Sesión 1. Epigenética y ambiente

Profesor Gisselle Pérez Machado

EpiDisease SL

EPIGENÉTICA EN MEDICINA

“Un solo ADN (Genoma)”

37ºCFolato

¿Varios fenotipos ? ¿ Es heredable el fenotipo adquirido ?

Sumario

• Factores nutricionales como moduladores epigenéticos.Efecto de distintos tipos de dietas

• Recapitulación conceptos epigenéticos

• Contaminantes como moduladores epigenéticos: El ambienteen el origen fetal de enfermedades, Riesgos transgeneracionales

Cambios epigenéticosRecapitulando…

“Cambios en la expresión de los genes, heredables pormitosis y/o por meiosis, que no entrañan modificación en lasecuencia del ADN; se producen por causas externas, ypueden ser reversibles”

..” Interruptores queencienden y apagan genes, elambiente controla estosinterruptores “

Dinamismo de nuestro epigenoma

Epigenética y ambiente

Genotipo- Ambiente –Fenotipo Genética-Epigenética

Los hábitos: diálogo genoma-ambioma

Epigenética Ambiental

Factores metabólicos

Hiperglicemia Hipoxia Inflamación Disruptores endocrinosDesórdenes endocrinos Microbiota intestinal Infecciones

Factores nutricionales

Donantes de metilo Dietas ricas o pobres en proteínas y/o calorías Ácidos grasos Antioxidantes Minerales Compuestos vegetales (polifenoles, isoflavonas)

Factores estilo de vida

TabaquismoAlcohol EjerciciosEstrés oxidativoLuz UVMedicamentos

Nutrición: pieza clave en el rompecabezas de la salud

betaína genisteína

vitamina A,B6, C

polifenoles y zinc

Alimentos y metilación

1) La disponibilidad de grupos metilo para la formación y mantenimiento de SAM.

DM

Alimentos y metilación

2) El uso de metilo por cambios en la actividad enzimática (metiltransferasa ydesmetilasa).

AlcoholCH3-CH2-OH

Altera el metabolismo de folato ymetilación de ADNAfecta la concentración de ARNm deenzimas DNMT en espermatozoides.

Exceso de Vit A reduce utilizaciónmetilo provenientes de SAM,hipometilación global, hipermetilaciónen regiones específicas

Vitamina A

Vitamina C Deficiencia produce hipermetilación

Fitoestrógenos hipermetilación oncogenes

EGCGinhibe DNMT, hipometilación, Y activación HDAC.

Minerales Cd, Se, As, Zn hipometilación global

susceptibilidad acáncer

altera improntagenómicapaternadesarrollo fetalanormal

Early Epigenetic Nutrition ‘Memory’ CouldProgramYou for Obesity Later in Life

Grape-derived compounds may

epigenetically promote resilience

against depression.

The Potential Epigenetic and Anticancer

Power of Dietary Flavones

Apigenina, Luteolina como DNMTi y HMTi

Source: Kanwal, R., et al. (2016). Dietary Flavones as Dual Inhibitors of DNA Methyltransferases and HistoneMethyltransferases. PLOS One. 11(9).

Polifenoles de frutas, vegetables, olives, y chocolate antioxidants through epigenetic modulation of DNA methylation

Contenido

• Factores nutricionales como moduladores epigenéticos.Efecto de distintos tipos de dietas

• Modulación epigenética

• Contaminantes como moduladores epigenéticos: El ambienteen el origen fetal de enfermedades, Riesgos transgeneracionales

OMS13 millones de muertes24% de enfermedades 98-99% cánceres 85-96% c. pediátricosse relación con causasambientales

Otros

PAH

Metales pesados

Aceite mineralesHidroc

Aromáticos

HidrocClorinados

DisrpEnd.

Metales

PM

Enfermedadesrespiratorias, CV, einmunes, obesidad,diabetes tipo II,hipertensión, asma,esquizofrenia

Metales Arsénico, Níquel, Cadmio, Plomo

Hallados niveles “preocupantes” de arsénico en potitos de arroz

AsErosión de las rocas Incendios forestales, Emisiones industriales Conservante de la madera, Herbicida o insecticida

RASSF1Ap53 p16

Arsénico

Arsénico

Arsénico

Programación fetal de enfermedadesexpresadas en la etapa adultaDesarrollo temprano (o evolutivo) de la salud y la

enfermedad (hipótesis de Baker) (DOHaD)

Hipermetilación-silenciamientogen agouti

Hipometilación-expresióngen agouti

NUTRICIÓN

Hambruna holandesa (1944 -1945) vínculo entre la dieta

materna y salud futura de descendientes

Bastiaan Heijmans, 2008

Malnutrición materna

Marcus Pembrey y Lars Olov Bygren 2014

Hambruna Överalix (Suecia) vínculo entre la dieta

paterna y salud futura de descendientes

Malnutrición paterna

Hambruna de China 1958-1961 (Mao )

Aumento expresión del gen placentarioCYPA1, más formación de aducto ADN-hidrocarburo aromático policíclicosuprime actividad de histonas desacetilasas

Afectaciones fetales (desarrollo,peso), y posteriores (asma, y susceptibilidada enfermedades)

TABACO

Factores ambientales: impronta genética o "imprinting"

ESTRÉSGuerra de Secesión de EE UU (1861-1865)

Estudios mutigeneracionales .

Metilación del gen NR3C1 (receptor de glucocorticoides), niveles maternos altos de corticosterona

Afectaciones fetales(retardo de crecimientointrauterino)consecuencias neurobiológicas:ansiedad, depresión, exceso defármacos, desajustes dememoria.

Retos en Epidemiología ambiental epigenética.

Heterogeneidad celular, tisular y dependiente del contexto del epigenoma

Limitación en la accesibilidad al tejido y, al enfoque al nivel celular

Factores de confusión no controlados

Desbalance en las investigaciones epigenéticas a favor de metilación delADN, siendo limitados para PTMs de histonas (exámenes de niveles"globales" de histonas modificadas) y niveles de ARN no codificante

Limitación metodológica de no relacionar la variabilidad genética con la razao la etnicidad y los mecanismos epigenéticos

La mayoría de los estudios considerando exposiciones individuales, pero incluso en las condiciones más controladas, el entorno real ambiental es de mezclas complejas.

Estudios transgeneracionales .

Modelos para Estudios transgeneracionales .

Estudios epidemiológicos en humanos sobre epigenética yambiente aportaran evidencias de su potencial como marcadoresde riesgo y moduladores a enfermedades

Agentes externos como dieta , estilos de vida y contaminaciónambiental pueden modificar el epigenoma

La influencia ambiental sobre el epigenoma tiene una ventanacritica en la etapa embrionaria y fetal, afectando la salud en la vidaadulta del individuo y sus descendencia

Conclusiones

Yoldi, F. I. M., & Hernández, J. A. M. (2015). La nutrición personalizada a través de la epigenómica. Mediterráneo económico, (27), 345-361.

Marsit, C. J. (2015). Influence of environmental exposure on human epigenetic regulation. Journal of Experimental Biology, 218(1), 71-79.

Ding R, JinY, et al. (2016) H3K9 acetylation change patterns in rats after exposureto traffic-related air pollution. Environmental toxicology and pharmacology.;42:170-5..Easwaran H, Tsai HC, Baylin SB (2014) . Cancer epigenetics: tumor heterogeneity, plasticity of stem-like states, and drug resistance. Molecular cell. 5;54(5):716-27.

Campbell RM, Tummino PJ. (2014) Cancer epigenetics drug discovery and development: the challenge of hitting the mark. The Journal of clinicalinvestigation.;124(1):64-9. PubMed PMID: 24382391.

Kanherkar RR, Bhatia-Dey N, Csoka AB.(2014) Epigenetics across the human lifespan. Frontiers in cell and developmental biology. 2014;2:49.

Referencias

GRACIAS

El reto consiste en descifrar los mecanismos por los cuales el entorno modifica el ADN, cuál es la durabilidad de estas marcas y cómo podemos utilizarlas en nuestro propio beneficio para cambiar nuestro destino o, incluso, el de nuestros descendientes. La epigenética se introduce el concepto de «libre albedrío» en nuestra idea de genética y, con ello, una innegable responsabilidad.