Infección por el virus Herpes en el sistema nervioso.

Los Herpes virus son grandes virus de ADN de doble cadena, en los cuales, aproximadamente 130 virus de herpes fueron identificados, entre ellos existen 8 herpes virus humanos:

HSV-1 o Herpes simplex 1 HSV-2 HHV-3 o VZV o varicela zoster HHV-4 o EBV o virus del Epstein Barr HHV-5 o CMV o citomegalovirus HHV-6 HHV-7 HHV-8

Una característica de todos los virus herpes es su habilidad de volverse latente, primeramente en los ganglios del sistema nervioso y el tejido linfoide

La mayoría de los herpes son neurotrópicos y raramente causan enfermedades neurológicas serias y agudas en el sistema nervioso central y periférico.

HERPES SIMPLEX 1

Características clínicas: La encefalitis es la complicación neurológica más seria causada por el HSV-1. Los síntomas pueden incluir: fiebre, dolor de cabeza, letargia, irritabilidad, confusión, afasia, y convulsiones, estos síntomas reflejan la replicación del virus con acompañamiento de inflamación en el lóbulo temporal medio y la lóbulo frontal orbital. El progresivo edema en el lóbulo temporal puede convertirse en una hernia uncal con taquicardia, hiperventilación y dilatación de pupilas.

Los pacientes que se recuperan, pueden presentar convulsiones, cambios de estado mental, afasia, o déficit motor. Antes del tratamiento con Aciclovir, la mayoría de los afectados fallecían.

El líquido cefalorraquídeo en pacientes infectados con HSV-1 es generalmente anormal. Se observa una presión elevada y pleocitosis (aumento de células en el LCR) en el 90% de los casos. Aumento de proteínas con glucosa normal, aumento de anticuerpos HSV-1 aunque los títulos de los mismo no son detectados hasta después de las 2 semanas de comenzada la enfermedad.

La detención mediante cadena de reacción de polimerasa (PCR) en LCR es específica y sensible y se ha vuelto el procedimiento de diagnóstico por elección. Aunque PCR puede dar negativo durante los estadios tempranos de la infección.

En cuanto a los cambios patológicos estos incluyen: inflamación local, necrosis hemorrágica y la formación de cuerpos de inclusión.

Patogénesis y latencia: La primo infección con HSV-1 a menudo resulta en dolorosas lesiones cutáneas y mucosas, pero también puede resultar ser asintomática. Los virus se replican en el portal de entrada, generalmente en el tejido mucoso genital u oral, llevando la infección a las terminaciones sensoriales nerviosas. El virus luego es transportado a la región ganglionar donde establece su latencia. La recurrencia es directamente relacionada con la severidad de la primo infección, como consecuencia del tamaño, número y propagación de las lesiones.

El mecanismo en el cual el HSV-1 infecta el LCR para causar encefalitis no está determinado definitivamente. La predilección del virus por el lóbulo frontal orbital y lóbulo temporal medio indica que el virus podría propagarse desde la mucosa olfatoria.

Secuencias de ADN del virus han sido detectadas en ganglios torácicos y cerebro, pero nunca el virus ha sido recuperado de estos sitios. La mayoría de los seres humanos albergan el virus latente. Las neuronas son el sitio exclusivo para la latencia del virus en los ganglios humanos. La latencia en humanos es de 300 copias de ADN HSV-1 en 100000 células, a 10000 copias de DNA en 100000 células en ganglios del trigémino. Durante la latencia, el ADN es circular y no se integra al genoma del huésped.

En la latencia del virus en los ganglios infectados, solo una región del genoma viral es abundantemente transcripto.

HSV-1 se reactiva luego de la estimulación con luz ultravioleta, hipertermia, y hasta stress social.

Tratamiento: Aciclovir intravenoso 10mg/kg tres veces al día de 14 a 21 días. El deterioro cognitivo y convulsiones son significativas secuelas neurológicas en pacientes tratados.

HERPES SIMPLEX 2

Causa herpes genital y complicaciones neurológicas incluida meningitis aséptica y mielitis en pacientes inmunocomprometidos.

Las características típicas de la meningitis por HSV-2 son dolores de cabeza, fiebre, rigidez en el cuello y pleocitosis linfocítica en LCR. La meningitis por HSV-2 podría ser precedida por una enfermedad inflamatoria de la pelvis, dolor genital o ambas. Muchos pacientes con HSV-2 meningitis no tienen lesiones genitales activas al momento de cursarla.

La PCR ha demostrado que HSV-2 y en menor medida HSV-1 causan recurrencias de meningitis linfocítica.

HSV-2 encefalitis, ocurre generalmente en bebes recién nacidos, y más raramente en adultos inmunocomprometidos causando convulsiones, alteraciones en el estado de conciencia, déficit neurológico focal.

La HVS-2 y la encefalitis pueden llegar a co existir en pacientes con SIDA.

Patogénesis y latencia: ganglio lumbrosacro

Tratamiento: el mismo mencionado para HSV-1

HSV neuropatía: lesiones de herpes por arriba del cuello, típicamente resulta de la reactivación de HSV-1, mientras que lesiones por debajo de la cintura, corresponde a la reactivación del HSV-2. Un síntoma temprano es una neuralgia, fiebre, malestar y en los días siguientes la aparición de vesículas, recurrentes episodios de dolor neurálgico y erupciones de formas zoster.

Varicela Zoster virus (VZV), HHV3

VZV causa varicela, entrando, luego, en latencia en el nervio craneal, raíz dorsal, y los ganglios del sistema nervio autónomo. Como el VZV está latente en la mayoría de los ganglios, puede aparecer en cualquier lugar del cuerpo, los sitios más comunes son el tórax, y en la rama oftálmica del nervio trigémino

La reactivación del virus en el séptimo nervio craneal puede causar el síndrome de Ramsay Hunt, que afecta el nervio facial cercano al oído interno, lo cual lleva a que se presente irritación e hinchazón del nervio.

Luego del herpes zoster, VZV puede también propagarse a los vasos sanguíneos del cerebro, produciendo una vasculopatía, particularmente en individuos inmunocomprometidos.

Análisis virológicos de pacientes que fallecieron de vasculopatía han revelado ADN de VZV y antígeno en arterias cerebrales, indicando infección activa del virus. También se presenta pleocitosis mononuclear en LCR,

La vasculopatía ocurre sin salpullido, puede ocurrir y presenta con ataques isquémicos transitorios, incluido isquemia posterior neuropatía óptica, dando meses después, herpes zoster agudo. La detención de ADN VZV o anticuerpos en LCR confirma el diagnostico de VZV vasculopatía. Mientras que la infección este activa, y a menudo prolongada, anti VZV IGM o anticuerpos IgG son encontrados en LCR.

Patogénesis y latencia: La distribución de las lesiones de herpes zoster, combinado con títulos altos de VZV en varicela o vesículas de herpes zoster indica que le virus ha sido reactivado desde su latencia en el sistema ganglional nervioso periférico hacia la piel, aunque la presencia de VZV en múltiples órganos es más consistente con una diseminación hematológica.

Durante la varicela, las células T son infectadas, probablemente contribuyendo con la propagación el virus.

Las células mononucleares y en particular el antígeno presente en las células, pueden adquirir el virus durante su traspaso por los ganglios.

Por el contrario del HSV-1, VZV no puede ser aislado un de ganglio infectado en estado latente, mientras que la hibridación de ácido nucleico y PCR detectaron ADN VZV en ganglios durante la latencia.

VZV esta latente en el nervio craneal, raíz dorsal y el sistema ganglionar nervioso automático en más de 90% de adultos sanos. Las neuronas son el sitio exclusivo de latencia para el VZV

Tratamiento: como las complicaciones neurológicas de infección de VZV son generalmente causadas por la replicación del VZV en el sistema nervioso, inhibición de la replicación es un objetivo obvio para el tratamiento.

Valaciclovir, o famciclovir, los esteroides podrían reducir la inflamación que contribuye a un dolor agudo, en cuanto a la vasculopatía es tratada con Aciclovir intravenoso por 14 dias.

EPSTEIN BARR

Causa meningitis aséptica, encefalomieloneuritis y neuritis. Se presenta con oftalmoplegia, plexopatia lumbosacral, y neuropatía sensorial y autonómica.

La asociación del virus con enfermedades neurológicas han surgido por un suero positivo por un título de anticuerpo, y luego por la presencia de ADN EBV, anticuerpo o ambos en LCR. EBV es latente en células B.

Enfermedades del sistema nervioso central resultan de la invasión directa del virus al SNC. ADN EBV han sido detectados en el cerebro en pacientes infectados.

LCR de pacientes con infección EBV del sistema nervioso, contiene mayormente células T CD8, pocas CD4 y ninguna CD19 de células B. Las células CD8 de un paciente mostraron ADN EBV y una irrestringida actividad citotóxica. Pacientes con complicaciones pos infecciosas tienen un alto número de leucocitos en LCR. La encefalitis está caracterizada por una replicación viral intensa y una vigorosa inflamación, mientras que el linfoma del SNC está asociado con una limitada respuesta inflamatoria. EBV gatilla el linfoma SNC primario asociado en SIDA y en desordenes prolifertivos en post trasplantes.

La deficiencia de los linfocitos T citotóxicos pareciera permitir el crecimiento de células B infectas por EBV dando como resultado, trastorno post trasplante linfoproliferativo

Patogenia y latencia: EBV infecta células B y T en más del 90% de la población mundial antes de la adultez. La primo infección resulta de una viremia seguida por una respuesta rápida inmune., esta primo infección, resulta en mononucleosis, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, y enfermedad linfoproliferativo en individuos inmunocomprometidos.

La latencia del EBV ha sido clasificada en tres tipos:

Tipo 1: linfoma de Burkitt, en donde solo el antígeno nuclear es expresado, Tipo 2: carcinoma nasofaringeo, en donde solo el antígeno nuclear de EBV es co expresado con una proteína

latente de membrana. Tipo 3: (enfermedad linfoproliferativa en individuos inmunosuprmidos), en donde 5 de los antígenos y 3 proteínas

de membranas son expresadas. El mecanismo de reactivación todavía es desconocido.

Tratamiento: no es conocido un antiviral efectivo u otro tratamiento aceptado para EBV.

CITOMEGALOVIRUS

Características clínicas: produce una enfermedad neurológica en infantes con infección congénita, acarreando hipoacusia y desventajas intelectuales, microcefalia, convulsiones, entre otras. En adultos inmunocomprometidos, la complicación neurológica más común es la del síndrome de Guillain Barre, y plexopatia braquial aguda. En pacientes con HIV puede causar encefalitis, mielitis, retinitis y poliradiculitis. En LCR podría mostrar neutrofilia o pleocitosis mononuclear, proteínas elevadas o un bajo contenido de glucosa.

Patogénesis y latencia: CMV tiene un genoma dos veces más largo que otros herpes virus, durante la primo infección, CMV se replica en leucocitos y en células endoteliales vasculares, luego, el virus se mantiene latente principalmente en células progenitoras de medula ósea y en las células mieloides.

Luego de la reactivación, CMV elude los elementos inmunológicos, suprimiendo MHC I y II, inhibiendo la apoptosis y quimiocionas dando inmunosupresion

Tratamiento: ganciclovir intravenoso

HERPES 6

Características clínicas: causa roséola (Erupción cutánea formada por pequeñas manchas de color rosáceo). Las complicaciones neurológicas pueden resultar de una invasión directa de SNC. Su ADN ha sido detectado en LCR de pacientes con convulsiones febriles y en cerebro de pacientes con hepatitis fulminante. El virus causa encefalopatía primaria después de trasplante de células madres. El diagnostico puede ser confirmado mediante la detección de su ADN en LCR.

Patogénesis y latencia: Mientras el virus se vuelve latente en células monociticas, la detección de su ADN y antígeno en tejido cerebral es probablemente reflejar la reactivación de su latencia en sangre de células mononucleares por su traspaso por el cerero en pacientes con enfermedad inflamatoria del SNC. Las células CD46 es un receptor del virus qe es expresado mayormente en macrófagos y en células lining blood essels.

Tratamiento: ganciclovir aunque su eficiencia es desconocida

HERPES 7:

Está íntimamente relacionado con herpes 6 y puede causar su reactivación de este último in vitro. La infección con herpes 7 en niños ha sido relacionada con convulsiones y encefalitis a través de la detección del anticuerpo contra este virus.

Sarcoma de Kaposi asociado a herpes virus:

Son muy frecuentes en pacientes que padecen sida, también a otros desordenes linfoproliferativos de las células B en donde se vuelve latente. Hasta la fecha, ninguna enfermedad neurológica ha sido asociada a esta infección por el virus.

Conclusiones:

La mayoría de los herpes virus, pueden causar enfermedades neurológicas graves en los SNC y SNP mediante una infección primaria o por la reactivación del virus de su estado latente en ganglios o en tejido linfoide. Las complicaciones neurológicas incluyen, meningitis, encefalitis, mielitis, vasculopatía, y varias enfermedades inflamatorias oculares. La enfermedad puede ser monofásica, recurrente o crónica. Diagnósticos temprano y un tratamiento adecuado es esencial para un resultado favorable.