Nicaragua Peditrica 2a. poca; Vol. 3; No. 2. Mayo-Agosto 2015 Pgina25 RESUMEN Laepigenticaserefiereamodificacionesqumicas queconducenacambiosenlaexpresingnicasin ninguna alteracin de la estructura del ADN. Durante las ltimas dcadas, el progreso biomdico ha contribuido a mejorar las tasas de supervivencia de los recin nacidos prematuros. Sin embargo, como el obje-tivodeatencinprimariahapermitidolasuperviven-ciaylaoptimizacinalargoplazodelasalud,elnaci-mientoprematuroysusconsecuenciassiguenconsti-tuyendounproblemadesaludimportanteentodoel mundoparalosproveedoresdeatencindelasalud perinatal y peditrica. De hecho, a pesar de que el ran-godelamorbilidadenlosrecinnacidosprematuros est relacionado con la falta de madurez del cerebro y las condiciones clnicas, existe una creciente evidencia dequeelestadodesaludrecinnacidosprematuros puedeseralmenosenpartedebidoafactoresestre-santesfsicosypsicosocialesexperimentadosdurante la estancia en la unidad de cuidados intensivos neona-tales(UCIN).Eneldesarrollohumano,lavidapostna-tal temprana representa una fase sensible para la plas-ticidad cerebral infantil (es decir, la neuroplasticidad). La neuroplasticidad se refiere a los ajustes funcionales delcerebrobasadoenprocesosneuronalescomosi-naptognesis, poda (es decir, la reduccin en el nme-ro de sinapsis y nmero de axones) y la mielinizacin, que a travs de una serie continua de interacciones di-nmicasentrelasinfluenciasgenticas,condiciones ambientales,yexperienciasconduceacambiosenla arquitecturadelcerebro.Duranteesteperodo,elce-rebro infantil es particularmente vulnerable o recepti-vo a la calidad de la experiencia. Por lo tanto, el estrs puede tener un profundo efecto en el cerebro inmadu-ro,yaqueesteseestorganizando.Elambientedela UCINesinherentementeestresanteparalosnios,y podra ser slo parcialmente adecuada para las necesi-dadesde desarrolloneurolgico de los recin nacidos prematuros. Procedimientos que causen dolor y los al-tosnivelesdeestimulacinfsica(porejemplo,laslu-ces y los sonidos de la exposicin) pueden afectar a la funcionalidaddelsistemanerviosoyneuroendocrino central.Porotraparte,elnacimientoprematurose asocia con la separacin materna prolongada. La aten-cinmaternatempranavaacompaadadeprocesos bioconductualesqueapoyanlasdimensionesdedesa-rrollo fisiolgico, conductuales y neuronales asociados especficamenteconlareactividadalestrsyadapta-cin del medio ambiente. En particular, durante el pe-rodoinicialdelaneuroplasticidad,elejehipotlamo-hipfisis-suprarrenal,esunavareguladoraclaveque coordina la regulacin del estrs y est mediada por la atencin materna. La evidencia sugiere varias ventajas delacercanadelospadresdelbebdurantelaaten-cinhospitalariaquepueden,mediarrespuestascon-ductualesyneuroendocrinosinfantiles.Porejemplo, los bebs prematuros en manos de sus madres duran-teunaintervencindolorosa,esdecir,lapuncindel taln,tienenmenosllantoymenosmuecasdedolor que un grupo control de nios que fueron envueltos en lacunaparaelmismoprocedimiento.ContactoPiela pielconla madre hademostradoobtener efectospro-tectoressobretrayectoriasneuroconductualesypara ser eficaz en la reduccin de las respuestas de cortisol aldolorenlosbebsnacidosprematuramente.Una ms prolongada y frecuente presencia de los padres en laUCINseasociaconmenosestrsymayorestabali-dadneuroconductualenrecinnacidosprematuros. En los ltimos aos, se ha propuesto que elfunciona-mientotempranodelejehipotalmicohipofisiarioadrenal(HPA)esmoduladoporinteraccionesdelme-dio ambiente por un gen X que se producen a nivel de la regulacin epigentica de la transcripcin gnica. La epigenticaserefierealosprocesosqueconducena cambiosestablesenlaexpresingnicasinninguna alteracinconcomitanteenlasecuenciadeADN.Evi-dencias emergentes apoyan la participacin de los me-canismosepigenticosenlaregulacindelestrs.En Sociedad Nicaragense de Pediatra REVISIN ACTUALIZADAImplicaciones de la epigentica y la regulacin del estrs sobre la investigacin y el desarrollo del cuidado de los bebs prematuros Rosario Montirosso and Livio Provenzi Journal of Obstetric, Gynecologic, & Neonatal Nursing, Volume 44, Issue 2, pages 174182, March/April 2015 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1552-6909.12559/abstract Traduccin al espaol: Dr. Marco Rivera, Departamento de Neonatologa, Hospital Bertha Caldern Roque, Managua. Nicaragua Pediatr2015;3(2):25-28. Nicaragua Peditrica 2a. poca; Vol. 3; No. 2. Mayo-Agosto 2015 Pgina26 este sentido se est produciendo un campo reciente de investigacinllamado"laepigenticadecomporta-miento". Se reconoce cada vez ms que las modifica-ciones epigenticas son sensibles a la regulacin de losestmulosambientales,sonalmenosparcial-mente dependiente del contexto, y permanecen esta-bles durante toda la vida, contribuyendo a la forma-cin de fenotipo del individuo. Por lo tanto, cabe pre-guntarsesilosmecanismosepigenticostienenuna potencial aplicabilidad al estudio de los efectos del me-dioambientedelaUCINsobrelareactividadalestrs en los bebs prematuros. Efectosdelaexposicinalestrstempranosobre el cerebro y el eje HPAElejeHPAesunodelossistemasprincipalesquein-tervienenenlareactividadylaregulacindelestrs. Como parte de este sistema, la hormona liberadora de corticotropina que se transporta desde el hipotlamo a laglndulapituitaria,laestimulacindelaliberacin de la hormona adrenocorticotrpica, que a su vez con-duce a la secrecin perifrica de glucocorticoides (cor-tisol en los seres humanos) de las glndulas suprarre-nales en el torrente sanguneo. Sin embargo, es poten-cialmente perjudicial si la actividad del eje HPA se pro-longaeneltiempocomoconsecuenciadecondiciones de estrs crnico o persistente. Senecesitanmecanismosderetroalimentacinpara regular la secrecin de cortisol y para mantener la ho-meostasis.LafuncinreguladoraHPAseactivaporla liberacindecortisolsuprarrenalqueseunealos receptoresdeglucocorticoides,einhibelaactividad delejeHPA atravsdeunbuclederetroalimentacin negativa.Inclusodurantelaprimerainfancia,eleje HPAsostienereactividadadaptativaalestrsdelos entornos fsicos y sociales. Sin embargo, el valor adap-tativo de la respuesta al estrs est relacionado con la duracin,eltiempoylaintensidaddelascondiciones difcilesyestresantes.Losrecursosgenticosestn presentesenvariasreasdelcerebro(porejemplo,la amgdala, el hipocampo y la corteza prefrontal) y expe-rienciasadversasenlainfanciacaracterizadaporel estrselevadoycrnica(estrstxico)puedeejercer efectosnocivossobreeldesarrollodelaarquitectura delcerebroconunaprdidadearborizacindendrti-ca y un efecto negativo en la sinaptognesis.Unfactoradversoadicionalesquedurantecondicio-nes de estrs txico, el apoyo ambiental, es insuficien-te o no pueden regresar a los sistemas de respuesta al estrsdelapersonadenuevoalalneadebase.Los niosyadolescentesconantecedentesdemaltrato muestranevidenciadealteracindelaactividaddel eje HPA y volmenes ms pequeo a nivel intracraneal ycerebralydelasustanciablancacorticalprefrontal que loscontroles no maltratados. Incluso exposiciones crnicasyextendidasdecondicionesambientalesne-gativastienenunefectosignificativoeneldesarrollo delcerebroinfantil.Laexposicinprolongadaalas condicionessocioeconmicasbajasdurantelaedad preescolarfuepredictivo dereduccindevolumenen varias reas cerebrales en la infancia media.En gene-ral,laevidenciailustraqueelestrstxicopuedeau-mentarlapresinsobrelos sistemasderegulacinde tensin, lo que lleva a la programacin del eje HPA h-perohiposensiblesquefuncionanyquecontribuyen algradodesusceptibilidadoresilienciadeunindivi-duo a un mayor desafo de la vida. NacimientoprematuroyhospitalizacinenUCIN como condicin de estrs txico DurantelaestanciaenlaUCIN,losbebsprematuros estnexpuestosafactoresdeestrsdoloroso,fuerte, frecuente y prolongado en un contexto en el que el es-trsbferylosfactoresdeproteccin,talescomola atencin maternasonmenosdisponibles. Hasta cierto punto,estasituacinrepresentaunacondicindees-trstxicoasociadoconvariosresultadosnegativos del desarrollo. Por ejemplo, la exposicin crnica tem-prana a la estimulacin dolorosa se ha asociado con la respuesta neuroendocrina alterada y de larga duracin alteraciones cerebrales. Durante la estancia en la UCIN, los niveles de cortisol basales de los bebs prematuros suelenserhumedecido,conuninterruptorposterior hacia la hipersecrecin de cortisol a las 8 y 18 meses y una inversin de este patrn en edad escolar. En un re-ciente estudio de neuroimagen, seinform que los be-bsprematurosexpuestosanivelesmsaltosdees-trsdurantesuhospitalizacinUCINmostraronuna reduccinproporcionaldelosparietalesylaregin frontal y la conectividad alterada dentro de los lbulos temporales en el momento del alta UCIN. Independientementedelosfactoresderiesgoperina-tales, el nmero de contacto piel-piel de ltima hora y procedimientosinvasivosdurantelaestanciaenla UCIN se asoci con el grueso del volumen cortical a los 7 aos de edad, en los nios prematuros nacidos. Aun-queestosresultadosproporcionanunaclaraasocia-cin entre las experiencias estresantes temprana y los resultadosacortoylargoplazo,losmecanismosque median estos procesos permanecen parcialmente com-prendidos. Vida temprana, eventos estresantes y cambios epi-genticos Uno de los mecanismos epigenticos ms investigados, seproducecuando ungrupometiloseunea lossitios Sociedad Nicaragense de Pediatra Nicaragua Peditrica 2a. poca; Vol. 3; No. 2. Mayo-Agosto 2015 Pgina27 ricosencitosina,esdecir,Citosina-fosfato-Guanina (CpG) di-nucletidos. Este proceso, que resulta en una inhibicindelaactividadtranscripcional,estambin conocido como silenciamiento gnico. Aunque la meti-lacindelADNseproducepredominantemente enca-da sitio CpG, la metilacin en el nivel de la regin pro-motoradeungenescrticaparalaexpresingnica. Metilacin del ADN en los sitios CpG en los promotores degenessehaestudiadoenrelacinconelestrsre-sultantedeestadosdolorososycondicionespsicoso-ciales. Hay pruebas de que el dolor es una respuesta de estrscomplejoenelqueelejeHPAjuegaunpapel fundamental.Adems,lainvestigacinrecientepro-porciona pruebas de la existencia de la metilacin me-diadaporlaregulacindelpromotordelosgenes asociados con condiciones nociceptivas dolorosas. Por otrolado,lametilacindelADNde NR3C1,ungenre-lacionado con el estrs codificado para los recursos ge-nticosdelhipocampo,seasociaconlaexposicin tempranaaestrssocial.Porlotanto,lasvariaciones enlaatencinmaternaafectanelejeHPAatravsde cambiosepigenticosestablesyduraderasdeungen relacionado con el estrs.Puede ser posible que las fu-turasinvestigacionessobremuestrasenriesgo(por ejemplo, nios con nacimientos prematuros u hospital-lizaciones UCIN) puede arrojar nueva luz sobre los me-canismosepigenticosimplicadosenlamejoradelos factoresderiesgotempranosyelapoyoalosfactores protectores asociados con el cuidado temprano. Losprimeroseventosadversosymetilacindel ADN: la investigacin con seres humanos La poca intrauterina y la vida postnatal temprana son perodoscrticosparalaplasticidadcerebralenelce-rebro en desarrollo infantil humano. El estado de meti-lacindeungenhumanoNR3C1enlosrecinnacidos essensiblealasalteracionesdelmedioambientein-trauterinoyelestrsmaternoduranteelembarazo. Los bebs nacidos de madres que tuvieron un alto n-merodesntomasdedepresinduranteeltercertri-mestredelembarazohabanaumentadolametilacin del ADN en el NR3C1 regin promotora de los recursos genticos.Encuantoalavidapostnatal,lametilacin del ADN se ha encontrado en asociacin con experien-cias tempranas de abuso o maltrato y con la exposicin a estrs materno durante el primer ao de vida.La ex- posicinalestrsdelospadres,medidacomouna puntuacin compuesta entre cinco dominios: la depre-sin, la familia expresa la ira, el estrs parental, sobre-cargaderol,yelestrsfinanciero,seharelacionado con niveles ms altos de metilacin del ADN durante la adolescencia. Elnacimientoprematuro debido a infeccionesobst- tricas, tales como corioamnionitis y funisitis, se encon-tr que se vinculado con la metilacin del ADN signifi-cativa en el gen PLAGL1. Preguntas importantes y direcciones futuras de in-vestigacindecomportamientoepigenticopara prematurosEn el caso de parto prematuro, sera interesante inves-tigar si la estancia en la UCIN, lo que implica una serie deeventosestresantes(esdecir,losprocedimientos dolorosos,separacinmaternatemprana),seasocia conmarcadoresepigenticos.Unpuntocrticoesque los infantes presentan una gran variabilidad individual en la susceptibilidad al estrs. En consecuencia, no hay mecanismosinformalesentreelestrs,loscambios epigenticos,yelfenotipoquepuedesertotalmente distinto.Elprimerproblemaesquelosbebsprematurosson ungrupoheterogneo,variadoenfuncindeuncon-junto de variables perinatales (por ejemplo, peso al na-cer,edadgestacional,complicacionesclnicas,etc.)y los factores contextuales (por ejemplo, la calidad de la atencineneldesarrolloUCIN).Estoimplicadiferen-tescondicionesinfantilesquepodraninteractuarde manera compleja,porlo queprobablemente afectana los mecanismos epigenticos en forma impredecible.Ensegundolugar,lamayorinvestigacinepigentica implicaamodelosanimalesylaexposicinalestrs perinatal en los animales no puede tener efectos nega-tivos comparables en los bebs humanos.Untercerproblemaesqueenlossereshumanosque vivenpodemosmedirmarcadoresepigenticosslo enlostejidosperifricos,sinlainspeccindirectade los correlatos de la transcripcin de los niveles de me-tilacindelADN.Apesardeestaslimitacionesmeto-dolgicas, los ltimos estudios en animales y humanos han aportado pruebas de los mecanismos epigenticos similaresqueregulanlaactividadtranscripcionaldel gen NR3C1 en diferentes tejidos (es decir, sangre peri-frica frente a las clulas del cerebro). Esto sugiere que lametilacinperifrica(porejemplo,linfocitosdela sangre)losmarcadorespodranseradecuadaspara orientarlos cambiosepigenticos enelfuncionamien-todelejeHPA.Unamejorcomprensindelasmodifi-caciones epigenticasrelacionadasconel estrs enla UCINtempranapodraofreceroportunidadesparael estudiodelosefectosbeneficiososdeunambientede principios positivos o incluso la investigacin sobre los efectosdeintervencin.Sepuedeespecularquelos procesosepigenticospuedenvariardependiendode la etapa del desarrollo neurolgico de las regiones del cerebroenelmomentodelaexposicinalestrs.La identificacin de dichos perodos sensibles de plastici-Sociedad Nicaragense de Pediatra Nicaragua Peditrica 2a. poca; Vol. 3; No. 2. Mayo-Agosto 2015 Pgina28 dad mayor podra apoyar el desarrollo de las interven-cionesprogramadasydirigidasareducirlosresulta-dos negativos. Los estudios en animales han puesto de manifiestoquelametilacindelestrsdependientey tempranopodraserrevertidaatravsdelasinter-venciones de atencin de alta calidad. Estos resultados planteanlaintriganteposibilidaddequelacalidadde las prcticas de atencin UCIN puede ser eficaces para reducirlaexposicindeloslactantesprematuroscon elestrsatravsde mecanismosdeproteccinepige-nticos (es decir, contacto piel a piel, la cercana de los padres,losprocedimientosdecontroldeldolorpara nios, etc.). Implicacin para la Prctica A pesar de que sigue siendo un escenario hipottico, es posible especular que los marcadores epigenticos po-drantener algunasimplicaciones clnicas para el ma- nejo del dolor infantil y el cuidado del desarrollo infan-til. Por ejemplo, una fuerte evidencia de asociacin en-tre los niveles de metilacin de ADN y la sensibilidad al dolor se ha encontrado recientemente en humanos. En consecuencia, se podra esperar que en los recin naci-dos prematuros, los niveles de metilacin de ADN pue-denusarsecomomarcadoresdelasensibilidadaldo-lor infantil. Tambin es interesante plantear la hipte-sisdequelasvariacionesepigenticaspodranutili-zarse para documentar los correlatos biolgicos de los efectos beneficiosos de las prcticas de atencin orien-tadaaldesarrollo,talescomoelmtodocanguroyla cercana de los padres del nio. Por supuesto, los estu-diosfuturosestngarantizadosparaapoyaranms las prcticas de las UCIN destinadas a moderar el efec-todel medio ambiente,reduciral mnimolosprocedi-mientos dolorosos y estresantes, reducir la separacin entre padres e hijo, y facilitar la relacin padre-hijo. Sociedad Nicaragense de Pediatra