencia hepática [293]. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo Muy frecuente: dermatitis alérgica, urticaria que puede ser intensa [24,33,48-50,65]. Infrecuente: dermatitis exfoliativa y eritrodermia. Rara: lupus eritematoso sistémico [25,48,50,80,90], prurito. Muy rara: síndrome de Stevens-Johnson* [288-291], necrólisis epidérmica tóxica,

reacción de fotosensibilidad, eritema multiforme y eritema nudoso, alteraciones de la pigmentación cutánea, púrpura, acné, hiperhidrosis, caída del cabello [25,33,48-50,67,80,90]; hirsutismo [190,191,302].

Trastornos osteomusculares, del tejido conectivo y óseos Rara: debilidad muscular. Muy rara: artralgias, mialgias, espasmos musculares [49,80]. Trastornos renales y urinarios Muy rara: nefritis intersticial, insuficiencia renal, disfunción renal (p. ej., albuminuria,

hematuria, oliguria y aumento de la urea sanguínea/azoemia), polaquiuria, retención urinaria.

Aparato reproductor Muy rara: disfunción sexual/impotencia, anomalías de la espermatogenia (con

descenso de la cifra de espermatozoides, de la motilidad o de ambos) [23,33,48,49,80,295].

Exploraciones complementarias Muy rara: hipogammaglobulinemia [298].

* También notificadas como raras en algunos países asiáticos. Véase también el apartado 4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de uso.

Reacciones adversas de informes espontáneos, y casos reportados en la literatura (frecuencia desconocida)

Las siguientes reacciones adversas se han derivado de la experiencia post-comercialización con Tegretol a través de los reportes espontáneos y de los casos reportados en la literatura. Dado que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera fiable su frecuencia, por lo tanto, esta catalogada como de frecuencia desconocida. Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo a la clasificación por órganos MedDRA. Dentro de cada clase de órganos, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Trastornos del sistema inmunológico

Erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) [308].

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Pustulosis aguda exantemática generalizada (PAEG) [308]. 4.9 Sobredosis

Signos y síntomas [50,151-154]

La sobredosis suele manifestarse por signos y síntomas del sistema nervioso central, el aparato cardiovascular y el aparato respiratorio.

Sistema nervioso central

Depresión del SNC; desorientación, somnolencia, agitación, alucinaciones, coma; visión borrosa, habla farfullante, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, inicialmente hiperreflexia y luego hiporreflexia; convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonías, hipotermia, midriasis [229].


Aparato respiratorio

Depresión respiratoria, edema pulmonar.

Aparato cardiovascular

Taquicardia, hipotensión, en ocasiones hipertensión, trastornos de la conducción con ensanchamiento del complejo QRS; síncope asociado a paro cardíaco.

Aparato digestivo

Vómitos, retraso del vaciado gástrico, disminución de la motilidad intestinal.

Función renal

Retención de orina, oliguria o anuria; retención de líquidos, hiperhidratación hipotónica por un efecto de la carbamazepina similar al de la vasopresina.

Resultados de laboratorio

Hiponatremia, posiblemente acidosis metabólica, posiblemente hiperglucemia, elevación de la creatina-cinasa muscular.

Tratamiento [50,151-154,158]

No existe un antídoto específico.

El tratamiento debe guiarse inicialmente por la situación clínica del paciente; ingreso hospitalario. Determinación de la concentración plasmática para confirmar la intoxicación por carbamazepina y valorar la magnitud de la sobredosis.

Evacuación del estómago, lavado gástrico y administración de carbón activado. El retraso en evacuar el estómago puede demorar la absorción y dar lugar a una recaída durante la recuperación de la intoxicación [230-233]. Tratamiento sintomático en una unidad de cuidados intensivos con monitorización cardíaca y corrección cuidadosa del desequilibrio hidroelectrolítico.

Recomendaciones especiales

Hipotensión: administrar dopamina o dobutamina i.v.

Trastornos del ritmo cardíaco: deben tratarse de forma individualizada.

Convulsiones: administrar una benzodiacepina (como diazepam) u otro antiepiléptico, p. ej., fenobarbital (con precaución, porque aumenta la incidencia de depresión respiratoria) o paraldehído.

Hiponatremia (hiperhidratación hipotónica): restricción de la ingestión de líquidos e infusión i.v. lenta y cuidadosa de NaCl al 0,9 %. Estas medidas pueden resultar útiles para prevenir lesiones cerebrales.

Se ha recomendado la hemoperfusión con carbón. Se ha constatado que la diuresis forzada, la hemodiálisis y la diálisis peritoneal no son eficaces.

Es de prever que, debido a la absorción retardada, los síntomas reaparezcan y empeoren en el segundo y el tercer día después de la sobredosis. 5 Propiedades farmacológicas

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiepiléptico, neurótropo y psicótropo; (código ATC: N03 AF01).

Derivado dibenzacepínico.


Como antiepiléptico, su espectro de actividad abarca: crisis parciales (simples y complejas) con y sin generalización secundaria; crisis tonicoclónicas generalizadas, y combinaciones de estos tipos de crisis [24,35,47,48,56-58].

En estudios clínicos, Tegretol administrado como monoterapia a pacientes epilépticos - en particular niños y adolescentes - ejerció una acción psicótropa [24,47,52,63,97,166,172,177,223] que comprendía un efecto positivo sobre los síntomas de ansiedad y depresión [52,78,168,169,176] y una disminución de la irritabilidad y la agresividad [47b,52,169,176,177]. En lo que respecta a la actividad cognitiva y psicomotora, en algunos estudios se registraron efectos equívocos o negativos, también en función de las dosis administradas [18,74,166,167,170,197,198]. En otros estudios se observó un efecto favorable sobre la atención, la función cognitiva o la memoria [52,53,169,170,172,176,177,198,199].

Como neurótropo, Tegretol es clínicamente eficaz en varios trastornos neurológicos; por ejemplo, previene las crisis paroxísticas de dolor de la neuralgia del trigémino idiopática y secundaria [22,33,210]; se usa, asimismo, para aliviar el dolor neurógeno en diversos trastornos, como la tabes dorsal, las parestesias postraumáticas y la neuralgia posherpética [209]; en el síndrome de abstinencia alcohólica eleva el umbral convulsivo reducido y mejora los síntomas de la abstinencia (como hiperexcitabilidad, temblor, alteraciones de la marcha) [47b,98,150]; en la diabetes insípida central reduce el volumen de orina y alivia la sensación de sed [48,155].

Como psicótropo (psicofármaco), Tegretol ha demostrado ser clínicamente eficaz en trastornos afectivos, es decir, como tratamiento de la manía aguda y tratamiento de mantenimiento de los trastornos afectivos bipolares (maniacodepresivos), tanto administrado en monoterapia como combinado con neurolépticos, antidepresivos o litio [50,51,59,60,61,64,82,156,157]; en el trastorno esquizoafectivo con excitación y la manía con excitación, combinado con otros neurolépticos, y en los episodios de ciclos rápidos [211-213].

El modo de acción de la carbamazepina, principio activo de Tegretol, sólo se conoce parcialmente [54]. La carbamazepina estabiliza las membranas neurales hiperexcitadas, inhibe las descargas neuronales repetitivas y reduce la propagación sináptica de los impulsos excitadores [54]. Es posible que su principal modo de acción consista en impedir la descarga repetitiva de potenciales de acción dependientes del sodio en neuronas despolarizadas, y ello mediante un bloqueo de los canales de sodio dependiente del uso y del voltaje [215-217].

La reducción de la liberación de glutamato y la estabilización de las membranas neuronales pueden explicar sobre todo los efectos antiepilépticos, mientras que la disminución del recambio de dopamina y noradrenalina podría ser la responsable de las propiedades antimaníacas de la carbamazepina [173,174].

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La carbamazepina de los comprimidos se absorbe casi por completo, aunque con relativa lentitud [1,14]. En el caso de los comprimidos convencionales y los masticables, se registran concentraciones plasmáticas máximas medias de principio activo inalterado dentro de las 12 horas y las 6 horas posteriores a la administración de una dosis oral única, respectivamente [2,3]. Con la suspensión oral se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas medias dentro de las 2 horas siguientes a la administración [1,4], plazo que es de 12 horas en promedio en el caso de los supositorios [200-202]. En lo que respecta a la cantidad de principio activo absorbido, no hay diferencias clínicamente significativas entre las diversas formas galénicas orales [8,9]. Tras una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina (comprimidos) la concentración máxima media de carbamazepina inalterada en plasma es de aproximadamente 4,5 µg/mL [2,3].

Cuando se administran comprimidos CR una sola vez y repetidas veces, las concentraciones máximas de principio activo en el plasma son un 25 % más bajas, aproximadamente, que con los


comprimidos convencionales; los máximos se alcanzan dentro de las 24 horas siguientes a la administración. Con los comprimidos CR se registra un descenso estadísticamente significativo del índice de fluctuación, pero sin reducción significativa de la Cmín del estado estacionario. Con la pauta de administración dos veces al día, la fluctuación de las concentraciones plasmáticas es baja. La biodisponibilidad de los comprimidos CR de Tegretol es aproximadamente un 15 % inferior a la de las otras formas galénicas orales [2,5-7, 62,171].

Cuando se administra en supositorios, la cantidad de carbamazepina absorbida es aproximadamente un 25 % inferior a cuando se administra en comprimidos [200]. No se observaron cambios del índice de fluctuación, pero sí una ligera disminución de la Cmáx y la Cmín del estado estacionario en comparación con los comprimidos [203-205]. Con dosis de hasta 300 mg de carbamazepina, aproximadamente el 75 % de la cantidad total absorbida llega al torrente sanguíneo dentro de las 6 horas posteriores a la administración [201,202]. Este dato ha llevado a recomendar que la dosis máxima diaria se limite a 250 mg cuatro veces al día.

Las concentraciones plasmáticas de estado estacionario de la carbamazepina se alcanzan al cabo de una o dos semanas, aproximadamente, plazo que depende, en cada paciente, de la autoinducción por parte de la carbamazepina y la heteroinducción por parte de otros fármacos inductores de enzimas, así como del estado anterior al tratamiento, la pauta posológica y la duración del tratamiento [55].

Las concentraciones plasmáticas de estado estacionario consideradas dentro del «intervalo terapéutico» varían mucho de unos pacientes a otros en el caso de la carbamazepina: en la mayoría de ellos se ha registrado un intervalo comprendido entre 4 y 12 µg/mL, correspondiente a 17-50 µmol/l. Concentraciones del 10,11-epoxi-carbamazepina (metabolito farmacológicamente activo): aproximadamente el 30 % de las concentraciones de carbamazepina [1,7,10,11,16,21,22,33,44].

La ingestión de alimentos no modifica significativamente la velocidad ni la magnitud de la absorción, sea cual sea la forma galénica de Tegretol administrada [8,9].

Distribución

Suponiendo la absorción completa de la carbamazepina, el volumen aparente de distribución está comprendido entre 0,8 y 1,9 l/kg [1,10-13,33,44].

La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria [33].

La carbamazepina se une a las proteínas séricas en una proporción comprendida entre el 70 % y el 80 % [1,10-13]. La concentración de principio activo inalterado en el líquido cefalorraquídeo y la saliva refleja la proporción no ligada a proteínas en el plasma (entre el 20 % y el 30 %). Se ha observado que las concentraciones en la leche materna son equivalentes al 25-60 % de las concentraciones plasmáticas correspondientes.

Biotransformación

La carbamazepina es metabolizada en el hígado, donde la epoxidación es la vía de biotransformación más importante, y los principales metabolitos son el derivado 10,11-transdiol y su glucurónido. Se ha identificado al citocromo P450 3A4 como la principal forma responsable de la formación del metabolito farmacológicamente activo 10,11-epoxi-carbamazepina a partir de la carbamazepina. La epóxido-hidrolasa microsómica humana se ha identificado como la enzima responsable de la formación del derivado 10,11-transdiol del 10,11-epoxi-carbamazepina [301]. El 9-hidroxi-metil-10-carbamoilacridán es un metabolito de menor importancia relacionado con esta vía [16]. Tras una dosis oral única de carbamazepina, aproximadamente el 30 % aparece en la orina en forma de productos finales de la vía metabólica de la epoxidación [14]. Otras importantes vías de biotransformación de la carbamazepina dan lugar a varios compuestos monohidroxilados, así como al N-glucurónido de carbamazepina producido por la UGT2B7 [14,16,294].


Eliminación

La semivida media de eliminación de la carbamazepina inalterada es de 36 horas aproximadamente tras una dosis oral única, mientras que tras la administración repetida es de sólo 16-24 horas (autoinducción del sistema de la monooxigenasa hepática), según la duración del tratamiento. En pacientes que recibían al mismo tiempo otros fármacos inductores de enzimas hepáticas (como fenitoína o fenobarbital) se registraron semividas medias de entre 9 y 10 horas [14,16,44].

La semivida media de eliminación del metabolito 10,11-epoxi-carbamazepina en plasma es de unas 6 horas tras dosis orales únicas del propio epóxido [15].

Tras la administración de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina, el 72 % es excretado en la orina y el 28 % en las heces [14,16]. En la orina, aproximadamente el 2 % de la dosis se recupera como fármaco inalterado y aproximadamente el 1 % como el metabolito farmacológicamente activo 10,11-epoxi-carbamazepina [14,16].

Características en los pacientes

Niños

Debido a la mayor eliminación de la carbamazepina, los niños pueden necesitar dosis más altas de ésta (en mg/kg) que los adultos [1,17-19].

Ancianos

No hay indicios de que la farmacocinética de la carbamazepina esté alterada en el anciano en comparación con el adulto joven [20].

Pacientes con insuficiencia hepática o renal

No se dispone de datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

5.3 Datos sobre toxicidad preclínica

En ratas tratadas con carbamazepina durante 2 años se observó un aumento de la incidencia de tumores hepáticos. Hoy por hoy se desconoce la trascendencia de este dato respecto al uso de la carbamazepina en el ser humano. Los resultados de los estudios de mutagenia en bacterias y mamíferos fueron negativos. 6 Características farmacéuticas

6.1 Lista de excipientes: La información puede diferir en algunos países.

Comprimidos: Aerosil 200 (sílice coloidal anhídra), Avicel PH 102 (celulosa), estearato de magnesio, Nymcel ZSB-10 modificado (carboximetilcelulosa sódica)

Comprimidos CR: Aerosil 200 (sílice coloidal anhídra), etilcelulosa en forma de dispersión acuosa, Avicel PH 102 (celulosa), Eudragit ED sólido (copolímero basado en ésteres poliacrílicos/metacrílicos), estearato de magnesio, carboximetilcelulosa sódica XL, talco. Recubrimiento: Celulosa -HP- M 603 (hidroxipropilmetilcelulosa), Cremophor RH 40 (estearato de gliceril-polioxietilenglicol), rojo de óxido de hierro 17266, amarillo de óxido de hierro 17268, talco, dióxido de titanio.

Comprimidos masticables: Aerosil 200 (sílice coloidal anhídra), sabor de cereza mentolada, eritrosina, gelatina, glicerina pura, estearato de magnesio, almidón de maíz, carboximetilalmidón de sodio, ácido esteárico, sacarosa (directamente compresible).


Suspensión oral: Avicel RC 581 (celulosa + carboximetilcelulosa sódica), sabor de caramelo 52929 A, metilparabén, Natrosol 250 G (hidroxietilcelulosa), propilenglicol dest., estearato de polietilenglicol 400, propilparabén, sacarina sódica crist., ácido sórbico, sorbitol solución, agua desmineralizada.

Supositorios: Celulosa HP-M 603 (hidroxipropilmetilcelulosa), masa para supositorios 15 (grasa sólida). 6.2 Incompatibilidades:

No se conoce ninguna. 6.3 Período de validez:

La información puede diferir en algunos países.

Comprimidos: 5 años.

Comprimidos CR: 3 años.

Comprimidos masticables: 5 años.

Suspensión oral: 5 años.

Supositorios: 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación

Comprimidos: proteger de la humedad.

Comprimidos CR: conservar a menos de 25 °C y proteger de la humedad.

Comprimidos masticables: proteger de la humedad y el calor (conservar a menos de 30 °C).

Suspensión oral: proteger de la luz y el calor (conservar a menos de 30 °C).

Supositorios: proteger del calor (conservar a menos de 30 °C).

La información puede diferir en algunos países.

Tegretol debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños. 6.5 Naturaleza y contenido de los envases

Específico de cada país. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación

No hay instrucciones especificas de uso y manipulación. 7. Información para los profesionales de la salud. En caso de que deban realizarse pruebas para determinar la presencia del alelo HLA-B*1502, se recomienda utilizar el «genotipado HLA-B*1502» de alta resolución. La prueba es positiva si se detecta uno o dos alelos HLA-B*1502 y negativa si no se detecta ninguno [300]. Del mismo modo, si se deben de realizar pruebas de detección del alelo HLA-A *3101 se recomienda realizar una “genotificación de alta resolución del HLA-A * 3101". La prueba es positiva si uno o dos de los alelos HLA-A *3101 son detectados y negativa si no son detectados [309].


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*La ref. 299 ha sido sustituida por la ref. 300

Nueva bibliografía añadida a la BPI enmendada el 14 de diciembre de 2007 300. [Camisasca R, Meyer J, Cid J (2007)] Tegretol. Clinical expert statement. Rationale for changes to

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