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IMATINIB EN EL TTº DE OTROS TUMORES MESENQUIMALES

Dr Javier Martín HU Son DuretaDr Javier Martín HU Son Dureta

Palma de MallorcaPalma de Mallorca

Programa INFORMEDPrograma INFORMED

Febrero 2007Febrero 2007

Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST

- Endotelio de adulto: KIT (-)

- Endotelio fetal (capilares alveolares): KIT (+)

- ANGIOSARCOMAS: 56% KIT (+) 26/50

- Neoexpresión tipo oncofetal

- Sin mutaciones en exon 11 o 17

- Hemangioendoteliomas y hemangiomas: KIT (-)

- H. Juveniles de fenotipo inmaduro: KIT (+)

Tumores Vasculares y Endoleliales

Miettinen M, Mod. Pathol, 13:536-541. 2000


SARCOMAS post RTP:

- 14/16 KIT (+); 5/22 (“grupo control”) KIT (+)

- AG(3); FS(2); HMF(2); OST(2); RMS(1); IND(6)

- Sin mutaciones en exon 11 en 13/16 analizados

- AG (2/3); HFM (2/2); RMS (1/1); IND (3/6) KIT + difuso (> 80%)

- En el “grupo control” los 5/22 fueron KIT + pero < del 80% (2 AG; 2 HFM; 1 IND)


Komdeur R, et al. Clin Cancer Res., 9, 2926-2932 2003


SARCOMAS de Kaposi:

- Imatinib 300 mg/12h en 10 pacientes con SK.

- El SK estaba en progresión a pesar de quimioterapia y antiretrovirales.

- 5/10 RP

- Regresión Histológica en 4/6 pacientes (biopsia a las 4 semanas del inicio de Imatinib).

- Inhibición PDGFR comprobada (también podría actuar bloqueando la sobreregulación del c-KIT)


Koon HB, et al. J Clin Oncol.,23, 982-989 2005

Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GISTTumores vasculares y endoleliales

Imatinib en Angiosarcomas:

- Sin experiencia clínica actual.

- La expresividad KIT no está ligada a activación constitutiva debido a mutación

- Podría tener efecto anti-angiogénico al impedir el reclutamiento de células músculares lisas por bloqueo de PDGFR.

- Constatado efecto anti vascular en GIST

- Paclitaxel: utilidad clínica en angiosarcomas y en SK R a antraciclinas por efecto antiangiogénico.


Tumores vasculares y endoleliales

Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GISTTumores de la Familia de Ewing

T de Ewing:

- Altamente agresivos. Niños y jóvenes.

- Supervivencia del 50% a pesar de terapias multimodales.

- 30% M1 de inicio. Subgrupo de peor pronóstico: si afectación cortical o medular ósea.

- Presencia de proteínas quiméricas

- EWS-ETS(FLI 1)

- Proliferación/Supervivencia relacionadas con activación autocrina-paracrina entre Receptores de Factores de Crecimiento y sus ligandos:

- Factor de Crecimiento Insulina-like 1

- Péptido de Liberación de gastrina

- KIT/SCF

Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GISTTumores de la Familia de Ewing

- KIT expresión + en 49/110 pac (44,5%) y en 4/4 líneas celulares. Por IHQ +/- Western blot.

- Otras series: KIT + en 31%; 45% y 65% (técnicas )

- KIT expresión es menor en el subtipo EWS-FLI1

- EWS-FLI1 mejor pronóstico

- EWS-FLI1 < expresión de FCInsulin-like y KIT

- KIT: receptor funcional en Ewing (inmunoprecipitación).

- No detectadas mutaciones en el gen c-KIT

- Activación por la vía SCF/KIT/ERK ½

González I, et al. Clin Cancer Res,10, 751-761 2004


Tumores de la Familia de Ewing

Imatinib en líneas celulares T Ewing (a concentraciones estándar)

- Inhibición de proliferación celular

- La apoptosis inducida no es relevante

- La vía del factor 1 de crecimiento Insulina-like puede ser más relevante para la supervivencia cel. T de Ewing.

- El efecto citotóxico de la adriamicina o vincristina es potenciado por Imatinib.

- Los sitios M1 de peor pronóstico en T de Ewing son médula y cortical ósea: ricos en SCF

Imatinib en 2ª línea de T Ewing en ensayo

Experiencia personal: no funciona en monoterapia.González I, et al. Clin Cancer Res,10, 751-761 2004

Expresividad KIT en TEwing. Tejido parafinado.

Detección de Tyr719 fosforilada del receptor KIT.


Tumores de la Familia de Ewing

Incremento de actividad apoptótica tras combinación Imatinib-Vincristina o Imatinib-doxorrubicina. Histograma de detección de células apoptóticas tempranas (Annexin-V +, propidium iodine -)



Tumores Fibroblásticos

Fibromatosis agresiva/Tumor Desmoide

- Resultados divergentes en expresividad de KIT

- 0/19 KIT (+) con diferentes anti-c-kit (Dako; Santa Cruz)

- 6/9 KIT (+)

- 9/9 PDGFR α y β

- Alguna evidencia de respuesta: 2/2 casos

- Sería interesante verificar la sinergia con Vincristina y Metotrexate.

- Gran simulador del GIST

IHQ para PDGFRα Tumor Desmoide

IHQ para PDGFRβ Tumor Desmoide

IHQ para c-KIT. Tumor Desmoide

Mace J, et al. Cancer 11, 2373-2379; 2004



Dermatofibrosarcoma Protuberans

- Subyace t(17;22) que implica gen PDGFR β y COL1 A1

- Variable afectación del cromosoma 17

- Invariable afectación del exon 2 del PDGFR del cromosoma 22

- Oncogénesis: Desregulación del PDGFR

- Recidiva a 5 años (sobre 134 pacientes del SKCC NY):

- Variante clásica (84% de DFSP): 19%

- Variante fibrosarcomatosa (16% de DFSP): 72%

- Importante: Cirugía de Mohs

- M1: 1-4% de los casos.




Base Racional Preclínica:

- En 3 Cultivos celulares DMFSP y FCG: PDGFR β activado

- Inhibición de fosforilación con la inclusión de Imatinib en líneas celulares.

- Comprobados los efectos en ratones

- Inhibición a través de inducción de apoptosis

- Dos autores diferentes llegan a la misma conclusión

Sjöblom T, et al. Cancer Res 61, 5778-5783; 2001

Greco A, et al. Int J Cancer 92: 354-360; 2001

PET mostrando hipercaptación inicial y respuesta a las dos semanas: A y B

RNM pretratamiento, a los 16 días y a los 4 meses: C, D y E.


Rubin BP, et al. J Clin Oncol 20: 3586-3591; 2002

- Experiencias aisladas mostraron actividad clínica en 2002

- Estudio Multicéntrico B2225, (comunicación preliminar 2003)

- 8 pacientes con DFSP; 6 localmente avanzados y 2 M1

- Imatinib 400 mg/12h

- 7/8 Rp o RC. (El no respondedor falleció a los 21 d)

- Cambios histológicos:

- Marcada reducción de celularidad

- Cambios hialinos

- Células viables residuales

- Reducción x 10 expresión de fosforilación del PDGFR β respecto a los vistos en activación por mutación.

Dermatofibrosarcoma ProtuberansExperiencia Clínica con Imatinib

McArthur G. Seminars in Oncol 31, 30-36; 2004

Imatinib- Tratamiento Tumores Mesenquimales no GIST Tumores Neuroblásticos

Neuroblastoma/ Ganglioneuroblastoma

- Tumor sólido extracraneal más frecuente en la niñez temprana

- Pac de alto riesgo o enfermedad diseminada: pronóstico pobre.

- Amplificación del oncogen c-MYC: peor pronóstico

- Expresión de SCF y c-KIT m-RNA en Neuroblastoma

- Crecimiento Tumoral: circuito autocrino SCF/c-KIT

- Co-expresión de PDGFR α y β y sus ligandos

- Demostrada la Inhibición Imatinib de crecimiento en células de Neuroblastoma in vitro e in vivo.

- Acción por inhibición de fosforilación del c-KIT y PDGFR.

- También posible actuación por inhibición del VEGF.

Beppu K, et al. J Natl Cancer Inst 96: 46-55; 2004


CORDOMA

- 18 pacientes (2002-2004)

- Edad Media: 56 años; 9V; 9M

- Localización: 13 sacros; 3 base de cráneo; 2 columna

- Localmente avanzados: 12; Metastásicos: 6

- PStatus: 0-2: 9; 3: 9

Casali P, et al. Abstract 9012; ASCO Congress 2005


CORDOMA

- PDGFR β activado (comprobado ligando y receptor)

- Tratamiento: Imatinib 800 mg/día

- Respuestas no tanto “dimensionales” pero sí “estructurales”

- Histol: regresión y depleción celular junto con necrosis coagulativa;

- Beneficio clínico (e excepción de tumores bulky)

- Las curvas de respuesta y supervivencia recuerdan a las vistas en GIST (terapia de diana molecular)


CORDOMA



MISCELÁNEA

- Sarcoma Sinovial:

- Resultados divergentes: Ocasional KIT (+) en componente epitelial de los SS bifásicos hasta series de KIT (+) en 100%.

- Divergencia también según el anticuerpo usado.

- Experiencia preclínica: sólo inhibición a altas concentraciones*

(*)Terri J, et al. Clin Cancer Res 11: 5631-8; 2005


MISCELÁNEA

- Leiomiosarcomas: Los casos KIT (+) podrían deberse a reacción cruzada con algún componente intracelular.

- Condrosarcoma mixoide extraesquelético: Su actividad biológica es tan baja (PET – en M1) que sería dificil demostrar actividad.

- Tumores de Vaina de Nervio Periférico y el Histiocitoma Fibrosos Maligno: Observaciones divergentes.

- Liposarcoma: 2 casos comunicados de Estabilización en el contexto previo de progresión.


MISCELÁNEA

- Fase II: 24 pacientes con SPB tratados con Imatinib 800 mg/día

- LPS (6); LMS (4); FS (3); SS (3); IND (3); MISC (5)

- Ninguna RP; 29% estabilizaciones

- Sólo una estabilización de larga duración en un LPS

Verweij J, et al. Eur J Cancer 39: 2006-11; 2003


CONCLUSIONES 1

- Expresividad del KIT ≠ Activación del KIT

- Falsos positivos; Técnica; Tipo de Ac?

- KIT (+) ≠ Vía Oncogénica Central

- T Ewing: vía F1C Insulina-Like relevante a pesar de KIT (+).

- KIT (-) ≠ Inactividad de Imatinib

- DFSP útil el bloqueo de PDGFR


CONCLUSIONES 2

- Realidades de Actividad de Imatinib:

- DFSP

- Cordomas

- Tumor Desmoide

- Sarcoma de Kaposi

- Promesas

- Neuroblastomas

- Liposarcoma (en combinación?)

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