PROFILAXIS ANTIFUNGICA

M. Sonia González

H. Clínico Santiago

En USA entre los años 1979 y 2000: aumento en un 200% la incidencia de sepsis de origen fúngico ( Martiin et al 2003)

Incidencia en el TPH: 8-13%

La EFI constituye la primera causa de mortalidad infecciosa en el TPH

AloTPH: 3-23%

AutoTPH:0,5-6%

Incidencia en leucemias agudas: 11,1% a 100 días ( Hammond et al 2010)

Mayor incidencia en LAM que en LAL ( Pagano et al 2006)

Leucemia mieloide aguda: 12%

Leucemia linfoblástica aguda: 6,5%

Incidencia en otras patologías hematológicas

MM: 2.3%

LNH: 0,8%

Hodgkin: 0,4%

INCIDENCIA EFI

EFI en TPH

Fred Hutchinson CID 2002: 5589 ptes (1985-1999 )

70% : Candida spp y Aspergillus sp Levaduras:>90%: C. albicans, C. tropicalis,

C. glabrata, C. parapsilosis, C.. Krusei Hongos filamentosos: 88% por Aspergillus:

A. fumigatus ( 66%), A. flavus, A. niger, A. terreus

A. Fumigatus : pulmón. Las infecciones

fúngicas de senos paranasales son más frecuentes por otras especies de Aspergillus

La incidencia y la mortalidad por otros

hongos hialinos ( Fusarium), dematiaceos( Alterniaria, Bipolaris) y mucorales ha aumentada en los últimos años, y se mantiene estable la de Scedosporium

8.1% de los AloTPH desarrollan AI probada/probable El 66%: A. fumigatus 76% con afectación pulmonar 55% de respuesta a tratamiento 78% >día +40( Garcia Vidalet et al ICAAC 2006) Mortalidad: 45.9%

PRONOSTICO DE LAS EFI

MD Anderson, Hematologica 2006; Chamilus et al

1017 autopsias entre los años 1989 y 2003 EFI: 314/1017 autopsias: 31% ( AloTPH: 30%).

Sólo el 25% de los casos se diagnosticaron antemorten de EFI probada/probable con los criterios de EORTC/MSG

RESITRA: AI: mortalidad 45.9%

Fred Hutchinson: Supervivencia a 1 año: 20%. Scedosporium tiene una mortalidad en el primer mes próxima al 100%

Diagnóstico-Muerte: Zygomicetos: 66 días

Fusarium: 25 días

Scedosporium: 19 días

Aspergillus: 29 días

PRONOSTICO DE LAS IFD

ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS

Tratamiento

Probab.

Enferm, 0

36

37

38

39

40

4

1

Te

mp

era

tura

Culture + Tissue +

-7 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 -14

0.1

1

10

Días de neutropenia------>

Gra

nu

loc

ito

s

Empirico

Posible

Profilaxis

Remota

Especifico

Probada

Pre-emptive

Probable

Profilaxis de la infección exógena

Filtros HEPA: < 0,5 UFC/M3 (en aire no protegido hospi < 25 UFC/m3)

• TPH alogénico e inducción y consolidacion de SMD/LAM

• No obligatorio LAL o TPH autólogo; SI recomendable

LAVADO DE MANOS

NO aspiradores. ventiladores, moquetas, plantas o flores, contacto con tierra, no tabaco o marihuana, no peluches, limpiezxa de juguetes. Limitar contacto con mascotas

Agua: no alcachofas; filtros de agua. Evitar contacto del CVC con agua. Evitar baños y piscinas publicas

Dieta sin alimentos crudos; no alimentos naturopáticos, especias,t e o infusiones, quesos azules; ca brales. Mejor gua embotellada

Minimizar el tiempo que el paciente esté fuera de la habitación para procedimientos diagnósticos y llevar mascarillas N95/FFP3

QUIMIOPROFILAXIS

Supone ofrecer una medida de elevado coste y con potencial toxicidad e importantes interacciones medicamentosas.

Deben seleccionarse subgrupos de pacientes en los que el riesgo de EFI sea elevado

Empezar en paralelo a la quimioterapia (triazoles: algunos autores recomiendan esperar a finalizar QT: Aumentan toxicidad hepatica y renal de CFM, altera nivel busulfan)

Debe mantenerse mientras dure la situación de riesgo: en TPH autólogo: la fase de neutropenia

en TPH alogénico: ( día +75; +/- 3er mes)

en el periodo pos-prendimiento, si EICH o tratamiento inmunosupresor/esteroideo.

¿ ES EFICAZ LA PROFILAXIS?

Profilaxis antifúngica

Tipo TPH Aspergilosis Candidiasis

Alogenico Sin profilaxis

5-20%

Con profilaxis

< 5%

Sin profilaxis

15-20%

Con profilaxis

< 2%

Autologo Sin profilaxis

2-5%

Con profilaxis

< 2%

Sin profilaxis

5-10%

Con profilaxis

< 2%

Estimate incidence of invasive fungal infections among haematopoietic

Stem cell transplant recipients and relationship to antifungal prophylaxis

Anaissie E, Medscape Infectious Diseases 2005

Ref

(posaconaz)

Año Estudio N ptes EFIprobada/

probable

Inciden

%

Cornely et al

“ Real life”

Michalet et al

Candoni et al

Lerolle et al

Egerer et al

Busca et al

Ananda Rajah

2002-2005

2007-8

2009-10

2007-10

2007-9

2009-10

2006-10

Randomiz

Prosp

Retrosp

Restrosp

Restrosp

Retrosp

Restrosp

304

55

55

209

76

61

68

7

2

2

8

1

0

0

2%

3,6%

4%

3,8%

1,3%

0

0

1980: C. albicans

No profilaxis

1990: C. krusei y glabrata

Fluconazol

2000: C. parapsilosis y tropicalis

Equinocandinas

1990 :Aspergillus: 88% A fumigatus

No profilaxis

2000: Aumento de Aspergillus no fumigatus: A terreus

¿polienos?

2005: Aumento de Zygomicetos

Voriconazol

Levaduras Hongo filamentosos

Espectro de patogenos en el tiempo

¿ A QUIEN DEBEMOS HACER PROFILAXIS?

Factores de riesgo de EFI

FACTORES DE RIESGO PARA CANDIDIASISI INVASIVA

Colonización de la mucosa del tracto gastrointestinal

Mucositis causada por QT

Neutropenia

Uso de antibióticos de amplio espectro

CVC

Nutrición parenteral

Insuficiencia renal

Factores de riesgo para Aspergilosis invasiva

SMD/ LMA

AloTPH

Neutropenia severa prolongada ( < 500 neutrófilos > 10 días)

EICH

Tratamiento IS / esteroides

Infeccion por CMV

Hiperglucemia

Sobrecarga férrica

Profilaxis en función del riesgo NCCN v1.2013

Riesgo Factor de riesgo Profilaxis

Bajo Régimenes de QT estándar para tumores sólidos

Neutropenias < 7 días

No recomendada

Intermedio TPH autólogo

Linfomas

Mieloma múltiple

LLC

Terapia con análogos de purinas (fludara, clofara, cladribina)

Neutropenia 7-10 días

Considerar

fluconazol

Alto TPH alogénico

Leucemia aguda

Inducción

Consolidación

Terapia con alentuzumab

EICH en tto con dosis altas de esteroides

Neutropenia > 10 días

Muy recomendada

FACTORES DE RIESGO

Fres del huésped

• Enfme hematologica

• LAM/SMD

• TPH alogénico

• Manipul cels:

• Fuentes alternativas

• Parcial Compatible

• NO intensidad del acondicionamiento

• EICH II/IV

Fres 2rios tratamiento

• Neutropenia (<500 > 10 d)

• Enferm avanzada o en progresión

• Tipo quimioterapia: Analogos purinas, Acs monoclonales, ADARAC

• Esteroides ( >1mg/kg/d, >14d)

• Inmunosupresores cels T.: ATG, alentuzumab

• Infeccion: H1N1, CMV, Antec EFI

Factores ambientales

• Clima/ Estaciones ( verano)

• Obras

• Lugar de residencia: A terreus Houston/Innsbruck

• Tabaco/Cannabis

• Comida/especias

• Mascotas/jardineria

• No HEPA

Status de la inmunidad innata

• Polimporfismos en el RCT

• Polimorfismosw en R de lecitina C

• Polimorfismos en el plasminogeno

• Otros

Otros

• Diabetes (Mucor)

• Sobrecarga de hierro

• Insuficiencia renal

• Acidosis metabólica

• Enferm respiratoria previa

SI > 2 fres : alto riesgo para AI aunque no sean ptes de riesgo según los factores del huésped

¿ QUÉ ANTIFUNGICO UTILIZAR?

Profilaxis antifungica

MECANISMO DE ACCION DE LOS ANTIFUNGICOS

Droga/ Dosis Espectro Comentario

Fluconazol

400 mg/ iv o vo (¿50-200?)

Espectro reducido.

Resistencias: C. glabrata y

C. Krusei

Inactiva frente H. filamentosos

Aprobado para profilaxis

Interac: CYP3A4: menor

Absorción no se altera por alimentos o

antiácidos

Puede produc alopecia reversible

Itraconazol

Precisa dosis de carga

IV: 200 mg/12h x 2días; 200

mg/24h

VO: 400 mg/día. 2.5 mg/kg/8-

12horas;

Activo frente Candida, Aspergillus y hongos

dimorficos como C.neoformans

Puede haber resistencias en

Candida glabrata

Candida krusei

Candida tropicalis

Aprobado para profilaxis

Cy o Bu pueden aumentar la toxicidad hepática

Mala tolerancia gastrointestinal de la solución

oral ( ayunas)y absorción errática de las

cápsulas ( con alim)

IV: Toxicidad renal si Aclara creat <50

Inotrópico negativo

Voriconazol

Precisa dosis de carga

IV: 6mg/kg/12h x 1 día; 4

mg/kg/12 h

( 3mg/kg/12h):Candida

VO: 400 mg/12 h;

200-300 mg/12 h

Activo frente Candida, Aspergillus y hongos

dimorficos como C.neoformans, Fusarium

Resistencia: Mucorales

Variable/resistenciia a Scedopsorium

No aprobado profilaxis

iv: riesgo de IRA si disfunción renal previa;

Vo: ayunas

Fototoxicidad.

Alt visuales.

Alucinaciones

Interacciones CYP3A4: mayor

Posaconazol

Profilaxis: 200 mg/8h

Terapia: 200mgc/6h

Activo frente Candida, Aspergillus y hongos

dimorficos como C.neoformans, Fusarium

y frente a algunos Mucor

Variable/ Resistencia Scedosporium

Aprobado en profilaxis

Debe administrarse con comida o suplemento

alimenticio: grasas/ bebidas carbonatadas

Interaccion CYP3A4: modera

AZOLES

FARMACOCINETICA

INTERACCIONES

Droga Dosis Espectro Comentarios

Anfotericina B

Desoxicolato

IV: 0.5-1-5 mg/kg/d

Amplio

Candida, Aspergillus ( excepto A.

terreus), Zygomicetos, hongos raros,

hongos dimórficos C: neoformans Actividad variable frente a Fusarium y

escasa frente a Scedosporium

Efectos adversos relacionado con

la infusión ( 40%):precisa

premedicación

Toxicidad renal ( 30%)

25% hipoK e Hipo Mg

Anfotericina B

complejo lipídico

(Abelcet)

IV: dosis en profilaxis no

estandarizada

Amplio

Candida, Aspergillus ( exceptoA.

terreus), Zygomicetos, hongos raros,

hongos dimórficos C: neoformans Actividad variable frente a Fusarium y

escasa frente a Scedosporium

Se recomienda el uso de

premedicación

Nefrotoxicidad menor

Hipopotasemia

Anfotericina B

liposomal

(Ambisome)

IV: 1 mg/kg/d ó

2 mg/kg 3 días por

semana

Inhalada 24 mg/48 h

Amplio

Candida, Aspergillus ( excepto A.

terreus), Zygomicetos, hongos raros,

hongos dimórficos C: neoformans Actividad variable frente a Fusarium y

escasa frente a Scedosporium

No precisa premedicación.

La menos nefrotóxica.

30% hipopotasemia

Cuadros excepcionales de

pancreatitis y reacción

anafiláctica al componente

lipídico

ANFOTERICINAS

Droga Dosis Espectro Comentarios

Caspofungina IV: 70 mg/d 1d ; 50 mg/kg ó 70

mg/d en AI

(35 mg/d si insuf hepática

moderada)

( Peso > 80: 70 mg/kg)

Espectro muy limitado frente a

hongos diferentes de cándida y

aspergillus

Algunas resistencias en

C parapsilosis

C guillermondii

Terapia inicial de elección para

candidemia y candidiasis invasiva

(categoria 1)

45% exito en terapia de 2da línea

para AI

Menor toxic que AnfoB en tto empírico

de fiebre neutropénica

Excelente perfil de seguridad

Micafungina Profilaxis: 50 mg iv/D Espectro muy limitado frente a

hongos diferentes de cándida y

aspergillus

Terapia inicial para candidemia y

candidiasis invasiva (categoria 1)

Superior eficacia que fluconazol en

profilaxis en TPH (fase neutropenica)

Excelente perfil de seguridad

Warming EMA/FDA. Tumores

hepatocelulares de ratas

Anidalofungina 200 mg iv 1d y luego 100 mg/d Espectro muy limitado frente a

hongos diferentes de cándida y

aspergillus

Terapia inicial de elección para

candidemia y candidiasis invasiva

(categoría 1 )

Excelente perfil de seguridad

No ajuste de dosis en IRA o insuf

hepática

Escasa experiencia en neutropenia

EQUINOCANDINAS

Profilaxis en función del riesgo NCCN v1.2013

Enfermedad Profilaxis Duración

LAL Fluconazol

Anfotericina B ( 2B): alcaloides de la vinca

Hasta resolución neutropenia

SMD/ LAM Posaconazol ( categoria 1)

Voriconazol ( 2B)

Fluconazol ( categoria 2B)

Anfotericina B (categoria 2B)

Hasta resolución neutropenia

AutoTPH sin mucositis No profilaxis Hasta resolución neutropenia

AutoTPH con mucosits Fluconazol (categoría 1)

Micafungina (categoría 1)

AloTPH

Fase neutropenia

Fluconazol ( categoria 1)

Micafungina ( categoria 1)

Itraconazol ( categoria 2B)

Voriconazol ( categoria 2 B)

Posaconazol ( categoria 2B)

Anfotericina B ( categoria 2B)

Hasta día +75

AloTPH

EICH

Posaconazol ( categoria 1)

Voriconazol ( categoría 2 B)

Equinocandinas ( categoria 2B)

Anfotericina B ( categoria 2B)

Hasta resolución EICH

Profilaxis en función del riesgo H Clínico Santiago

Enfermedad Profilaxis Duración

LAL Fluconazol 200 mg/día

Anfotericina B ( 2B): alcaloides de la vinca

Hasta resolución neutropenia

SMD/ LAM Posaconazol 200 mg c/ 8 horas( categoria 1) Hasta resolución neutropenia

AutoTPH sin mucositis Fluconazol 200 mg/ día Hasta resolución neutropenia

AutoTPH con mucosits Fluconazol 200 mg/ día (categoría 1)

AloTPH

Fase neutropenia

Posaconazol ( categoria 2B)

Hasta día +75

AloTPH

EICH

Posaconazol ( categoria 1) Hasta resolución EICH

PROFILAXIS: GUIAS CLINICAS:

Droga IDSA ECIL SEQ-AEHH NCCN SEIMC

Posaconazol A1 A1 A1 1 A-I

Voriconazol A1 C 2B A-I

Itraconazol A1 B1 A1 A-II

Micafungina ND C1 2B B-I

L-Amb C1 D1 2B C-III

Anfo Nebul ND C1 ND

Fortún J Enf Infecc Microbiol Clin 2011; 29 Suppl 5:38-44

¿Recibe el paciente tratamiento con VCR, ciclofosfamida,

sirolimus, drogas que prolonguen QT, o induzcan CYP3A4?

¿Tiene la función hepatica alterada ?

NO

SI ¿ Tiene el paciente mucositis, diarrea,

Dificultad ingesta oral? Recibe antiácidos?

Si

Voriconazol 200-300 mg

vo/iv c/ 12 horas

Intolerancia o efectos adversos

Micafungina 50 mg/d iv

Anfo B liposoma

2mg/kg iv

3 veces por semana

Anfot B liposomal

24 mg inhal

3 veces por seman y tras

7-14 d: fluconazol

200 mg c/ 12 horas

No

Posaconazol 200 m g/8 horas

Considerar determinar nivel

serico3er día

< 350 ng/ml

Subir a 200 c/ 6 ó

400 c/ 12 h

Repetir nivel día 7: si < 700 ng/ml L Vazquez er al, Rev Esp Qimiot 2012

Profilaxis secundaria

NCCN:El panel recomienda profilaxis secundaria en todos los pacientes con candidiasis crónica diseminada o infección por hongo filamentoso diseminada previas, durante los siguientes ciclos de quimioterapia y durante el TPH y mantenerla mientras dure el tratamiento inmunosupresor

EFECTOS “ADVERSOS” DE LA PROFILAXIS

Dificulta el diagnóstico: disminuye la sensibilidad de

Ag galactomanano

Aumento de infecciones por hongos resistentes

Fluconazol: C. krusei y glabrata

Equinocandinas: C. parapsilosis y tropicalis

Voriconazol: Zygomicetos

Anfotericinas: A. terreus

Dificulta la elección de la terapia antifúngica

Fluconazol: voriconazol/ equinocandina/ anfo B

Posaconazol: voriconazol iv/ equincandina/ anfot B

Voriconazol: equinocandina/ anfo B

TERAPIA DIRIGIDA

ASPERGILLUS

A. fumigatus