inflamación y síndrome coronario agudo

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INTRODUCCIÓN

Parece claro, después de muchos años de intensasinvestigaciones, que las lesiones de la íntima causadaspor una gran cantidad de agentes como el tabaco, laslipoproteínas de baja densidad oxidadas, las infeccio-nes bacterianas o virales, el daño por radicales libres y,probablemente, las lesiones traumáticas secundarias ala hipertensión, pueden conducir a una reacción infla-matoria que se acompaña de una infiltración activa de

leucocitos y monocitos y de la expresión de factor ti-sular1. Toda esta serie de cambios biológicos que tie-nen lugar sobre una superficie protrombótica, juntocon la expresión de moléculas de adhesión, activan laadhesión y agregación de las plaquetas y conducen a la formación de un trombo (fig. 1). Ésta es la hipótesismás aceptada hoy día para explicar el mecanismo res-ponsable de la transición de una lesión ateroscleróticadifusa, con una superficie lisa y no complicada, a unalesión aterosclerótica complicada con una superficieintensamente ulcerada y hemorrágica.

El primer trabajo que investigó la relación entre lainflamación vascular y la cardiopatía isquémica fuepublicado por Freedman et al2 en el año 1974. Los au-

ED I TO R I A L E S

Inflamación y síndrome coronario agudoSergio L. Chierchia

Divisione di Cardiología. Ospedale San Martino di Genova e Cliniche Universitarie Convenzionate. Genova. Italia.

Conferencia Especial del XXXVI Congreso Nacional de la Sociedad Española de Cardiología

Correspondencia: Prof. S. Chierchia.Ospedale San Martino di Genova e Cliniche Universitarie Convenzionate.Divisione di Cardiologia.Largo Rosanna Benzi, 10. 16132 Genova. Italia.

Una gran variedad de estímulos, como los radicales li-bres, las lipoproteínas de baja densidad oxidadas o algu-nas infecciones virales o bacterianas pueden actuar so-bre la superficie vascular provocando el desarrollo de unareacción inflamatoria aguda. Existen cada vez más evi-dencias que apoyan la hipótesis de que el mecanismoresponsable de la transformación de una lesión ateros-clerótica no complicada a una lesión ulcerada y hemorrá-gica, con la subsiguiente aparición de un cuadro clínicoagudo e inestable, se debe precisamente a la puesta enmarcha de una respuesta inflamatoria. Numerosos estu-dios han tratado de investigar la existencia de algún mar-cador sistémico que permita predecir el pronóstico de lospacientes con riesgo de desarrollar acontecimientos agu-dos y distinguirlos de aquellos que se encuentran en unasituación estable. La elevación de las concentraciones deproteína C reactiva se ha relacionado con el desarrollo de síndromes coronarios agudos, aunque a menudo losresultados que se han obtenido en los distintos estudioshan tenido un valor pronóstico más bien escaso cuandose han aplicado a la población general. La ausencia deuna asociación directa entre el aumento de las concen-traciones de proteína C reactiva y el de troponina I pare-ce excluir la posibilidad de que el estímulo inflamatoriosea la consecuencia de un daño irreversible, aunque nocabe duda de que la isquemia repetitiva ejerce un papelactivo en este sentido.

Palabras clave: Proteína C reactiva. Troponina. Anginainestable. Isquemia.

(Rev Esp Cardiol 2001; 54: 1135-1140)

Inflammation and Acute Coronary Syndromes

A great variety of stimuli, such as free radicals, oxidizedLDL or some bacteria or virus infections, can act upon thevascular surface and lead to the development of an acuteinflammatory reaction. There is more and more evidencesupporting the hypothesis that the mechanism responsi-ble for the transformation of a non-complicated atheros-clerotic lesion into an hemorrhagic and ulcerated lesion,with the subsequent acute and unstable clinical status, isdue to the onset of an inflammatory reaction. Many stu-dies have tried to investigate the presence of any syste-mic marker able to predict the prognosis of patients at riskfrom developing acute events, and to distinguish themfrom those in stable status. The increase of the levels ofC-reactive-protein has been related to the development ofacute coronary syndromes, though often the results obtai-ned in the different studies have had a quite poor prog-nostic value when applied to the general population. Thelack of direct association between the increase of the le-vels of C-reactive-protein and Troponin I seems to ruleout the possibility that the inflammatory stimulus might bethe consequence of an irreversible injury, even thoughthere is no doubt that severe ischemia is likely to play anactive role in this sense.

Key words: C reactive protein. Troponin. Unstable angi-na. Ischemia.

(Rev Esp Cardiol 2001; 54: 1135-1140)

tores de este estudio clásico demostraron una correla-ción lineal entre la probabilidad de desarrollar un in-farto agudo de miocardio y el recuento leucocitario.Sorprendentemente, un parámetro tan sencillo como elnúmero de leucocitos era un predictor de infarto tanbueno como las concentraciones de colesterol y la pre-sión arterial sistólica. Al margen de algunas considera-ciones de tipo metodológico, el mensaje de que el es-tado inflamatorio puede ser un factor de riesgo para elinfarto agudo de miocardio es absolutamente vigente.

Otro estudio que ha establecido las bases de esteconcepto fue publicado a raíz de una observaciónanecdótica. Durante la cirugía de 21 pacientes con an-gina inestable se observó la presencia de líneas rojassobre una o varias arterias coronarias. Estas líneas ro-jas fueron interpretadas por los autores como el resul-tado de una hiperemia vascular secundaria a la infla-mación de la adventicia.

Simultáneamente a la publicación de estas observa-ciones, otros 2 estudios documentaron la existencia deuna intensa infiltración de la adventicia por leucocitosen las arterias coronarias de pacientes que morían sú-bitamente como consecuencia de un infarto agudo demiocardio3,4. Como la infiltración era más pronunciadaen el área donde se encontraba el trombo oclusivo sepropuso que la respuesta inflamatoria precedía alacontecimiento terminal.

Todos estos hallazgos son compatibles con la hipó-tesis de que la angina inestable y, en general, las mani-festaciones agudas de la cardiopatía isquémica son elresultado de una alteración inflamatoria. Desde la

perspectiva actual, parece claro que el mecanismo porel que una lesión severa puede empezar siendo clínica-mente silente y convertirse después en una lesión ulce-rada con un gran potencial trombogénico, que conduceal desarrollo de un estado inestable acompañado pormanifestaciones clínicas, puede ser explicado sobre labase de que la cardiopatía isquémica aguda es la con-secuencia de un proceso inflamatorio (fig. 2). Antes deconsiderar la posibilidad de la inflamación se pensabaque la transición hacia las manifestaciones clínicas se-veras y la inestabilidad de la placa era debida a cam-bios hemodinámicos traumáticos secundarios al estrésde rozamiento ejercidos por el torrente sanguíneo enzonas particularmente susceptibles. Datos recientesdemuestran el sutil equilibrio que existe entre la formaestable e inestable de una lesión como resultado delbalance entre la síntesis y la degradación del colágenotisular. Este equilibrio depende de la prevalencia, en ellugar de la lesión, de células musculares lisas o de ma-crófagos/monocitos infiltrados. Mientras que las célu-

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Lesión de la íntima/endotelio

“Inflamación”

Expresión de moléculasde adhesiónExpresión de

factores tisularesProliferación

de células musculares lisas

Infiltración deleucocitos-monocitos

Tabaco(¿sustancias químicas?)

LDLoxidadas

¿Bacterias?¿Virus? Radicales libres

Trauma

Fig. 1. Se han identificado agentes químicos (el tabaco, las lipoproteí-nas de baja densidad oxidadas, los radicales libres), biológicos (virusy bacterias como los citomegalovirus, Helicobacter pylori y Chlamydiapneumoniae entre otros) y físicos (lesiones traumáticas secundarias ala hipertensión) capaces de producir una lesión en la íntima y en el en-dotelio de los vasos que pone en marcha una respuesta inflamatoria.La inflamación conduce a una serie de cambios en la superficie vascu-lar (como la infiltración de monocitos, la proliferación de células mus-culares lisas y la expresión de moléculas de adhesión) que activan laadhesión y agregación de las plaquetas y favorecen la formación de untrombo.

Fig. 2. Las manifestaciones agudas de la cardiopatía isquémica pare-cen ser la consecuencia de una alteración inflamatoria. Una lesión ate-rosclerótica puede comenzar teniendo una superficie lisa y no compli-cada (A) y dar lugar a un cuadro clínicamente silente, para convertirsedespués en una lesión complicada, intensamente ulcerada y hemorrá-gica (B) acompañada por el desarrollo de un cuadro clínico agudo einestable. El mecanismo de esta transformación está relacionado conla puesta en marcha de una respuesta inflamatoria asociada a la lesiónvascular inicial (por cortesía de M. Davies).

A

B

las musculares lisas favorecen la síntesis de colágeno yestabilizan la lesión haciéndola menos propensa a larotura, los macrófagos liberan enzimas proteolíticas,aumentan la degradación del colágeno tisular, debili-tan la cápsula fibrosa de la placa y favorecen la apari-ción de un cuadro inestable con rotura y complicacio-nes de la lesión.

En una lesión arterial inestable típica coexisten 3 fe-nómenos con diferentes grados de desarrollo: la trom-bosis que se encuentra obstruyendo el lumen, la infil-tración de células inflamatorias y la proliferación decélulas musculares lisas. No hay duda de que el fenó-meno inflamatorio desempeña un papel principal en eldesarrollo de la aterosclerosis coronaria en general y,probablemente, también determina la transformaciónde un síndrome coronario estable en uno inestable. Lapregunta que se nos plantea entonces es: ¿existe algúnmarcador sistémico que permita conocer y estratificarel pronóstico de los pacientes que se encuentran enriesgo de desarrollar acontecimentos agudos y distin-guirlos de aquellos que están en una situación establecon poca probabilidad de desarrollar complicaciones?Se está llevando a cabo una intensa labor de investiga-ción para intentar esclarecer este aspecto y han apare-cido numerosos artículos en los últimos 5 años tratan-do de encontrar una correlación entre diversosmarcadores de la inflamación y el pronóstico de la en-fermedad arterial coronaria.

MARCADORES SÉRICOS Y VALORPRONÓSTICO

Existen numerosos trabajos que relacionan la proteí-na C reactiva con los síndromes coronarios agudos,aunque a menudo los resultados son contradictorios opoco representativos de la población general. Una delas primeras observaciones que se publicaron sobre elincremento en las concentraciones de proteína C reac-tiva en pacientes con infarto agudo de miocardio co-rresponde al trabajo de Kushner et al5. En este trabajolos autores documentaron que los valores de proteínaC reactiva se encontraban elevados de manera sistemá-tica en pacientes con infarto agudo de miocardio, posi-blemente como resultado del daño tisular. Sin embar-go, los mismos autores describieron que, de formaocasional, la proteína C reactiva aumentaba tambiénen ausencia de necrosis miocárdica.

Numerosos estudios han tratado de encontrar un lu-gar de corte en las concentraciones de proteína C reac-tiva que permitiera identificar qué pacientes se encon-traban en una situación de riesgo y cuáles iban a tenerun pronóstico más benigno. La primera demostraciónobjetiva de que este marcador sérico podría distinguirde forma significativa los pacientes inestables de losestables fue publicada por Berk et al6. Los autores deeste trabajo investigaron las concentraciones de proteí-na C reactiva en 3 grupos de pacientes: con arterias co-

ronarias normales, con enfermedad arterial coronariadocumentada con un cuadro de angina estable y conangina inestable. Sólo los pacientes con angina inesta-ble tenían una elevación de las concentraciones de pro-teína C reactiva que, de acuerdo con la interpretaciónde los autores, correspondía a un fenómeno inflamato-rio activo que era el responsable de la fisiopatología desus manifestaciones isquémicas (fig. 3). En este traba-jo se demuestra, además, por primera vez, que loscambios en los valores de la proteína C reactiva en pa-cientes individuales son capaces de predecir el pronós-tico, de manera que es posible hacer un seguimientodel desarrollo del aumento de proteína C reactiva ensangre en pacientes que inicialmente no la tenían ele-vada y correlacionarlo con la aparición de cambioselectrocardiográficos o de angina severa. De acuerdocon estos resultados, la proteína C reactiva permitepredecir a corto plazo el desarrollo de acontecimientosmórbidos en pacientes hospitalizados con angina ines-table.

Sin duda alguna, el artículo que ha marcado un hitoen el estudio de los marcadores séricos con valor pro-nóstico y, concretamente el de la proteína C reactiva,es el estudio publicado por el grupo de Maseri7, que hadado lugar a no pocos trabajos de investigación en lossiguientes años. En este trabajo se estudiaron 3 gruposde pacientes: 32 con angina estable, 31 con anginainestable y 29 con un posible infarto de miocardio deacuerdo con cambios menores en las concentracionesde creatincinasa y troponina T. Los autores demostra-ron que, tanto los pacientes con angina inestable comolos que tenían indicios de necrosis miocárdica mínima,presentaron concentraciones significativamente supe-riores de proteína C reactiva. Probablemente, uno delos hallazgos más importantes de este estudio es la ob-servación de que los cambios que se producen en lasconcentraciones de proteína C reactiva no son debidos

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Nive

l de

CRP,

mg/

dl

Fig. 3. Relación entre las concentraciones sanguíneas de proteína Creactiva (CRP) y el tipo de cuadro clínico en 3 grupos de pacientes:pacientes con angina inestable (UA), pacientes con angina estable(SA) y pacientes con arterias coronarias normales (NCA). Sólo los en-fermos que presentaron un cuadro de angina inestable tenían una ele-vación significativa de las concentraciones de proteína C reactiva, quelos autores de este trabajo interpretaron como una manifestación delfenómeno inflamatorio responsable del cuadro isquémico agudo (to-mada de Berck et al6).

a un incremento de los marcadores de necrosis miocár-dica, porque cuando se analizan los ejemplos indivi-duales se puede apreciar como sus valores se mantie-nen elevados hasta las 48 h después de lahospitalización y a continuación descienden, mientrasque la troponina T se mantiene en todo momento pordebajo del valor umbral indicativo de daño miocárdicoirreversible. Y de acuerdo con observaciones que sehabían publicado anteriormente, en 2 pacientes que seencontraban en una situación estable, el aumento brus-co de las concentraciones de proteína C reactiva du-rante la hospitalización precedió el desarrollo de un in-farto agudo de miocardio. En estos casos tampocohubo cambios en la troponina T. Así pues, de este tra-bajo se concluye, por una parte, que las concentracio-nes elevadas de proteína C reactiva no reflejan la exis-tencia de un daño miocárdico irreversible y, por otra,que su elevación permite predecir el resultado al me-nos a corto plazo.

Existen, no obstante, otros estudios que no están deacuerdo con estos datos. Benamer et al8 no han podidodocumentar ninguna correlación entre las concentra-ciones de proteína C reactiva y la incidencia de acon-tecimientos cardíacos mayores en una serie amplias depacientes con angina inestable. Según estos autores, laisquemia recurrente y el incremento de troponina Identro de las primeras 24 h fueron los únicos predicto-res independientes del pronóstico de estos pacientes enel hospital. Es interesante señalar, sin embargo, que in-cluso en esta serie de pacientes, la proteína C reactivaaumentó progresivamente en los casos en los que seprodujo un aumento de la troponina I dentro de las pri-meras 24 h, lo que probablemente es indicativo de unproceso isquémico activo en este subgrupo de pacien-tes.

En el estudio ECAT (European Concerted Action onThrombosis and Disabilities Angina Pectoris), 75 de2.121 pacientes con angina tuvieron un acontecimien-to cardíaco durante el seguimiento, de los que sólo unatercera parte presentaron concentraciones de proteínaC reactiva por encima de 3,6 mg/l. De estos datos sededuce que cuando nos enfrentamos a una gran pobla-ción con una baja probabilidad de desarrollar aconteci-mentos agudos, el valor predictivo de la proteína C re-activa en términos clínicos es más bien escaso9.

En el estudio MONICA se seleccionó una poblaciónde 1.000 varones sanos de 45 a 64 años y se realizó unseguimiento de 8 años. Se produjeron 56 aconteci-mientos cardíacos (de los cuales 26 fueron fatales) yhubo una correlación significativa entre las concentra-ciones de proteína C reactiva y el grado de riesgo, aun-que una vez más, el aumento observado era pequeño10.

Probablemente el estudio más conocido que trata deabordar el poder predictivo de la proteína C reactiva esel de Ridker et al11, en el que se describe que el au-mento concomitante de proteína C reactiva y coleste-rol por encima del percentil 75 de la distribución con-

trol (es decir, 2,1 y 234 mg/dl, respectivamente) au-menta 5 veces el riesgo relativo de infarto agudo demiocardio. Aunque en apariencia estos datos son muyllamativos, sólo se produjeron 15 acontecimientos eneste estudio de prevención primaria, lo que demuestraque el aumento del riesgo es aplicable únicamente auna proporción pequeña de pacientes que tuvieronacontecimientos isquémicos durante el seguimiento.

Cualquiera que sea el significado de los cambios enlas concentraciones de proteína C reactiva y su rela-ción con los fenómenos inflamatorios que tienen lugaren los pacientes con aterosclerosis, se han identificadovarios microorganismos como potenciales candidatosinvolucrados en los procesos inflamatorios de la placa.Los principales agentes causales que han sido objetode estudio hasta el momento son Helicobacter pylori,Chlamydia pneumoniae, las infecciones dentales, labronquitis crónica y las infecciones por citomegalovi-rus. No existen evidencias claras que demuestren unarelación causal entre estos agentes y las complicacio-nes inflamatorias agudas, pero todos ellos se barajancomo atractivos modelos teóricos de la misma hipóte-sis. Sin embargo, en un estudio que se ha publicado re-cientemente12 se demuestra que las concentraciones deproteína C reactiva están significativamente más eleva-das en pacientes con angina inestable que en los quetienen angina estable, lo que confirma datos de otrosestudios que han sido mencionados con anterioridad,aunque no existe una correlación entre el tipo de cua-dro y los títulos de Chlamydiao Helicobacteren estospacientes.

PROTEÍNA C REACTIVA Y TROPONINA IEN LA ANGINA INESTABLE

Hoy día parece incuestionable la existencia de unproceso inflamatorio en los pacientes que presentan un síndrome coronario inestable, pero se desconoce siel estímulo inflamatorio procede de la lesión activa,del miocardio isquémico o de algún otro lugar. Cuan-do nos referimos a miocardio isquémico no queremosdecir necesariamente miocardio necrótico, ya que esposible que exista isquemia sin que llegue a rompersela membrana de los miocitos y liberarse creatincinasao troponina. Incluso en ausencia de un daño perma-nente, la isquemia podría ser responsable, en teoría, deuna reacción secundaria en el paciente. Ésta ha sidonuestra hipótesis de trabajo en los últimos años y paraponerla a prueba hemos utilizado un modelo de angio-plastia.

Nuestro estudio se basa en un registro multicéntricode pacientes con angina inestable procedentes de 22hospitales de Italia, el registro ROSAI (Registro Os-servazionale Angina Instabile). Los pacientes fueronaleatorizados según recibieran angioplastia, cirugía otratamiento farmacológico, y se tomaron muestras san-guíneas para determinar las concentraciones de proteí-


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na C reactiva, troponina I y troponina T durante variasfases de la evolución de la angina inestable. Aunqueno se dispone todavía de los datos definitivos, de untotal de 59 pacientes 43 fueron sometidos a angioplas-tia, nueve a cirugía y siete recibieron tratamiento mé-dico. En todos los pacientes se tomaron muestras san-guíneas durante la admisión, antes del alta (después dela intervención) y 3 meses después del alta. El 80% de los pacientes de esta población presentaron concen-traciones elevadas de proteína C reactiva en el momen-to de la admisión y, de acuerdo con observaciones pre-vias, solamente el 29% de ellos presentaron algunaevidencia de daño irreversible con aumento de la libe-ración de troponina. Esto significa que un 50% de lapoblación estudiada presentaba una elevación signifi-cativa de la proteína C reactiva sin que existiera undaño tisular evidente. No existe, pues, una correlaciónclara entre la liberación de troponina I y las concentra-ciones de proteína C reactiva en la población estudiadapor nuestro grupo (fig. 4).

El análisis de los valores de proteína C reactiva ytroponina I en esta serie de pacientes ha revelado, ade-más, aspectos importantes sobre el significado fisiopa-tológico de estos marcadores séricos de inflamación ysu posible valor pronóstico. Aunque los datos que sepresentan en este trabajo corresponden solamente aaquellos pacientes que recibieron angioplastia prima-ria, todo parece indicar que no son diferentes de losenfermos que se sometieron a cirugía o recibieron tra-tamiento farmacológico. Inicialmente, los valores me-dios de ambos marcadores se encontraban elevados entodos los casos. Inmediatamente después de la inter-vención se produjo un descenso de los valores de tro-ponina I y un ligero aumento de las concentraciones

de proteína C reactiva, que puede ser atribuido a la is-quemia causada por la propia intervención. Sin embar-go, después de 3 meses de seguimiento hubo un des-censo significativo, tanto de los valores de troponina Icomo de proteína C reactiva en todos aquellos pacien-tes que fueron reperfundidos con éxito (fig. 5). Con-viene hacer hincapié, no obstante, en el hecho de quelas concentraciones de proteína C reactiva en el mo-mento del alta en esta cohorte de pacientes no fueronpredictivas de otros acontecimientos, como la recu-rrencia de los síntomas o la necesidad de una nueva re-vascularización. A la vista de estos resultados, la ex-plicación más probable que se puede proponer en estegrupo de pacientes con angina inestable es que la pro-pia isquemia recurrente que tiene lugar durante la faseaguda de este cuadro es el estímulo que induce un au-mento de los valores de proteína C reactiva. Es proba-ble que la isquemia provoque cambios en la membranade los miocitos incluso en ausencia de necrosis, que asu vez inducen el desarrollo de una reacción inflama-toria. Cuando el tratamiento consigue mejorar el cua-dro isquémico, las concentraciones de proteína C reac-tiva descienden.

Existen, pues, cada vez más evidencias de que losprocesos inflamatorios pueden desempeñar un papel dela máxima importancia en los fenómenos de inestabili-dad de la placa y determinar, en gran medida, los resul-tados a corto y largo plazo. Los mecanismos responsa-bles del estado inflamatorio son múltiples y, en sumayoría, desconocidos. En este sentido, se sabe, porejemplo, que el significado de una inflamación leve enpacientes con enfermedad crónica es distinto que el que

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Daño miocárdico mínimoInfarto de miocardio

InflamaciónCRP

(mg/

l)

TnI %microgramos/litro

Pre Post-PTCA 3 meses

Fig. 4. Ausencia de correlación entre las concentraciones de proteínaC reactiva (CRP) y los valores de troponina I (TnI) en pacientes conangina inestable en el momento de la admisión, según el registro mul-ticéntrico ROSAI que recoge datos procedentes de 22 hospitales deItalia. El 80% de los pacientes presentaron concentraciones elevadasde proteína C reactiva en el momento de la admisión, pero apenas el30% de ellos tenía evidencias de daño irreversible de acuerdo con el incremento en la liberación de troponina I. Esto significa que en el50% de los casos no hubo ninguna correlación entre la respuesta in-flamatoria aguda y la elevación de los marcadores de necrosis miocár-dica.

Fig. 5. Concentraciones de proteína C reactiva (CRP, barras azules) ytroponina I (TnI, barras verdes) en pacientes con angina inestable enel momento de la admisión (Pre), inmediatamente después de habersepracticado una angioplastia (post-PTCA) y a los 3 meses de segui-miento, según datos del registro ROSAI. Antes de la intervención, tan-to la proteína C reactiva como la troponina I se encontraron elevadasen la mayoría de los pacientes. Inmediatamente después de la angio-plastia se produjo un ligero aumento de la proteína C reactiva y un descenso de la troponina I. A los 3 meses de seguimiento hubo undescenso muy importante de las concentraciones de proteína C reacti-va y troponina I en todos los pacientes que fueron reperfundidos conéxito. Probablemente la proteína C reactiva refleja, en esta serie de pa-cientes, la existencia de una isquemia recurrente capaz de inducircambios en la membrana de los miocitos que mejoran con el trata-miento.

puede tener una reacción de fase aguda en pacientesque se presentan con síndromes coronarios agudos.Además, sigue sin establecerse la fuente y localizacióndel proceso inflamatorio, que puede originarse en la ar-teria coronaria, el miocardio isquémico o en algún otrolugar. Parece claro, no obstante, que el estímulo infla-matorio no se origina como consecuencia de un dañoirreversible, debido a la ausencia de una asociación di-recta, confirmada en pacientes con angina inestable,entre las concentraciones de proteína C reactiva y tro-ponina I, aunque no cabe duda de que la isquemia seve-ra y repetitiva puede ejercer un papel activo.

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