ASIGNATURA: EPIDEMILOGÍAUNIDAD Nº III – DISEÑO DE ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS

ESTUDIOS EXPERIMENTALES O ESTUDIOS EXPERIMENTALES O DE INTERVENCIÓNDE INTERVENCIÓN

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F. O. E: CONFERENCIAFECHA: 3 DE ABRIL DE 2008PROFESOR: DR. MANUEL SALVADOR ALFARO GONZÁLEZ

OBJETIVOS

Que Ustedes estén capacitados para• Exponer las principales características y la importancia

de los estudios analíticos experimentales y cuasi experimentales

• Mencionar los usos, ventajas y desventajas de los estudios de experimentales

• Exponer los tipos de ensayos clínicos y los elementos básicos de su diseño

• Señalar los sesgos y errores más frecuentes en estos estudios y los factores de confusión que deben tenerse en cuenta en los ensayos clínicos

• Exponer las características básicas de los estudios cuasi experimentales y usos más frecuentes

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CONTENIDOS

1. Definición, tipos de estudios experimentales y utilidad

2. Tipos de ensayos clínicos, elementos de su diseño

3. Usos, ventajas y limitaciones de los ensayos clínicos

4. Selección y asignación a los grupos de estudio

5. El sesgo en los ensayos clínicos y las técnicas para controlarlo

6. Características básicas de los estudios cuasi experimentales, usos mas frecuentes, ventajas y limitaciones

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INTRODUCCIÓN

TEMA ANTERIOR:

• Las principales características y la importancia de los estudios analíticos observacionales en epidemiología

• Los usos, ventajas y desventajas de los estudios de casos y controles y de cohortes

• El diseño de los estudios de casos y controles, los de cohortes y las dificultades para la selección de grupos

• El sesgo y errores más frecuentes en estos estudios y los factores de confusión que deben tenerse en cuenta

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LOS TRES TIPOS DE DISEÑOS EPIDEMIOLÓGICOS

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DEFINICIÓN DE ESTUDIO EXPERIMENTAL

• Son los estudios en los que el investigador manipula el factor estudiado. Ej.: alterar el curso natural de una enfermedad con un fármaco para observar beneficio

• Su uso está restringido a evaluaciones de intervenciones preventivas, nuevos tratamientos o nuevas tecnologías

• Su elemento distintivo es la existencia de un grupo que recibe el factor estudiado (intervención) y otro grupo de comparación (control)

• La asignación individual de los participantes a cada grupo es aleatoria

• La intervención está incorporada en el diseño del estudio

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LOS TRES TIPOS DE DISEÑOS

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TIPOS DE EXPERIMENTACIÓN EN HUMANOS

1. Estudios Controlados Aleatorios (ECA) – Ensayos Clínicos Controlados

• Disminuir síntomas• Prevenir recurrencias y complicaciones• Disminuir muerte• Escoger la prueba diagnóstica más eficaz

2. Ensayos comunitarios

• Es una intervención en un grupo poblacional – comunidad• Para confirmar hipótesis etiológicas de un padecimiento• Para probar eficacia de procedimientos preventivos• En este tipo de estudios no se conforman grupos

aleatorios, sino que se aplica la intervención en una comunidad, y otra comunidad comparable sirve de control 8

UTILIDAD DE ESTUDIOS EXPERIMENTALES

• Se usan en investigación clínica (Epidemiología Clínica) y en Salud Pública para evaluar programas

• Dirigidos a buscar como mitigar síntomas, mejorar supervivencia o probar una medida preventiva

• Evaluar eficacia, eficiencia y efectividad de un programa de salud (acción de salud, tecnología educativa)

• Evaluar una tecnología de prestación de servicios de salud

• Son más consistentes para probar causalidad por la manipulación de la variable independiente (intervención), es decir, la asignación aleatoria a los grupos de estudio

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CARACTERÍSTICAS DEL DISEÑO DE LOS ESTUDIOS EXPERIMENTALES

• Son estudios prospectivos

• Se utilizan dos grupos, uno de ellos sometido a la variable independiente que se ha introducido

• Se identifica la población de referencia, de ella se obtiene población experimental. Si es muy grande, se toma una muestra suficiente (cantidad y calidad) que es el grupo experimental

• Se debe informar y pedir consentimiento

• Después se hace aleatorización individual para integrar los dos grupos, uno expuesto y el otro no

• La intervención forma parte del diseño10

VENTAJAS Y LIMITACIONES DE LOS ESTUDIOS EXPERIMENTALES

VENTAJAS

• Mayor posibilidad de establecer etiología causal

• Comparabilidad entre el grupo de estudio y el control (diferente sólo por la intervención)

• Mayor predictor

LIMITACIONES

• Problemas de tipo ético• Posibilidad de riesgos innecesarios• Estudios largos pierden pacientes• No toda variable puede ser

manipulable (sexo, inteligencia, metabolismo)

• Lo aleatorio no se produce en la vida real

• El efecto Placebo• Costo elevado• La alta selectividad de los individuos• Pueden no existir el número de

pacientes para el estudio• Hay factores en los casos que no se

pueden controlar y pueden afectar resultados

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EL ENSAYO CLÍNICO

• Sujetos se asignan aleatoriamente a dos grupos

• El grupo experimental recibe el fármaco o procedimiento quirúrgico en estudio

• El grupo control recibe un placebo o la medida habitual

• La intervención debe permitir: la generalización (aplicabilidad en la práctica habitual), abarcar toda la complejidad (los tratamientos tienen muchos elementos) y consistencia (eficacia en diversas circunstancias)

• Para evitar daños, existe legislación específica a nivel universal y adaptación al país (arranca con “El Código de Núremberg” después de La II Guerra Mundial)

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EL ENSAYO CLÍNICO

Muestra

Población muestreada

Otras poblaciones

ANÁLISIS

ESTADÍSTICO

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TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS1. Ensayos clínicos terapéuticos

• Se suministra un fármaco o aplica procedimiento quirúrgico para valorar mejoría clínica o supervivencia de pacientes.Ej. El anturano redujo en 70% muerte súbita post-infarto

• Evalúan nuevos tratamientos (medicamentos o tecnologías)

2. Ensayos clínicos de intervención

• Se interviene antes del desarrollo de enfermedad en población con riesgos específicos.Ej.: reducir cualquier factor asociado a enfermedad coronaria (estatinas para dislipidemias, ejercicio físico)

3. Ensayos clínicos preventivos – profilácticos

• Para valorar eficacia de procedimiento preventivo/ Prevención PrimariaEj.: Evaluación de una vacuna a nivel individual (BCG) 14

FASES EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS TERAPÉUTICOS

1. FASE I:

• Es el primer paso en la investigación del fármaco en personas

• Información de la farmacocinética y farmacodinamia, la seguridad (tolerancia y reacciones adversas)

• En pacientes sanos o enfermos, proporciona pautas para su administración posterior

2. FASE II:

• En pacientes con la enfermedad de interés• Valora la eficacia del producto, efectos benéficos,

dosis-respuesta, método óptimo para su administración

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FASES EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS3. FASE III:

• Son los estudios controlados aleatorios (ECA) propiamente dichos (Ensayos Clínicos)

• Evalúa eficacia relativa y seguridad del tratamiento, reproduciendo condiciones de uso habitual

• Compara con alternativas terapéuticas disponibles o placebo si no hay

• En los grupos se incluyen pacientes que representen a futuros destinatarios

4. FASE IV:

• Se hace una vez que el medicamento es aprobado y comercializado

• Investiga efectos a largo plazo• Es la Farmacovigilacia, y pueden ser estudios no

experimentales 16

CONFORMACIÓN DE GRUPOS

LA POBLACIÓN EXPERIMENTAL PUEDE OBTENERSE DE:

• Población de una institución (hospital)

• Personas con algún empleo especial

• De esta población escogida se selecciona por aleatorización individual, al grupo de intervención y al grupo control

• Al grupo de intervención se asigna o retira el factor de estudio

• En el grupo control: a) no se aplica medida, b) se aplica placebo, c) se aplica medida habitual, d) diferente esquema de dosificación del mismo medicamento

17Se pueden entonces realizar varios grupos

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

• Sujeto que rechaza participar en el estudio (el paciente firma consentimiento informado)

• Persona que no coopera con todas las orientaciones proporcionadas

• Presencia de enfermedad muy atípica

• Existencia de otras enfermedades que pueden hacer variar los resultados

• Casos con pronóstico poco común aparente

• Casos en el que las pruebas de valoración son poco confiables (ej.: casos indefinidos de la enfermedad)

• Sujetos en los que se detecta que existe incompatibilidad o reacción al medicamento

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TÉCNICAS PARA CONTROLAR EL SESGO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS

• Técnicas de ciego para evitar expectativas de los participantes en el estudio, los investigadores o los que analizan los resultados

• En el estudio ciego los participantes no saben a que grupo pertenecen (grupo de intervención o grupo control). El personal de apoyo que suministra el medicamento tampoco sabe.

• En el estudio doble ciego, además de lo anterior, el que determina el efecto (médico) no sabe quien recibe el principio activo y quien el placebo

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ESTUDIOS CUASI EXPERIMENTALES

• Son diseños adaptados de los estudios experimentales, pero en los cuasi experimentales, el investigador no controla la distribución individual (Campbell y Stanley)

• La diferencia fundamental es que el grupo control no puede ser creado por aleatorización

• Se utilizan para estudios de laboratorio clínico, cuando hay impedimentos éticos o si no hay factibilidad económica para hacer un experimental

• Sus ventajas: pueden hacerse con grupos pequeños, de bajo costo y menos obstáculos prácticos

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ESTUDIOS CUASI EXPERIMENTALES

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•Puede iniciarse con un estudio de prevalencia

•Termina con otro de prevalencia

No hay asignación aleatoria del No hay asignación aleatoria del factor en estudiofactor en estudio

VENTAJAS Y DESVENTAJAS DEESTUDIOS CUASI EXPERIMENTALES

Ventajas

• Son muy prácticos y factibles• Permiten un aceptable nivel

de generalización• Facilitan estudios cuando en

los experimentales no es posible la aleatorización

Limitaciones

• Limitaciones para formular inferencias de asociaciones causales consistentes

• Inconvenientes por el poco control que se puede efectuar sobre ciertas variables que podrían distorsionar resultados

La realidad tal cual es no es totalmente reproducible en el experimento

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Algunos experimentos naturales resultan siendo cuasi experimentos, aunque podrían considerarse como un estudio observacional

“Es una metodología formal y explícita para localizar, integrar, seleccionar, sintetizar, analizar, interpretar y transmitir los resultados de las investigaciones sobre la atención sanitaria”

En una RS, los autores localizan toda la evidencia científica disponible -dentro de los límites de lo posible, y preferentemente ensayos aleatorizados y controlados- y la analizan y sintetizan empleando en algunas, técnicas de meta-análisis. Los resultados de la revisión se presentan en un formato similar al de los artículos científicos tradicionales.

REVISIONES SISTEMÁTICAS (RS)

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Nivel Fuentes de evidencia

I 1a Revisión sistemática (RS) de varios ECA 1b Por lo menos un ECA

II 2a RS de estudios de cohortes2b Estudio de cohorte individual

III 3a RS de estudios de casos y controles3b Estudio de casos y controles individual

IV Series de casos (estudios no controlados)

V Comités de expertos/ “opinión autorizada”

Niveles de evidencia

The Diabetes Control and Complications Trial Research Group., Ann Intern Med 1995;122:561-568

Ensayo clínico que compara la terapia intensiva con insulina (dosis/necesidad, mayor dosis, mas inyecciones) vs. la terapia convencional en función del riesgo de desarrollar neuropatía en pacientes diabéticos (ND), durante 5 años de seguimiento.

De 248 pacientes en terapia intensiva, 7 desarrollaron ND a los 5 años

De 291 pacientes en terapia convencional, 28 desarrollaron ND a los 5 años

Hacia la calculadora

IndicadorIndicador ResultadoResultado InterpretaciónInterpretación

RARRARReducción Reducción Absoluta del Absoluta del RiesgoRiesgo

0.068 (6.80.068 (6.8 %) %)

El Tx El Tx intensivo intensivo reduce el riesgo de reduce el riesgo de neuropatíaneuropatía en en 6.86.8 % . Es decir: por c/100 pacientes en % . Es decir: por c/100 pacientes en Tx Tx intensiva intensiva se evitará se evitará 6.86.8 casos de casos de neuropatíaneuropatía con con respecto a las que se hubieran producido si se respecto a las que se hubieran producido si se hubiera utilizado la Tx hubiera utilizado la Tx convencionalconvencional..

RRRRRRReducción Relativa Reducción Relativa del Riesgodel Riesgo

0.71 (71 %0.71 (71 %))

La reducción del riesgo de 0.70 representa una La reducción del riesgo de 0.70 representa una reducción del 70 % en el riesgo de neuropatía con reducción del 70 % en el riesgo de neuropatía con Tx intensiva en comparación con la terapia Tx intensiva en comparación con la terapia convencional.convencional.

RRRR0.29 0.29

El riesgo de neuropatía es 3.4 veces mayor en el El riesgo de neuropatía es 3.4 veces mayor en el grupo de terapia convencional que en el grupo de grupo de terapia convencional que en el grupo de terapia intensiva.terapia intensiva.

OROROdds RatioOdds Ratio 0.270.27

Existe un 73% menos de riesgo de neuropatía a los Existe un 73% menos de riesgo de neuropatía a los 5 años cuando se utiliza la terapia intensiva en 5 años cuando se utiliza la terapia intensiva en comparación con la terapia convencional.comparación con la terapia convencional.

NNTNNTNumero Necesario Numero Necesario a Tratara Tratar

14.7 (14.7 (15)15)Se necesitan tratar con terapia intensiva 15 Se necesitan tratar con terapia intensiva 15 pacientes durante 5 años para evitar una pacientes durante 5 años para evitar una neuropatíaneuropatía

• Valor de p < 0.05

• Intervalos de confianza 95% que no traslape la unidad (el 1)

• Significancia estadística vs. relevancia clínica

PRECISIÓN / SIGNIFICANCIA

Riesgo de insuficiencia cardiaca comparación por grupos (95% IC)ALLHAT

amlodipino mejor clortalidona mejor0.50 1 2

No diabéticos 1.33 (1.16, 1.52)

diabéticos 1.42 (1.23, 1.64)

Otra raza 1.33 (1.18, 1.51)

negros 1.47 (1.24, 1.74)

mujeres 1.33 (1.14, 1.55)

hombres 1.41 (1.24, 1.61)

edad >= 65 1.33 (1.18, 1.49)

edad < 65 1.51 (1.25, 1.82)

Total 1.38 (1.25, 1.52)

lisinopril mejor clortalidona mejor0.50 1 2

No diabéticos 1.20 (1.04, 1.38)

diabéticos 1.22 (1.05, 1.42)

Otra raza 1.15 (1.01, 1.30)

negros 1.32 (1.11, 1.58)

mujeres 1.23 (1.05, 1.43)

hombres 1.19 (1.03, 1.36)

edad >= 65 1.20 (1.06, 1.35)

edad < 65 1.23 (1.01, 1.50)

Total 1.20 (1.09, 1.34)

Ictus – comparación por grupos – RR (95% IC)

amlodipino mejor clortalidona mejor0.50 1 2

No diabéticos 0.96 (0.81, 1.14)

diabéticos 0.90 (0.75, 1.08)

Otra raza 0.93 (0.79, 1.10)

negros 0.93 (0.76, 1.14)

mujeres 0.84 (0.69, 1.03)

hombres 1.00 (0.85, 1.18)

edad >= 65 0.93 (0.81, 1.08)

edad < 65 0.93 (0.73, 1.19)

Total 0.93 (0.82, 1.06)

lisinopril mejor clortalidona mejor0.50 1 2

no-diabéticos 1.23 (1.05, 1.44)

diabéticos 1.07 (0.90, 1.28)

Otra raza 1.00 (0.85, 1.17)

negros 1.40 (1.17, 1.68)

mujeres 1.22 (1.01, 1.46)

hombres 1.10 (0.94, 1.29)

edad >= 65 1.13 (0.98, 1.30)

edad < 65 1.21 (0.97, 1.52)

Total 1.15 (1.02, 1.30)

ALLHAT

p = .01 para interacción

CONCLUSIONES

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