Impacto de la terapia de VHB en fibrosis/cirrosis

Dr. Álvaro Urzúa ManchegoHepatólogo-Gastroenterólogo

Hospital Clínico Universidad de ChileClínica Santa María

Curso Hepatitis viralesSociedad Chilena de Infectología

• Factores de riesgo de fibrosis

• Historia natural

• Impacto de tratamiento VHB en historia natural

• Impacto del tratamiento en fibrosis/cirrosis

• Evaluación no invasiva de la fibrosis

• Co-infección VHB-VIH

• Conclusiones

Objetivo del tratamiento

• Objetivo de tratamiento en hepatitis crónica por VHB:

• Mejorar calidad de vida y supervivencia, previniendo la progresión de la enfermedad: FIBROSIS/CIRROSIS.

Factores de riesgo de fibrosis

Huesped:• Edad • Sexo masculino• Síndrome metabólico• Consumo de alcohol• Co-infecciones:

• VIH, VHC, VHD

Virus:• Carga viral • HBeAg (+)• Genotipo viral

• C > B > A/DChile: Genotipo F

Historia natural

REVEAL-HBV: Cuantificación ADN viral y riesgo cirrosis

Seguimiento (años)

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a de

ci

rros

is

0.4

0.3

0.2

0.1

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Cuantificación ADN basal (copias/mL)≥ 1 millón 100,000-999,99910,000-99,999300-9999< 300

• Seguimiento a largo plazo (promedio 11 años) de pacientes HBsAg (+) no tratados (N= 3582)

Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686.

REVEAL-HBV: Cuantificación ADN viral y riesgo HCC

• N= 3653

Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.

Seguimiento (años)

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a de

H

CC

(%)

14

6

4

2

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Cuantificación ADN viral (copias/mL)

≥ 1 millón 100,000-999,99910,000-99,999300-9999< 300

12

10

8

Impacto del tratamiento en historia natural

Reducción de progresión de enfermedad

▪ Estudio aleatorio de pacientes con cirrosis (N = 651) seguidos hasta seroconversión de HBeAg o progresión de enfermedad

Paci

ente

con

pro

gres

ión

de e

nfer

med

ad

(%) P = .001

25

20

15

10

5

030181260 36

n = 198

n = 173

n = 417 n = 385

n = 43

n = 122

24

Lamivudina

Placebo

MesesLiaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.

Reducción de necesidad de trasplante

▪ Pacientes con cirrosis con un primer evento de descompensación (N=707)

Jang JW, et al. Hepatology. 2015;61:1809-1820.

Tratamiento* con respuesta (n = 245)Tratamiento* sin respuesta (n = 178)Sin tratamiento (n = 284)

*Lamivudina (n = 203) or entecavir (n = 198).

P < .0003

Supe

rviv

enci

a lib

re d

e tr

aspl

ante

(%)

Meses0 8412 24 36 48 60 72

100

80

60

40

20

0

Impacto del tratamiento en FIBROSIS/CIRROSIS

Tenofovir a largo plazo▪ Open-label de tenofovir con 7 años de seguimiento posterior a

aleaorizado de tenofovir y adefovir▪ Regresión de fibrosis en 51% de pacientes en 5 años (176/348)▪ Regresión de cirrosis en 74% de pacientes en 5 años (71/96)

Score Ishak

Paci

ente

s (%

)

100

80

60

40

20

0

6543210

Basal 1 año 5 años

38%

39%

12%

63%

P < .001

P < .001

Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381:468-475.

Tenofovir a largo plazo

Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381:468-475.

100

80

60

40

20

0

Paci

ente

s (%

)

1 2 3 4 5 6

Score de Ishak basal

Sin mejoría histológicaMejoría histológica

n = 10 126 79 37 19 77

Entecavir a largo plazo▪ Entecavir por al menos 3 años▪ Regresion de fibrosis (disminución ≥ 1 punto en score de Ishak) en 88%

de pacientes (50/57 con score de Knodell ≥ 2)▪ Regresion de cirrosis en 4/10 (disminución media de 3 puntos de Ishak)

Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893.

n = 57 biopsias pareadas

6

5

4

3

2

1

0

Sin dato

50

40

30

20

10

0Basal 48 sem Largo

plazo

60

Paci

ente

s (n

)

Score de Ishak

Entecavir a largo plazo

Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893.

73

96

0

20

40

60

80

Mejoría histológica Mejoría fibrosis

Paci

ente

s (%

)

100

32

88

n = 41 55 18 50

Semana 48Biopsia largo plazo

Evaluación no invasiva de fibrosis

Seguimiento con FibroScan® ▪ N = 606. Hepatitis crónica HBeAg (+). Telbivudina sola o combinada con

adefovir por 260 sem (5 años). ▪ FibroScan® en intervalos de 24 sem. Biopsia basal y 104 sem (N=347)

Basal: 8.5 (2.6–49.5) kPa

24 sem: 6.1 (2.2–37.4) kPa

260 sem: 4.9 (2.3–19.6) kPa

29.1%

66,0%

FIBROSIS LEVE (Ishak 0-2)

104 sem

FibroScan® 24 y 52 semOR 3.0 (Ishak ≤2) p = 0.023

Sun J et al. J Hepatol. 2016; 64: S133–S134.

Seguimiento con APRI y FIB-4

▪ N = 575 pacientes con biopsia (Ishak), APRI y FIB-4 basal y 240 sem (5 años)

▪ Biopsia basal se correlaciona con APRI y FIB-4 (p< 0.01), pero…▪ 81–89% con fibrosis avanzada o cirrosis fueron

mal clasificados▪ 71% sin fibrosis clasificados con fibrosis

significativa

Kim WR et al. J Hepatol. 2016 Apr;64(4):773-80.

Seguimiento con APRI y FIB-4▪ 240 sem: APRI y FIB-4 subestiman fibrosis▪ Disminución de APRI y FIB-4 no se correlacionan

con regresión se fibrosis

Kim WR et al. J Hepatol. 2016 Apr;64(4):773-80.

Co-infección VHB-VIH

Seguimiento con Fibrotest©

▪ N= 167. Co-infección VIH/VHB. Tenofovir▪ 47 pacientes F3-F4 basal: 7 (14,9%) regresan a F0-F2▪ Recuento CD4+ más altos al inicio de tratamiento

▪ 120 pacientes F0-F2 basal: 20 (16,7%) progresan a F3-F4▪ Hombre▪ Edad▪ Recuento CD4+ más bajos al inicio de tratamiento▪ Anemia, glicemia

Boyd A et al. J Int AIDS Soc. 2017;20(1):21426

Seguimiento con Fibrotest©

Boyd A et al. J Int AIDS Soc. 2017;20(1):21426

Seguimiento con Fibroscan©

▪ N= 47. Co-infección VIH/VHB. Lamivudina, Tenofovir, Emtricitabina. Al menos 2 elastografías.

▪ 28% con regresión de fibrosis.▪ CV de VHB mayor al inicio

▪ 12.3% con fibrosis significativa (≥F3) mejoró con una mediana de 31 meses.

Audsley J et al. Open Forum Infect Dis. 2016 Feb 12;3(1):ofw035.

Conclusiones• Principal objetivo del tratamiento de la infección crónica

por VHB es evitar la progresión de/a fibrosis

• El tratamiento de la VHB altera la historia natural

• El uso de análogos nucleot(s)idos pueden lograr revertir la fibrosis e incluso la cirrosis

• La biopsia es gold standard para evaluar la regresión de la fibrosis/cirrosis

• Evaluación no-invasiva de la fibrosis por métodos combinados para valorar respuesta a tratamiento

Gracias

APRI (AST to Platelet Ratio Index)

Valor de AST (GOT)

Límite superior de AST (GOT)

Recuento de plaquetas

> 1: 72% E y 76% S para predecir cirrosis> 2: 91% E y 46% S para predecir cirrosis> 0.7: 72% E y 76% S para predecir fibrosis significativa

FIB-4

Edad

ALT (GPT)

AST (GOT)X

Recuento de plaquetas X

> 1.45: VPN 90% fibrosis avanzada> 3.25: VPP 65% y E 91% fibrosis avanzada

Fibrotests©

• Mide alfa-2-macroglobulina, alfa-2 globulina (haptoglobina), gamma globulina, apolipoproteína A1, gamma glutamil transferasa y bilirrubina total

Importancia de tratar cirróticos

Incidencia de HCC en pacientes con infección crónica por VHB

13.8

482 69

26.4

6.62

19.08

21,595

7.0

38.9

79 85

aHR: 0.31(95% CI: 0.27-0.53)

aHR: 0.55(95% CI: 0.31-0.99)

Análogos de Nucleot(s)idosControl

0

10

20

30

40

n =

Hong Kong[1]

(Sólo cirróticos)Taiwan*[2] Japan[3]

(Sólo cirróticos)

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a de

HC

C e

n 5

años

21,595

*Incidencia incluye cirróticos (13.6% of con cirrosis basal) y no cirróticos

1. Wong GL, et al. Hepatology. 2013;5:1537-1547.2. Wu CY, et al. Gastroenterology. 2014;147:143-151.3. Hosaka T, et al. Hepatology. 2013;58:98-107.

Incidencia de HCC en pacientes con infección crónica por VHB sin cirrosis

*Incidencia incluye cirróticos (13.6% of con cirrosis basal) y no cirróticos

1. Wong GL, et al. Hepatology. 2013;5:1537-1547.2. Wu CY, et al. Gastroenterology. 2014;147:143-151.3. Hosaka T, et al. Hepatology. 2013;58:98-107.

0

3.3984 355

3.0 2.5 3.6237 231

10

20

30

40

MAYOR BENEFICIO EN CIRRÓTICOS

n =

Hong Kong[1]

(Sin cirrosis)Taiwan*[2] Japan[3]

(Sin cirrosis)

6.62

19.08

21,59521,595

aHR: 0.31(95% CI: 0.27-0.53)

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a de

HC

C e

n 5

años

Análogos de Nucleot(s)idosControl

Riesgo de HCC: Elastografía vs Biomarcadores

▪Estudio retrospectivo para comparar performance de elastografìa vs FIB-4 para identificar riesgo de HCC (N=1308)

▪Elastografía fue más precisa que FIB-4 en identificar riesgo bajo de HCC

Años

TE

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a

0.4

0.3

0.2

0.1

070 1 2 3 4 5 6

LSM ≤ 8 kPa8 < LSM ≤ 13 kPa13 < LSM ≤ 18 kPa18 < LSM ≤ 23 kPaLSM > 23 kPA

Años

FIB-4

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a

0.4

0.3

0.2

0.1

070 1 2 3 4 5 6

FIB-4 < 1.251.25 ≤ FIB-4 < 1.701.70 ≤ FIB-4 < 2.40FIB-4 ≥ 2.40

Kim SU, et al. Medicine (Baltimore). 2016;95:e3434.