Infección por meningococo: Situación actual en Chile y estrategias de prevención

con vacunas Dr. Juan Pablo Torres Torretti

Pediatra Infectólogo – Doctor en Ciencias Médicas (PhD)

Depto. de Pediatría y Cirugía Infantil Oriente Unidad de Infectología – Hospital Luis Calvo Mackenna

Facultad de Medicina, Universidad de Chile

Sub Director de Investigación Sub Director Médico de Laboratorios

Clínica Las Condes

Agosto, 2014

B A C W -135 Y

H. influenzae (1 tipo)

S. pneumoniae (25 serotipos)

N. meningiditis (5 serogrupos)

Enf invasora Enf invasora Enf invasora y fulminante

Vacuna conjugada

Hib

Vacuna conjugada

S. pneumoniae

Vacuna conjugada

Meningococo

Vacuna anti meningococo B

eg, PCV7, PCV10, PCV13 MenC, MenACWY

Bacterias capsuladas como causa de meningitis y sepsis

Fisiopatología

Modificado de Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388.

0"

5"

10"

15"

20"

25"

30"

35"

40"

Reino"Unido" Portugal" Brasil" Italia" Chile"2012" Chile"2013"

%"Portación"

Porc

enta

je (%

)

Read et al. ESPID 2013

N=2836

Giles et al. ESPID 2013

N=600

Rodriguez et al. API 2013

N=500

4%

13.6%

33%

C de Moraes Rev Chil Inf 2012

N=1231

8.3%

Zampiero et al. ESPID 2013

N=564

6.6%

ISP MINSAL 2013

N=4217

6.5%

Portación N meningitidis en adolescentes

24

Primeros síntomas: Cefalea, odinofagia

4 horas: Sed

6 horas: Dolores generalizados, fiebre

9 horas: Disminución del apetito

Síntomas INESPECÍFICOS

10 horas: Nauseas, vómitos

12 horas: Irritabilidad

14 horas: Somnolencia

15 horas: Dificultad para respirar

16 horas: Diarrea, rigidez de nuca

17 horas: Pies y manos frías

18 horas: Color anormal de la piel

19 horas: Exantema

23 horas: Confusión/delirio

Thompson MJ, et al. Lancet. 2006;367:397-403.

24 horas: Compromiso conciencia

Meningococcemia

Manifestaciones clínicas de Men W al momento de hospitalización, Chile 2012

6 Moreno G, Rev Chilena Infectol 2013; 30 (4): 350-360

Optimización del Diagnóstico

Niños con Enfermedad Meningocócica (n=207)

gen ctrA y siaD

Clínica Cultivo (+) PCR (+)

Cultivo (-) PCR (+)

Cultivo (+) PCR (-)

Bacteriemia 75 (36%) 130 (63%) 1 (2%)

Meningitis 4 (25%) 11 (68%) 1 (6%)

Drew RJ, Ped Infect Dis J, 2012

Niños con Enfermedad Meningocócica (n=24)

gen porA y ctrA Técnica Positivos Porcentaje (+)

Hemocultivo o Cultivo LCR

15/24 63%

Nested PCR 21/24 88%

Real Time PCR

23/24 96%

Bryant PA, J Clin Microb, 2004

Sens: 96% Espec: 100% VPP: 100% VPN: 99%

1 niño con PCR (+) sin clínica compatible PCR sangre (+) a las 72hrs= 33%

Pese a ATB!

•  n=499

Sacchi CT, Plos One 2011

Microorganismo (LCR)

Sensibilidad (PCR)

N. meningitidis 100% H. influenzae 66.7% S. pneumoniae 97.8%

Microorganismo (LCR)

Aumento Detección

PCR + Micro

N. meningitidis 85% H. influenzae 66.7% S. pneumoniae 20%

Factor riesgo para cultivo LCR (-) / PCR (+): Uso ATB OR:12.2 (IC95 5.9 – 25)

Enfermedad meningocócica Chile

1990 – 2012

Distribución serogrupos

Incidencia/Letalidad

Distribución de casos por edad 2012

Tasas Enfermedad Meningocócica Chile 2012

Presentación clínica por serogrupo Chile 2012

2012: Predominio Men W: 60 casos Brote en Chile

•  EM 2012: 103 casos totales –  Men W: 58.2%; Men B 36,9%

•  RM: Men W: 80%, Men B: 17% •  Valparaíso: Men W: 20%; Men B: 75%

•  Datos Nacionales Men W 2012 –  Mortalidad: 26,6% - Incidencia: 0,3

•  Región Metropolitana: 80% de los casos - incidencia: 0,7

–  Rango de edad: 3 m – 93 años (47% < 5 años) –  Presentación clínica:

67% meningococcemia 22% meningitis 11% otras

Neisseria meningitidis invasive disease 2012. National Reference Laboratory- Chile (ISP)

Incidencia Enfermedad Meningocócica

País / Región Tasa Incidencia x 100.000

Año

África – Cinturón Meningitis

10 - 1000 ---

Nueva Zelandia 2.4 2010 Australia 1.2 2009 Europa 0.9 2009 Chile 0.5 2010 Argentina 0.6 2008 Canadá 0.47 2008 Estados Unidos 0.28 2009

Halperin SA, Vaccine 2012

Proporción EM por serogrupo y zona geográfica

Halperin SA, Vaccine 2012

Distribución de serogrupos: año y región SIREVA II 2006 - 2011

Distribución de serogrupos es dinámica

1900´s 1950 HOY Estados Unidos Europa Occidental Asia África Latinoamérica

Serogrupo A Serogrupo B Serogrupo C Serogrupo Y Serogrupo W

Serogrupo W / ST-11

2000 – La Meca

Serogrupo W / ST-11

2000 – La Meca

Serogrupo W en Latinoamérica Tendencia

Tasa Incidencia

X 100.000 hab

2009 2010 2011 2012 MLST

Argentina

0.6 41% 47% 48% ±59% ST-11

Brasil

1.9* 3.9 ** 4.2** 5% ST-11

Chile

0.5 2% 10% 32% 58% ST-11

*Safadi MA, Neurol Res 2010; ** Pontes-Azevedo LC, PlosOne 2013; Debbag R. ESPID 2013

•  Epidemiología-vacuna enfermedad meningocócica

•  Vacunas antimeningococo ACWY •  Vacunas antimeningococo B

Vacunas antimeningocócicas

Safadi MA. Expert Rev Vaccines 2011

Enfermedad Meningocócica: Reino Unido

*Casos confirmados por laboratorio. Gray SJ, et al. J Med Microbiol. 2006;55:887-896.

-54%

-49% -42% -47%

B

C

W-135

Y

A

X

Introducción de la vacuna conjugada serogroupo C

Años

93% de reducción

enfermedad serogrupo C

0

Número de Casos*

500

1000

1500

2000

2500

3000

1998/99 1999/00 2000/01 2001/02 2002/03 2003/04

Programa de vacunación con MenC

conjugada Reino Unido

Reducción de la Prevalencia del Meningococo C después de la introducción de la vacuna monovalente

Trotter CL, Ramsay ME. FEMS Microbiol Rev. 2007;31(1):101.

1999 2000 2001 2002 2003 2004

Inci

denc

e of

labo

rato

ry d

iagn

osed

con

firm

ed a

nd p

roba

ble

sero

grou

p C

cas

es p

er 1

00 0

00 p

opul

atio

n

0 Reino Unido

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

Bélgica Islandia Irlanda Holanda España

Vacuna Men conjugado C introducido 2010 niños <2 años (2+1)

2010

2011

Reducción 34%

http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/graficompmenores2anos.pdf

Número de casos de enfermedad meningocócica en Brasil Vacunación anti meningococo C en < 2 años

r

•  Ag: Polisacárido capsular purificado, N. meningitidis serogrupo específico 1. Segura y efectiva1

1. Price. Curr Pharm Des 2007;13:2009-14; 2. Post et al. Infect Immun 2003; 647-55; 3. Modified from Rosenstein et al. N Engl J Med 2001;344:1378-88.

Vacuna Polisacárido capsular3

Aislamiento Purificación

N. meningitidis 2

Vacunas polisacáridas

•  Conjugación química de PS de N. meningitidis a proteínas transportadoras1

•  Mejoría de la respuesta inmune sobre las vacunas polisacáridas1

1. Harrison. Cl

Activación

Conjugación a prot transportadora4

carrier

Polisacárido capsular3

N. meningitidis2

Vacuna

Aislamiento

1. Harrison LH. Clin Microbiol Rev. 2006;19:142-164; 2. Post DMB, et al. Infect Immun. 2003:647-655; 3. Modified from Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388; 4. Ravenscoft N, et al. In: Frosch M, Maiden MCJ, eds. Handbook of Meningococcal Disease. 2006:chap 17.

Vacunas conjugadas

Polisacáridas Conjugadas

Efecto Primario Respuesta de células T–dependiente No Si Memoria Inmunológica No Si Hiporespuesta Si No Efecto de refuerzo (booster) No Si Reducción en la portación No Si

Efecto Secundario Efecto rebaño No Si

Vacunas Polisacáridas vs. Conjugadas

Granoff DM, et al. In: Vaccines. 4th ed. 2004.

Menactra® (Sanofi Pasteur)

Menveo® (Novartis)

Nimenrix® (GSK)

Vacuna Conjugada A/C/W135/Y

Conjugada A/C/W135/Y

Conjugada A/C/W135/Y

Carrier Toxoide diftérico CRM197 Toxoide tetánico

Dosis / Edad 2 dosis (9m-2a) 1 dosis (2a-55a)

1 dosis (2a-55a) 1 dosis (>1 año)

Inmunogenicidad + + + Seguridad + + + Eficacia + + + Reacciones adversas

Menores Locales

Menores Locales

Menores Locales

Co-administración Sí Sí Sí

9 meses 2 meses (2-4-6m + 1a)

1 año

Vacunas Meningococo B 4CMenB Santolaya y cols

Lipoprot 2086 Richmond y cols

4CMenB Gossger y cols

Rango etario Adolescentes 11-17a Adolescentes 11-18a Lactantes (2m)

n= 1631 511 1885

Financia Novartis Pfizer Novartis

Diseño Aleatorizado Observador ciego

Aleatorizado Placebo controlado

Aleatorizado Abierto

Sitios 12 RM, Valpo

25 Australia, Europa

60 Europa

Inmunogenicidad 99-100% 2 dosis

75-100% 2-3 dosis

99% 3 dosis

Tipo Vaccinología reversa 4 componentes

Bivalente recombinante (Fact H)

Vaccinología reversa 4 componentes

Reacciones adversas

Dolor, debilidad Cefalea, fatiga Fiebre *

Esquema 1 vs 2 vs 3 dosis Dosis crecientes 3 dosis (2 esquemas) Interferencia otras v

Plan de Acción: Vacunación W

5%0%

29%

33% 35%

26% 23%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0-

4

5-9

10-1

9

20-3

9

40-5

9

60 y

más

Tota

l

Tasa le

talid

ad p

or ci

en

Nº C

asos

Tasa de letalidad de EM por W-135, según grupo de edad.Chile, Enero-diciembre (*), año 2013

Casos

Tasa Letalidad

Gráfico 9

Número de casos de enfermedad por meningocócica W por edad,

2013

< 1 año: Población de mayor riesgo

Fuente: ISP

36% casos EMI reportados son < 1 año (75% <9 m)

Incidencia 2014 Men W en < 1 año es 25 veces mayor que el resto de la población

85% casos de EMI en <1 año son causados por Men W

2014: Persiste el aumento de casos

Primera inclusión de una MCV4v en PNI

•  Enero 2014 –  MenACWY-TT 12m

•  Coberturas 2012: –  9 - <24m:

•  1 dosis: 100% •  2da dosis: 90%

–  2 - < 5a: 1 dosis 99%

•  Coberturas 2013: –  1era dosis: 79.4% –  2da dosis: 40%

En Resumen (Vacunas)…

•  Mayor número de casos en < 1 año •  Vacunas conjugadas Men ACWY •  Disponibles desde los 2 meses de edad •  Vacuna MenB disponible desde los 2

meses

Mensaje para la casa

•  La enfermedad meningocócica es dinámica en el tiempo y área geográfica.

•  Importante realizar adecuada vigilancia y los estudios con que se hace vigilancia.

•  Sospechar la enfermedad. NO retrasar uso ATB •  Notificación obligatoria. Profilaxis contactos. •  Biología Molecular es una aporte al diagnóstico

clínico y epidemiológico. Ayuda a implementar estrategias de vacunación.

•  Actualmente existen vacunas para los 5 serogrupos principales: A,B,C,W,Y