EDITORIAL

Hospital Provincial Clínicoquirúrgico «Celia Sánchez Manduley» Manzanillo, Granma Serviciode Medicina Interna.

Dr. Cesar Mustelier Fernández, Dr. Luís Alejandro Ramón Mariño y Dr. Arturo Luís Almunia Leyva

Descriptores DeCS: GENOMA HUMANOSubject headings: GENOME, HUMAN

Un enigma amenaza al hombre: el enigma del gen. Inteligencia y dinero trabajan sindescanso en la entusiasmante idea de entregarnos en los primeros 10 años del próximo siglo,el accidentado relieve de nuestra cautivante geografía genética. Entonces, el hombre tendráen sus manos el poder que nunca ha tenido. De la forma en que lo use, dependerá que puedacrear una paz como la que nunca le ha dado ninguna de sus guerras o, crear una guerra conla que nunca se alcanzará ninguna paz.

Todo comenzó en el silencio de un patio monasteriol, cuando un monje austríaco, sabioy bueno, pasaba sus horas haciendo cruzamientos de semillas de guisantes. Lejos estabaGregor Mendel de imaginar que 150 años después, y como resultado de sus nobles experi-mentos, la humanidad se vería en la fatídica disyuntiva shakesperiana del ser o no ser, delestar o el no estar, 1 o de cómo se quiera interpretar el original en inglés.

Nada tengo que sea mío... sólo mis genes. Nada tengo para dejarle a mis hijos... sólomis genes. Es éste, y no otro mi único patrimonio. Es éste, y no otro, el único patrimonioperdurable e indestructible que la naturaleza ha legado a los seres vivos con la única exigen-cia de que le permitan que sea ella quien seleccione, escoja y combine los caracteresgenéticos que deben expresarse.

Esto último es un principio sagrado de la biología. A punto estamos de profanarlo. Deeso se trata. Y es esto lo que preocupa, tanto a los que creen en Darwin como a los que creenen Pedro Apóstol.

Vivimos en un mundo heterogéneo: heterogeneidad de especies, de razas, de culturas,de gustos, de ideas y de ideologías. Eso es lo que nos ha identificado siempre y lo debemosde defender para que nos siga identificando. El equilibrio de esaheterogeneidad es el resul-tado de la labor ardua y sabia de la naturaleza.

Tenemos la naturaleza, pero también, los conocimientos para transformarla. Lo que notenemos es patente para ultrajar la integridad física y psíquica de la más perfecta de susobras: la persona. Apenas conocemos la verdad absoluta sobre el hombre, pero, como dijoalguien, �estamos muy cerca de transformar al hombre sin conocer todavía a ese hombre�.Ojalá que nunca esta profecía se haga realidad. Nos vienen a la memoria los versos deRubén Dario:

�No saber a dónde vamosni de dónde venimos�.2

Rev Cubana Med 1998;37(1):3-5

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Lo que Hitler no pudo hacer con las armas, lo hubiera podido lograr con el mapagenético. El peligro no ha desaparecido. Proliferan el racismo y las discrepancias entreideologías sociales, también lo hacen entre sí las diferentes formas de la creencia religiosa.Parafrénicos existen y dinero hay mucho, ¿cómo sería un mundo unirracial, de personasblancas y pelo acaramelado y con inteligencia de genios? ¿cómo sería un mundo de negros ojudios?, ¿ Cómo sería el futuro de una persona si ya antes de ser concebida se sabrá si va aser varón o hembra, gordo, flaco, calvo, homosexual o sabio? paralelo a esto está el contro-vertido aspecto del patentado. Aparece en NATURE el siguiente dato: entre 1981 y 1995 seinscribieron 1 175 patentes sobre el material genético humano. Hace apenas escasos mesesse vendió en 70 000 000 de dólares la patente de un gen asociado a la obesidad.

La humanidad se alegra con cada nuevo logro de la ciencia. ¡Cómo no ha de ser así!Pero también cada nuevo invento despierta ciertas reservas. O, acaso no recordamos que laprometedora era nuclear fue inaugurada con una artefacto que causó y aún causala muerte demiles de personas. ¿Pensarían alguna vez Rütherford, Niels Bohr, Max Plank, Maxwell oAlbert Einstein que sus pacíficos experimentos tendrían tan desacertada utilización? ¿Imagi-naron John Hunter o Setptoe y Eduard, creadores de la inseminación artificial y de lafecundación in vitro, que detrás de su sano propósito de aliviar el dolor y la soledad a lapareja infértil se movería tan mezquino y sustancioso mercado?

La vida ha demostrado que para la ciencia no hay límites. La labor científica es desen-frenada y sin coto. Lo que sí tiene límites es la moral.3 Esta idea la resume con certeza elteólogo español Javier Gafo al decir que se debe �discernir entre lo científicamente posibley lo moralmente aceptable�.4 Pensamos que es esa la misión principal de la ética: ponerriendas a los científicos.

En este sentido, lo que la ciencia promete es realmente tentador. Se necesita que loshombres de ciencia tengan suficiente claridad y coraje para resistir tal tentación. GeorgeWald, nóbel de medicina, reclama que la comunidad científica declare inviolable el patri-monio genético humano.5 Juan Pablo II, pide que las manipulaciones genéticas sean practi-cadas solamente según una finalidad estrictamente terapéutica. Y añade: una intervenciónque se fije como objetivo la curación de algunas enfermedades cromosómicas (como elsíndrome de Down), o genéticas (como la anemia de células falciformes) será consideradacomo deseable, teniendo en cuenta que tiende a la promoción del bienestar personal delhombre sin atentar contra su integridad o deteriorar sus condiciones de vida.6, 7 [Discurso dela Academia Pontificia de Ciencias, (23 de octubre de 1982)]. En otras declaraciones, elmáximo representante de la iglesia se ha manifestado en contra de la posibilidad de creaciónde nuevas formas de marginación. La compañía británica de medicamentos SMITHKLINEBEECHMAN PLC, concedió 1 000 000 de dólares a laUniversidad Stanford para comenzarun nuevo programa de ética genética. Recientemente, la Organización de la IndustriaBiotecnológica, la mayor compañía estadounidense de ese sector, creó un comité que seocupará principalmente de asesorar sobre qué tipo de investigaciones deben o no emprenderse.

En Europa se aprobó el Código de Ética para Investigación en el Genoma, que entreotros aspectos, plantea:

Se prohíbe cualquier test genético que no esté directamente encaminado a fines desalud, sujeto a consejo genético y se veta cualquier discriminación derivada de la herenciagenética.

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Se prohibe la intervención en la línea germinal, mientras que en la somática sólo sepodrá realizar con fines terapéuticos.

La elección del sexo sólo se permitirá a aquellos casos donde se persiga evitar unaenfermedad hereditaria.8

Estos códigos no son leyes. No pueden ser impuestos a nadie. Debemos recordar quetambién existen códigos para el uso pacífico de la energía nuclear y en contra de lacomercialización de órganos humanos.

No defendemos principios biologicistas, naturalistas, ni religiosos. Sólo anteponemos elvalor de la dignidad humana a los demás valores: al valor de la ciencia, de la política y deldinero. Es ese el objetivo de este trabajo.

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TRABAJOS ORIGINALES

Hospital Clinicoquirúrgico «Hermanos Ameijeiras»Servicio de Neurología

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E IMAGENOLÓGICASDE LA DEMENCIA VASCULAR

Dr. Nelson Gómez Viera y Dr. Edmundo Rivero Arias

Rev Cubana Med 1998;37(1):6-12

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RESUMEN

Se realizó un estudio descriptivo prospectivo en 41 pacientes con demencia vascular, paraconocer algunas características clinicoimagenológicas de la enfermedad. Los principalesfactores de riesgo observados fueron los antecedentes de enfermedad cerebrovascular y lahipertensión arterial. La depresión, los trastornos del sueño, los signos neurológicos focalesy seudobulbares fueron los hallazgos clínicos más frecuentes. La prueba neuropsicológicade Folstein evidenció una afectación importante de la atención, el cálculo, la memoria deevocación y la orientación. Según esta prueba, el 29 % de los pacientes tuvo una demenciasevera y aproximadamente el 50 %, incapacidad severa, lo cual puede considerarse debidoa que los signos motores y pseudobulbares que influyen en el grado de deterioro no dependendel trastorno mental. Los hallazgos imagenológicos más frecuentes observados en latomografía axial computadorizada de cráneo fueron la atrofia cerebral y los infartosmúltiples o únicos. Los infartos múltiples, el estado lacunar, la encefalopatía subcorticalde Binswanger e infartos únicos localizados en áreas cerebrales relacionadas con la cogni-ción se consideraron como posibles mecanismos fisiopatológicos relacionados con la en-fermedad.

Descriptores DeCS: DEMENCIA VASCULAR/etiología; DEMENCIA VASCULAR/fisiopatología; FACTORES DE RIESGO; TOMOGRAFIA COMPUTARIZADA POR

RAYOS X; ESTUDIOS PROSPECTIVOS

La demencia ha sido definida como unerioro global de las funciones cognitivas su-ficientemente severo como para afectar lasactividades sociales y ocupacionales delpaciente.1

Considerada como una de las enferme-dades frecuentes en el mundo actual, nu-merosos estudios se han realizado en paí-ses desarrollados como Estados Unidos,Canadá, Japón y países europeos en los cua-les se señalan cifras de prevalencia entre

1,3 y 6,2 % para la demencia severa y en-tre 2 y 15,4 % para la moderada.2

En el grupo de las demencias, la decausa vascular es la segunda en importan-cia, después de la enfermedad deAlzheimer,3 y su identificación, a pesar deque se han creado criterios diagnósticos,todavía ofrece dificultades por las diferen-tes formas de presentación, cuadro clínicoy mecanismos fisiopatológicos.4,5 Variosautores han tratado de caracterizar

clínicamente la demencia vascular y se hancreado escalas, como la de Hachinski, parafacilitar el diagnóstico.5,6

Clínicamente y con el apoyo de laneuroimagen se han podido identificar va-rios subtipos de demencia vascular: la de-mencia multiinfarto es la más conocida, yse debe a lesiones oclusivas arteriales, tan-to corticales como subcorticales. Otrossubtipos son la demencia por infartos úni-cos, pero estratégicamente localizados, quecausan daño isquémico circunscrito en áreasfuncionalmente importantes y bien defini-das del cerebro y la demencia por enferme-dad de pequeños vasos corticales ysubcorticales que causan lagunas en la sus-tancia blanca y es responsable del llamadoestado lacunar5,7 y de la encefalopatíasubcortical de Binswanger.5,7,8

En esta investigación nos propusimosconocer las características clínicas eimagenológicas de un grupo de pacientescon diagnóstico de demencia vascular. Losresultados obtenidos pueden contribuir a laformulación de hipótesis para realizar es-tudios analíticos que permitan incrementarel conocimiento con respecto a la demen-cia vascular y elaborar estrategias terapéu-ticas que mejoren la calidad de vida de es-tos enfermos.

MÉTODOS

Realizamos un estudio descriptivoprospectivo en 41 pacientes con demenciavascular, procedente del municipio HabanaVieja, de Ciudad de La Habana, Cuba, enel período comprendido del 1ro. de marzode 1993 al 28 de febrero de 1994.

Un especialista de neurología utilizóla lista de pacientes con demencia vascularobtenida de una base de datos de demenciaexistente en el Servicio de Neurología delHospital Clinicoquirúrgico "Hermanos

Ameijeiras", para localizar los enfermos.Realizamos el diagnóstico según los cri-

terios del Manual de Diagnóstico y Esta-dística de los Trastornos Mentales de laAsociación Americana del Psiquiatría delos Estados Unidos (DSM-III).1 El diagnós-tico de la demencia vascular se basó en loscriterios recomendados por Román y otrosautores9 y en una prueba de Hachinski6 porencima de 6 puntos.

Los factores de riesgo estudiados fue-ron: accidente cerebrovascular previo,hipertensión arterial, hábito de fumar, dia-betes mellitus, cardiopatía isquémica,hipercolesterolemia y otras cardiopatías.Para su diagnóstico empleamos los crite-rios utilizados por Gorelick y otros10

A todos los enfermos les realizamosun examen neurológico completo, determi-namos la frecuencia de los síntomas y sig-nos más comunes. Exploramos el grado dedeterioro mental con la prueba de Folstein11

y el de incapacidad funcional de acuerdocon la escala de Crichton.12

Efectuamos tomografía axialcomputadorizada de cráneo a 36 de los 41pacientes y otras investigaciones necesariaspara el diagnóstico diferencial de la demen-cia.

Clasificamos la demencia desde el pun-to de vista fisiopatológico, de acuerdo conlos criterios de Román y otros,9 en demen-cia multiinfarto, demencia por infarto úni-co en lugares estratégicos, estadoslacunares, encefalopatía subcortical deBinswanger y no clasificables.

Organizamos los resultados en formade tablas descriptivas para su mejor com-prensión.

RESULTADOS

En la tabla 1, donde exponemos lascaracterísticas sociodemográficas de la

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muestra estudiada, puede observarse que laedad promedio fue de 70,9 años, el pacien-te de menor edad tenía 45 años y el de ma-yor edad, 100 años; la relación femenino-masculino fue aproximadamente 2 mujerespor cada hombre; la raza que predominófue la negra. Casi todos nuestros pacientestenían un nivel primario de escolaridad, nohubo ningún universitario afectado por lademencia en la muestra analizada.

TABLA 1. Características sociodemográficas en 41 pacientes condemencia vascular

Características

Edad promedio 70,9 (45-100)Relación femenino masculino 1,9:1

Raza Negra 41,4 %Blanca 31,7 %Mestiza 24,3 %Amarilla 2,4 %

Nivel escolarPrimario 92,6 %Secundario 7,3 %

En la tabla 2 vemos que el factor deriesgo más frecuente fue el antecedente deaccidente cerebrovascular (95,1 %) segui-do por la hipertensión arterial y el hábitode fumar.

En la tabla 3, donde exponemos la fre-cuencia de los síntomas y signosneurológicos, observamos que hubo predo-minio de la depresión, las alteraciones delsueño y los signos del tracto corticoespinal.

En la tabla 4 mostramos los resultadosdel examen de las funciones mentales se-gún la prueba de Folstein; 11 podemos verque las funciones más afectadas fueron laatención y el cálculo.

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TABLA 2. Factores de riesgo en 41 pacientes con demencia vascular

Factores de riesgo n %

ACV anteriores 39 95,1HTA 31 75,6Hábito de fumar 23 56,0Diabetes mellitus 18 43,9Cardiopatía isquémica 18 43,9Hipercolesterolemia 15 36,5Otras cardiopatías 1 2,4

ACV: Accidente cerebrovascular. HTA: Hipertensión arterial.

TABLA 3. Síntomas y signos neurológicos en 41 pacientes con de-mencia vascular

Síntomas y signos n %

Depresión 29 70,7Alteraciones del sueño 25 60,9Signos del tracto 18 43,9CorticoespinalConfabulación 12 29,2Hemianopsia 11 26,8Signos pseudobulbares 11 26,8

Afasia 3 7,3

TABLA 4. Resultados del examen de las funciones mentales segúnla prueba de Folstein

Función mental Valor promedio Porcentaje de disminución

Atención y cálculo 1,1 78(5 ptos)Memoria de evocación 0,9 70(3 ptos)Orientación 3,6 64(10 ptos)Lenguaje y copia 5,3 41,1(9 ptos)Memoria inmediata 2,0 33,0(3 ptos)Total 14,1 53(30 ptos)

Valor normal (24)

La mayoría de los pacientes presentóuna demencia ligera y el resto severa o

moderada en este orden decreciente (ta-bla 5).

De acuerdo con los valores de la esca-la de incapacidad funcional de Crichton, el51,2 % de los enfermos evidenciaron unaincapacidad severa. (tabla 6)

TABLA 5. Grado de severidad del trastorno mental según la pruebade Folstein

Grado Rango de valores n(41) %

Severo 4-9 12 29,2Moderado 10-15 6 14,6Ligero 16-21 23 56,0

TABLA 6. Valores de la escala de incapacidad funcional de Crichton

Grado Rango de valores n(41) %

Severo (1-5) 21 51,2Moderado (6-10) 17 41,4Ligero (11-15) 3 7,3

El hallazgo imagenológico más fre-cuente fue la atrofia cerebral seguida porlos infartos múltiples y los infartos únicos,encontramos sólo 2 casos con infartoslacunares (tabla 7)

TABLA 7. Alteraciones de la tomografía axial computadorizada decráneo en 36 pacientes

Alteraciones n (36 ) %

Atrofia cerebral 14 38,8Infartos múltiples 13 36,1Infarto cerebral único 12 33,3Lagunas 2 5,5

De acuerdo con su posible mecanismofisiopatológico, la demencia multiinfarto fuela más evidente con 23 pacientes, 7 de loscasos no pudimos clasificarlos por dificul-tades en la correlación clinicoimage-

nológica, nos quedó la duda del mecanismofisiopatológico que originó la demencia (ta-bla 8)

TABLA 8. Clasificación de la demencia vascular de acuerdo con sumecanismo fisiopatológico

Clasificación No. %

Multiinfarto 23 56,0Demencia por infarto único 2 4,8en lugares estratégicosEstados lacunares 6 14,6Encefalopatía subcortical 3 7,3de BinswangerNo clasificables 7 17,0

DISCUSIÓN

La edad promedio de nuestros pacien-tes estuvo alrededor de los 70 años, lo cualcoincide con otros estudios.7,13 Aunque al-gunos autores encuentran con mayor frecuen-cia la demencia vascular en los hombres,14

en este estudio al igual que en otras inves-tigaciones7,13 encontramos una mayor afec-tación del sexo femenino. Observamos unpredominio de la raza negra en los enfer-mos estudiados. Heyman,15 señala una ma-yor prevalencia de la demencia en negros,en una población birracial norteamericanay atribuye esta diferencia a una mayor fre-cuencia de demencia vascular en este gru-po racial.

El bajo nivel escolar de los casos estu-diados responde a que se trata de una po-blación cuya infancia y juventud transcu-rrieron en una etapa de escasas oportunida-des educacionales.

El 95 % de nuestros pacientes refi-rió historia de accidente cerebrovascularprevio, esto se aproxima a un estudio reali-zado por Erkinjuntti en pacientes con de-mencia multiinfarto en el cual el 91 % te-nía este antecedente.13 Tatemichi y otros,16

9

estudiaron la frecuencia de demencia en 251pacientes con infarto cerebral y la hallaronen el 26,3 % de los casos a los 3 meses delinfarto cerebral.

Otros factores de riesgo de enferme-dad vascular como hipertensión arterial ,hábito de fumar, diabetes mellitus, cardio-patía isquémica e hipercolesterolemia fue-ron menos frecuentes. Estos factores de ries-go han sido identificados previamente porotros autores en pacientes con demenciavascular.7,13

La depresión fue uno de los síntomasmás frecuentes (70,7 %), Cummings y otros17 la hallaron en el 60 % de sus enfermoscon demencia multiinfarto y señalan que fuesignificativamente más común que la en-fermedad de Alzheimer. Erkinjuniti, 13 sinembargo, encontró depresión sólo en el17,4 % de sus pacientes con demenciamultiinfarto.

Un grupo importante de nuestros casostuvo trastornos del sueño, especialmenteinsomnio, lo cual pudiera estar relacionadocon la alta frecuencia de depresión. Fueronfrecuentes los signos neurológicos focales,que afectan la vía piramidal y la visual.Estos hallazgos han sido informados porotros investigadores. 7,13

Los signos pseudobulbares que inclu-yen debilidad supranuclear de los múscu-los faciales, de la lengua y la faringe condisociación automática -voluntaria de losmovimientos faciales, disfagia e incontinen-cia emocional- son considerados como unode los signos clínicos típicos de demenciavascular 9. Este elemento estuvo presenteen aproximadamente ? de los casos estu-diados por nosotros. El trastorno de la me-moria fue referido por el paciente o el fa-miliar en todos los casos y fue constatadoen la evaluación neuropsicológica y el exa-men físico del enfermo.

Para el examen neuropsicológico se uti-lizó la prueba mínima del estado mental deFolstein, 11 que es la más empleada para lavaloración clínica del estado mental de lasdemencias. Sin embargo tiene algunas li-

10

mitaciones ya que es poco sensible paradetectar defectos cognitivos ligeros y susresultados pueden estar influidos por el ni-vel educacional del paciente 9

Mediante la prueba de Folstein, 11

Tatemichi y otros 16 señalan una sensibili-dad del 84 % y una especificidad del 76 %para detectar el deterioro cognoscitivo. Apesar de estas críticas no se ha validadootra prueba neuropsicológica en la demen-cia vascular con similares índices .9 El exa-men mental de nuestros pacientes mostróuna afectación importante de todas las fun-ciones evaluadas, la atención y el cálculo,la memoria de evocación y la orientaciónfueron las más afectadas.

Aunque teniendo en cuenta los valoresde la prueba de Folstein,11 sólo el 29 %tenía una demencia severa, según el gradode incapacidad funcional más del 50 % te-nía incapacidad severa.

En dos tercios de nuestros enfermos seobservaron infartos cerebrales en latomografía computadorizada de cráneo, re-sultados similares a los detectados en otrosestudios.7,18,19

Los infartos lacunares fueron pocos fre-cuentes en nuestros pacientes, lo cual pue-de estar relacionado con la poca resoluciónde la tomografía computadorizada paradetectarlos. La ausencia de lesionescerebrovasculares en la tomografía o reso-nancia magnética nuclear es una fuerte evi-dencia contra la causa vascular y constitu-ye el más importante elemento image-nológico para diferenciarla de la enferme-dad de Alzheimer.9

La heterogeneidad de los mecanismosvasculares potencialmente capaces de pro-vocar una demencia hace que se describandiferentes síndromes cerebro-vasculares.3,9

La presencia de múltiples lesionesisquémicas que involucran áreas corticalesy subcorticales,9 pueden explicar más del50 % de la demencia en nuestro grupo de

estudio. Además, es conocido que infartosúnicos situados estratégicamente en áreascorticales relacionadas con la cogniciónpueden provocar demencia,3 2 de nuestrospacientes presentaron infartos únicos lo-calizados en el giro angular del hemisfe-rio cerebral izquierdo. Característicasclásicas del estado lacunar se presenta-ron en 6 de nuestros pacientes y 3 tuvie-

ron un cuadro clínico e imagenológicocompatible con la encefalopatía deBinswanger.

Clasificar la demencia vascular deacuerdo con su mecanismo de produc-ción no resulta una tarea fácil,9 noso-tros no pudimos identificar el meca-nismo causante de la demencia vascularen el 17 % de los pacientes.

SUMMARY

A prospective descriptive study of 41 patients suffering from vascular dementia was conducted to know theclinicoradiological characteristics of the disease. The main risk factors observed were cerebrovascular diseasehistory and arterial hypertension.Depression, sleep disorders, and focal and pseudobulbar neurological signs were the most frequent clinicalfindings. Folstein�s neurological test showed an important affectation of attention, calculation, evocative memoryand orientation. According to this test, 29 % of the patients had a severe dementia and approximately 50 %severe disability, which may be taken into account due to the fact that the motor and pseudobulbar signs influencingon the deterioration degree do not depend on the mental disorder. The radiological findings most frequentlyobserved in cranial computerized axial tomography were cerebral atrophy and multiple or unique infarcts. Themultiple infarcts, the lacunar state, the subcortical encephalopathy of Binswager and the unique infarcts locatedin cerebral areas connected with cognition were considered as possible physiopathological mechanisms related tothe disease.

Subject headings: DEMENTIA, VASCULAR/etiology; DEMENTIA, VASCULAR/physiopatology;TOMOGRAPHY; X-RAY COMPUTED; PROSPECTIVE STUDIES.

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Recibido: 3 de julio de 1997. Aprobado: 29 de julio de 1997. Dr. Nelson Gómez Viera. Hospital Clinicoquirúrgico«Hermanos Ameijeiras», San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, Centro Habana, Ciudad deLa Habana, Cuba.

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Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras"

DINITRATO DE ISOSORBIDE SUBLINGUAL EN LA URGENCIAHIPERTENSIVA

Dra. Haydeé Aurora del Pozo Jerez, Dr. Lázaro Hernández Díaz, Dra. Lizette Elena Leiva Suero y Dr. AndrésGonzález Montero

Rev Cubana Med 1998;37(1):13-17

RESUMEN

Se investigó el uso del dinitrato de isosorbide sublingual en la urgencia hipertensiva. Seestableció además una correlación con la nifedipina, de eficacia probada para este fin. Seestudiaron 80 pacientes con este diagnóstico, distribuidos aleatoriamente en 2 grupos, querecibieron 10 mg de nifedipina o dinitrato de isosorbide, si a los 45 min de la primera dosisno se había alcanzado el control se administró una segunda dosis. Se obtuvo la primera dosisde dinitrato de isosorbide, un mayor número de pacientes controlados (n = 29) adiferencia de la nifedipina (n = 19). Ambos fármacos lograron el control de 36 pacientescon la segunda dosis. La nifedipina causó cefalea ligera. En conclusión, el dinitrato deisosorbide resultó ser un medicamento eficaz, de fácil administración y con escasosefectos secundarios en el tratamiento de la urgencia hipertensiva y puede constituir unaalternativa más en los servicios de urgencia.

Descriptores DeCS: DINITRATO DE ISOSORBIDE/administración & dosificación;NIFEDIPINA/administración & dosificación, SERVICIO DE URGENCIA EN HOS-PITAL; ADMINISTRACION SUBLINGUAL.

El problema frecuente de asistir a pa-cientes con bruscas elevaciones tensionalessintomáticas o no en nuestros servicios deurgencias y enfrentarlos al riesgo de tera-péutica excesiva, con repercusión además,en sus órganos vitales más nobles o efectoscolaterales de la medicación empleada; hacesiempre vigente la búsqueda de nuevas op-ciones terapéuticas, teniendo en considera-ción ganancias en costos, seguridad, efecti-vidad y disponibilidad de las nuevas drogashipotensoras que se propongan.

Ha sido controversia obligala la defi-nición de cuáles pacientes precisan una con-ducta inmediata o cuáles admiten una acti-

tud más conservadora1, esto dio lugar a laclasificación de las crisis hipertensivas, en2 grupos: emergencia hipertensiva y urgen-cia hipertensiva.2-8

Se hace diagnóstico de emergenciahipertensiva en aquellos pacientes con ci-fras de tensión arterial diastólica (TAD)mayores o iguales a 120 mmHg con dañosignificativo en curso de órgano diana, quedemandan un tratamiento inmediato paradescender las cifras tensionales en 1 h, es-tos pacientes deben tratarse de inmediatocon medicamentos parenterales en una uni-dad que brinde cuidados especiales.

Se diagnóstica urgencia hipertensiva enaquellos pacientes con cifras de TAD ma-

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yores o iguales a 120 mmHg sin evidenciade daño en curso de órgano diana, los cua-les requieren tratamiento urgente en elmarco de las próximas 24 h, por lo generalsin hospitalización obligada, con medica-ción oral o sublingual.

Desde 1879 en que William Murrellutilizó por primera vez la nitroglicerina enla angina de pecho hasta nuestros días, losnitratos han demostrado su utilidad indis-cutible en el tratamiento de la cardiopatíaisquémica y la hipertensión arterial (HTA).Actualmente se conoce el mecanismos deacción de este grupo de fármacos relajantesinespecíficos directos del músculo lisovascular que provocan vasodilatación gene-ralizada, es más enérgica la acción en ellecho de capacitación venosa, que sobre laresistencia arteriolar, lo cual hemodiná-micamente resulta en una disminución delretorno venoso con caída del volumendiastólico ventricular izquierdo y con des-censo de las presiones sistémicas ypulmonar; disminuyen además la demandamiocárdica de oxígeno, actúan sobre la prey la poscarga, aumentan el flujo coronariopor dilatación de los vasos epicárdicos ydisminuyen la compresión sistólica sobrelos vasos coronarios lo cual facilita la cir-culación a través de ellos.8,10 A pesar de sudocumentado efecto hipotensor, su empleocomo tal se ha limitado, independientementede su rápida acción, por la corta duraciónde su efecto y para algunos autores por sutolerancia.9,11 En 1987, Fontanet y otros2

dieron a conocer una investigación acercadel uso del isosorbide en el tratamiento deun grupo de pacientes con HTA severa, enla cual obtuvieron buenos resultados otrosautores, lo han empleado en el tratamientohemodinámico de la HTA esencial.12

La nifedipina es un bloqueador de loscanales lentos de calcio, relajante de la fi-bra muscular lisa de las arteriolas, con granefecto vasodilatador, que ha probado su efica-cia en el tratamiento prolongado y en el delas urgencias hipertensivas; se usa habitual-mente como monoterapia, de administra-

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ción sublingual, aunque se ha demostradoque la vía oral es igualmente efectiva, paraalgunos autores tiene escasos efectos cola-terales, lo cual la ha convertido en uno delos medicamentos élites de nuestros servi-cios de urgencia.13-17 Aunque otros autorescomo Watcher18 han alertado sobre la pro-ducción de hipotensión sintomática, angi-na, isquemia miocárdica aguda y cefaleapulsátil.

Dada la necesidad de incrementar lasopciones terapéuticas de la urgenciahipertensiva, realizamos esta investigaciónpara determinar el valor del dinitrato deisosorbide y establecer una correlación conla nifedipina, como su regla de oro, te-niendo en cuenta su bien ganado lugar en elacervo farmacológico.

MÉTODOS

Trabajamos sobre una muestra de 80pacientes que tenían entre 25 y 60 años deedad, sin limitación de sexo ni raza, aten-didos en el Servicio de Urgencia del Hos-pital Clinicoquirúrgico "HermanosAmeijeiras" y que cumplían los criteriosde urgencia hipertensiva.

Distribuimos la muestra en 2 gruposde 40 pacientes cada uno, aleatoriamente,les administramos de la misma forma y adoble ciegas 10 mg de nifedipina o dinitratode isosorbide sublingual, medicamentos dis-tribuidos a su vez en 2 grupos bajo enmas-caramiento y administrado por personal queno intervenía en el seguimiento clínico delpaciente.

A cada paciente le realizamos interro-gatorio y examen físico completo a su lle-gada al Servicio de Urgencia, le medimosla TA en ambos miembros superiores conun esfigmomanómetro de mercurio, estan-do sentado y después de reposar 5 min, rea-lizamos la medición con el brazo apoyado

en la mesa al nivel del corazón, según re-comendaciones para la técnica de medida,señaladas en el JNC-V.7Incluimos una tomade pie, después de 2 min de estancia enesta posición. Identificamos la presiónsistólica con el primer ruido y la diastólicacon la desaparición (V fase). Comprobadala urgencia hipertensiva, comenzamos elperíodo controlado de tratamiento durante90 min. Administramos una dosis inicial delfármaco correspondiente (10 mg denifedipina o isosorbide) por vía sublingualy medimos la presión arterial (PA) cada 15min. En los casos en que la PA diastólica semantuvo igual o disminuyó menos de 10mmHg en los 45 min posteriores a la admi-nistración de la primera dosis utilizamosuna segunda igual; posteriormente seguimosmidiendo la TA de la misma forma, duran-te 45 min más.

Controlamos la aparición de efectos se-cundarios por interrogatorio de los sínto-mas más frecuentes y observación.

Según la respuesta al tratamiento cla-sificamos el estado de urgencia hipertensivaen:

A. Controlado: cuando con 1 ó 2 dosis delmedicamento utilizado se alcanzaroncifras de TAD de 100 mmHg o por de-bajo, en los 90 min posteriores a la ad-ministración del fármaco.

B. Parcialmente controlado: cuando con 2dosis, en los 90 min se mantuvieron ci-fras de TAD por encima de 100 mmHg,pero descendieron 10 mmHg o más lascifras iniciales.

C. No controlado: cuando la presióndiastólica se mantuvo igual o disminuyómenos de 10 mmHg después de utilizar2 dosis del fármaco correspondiente enlos 90 min posteriores a la dosis inicial.

Los resultados obtenidos se exponen entablas de contingencia. Empleamos el por-centaje como medida de resumen.

RESULTADOS

La composición de la muestra mostróun porcentaje similar de ambos sexos, lige-ro predominio de la raza negra (58,57 %) yun predominio del grupo etario de 45 a 60años (51,42 %). Hubo un mayor número depacientes controlados con la primera dosisde nitrosorbide 72,5 % (n=29) en compa-ración con la nifedipina 47,5 % (n=19),según mostramos en la tabla 1.

A pesar de una segunda dosis adminis-trada, 4 pacientes por cada grupo no logra-ron controlar la crisis (tabla 2).

Después de la segunda dosis, el núme-ro de casos controlados y de no controladosfue similar para ambos grupos (tabla 3).

Las reacciones secundarias -cefalealigera- predominaron en el grupo que usonifedipina 42,5 % contra el del isosorbide20 % (tabla 4).

TABLA 1. Distribución de pacientes según medicamento utilizado

y respuesta a la primera dosis

Medicamento Controlados No controlados Total

No. % No. % No. %

Nifedipina 19 47,5 21 52,5 40 100

Nitrosorbide 29 72,5 11 27,5 40 100

TABLA 2. Distribución de pacientes según medicamento utilizado

y respuesta a la segunda dosis

Medicamento Controlados No controlados Total

No. % No.. % No. %

Nifedipina 17 81 4 19 21 100

Nitrosorbide 7 63,6 4 36,4 11 100

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TABLA 3. Distribución de pacientes según medicamentos utiliza-dos y resultados obtenidos

Medicamento Controlados No controlados Total

No. % No.. % No. %

Nifedipina 36 90 4 10 40 100

Nitrosorbide 36 90 4 10 40 100

TABLA 4. Distribución de pacientes según medicamentos utiliza-dos y aparición de reacciones secundarias

Reacción No reacciónMedicamento secundaria secundaria Total No. % No. % No. %

Nifedipina 17 42,5 23 57,5 40 100Nitrosorbide 8 20 32 80 40 100Total 25 31,25 55 68,75 80 100

DISCUSIÓN

Desde hace varios años se practica po-sitivamente el uso de la nitroglicerinaparenteral en la urgencia hipertensivaperioperatoria,19 pero en este grupo defármacos faltaba la introducción del em-

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pleo oral en las urgencias y teniendo encuenta las experiencias de Fontanet, elegi-mos el nitrosorbide. Hubo una mayor efec-tividad del nitrosorbide, pues un mayor nú-mero de casos se controló con una dosisúnica a diferencia de la nifedipina, lo cualaporta al nitrosorbide, a través de una ma-yor efectividad, un menor costo. El predo-minio de la raza negra, para ambos grupos,en los casos que no respondieron satisfacto-riamente a una segunda dosis de medica-mento, pudiera evocar interferencia por fac-tores étnicos, teniendo en cuenta su conoci-da mayor severidad del comportamientotensional y posibilidad precoz de daño enórganos diana. Después de la segunda do-sis, el número de casos controlados y nocontrolados fueron similares, lo cual es unamuestra de la eficacia comparable de am-bos fármacos.

En conclusión, el dinitrato de iso-sorbide se comportó como un medicamentoeficaz, de fácil administración y con esca-sos efectos secundarios, comparable con lanifedipina. Resulta conveniente considerarlocomo una alternativa más en nuestros ser-vicios de urgencia.

SUMMARY

The use of sublingual isosorbide dinitrate in the hypertensive urgency was investigated. It was also established a

correlation with nifedipine, whose efficacy has been proved to this end. 80 patients with this diagnosis were

studied and divided at random into 2 groups, who received 10 mg of nifedipine or isosorbide dinitrate and a second

dosage if their pressure was not controlled 45 minutes after the first dosage. With the first dosage of isosorbide

dinitrate a higher number of patients were controlled (n = 29) compared with nifedipine (n = 19). 36 patients

were controlled with the second dosage of both drugs. Nifedipine caused mild cephalalgia. To conclude,

isosorbide dinitrate proved to be an efficient drug, easy to administer and with a few side effects in the treatment

of hypertensive urgency. It may be another alternative for urgency services.

Subject headings: ISOSORBIDE DINITRATE/administration & dosage; NIFEDIPINE/administration & dosage;

EMERGENCY SERVICE; HOSPITAL; ADMINISTRATION, SUBLINGUAL.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Arch Intern Med 1987;147:556-60.19. Pozo H del, Llorenz M, Pérez G. Hipertensión arterial y perioperatorio. Acta Méd 1997;7(1):161-6.

Recibido: 28 de octubre de 1997. Aprobado: 14 de noviembre de 1997.Dra. Haydeé Aurora del Pozo Jérez. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras" San Lázaro No. 701entre Belascoaín y Marqués González, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.

17

Rev Cubana Med 1998;37(1):18-21

Dirección Sectorial de Salud Policlínico "Carlos J. Finlay"Santiago de Cuba

ENFOQUE DE RIESGO EN LA TUBERCULOSISDra. Oneida Terazón Miclín y Dra. Maritza Prego Ferrer

RESUMEN

Se realizó un estudio analítico de casos-controles con los pacientes diagnosticados comotuberculosos en el Distrito 26 de Julio de Santiago de Cuba, durante 1995 y para ello seescogieron 3 controles por cada caso, según sexo, edad, raza y lugar de residencia. Secomprobó que no hubo asociación con la edad, a pesar de que fue estratificada con otrosfactores y que si bien el antecedente de enfermedad respiratoria, la malnutrición pordefecto y básicamente la desnutrición mostraron una asociación causal, con respecto alhacinamiento y el antecedente familiar de tuberculosis resultó ser no causal. De eliminar-se los factores de riesgo susceptibles de modificación, disminuiría la incidencia de estaentidad en los grupos expuestos y en la población general. Se concluyó que no se aplicó elenfoque de riesgo en los portadores de tuberculosis y que es preciso hacerlo en todos loscasos con manifestaciones respiratorias, así como intervenir sobre la malnutrición pordefecto.

Descriptores DeCS: TUBERCULOSIS PULMONAR/etiología; TUBERCULOSIS/etio-logía; TRASTORNOS NUTRICIONALES/complicaciones; ENFERMEDADES RES-PIRATORIAS; FACTORES DE RIESGO; ESTUDIOS DE CASOS CONTROLES.

La tuberculosis se ha ido incrementandoen nuestro país, provincia y municipio(CPHEM, Informe de la situación actualde la tuberculosis. Santiago de Cuba, 1996),1

de modo que el Distrito 26 de Julio de Santia-go de Cuba no ha escapado a ese ascenso,fundamentalmente en el adulto joven delsexo masculino.

Se impone identificar los factores deriesgo que existen en la comunidad parapoder trazar un plan de acción paraerradicarlos o disminuir la morbilidad y lamortalidad por dicha causa.2,3 La aplica-ción del enfoque de riesgo en aquellos ca-sos con signos y síntomas que hagan sospe-char la presencia de la entidad o en la aten-ción a pacientes considerados como propen-sos a padecerla (diabéticos, asmáticos, al-cohólicos, ancianos y otros), constituye un

18

elemento vital para poder reducir la inci-dencia de esta afección, realizar un diag-nóstico precoz y establecer un tratamientooportuno ( Miyar Abreu R. Enfoque de ries-go. Conferencia. ISCM, Santiago de Cuba,1996).4,5

En el presente trabajo nos propusimosanalizar los factores de riesgo de la tuber-culosis (TB) en nuestro distrito.

MÉTODOS

Hicimos un estudio analítico de casos-controles que abarcó a los pacientes diag-nosticados como tuberculosos en el Distri-to 26 de Julio de Santiago de Cuba, durante1995.

El universo de trabajo estuvo consti-tuido por 9 portadores de TB pulmonar y 6

extrapulmonar, todos fueron pareados con 3controles por caso según edad, sexo, raza ylugar de residencia.

Además de las anteriores, entre lasvariables analizadas figuraron también loshábitos tóxicos (consumo de cigarrillos eingestión de bebidas alcohólicas), el haci-namiento y los antecedentes de afeccionesrespiratorias, tanto personales (APP) comofamiliares (APF) de tuberculosis.

Para el análisis estadístico utilizamosel odds ratio (OR) y el chi cuadrado, con unnivel de confiabilidad del 95 %; mientrasque para aplicar el enfoque de riesgo deacuerdo con las mediciones efectuadas setomaron en cuenta:

· Factor de riesgo: Hacinamiento.· Indicador de riesgo: Manifestaciones

respiratorias· Signo de riesgo: Pérdida de peso.· Grupo de riesgo: Malnutridos por de-

fecto.· Factor de protección; Captación de

SR + 14.

RESULTADOS

No hallamos relación alguna en nues-tra serie entre la edad y la incidencia decasos de TB, tampoco entre ésta, la desnu-trición y el hacinamiento. El mayor núme-ro de afectados tenía entre 15 y 59 años deedad, con predominio de los pacientes de40 a 49 (41, 2 % del total).

El antecedente de afecciones respira-torias como bronquitis, bronconeumoníasrepetidas y asma bronquial estuvo presenteen 5 de los casos y 7 de los controles (tabla1), para una asociación causal altamentesignificativa y un OR = 7,8; mientras queel antecedente familiar de TB reveló unaasociación no causal, al igual que el haci-namiento, unido a las malas condicionesestructurales de la vivienda (OR = 2,07).

TABLA 1. Antecedentes patológicos personales de enfermedadesrespiratorias

APP Casos Controles Total

Sí 5 3 8No 7 33 40Total 12 36 48

Fuente: Encuesta.*p < 0,01.

El elemento de mayor importancia ennuestra casuística fue la malnutrición pordefecto (tabla 2), que afectaba al 88,8 % dela serie y mostraba una fuerte asociacióncausal, con una elevada significación esta-dística (p < 0,001). La desnutrición arrojólas mismas características (tabla 3).

TABLA 2. Malnutrición por defecto

Malnutrición Casos Controles Total

Sí 9 8 17No 3 28 31Total 12 36 48

Fuente: Encuesta.p < 0,01.

TABLA 3. Presencia de desnutrición

Desnutrición Casos Controles Total

Sí 8 1 9No 4 35 39Total 12 36 48

Fuente: Encuesta.p < 0,01.

De los hábitos tóxicos, el de fumar noestuvo asociado con la entidad, mientras queel de ingerir bebidas alcohólicas presentóasociación no causal.

Teniendo en cuenta las restantes medi-ciones (tabla 4), si se suprime el antece-

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dente de enfermedades respiratorias repe-tidas se puede disminuir considerablemen-te el riesgo de enfermar en la poblaciónexpuesta y en la general, así como tambiénsi se erradican el hacinamiento y la inges-tión de bebidas alcohólicas, pero si se eli-minan la malnutrición por defecto y, en es-pecial, la desnutrición en la población ex-puesta y en general, decrecerá la inciden-cia de la enfermedad en un rango del 90 al99,5 %.

TABLA 4. Mediciones efectuadas

Factor OR IC RAe % RAP %

Desnutrición 70 5,79-1977,50 98 99,5Malnutrición 10,50 1,91- 65,74 90 96,5APP (ER) 7,86 1,21- 56,93 87 95Hacinamiento 2,07 0,38- 11,08 51 75Ingestión dealcohol 2,07 0,31- 13,20 51 75APF (TB) 1,24 0,14- 9,26 19,3 41

LeyendasAPP: Antecedentes patológicos personal. APF: Antecedentes pato-lógicos familiares. OR: Odds ratio.

DISCUSIÓN

En este distrito existe una poblaciónenvejecida, con un índice de Rossett de 18,4;

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no obstante, a pesar de que la edad consti-tuye un factor de riesgo para esta entidad,predominó en el adulto joven, razón por lacual debe considerarse esta situación alvalorar a los pacientes que acudan a con-sulta con manifestaciones respiratorias, in-dependientemente de su edad, sobre todo sitienen asociados otros factores de riesgocomo el antecedente familiar de TB.6,7

Aunque la desnutrición fue el elemen-to más relevante de asociación causal, unsolo factor de riesgo no determina la apari-ción de la enfermedad, por lo cual debeprofundizarse en la búsqueda de otros fac-tores relacionados con ésta y priorizar laactuación sobre aquellos susceptibles de sermodificados y cuya eliminación o disminu-ción implicaría un impacto en el progra-ma. La captación de SR + 14 se convierteen un factor de protección, siempre que selogre captar a los pacientes con tendenciao riesgo de padecer la afección, entre elloslos diabéticos, asmáticos y bronquíticos.8

En nuestro estudio se pudo comprobarque no se aplicó el enfoque de riesgo en loscasos de TB del Distrito y que lamalnutrición por defecto, fundamentalmentela desnutrición, fueron los factores de ries-go de mayor asociación causal.

SUMMARY

An analytic case-control study was conducted with those patients who suffered from tuberculosis in the «26 ofJuly» District, in Santiago de Cuba, during 1995. 3 controls were chosen per each case, according to sex, age,race and place of residence. No association was found with age, in spite of the fact that it was stratified with otherfactors. A causal association was observed among respiratory disease history, faulty nutrition and basicallynutrition disorders, whereas the relationship existing between tuberculosis family history and heaping was notcausal. If the risk factors susceptible to modification were eliminated, the incidence of this disease in the exposedgroups and in the population in general would decrease. It was concluded that the risk approach was not applied totuberculosis carriers, and that it is necessary to do it in every case with respiratory manifestations, as well as totake measures as regards faulty nutrition.

Subject headings: TUBERCULOSIS PULMONARY/etiology; TUBERCULOSIS/etiology; NUTRITIONDISORDERS/complications; RESPIRATORY TRACT DISEASES/complications; RISK FACTORS;CASE-CONTROL STUDIES.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Recibido: 19 de noviembre de 1997. Aprobado: 11 de diciembre de 1997.Dra. Oneida Terazón Miclín. Calle Julio Sanguily No. 33 entre Trocha y Primera, Flores, Santiago de Cuba.

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Rev Cubana Med 1998;37(1):22-27

TEMAS ACTUALIZADOS

Hospital Clínico Quirúrgico «Hermanos Ameijeiras»Hipertensión arterial en el anciano

Dr. Alfredo Vázquez Vigoa y Dra. Nélida María Cruz Álvarez

RESUMEN

Con el objetivo de actualizar los conocimientos sobre las características de la hipertensiónen el anciano se revisaron concepciones recientes en relación con su prevalencia, fisiopatologíay modo de control. Se enfatizó en la importancia de la hipertensión sistólica aislada comoforma de presentación frecuente y su relación con la patogenia de la hipertrofia ventricularizquierda y del daño renal. Se abordaron las modificaciones bioquímicas y del árbol vascularque acompañan al envejecimiento. Se comentaron las ventajas que ofrecían los diuréticos abajas dosis y los betabloqueadores sobre la mortalidad cerebrovascular y cardiovascular. Seconcluyó que en el anciano hipertenso debe plantearse una estrategia racional en su atenciónque incluya el descenso gradual de las cifras elevadas de presión arterial y selección de losfármacos con menos nivel de efectos secundarios posibles que garanticen una óptima calidadde vida.

Descriptores DeCS: HIPERTENSION/terapia; HIPERTENSION/fisiopato-logía; ENVEJE-CIMIENTO/fisiología; FACTORES DE RIESGO.

Por lo general se considera ancianaa toda persona que ha cumplido los 60años. No obstante, hoy se admite que estecriterio supone una división arbitraria,puesto que en la actualidad las personasde edad avanzada están más «despiertasque nunca». Esta división cronológicadebe remplazarse por una divisiónbiológica que tenga en cuenta los procesosdegenerativos, los malestares crónicos,la incapacidad y la dependencia.

La pérdida de autonomía se da espe-cialmente entre los muy ancianos, de másde 80 años, por lo que las molestias «pre-maturas» en el grupo de 60 a 80 años pue-den ser atribuibles a procesoscardiovasculares remediables como lahipertensión arterial (HTA) por lo cualresulta de extraordinario valor sudetección precoz y deben constituir en-tonces, una parte importante de los

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saberes médicos.¿CUÁL ES LA CIFRA DE PA PATOLÓGICA EN ELANCIANO?

Se ha planteado que las cifras de pre-sión arterial (PA) se elevan con la edad1

y que los valores de presión arterialsistólica (PAS) continúanincrementándose de forma constante, almenos hasta los 75 años, mientras lascifras de presión arterial diastólica (PAD)apenas aumentan a partir de los 50 años.Si bien es cierto que en nuestro entornola PA aumenta con la edad, esto no ocurreen otras latitudes, como por ejemplo enalgunas comunidades tribales lo cual poneen evidencia que factores dependientesdel estilo de vida, como la ingestión desal, influyen en la tendencia a presentarse

la HTA con mayor frecuencia en pacien-tes mayores de 60 años.2

Para definir a un anciano comohipertenso se utilizan los mismos crite-rios señalados para los adultos de 18 añoso más, según la clasificación del quintoreporte del Comité Nacional ConjuntoNorteamericano (JNC).3

PREVALENCIA DE LA HTA EN EL ANCIANO

Un estudio (NHANES III) determinóque en los Estados Unidos, aproximada-mente el 60 % de los blancos no hispanos,el 71 % de los negros no hispanos y el 61% de los americanos mexicanos con 60años o más eran hipertensos. Se suponeque en la actualidad la HTA se encuentraen más de la mitad de la población de 60años o más. A partir de dicha edadaumenta también la prevalencia de laHTA sistólica aislada (15 %), o sea,pacientes con PAS de 140 mmHg omás y cifras de PAD menores de 90mmHg que representan un factor de ries-go independiente para coronariopatía,apoplejía (Stroke) y enfermedad car-diovascular.4,5

LA HTA COMO FACTOR DE RIESGOEN EL ANCIANO

Sabemos que la HTA constituye unfactor de riesgo, el más importante en elanciano, para la prevalencia de accidentescerebrovasculares y cardiovasculares yque factores como hiperlipidemias,obesidad, sedentarismo, consumo dealcohol y hábito de fumar no contribuyenen el mismo grado a la presentación deestas complicaciones.6

En la actualidad se despejan incóg-

nitas sobre la «benignidad» de la HTAsistólica aislada que acompaña al ancianoy se desechan las ideas confusas de supobre capacidad patogénica pues existenelementos que sustentan que la misma esun marcador de daño de órgano diana, larelacionan con la aparición de hipertro-fia ventricular izquierda que predisponea la isquemia miocárdica y conmicroproteinuria como expresión de dañode corazón y riñón, respectivamente.7

CONSIDERACIONES FISIOPATOLÓGICASDE LA HTA EN EL ANCIANO

Los efectos del envejecimiento y dela HTA están interrelacionados y tiendena potenciarse uno a otro, ambos procesosaumentan la rigidez de las grandes arte-rias por un mecanismo multifactorial yambos se acompañan de proliferación delas células endoteliales, formación deplacas y lesiones aterotrombóticas, éstasaparecen con mayor frecuencia en puntosconcretos del árbol arterial, probable-mente en relación con las turbulencias yla presión originada en las curvaturas ybifurcaciones del sistema. Estosfenómenos pueden verse potenciados porla exageración de las ondas de presión yflujo inducidos por la rigidez arterial. Laamplitud de las variaciones de la presiónen el hipertenso anciano, especialmenteen la HTA sistólica aislada (HTASA),constituye un importante factor pronósticode las principales complicacionescardiovasculares.

Se ha intentado establecer una dife-renciación entre las secuelas de la HTApropiamente y las asociadas con la ate-rosclerosis como consecuencia indirectae inespecífica de la HTA. No obstante,una distinción de este tipo resulta artifi-cial. Por ejemplo, la insuficienciacoronaria y su síntoma principal, la angina

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de pecho, no son atribuiblesexclusivamente a las lesionesaterotrombóticas sino también a la hiper-trofia ventricular izquierda (HVI) inducidapor la HTA y su repercusión final sobrela reserva del flujo coronario.8 Todo estono es una mera cuestión semántica, sinoque refleja un cambio fundamental en laactitud terapéutica ante la HTA, sobretodo en el anciano.

La mayoría de los cambiosfisiopatológicos en el control circulatoriodel anciano hipertenso derivan de las al-teraciones estructurales del sistemacardiovascular como consecuencia del au-mento en la rigidez de la pared, el áreabarorreceptora sinoaórtica y los sensoressituados en la periferia, tienden a perdersu sensibilidad frente a los cambios depresión intravascular.

Esto dificulta el correcto funciona-miento del sistema nervioso autonómicoy el sistema renina - angiotensina (SRA)lo que origina como resultado de ladisfunción de estos mecanismos deretroalimentación, el desequilibrio de laPA como por ejemplo ante la influenciade la fuerza de gravedad (hipotensiónortostática) o la pérdida de volumen.

EL PROCESO FISIOLÓGICO DEL ENVEJECIMIENTO

� Envejecimiento cardíaco: se acompañade hipertrofia de pared posterior delventrículo izquierdo relacionada conel aumento de la poscarga, además seproducen calcificaciones en el apara-to valvular, acúmulos grasos en tornoal nódulo sinusal así como en fibrasespecíficas de haz de His.9

� Envejecimiento del árbol vascular:condiciona aumento del grosor de lacapa íntima, aumento progresivo y fi-

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siológico del contenido de ésteres decolesterol y de fosfolípidos,desdoblamiento y fragmentación de lacapa elástica que provoca endureci-miento, rigidez y disminución de laluz arterial.

� Envejecimiento del sistema nerviosoautónomo: determina menorsensibilidad de los receptoresbetaadrenérgicos y alteraciones delsistema colinérgico con disminuciónde la respuesta cronotropa a laestimulación vagal.

� Envejecimiento renal: supone la caídadel filtrado glomerular y del flujo san-guíneo renal, dificultad para adaptarsea restricción sódica, merma de la ca-pacidad de concentración y dilución,tasas bajas de renina y aldosterona ydisminución de la dotación corporalde potasio.10

� Modificaciones bioquímicas: consistenen cierto grado de intolerancia a laglucosa, tendencia a lahipercolesterolemia e hiperuricemia,disminución de calcio, magnesio yfosfatos, aumento de la concentraciónplasmática de angiotensina II,noradrenalina y disminución deoligoelementos como el cinc por dis-minución de la masa muscular.También el cobre disminuye con laedad lo cual favorece la aparición deintolerancia a la glucosa, pues esteelemento forma parte del complejo cir-culante conocido como factor detolerancia a la glucosa.11,12

Se debe recordar que el anciano pre-senta mayor variabilidad tensional y quees posible la aparición de hipotensiónpospandrial y que pueden existir vacios ogap auscultatorios y, sobre todo, descartarla posibilidad de una seudohipertensión.13

Esta última forma hace recomendablepracticar en el anciano la maniobra de

Osler14 rutinariamente.

TRATAMIENTO DEL ANCIANO HIPERTENSO: RIESGOSY BENEFICIOS

Cualquier intento de tratar a un an-ciano hipertenso debe contemplarse comoun ejercicio fisiopatológico. Durante mu-cho tiempo se puso en duda si eltratamiento antihipertensivo podía mejo-rar el pronóstico de la HTA en el ancianoy muchos médicos eran poco propensosincluso a intentar reducir la presiónarterial. La publicación de ensayosclínicos controlados y aleatorizadosparece haber resuelto por fin el dilema.

Los estudios recientes 15-17 enhipertensos de más de 60 años, diseñadosexpresamente para valorar el tratamientoen los ancianos y algunos a la HTASA enlos cuales se eligió un diurético tiazídicocomo tratamiento farmacológico de pri-mera línea comparado con placebo indicanresultados francamente beneficiosos conuna reducción evidente de morbilidad ymortalidad de causa cardiovascular y cere-brovascular que muestra una disminuciónsignificativa de 36 % en la incidencia deStroke, tanto fatal como no f atal, y de27 % para el infarto del miocardio fatal yno fatal y de 54 % para la insuficienciaventricular izquierda en los tratados.Estos beneficios abarcan a todos lospacientes mayores de 60 años indepen-dientemente del sexo, raza y subgruposde presión arterial, en general se señalauna buena tolerancia al medicamento.

A pesar de las reservas que puedentenerse de un ensayo clínico en concretoel estudio SHEP 17 abre un nuevo caminoen el horizonte del tratamientoterapéutico, del anciano hipertenso en-señando que la HTASA reúne las

condiciones para intentar un tratamientohipotensor.

Es necesario contrapesar los efectosbeneficiosos del tratamiento hipotensorcon sus efectos adversos, que hasta ahorason poco conocidos y que más bien estánrestringidos a los diuréticos; se consideraque aún las manifestaciones subjetivas de-pendientes de las drogas no son enabsoluto despreciables, aunque parecendisminuir conforme se prolonga eltratamiento.18

Tratamiento. Aspectos prácticos

Se debe insistir en el tratamiento nofarmacológico (pérdida de peso,ejercicios moderados, restricción de sal,eliminación de alcohol y tabaco) comocoadyuvante que potencializa la acciónde las drogas antihipertensivas y quizáspuede constituir el único tratamiento depacientes con HTASA con cifras de PASentre 140 y 160 mmHg. La ideaestereotipada del anciano como unapersona empeñada en sus costumbres eincapaz de modificar sus hábitos de vidadebe ir desapareciendo mediante elconsejo de forma conceptual eindividualizado.

El objetivo inicial, una vez que se harecurrido al tratamiento farmacológico,es reducir la PA a menos de 160 mmHgpara aquéllos con PAS superior a 180mmHg y bajar la PA en 20 mmHg paraaquéllos con PAS entre 160 y 179 mmHg.Algunos autores19 prefieren mantener unaPA menor de 140/90 mmHg (135/85mmHg) en bipedestación, aunque gene-ralmente esta PA se obtiene en posiciónsentada.

El tratamiento debe iniciarse de for-ma cautelosa pues los ancianos son mássensibles a la depleción de volumen y ala inhibición simpática que los jóvenes,además sus reflejos cardiovasculares estánatenuados, esto los hace más suscepti-bles a la hipotensión por lo cual siempre

25

la PA debe ser medida en la posición depie, sentado y acostado. Se debecomenzar con bajas dosis en comparacióna las habituales e incrementar paulatina-mente espaciando los intervalos al mayortiempo posible.

Las drogas que producen hipotensiónortostática (guanetidina, guanadril,bloqueadores alfa y labelotol) deben serreservadas para formas más severas deHTA y ser utilizadas con precaución.

En lo que respecta a la elección delfármaco más adecuado, en general, po-demos decir que todas las clases dedrogas antihipertensivas han demostradoser efectivas en descender la PA en

26

ancianos pero las de reconocida eficaciacon reducción de la morbilidad y lamortalidad cardio-vascular en ensayosprospectivos son los diuréticos ybetabloqueadores. Los inhibidores de laenzima convertidora de angiotensina (I-ECA) y anticálcicos presentan ventajasen cuanto a su mecanismo de acción ytolerancia que la convierten en una opciónatractiva para el tratamiento de ancia-nos hipertensos. A pesar de todo lo quese ha escrito sobre el tema, ningún grupofarmacológico resulta superior a losdemás cuando se trata de elegir elfár-maco más apropiado, por cuanto laelección debe basarse en las condiciones

clínicas de cada paciente en concreto, hay que ajustar cuidadosamente l a dosis yretirar el fármaco en caso de ineficacia o toxicidad.20

Parece legítimo considerar el descenso de la morbilidad cardiovascular ycerebrovascular y, por tanto, de la incapacidad y la dependencia como un éxito social yhumano, mayor incluso que una «simple» disminución de la mortalidad. Investigacionesfuturas deberán abordar la valoración de su repercusión sobre la calidad de vida de lospacientes y corresponde al médico realizar un cuidadoso análisis de cada sujeto paraprevenir las complicaciones incapacitantes de la HTA no tratadas.

SUMMARY

In order to update the knowledge about the characteristics of hypertension in the elderly, some recent conceptsconnected with its prevalence, physiopathology and mode of control were reviewed. Emphasis was made on theimportance of isolated systolic hypertension as a form of frequent presentation and on its relationship with thepathogeny of left ventricular hypertrophy and of renal failure. The biochemical modifications and of the vasculararbor accompanying aging were approached. The advantages obtained with the use of low doses of diuretics andbetablockers on the cerebrovascular and cardiovascular mortality were commented on. It was concluded that thehipertensive elderly should have a rational strategy in his attention including the gradual decrease of the elevatedreadings of arterial pressure and the selection of drugs with the lowest level of side effects so as to guarantes anoptimal quality of life.

Subject headings: HYPERTENSION/therapy; HYPERTENSION/physiopatholo- gy; AGING/physiology;RISKFACTORS.

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27

Rev Cubana Med 1998;37(1):28-35

Hospital Clinicoquirúrgico Intermunicipal "Mártires del 9 de Abril"

PATOGENIA DE LAS ESPONDILOARTROPATÍAS SERONEGATIVAS

Dr. Modesto González Cortiñas

RESUMEN

Se estudió la función que desempeña el antígeno leucocitario humano (HLA-B27) en lapatogénesis de las espondiloartropatias seronegativas. Se describió detalladamente la zonade unión de péptidos de la molécula conocida como «bolsón 45». Como hipótesis actualesen el surgimiento de la enfermedad se discutieron la mímica molecular entre bacteriasartritogénicas y HLA-B27, la positividad del HLA-B27 y la persistencia de las infeccionesenterobacteriales, HLA-B27 factores modificantes y el modelo del péptido artritogénico.Se explicó la función de la célula T CD8+ en el desencadenamiento de la enfermedad y sucontrol por los linfocitos T CD4+.

Descriptores DeCS: ESPONDILITIS ANQUILOSANTE/etiología; ESPONDILITISANQUILOSANTE/inmunología; ANTIGENO HLA-B27/genética; ANTIGENO HLA-B27/inmunología; LINFOCITOS T CD4-POSITIVOS; LINFOCITOS-T POSITIVO-CD8; GENES CLASE I DEL COMPLEJO DE HISTOCOMPATIBILIDAD.

PATOGENIA DE LAS ESPONDILOARTROPATÍASSERONEGATIVAS

Las espondiloartropatías seronegativas(EAS) constituyen un grupo de artritisinflamatorias con negatividad para el fac-tor reumatoideo y para los anticuerposantinucleares, cuyo denominador común sonla afectación de las articulacionesperiféricas y axiales, enteritis, diversas ma-nifestaciones extraarticulares y positividadpara el antígeno leucocitario humano(HLA-B27),1-3 incluyen la espondilitisanquilosante (EA), el síndrome de Reiter/artritis reactiva, espondilitis asociada conpsoriasis, artropatías enteropáticas,espondiloartropatías juveniles, síndromeSAPHO, uveítis anterior aguda, así comouna variedad menor no bien definida deno-minada espondiloartropatía indiferenciada,y las EAS de inicio tardío. La patogenia delas enfermedades mencionadas no está cla-ramente entendida, sin embargo, el HLA-B27 parece desempeñar una función cen-tral en cada una.1,4-13

28

Algunas enfermedades ocurren más fre-cuentemente en ciertos individuos con genesHLA específicos; esto fue demostrado en1967 con la enfermedad de Hodgking, locual provocó una extensiva búsqueda de en-fermedades HLA asociadas y cuya lista in-cluye a más de 500.14 Algunas asociacionesson débiles, pero otras, como la espondilitisanquilosante, son tan fuertes que no existendudas de que los genes HLA realizan unafunción importante en la patogénesis de laenfermedad.3,15-17

ASOCIACIÓN DE LAS EAS CON EL HLA-B27

Se ha encontrado asociación entre mu-chos, pero no todos los subtipos de HLA-B27 y las EAS. No parece existir asocia-ción entre HLA-B27-03 y espondilitisanquilosante en los negros africanos deGambia. B27-03 es una molécula muy inusualdel locus HLA-B que contiene histidina enla posición 59 que contrasta con tirosina,otro aminoácido que está presente en todas

las moléculas del HLA clase I. Reciente-mente, evidencias directas de que la molé-cula B27 por sí misma puede predisponer alas espondiloartropatías, ha sido probado enestudios con ratas transgénicas que expre-san el HLA-B27-05.2,12,18-22

ESTRUCTURA DEL HLA B27

La estructura tridimensional de 2 mo-léculas de la clase I (HLA-A2 y HLA-AW68)han sido determinadas por cristalografía me-diante rayos X. La estructura del B27-05 hasido determinada y es generalmente simi-lar a las 2 anteriores, el dominioextracelular de estas moléculas consiste enuna estructura muy parecida a lainmunoglobulina, codificada por el domi-nio alfa 3 de la molécula y un receptor si-milar a un péptido unido al anterior, codifi-

cado por los dominios polimórficos alfa 1 yalfa 2. El dominio alfa 3 presenta similituden cada una de las moléculas de la clase I yse asocia con la microglobulina beta 2. Elúnico cambio de cada HLA-A, HLA-B yHLA-C,en general, es determinado por losaminoácidos del dominio alfa 1 y alfa 2 dela molécula, lo que pudiera alterar la capa-cidad de unir péptidos.20 Los dominios alfa1 y alfa 2 forman una estructura en alfahélice (2 paredes), con una estructuraantiparalela beta, la cual forma el piso;ambas constituyen la zona de unión depéptidos. Muchos de los residuosaminoacídicos polimórficos en la moléculadel complejo mayor de histocompatibilidad(CMH) clase I están proyectados en algunade las 2 estructuras alfa hélice o en la betahélice. Para el HLA-B27 el bolsón proyec-tado por debajo de la estructura alfa héli-ce, al nivel del residuo 45, es el llamado«bolsón 45» y desarrolla una función críticaen la unión de péptidos (fig 1).12,20,21,23

Fig. 1. Estructura cristalográfica tridimensional de la molécula HLA-B27 análoga a la estructu-ra de la molécula HLA-A2.

N

45

9

70

6971

67

97

29

La molécula de la clase I del CMHune péptidos antigénicos derivados de la sín-tesis proteica intracelular. Estos péptidos,son generados por una proteolisis parcialde proteínas sintetizadas y, de maneraendógena, se unen a la zona intracelular dela molécula clase I en el retículoendoplásmico y son transportados como uncomplejo a la superficie celular por las pro-teínas transportadoras de antígeno (TAP).24

Los aminoácidos de las regionespolimórficas del dominio alfa 1 y alfa 2 delas moléculas de la clase I, son los respon-sables primariamente de la capacidad delas diferentes moléculas clase I de unir va-rios péptidos. Evidencias recientes indicanque los péptidos consisten en 9 aminoácidosque están unidos a la molécula de clase I.Después de encontrarse en la superficiecelular,el péptido endógenamente sintetiza-do anexado a la zona de unión de péptidosde la molécula clase I, es presentado a loslinfocitos T CD8+, los cuales expresan unreceptor antigénico (TCR) capaz de reco-nocer la combinación de las moléculas cla-se I más el péptido antigénico.12,20

Al comparar los subtipos deHLA-B27 con otros de la clase I, encontra-mos que 2 residuos aminoacídicos son úni-cos para todos los subtipos de B27, éstosson la lisina en la posición 70 y asparaginaen la 97, los cuales están localizados cercauno del otro en la estructura tridimensional.Ambos aminoácidos están dentro de la zonade unión a péptidos. El consenso de la se-cuencia del HLA-B27 agrupa 7 aminoácidosdentro de la zona de unión a péptidos inclu-yendo los 2 residuos antes mencionados, asícomo histidina 9, ácido glutámico 45,cisteína 67, alanina 69 y 71. Independiente-mente de esta molécula B27, ninguna otraposee en la secuencia aminoacídica más de2 de estos residuos, por lo que constituye elelemento de susceptibilidad de la enferme-dad y permite al B27 unir péptidos capacesde desencadenar o propagar la enfermedad(péptido artritogénico). El residuo cisteína

30

67 puede tener importancia particular por-que su grupo sulfidrilo reactivo está orien-tado, lo cual permite la unión de péptidosde forma covalente.12,20,21

PARTICIPACIÓN DE OTROS GENES

Los estudios en pacientes con EAS yHLA-B27 negativos han mostrado asocia-ción con HLA-B27, BW22, B40, B42, B16 yse denomina antígeno público; otros auto-res han encontrado asociación BW32 y BW62y un estudio mexicano añade el B49. Noobstante, se requieren el análisis secuencialde estos antígenos y su comparación conlas secuencias HLA-B27 para confirmar talhipótesis.22,24 Aún no se comprende por quéalgunas personas sólo sufren artropatíaautolimitante que dura 2-3 semanas y otrasdesarrollan una artritis crónica con uveítiscapaz de destruir las articulacionesperiféricas, así como artritis de la colum-na vertebral con uveítis, afección cardíacay pulmonar y otros estigmas de lasespondiloartropatías. Sólo cabe suponer queuno o varios genes adicionales y quizás unainfección u otro desencadenante ambientalinfluyen sobre la cascada inflamatorioin-munológica, bien sea con una excelente res-puesta y una curación o permitiendo unacronicidad y persistencia de la enfermedad.2

HIPÓTESIS DISCUTIDAS ACTUALMENTEY MODELOS SOBRE LA FUNCIÓN DEL HLA-B27EN EL SURGIMIENTO DE LA ENFERMEDAD

· Hipótesis I: Mímica molecular entrebacterias artritogénicas y HLA-B27.

El concepto de "mímica" postula eneste caso la existencia de epítopes con es-tructura aminoacídica que presentan ciertahomología con secuencias aminoacídicas dela molécula HLA-B27. Una inmuno-rreacción contra el antígeno extraño lleva-ría consecutivamente a una reacción diri-gida contra la molécula B27, es decir, auna reacción autoinmune (fig 2A).2,12,20,21,25,26

Fig. 2A. Modelo de la mímica molecular en las espondiloartropatías seronegativas. B. Modelo del péptido artritogénico en las espondiloartropatíasseronegativas.

Péptidos

bacterianos

Pép

der

art

CTL

HLA B27

HLA B27

HLA B27

TCRL

Respuesta primaria

de CTL

Información

bacteriana

Reacción cruzada

Reacción cruzadaHLA B-27 en

tejido articular

Respuesta primaria

de anticuerpos

α

α

α

α

α

α

α2

2

2

2

1

1

1

β2

m

Ensayos de laboratorio que demuestranla veracidad de esta teoría incluyenanticuerpos monoclonales contra el HLA-B27 (B27-M1 y B27-M2) que reaccionancon glicoproteínas de envolturas de bacte-rias procedentes de Shigella flexneri,Klebsiella pneumoniae y Yersinia ente-rocolítica.20,27-29

La secuencia de aminoácidos de epítopesque reaccionan en forma cruzada pudierondefinirse entre tanto para diferentes bacte-rias asociadas a la artritis. Stieglitz yotros27 informaron sobre una homología de5 aminoácidos entre HLA-B27 y un péptidoque se codifica por un plásmido -2mD de-nominado PHs-2 de shigellas artritogénicas.Schwimmbeck y otros28 encontraron unahomología de 6 aminoácidos entre lareductasa nitrogenasa de Klebsiellapneumoniae y HLA-B27.

Estos resultados implican que la regiónpolimórfica alfa 1 del HLA-B27 esantigénicamente blanco para una reaccióncruzada con proteínas de envoltura

bacteriana, al menos al nivel de anticuer-pos.12

A pesar de la reacción cruzada conseguridad comprobada entre los antígenosbacterianos y B27, al nivel molecular secuestiona una significancia patogenética realcontra epítopes comunes.20

· Hipótesis II: La positividad HLA-B27y la persistencia de las infeccionesenterobacteriales.Los modelos animales de la artritis

yersinia prueban que los factores de viru-lencia de la bacteria y la influenciainmunogenética del hospedero afectan la per-sistencia e invasividad del germen patóge-no en el límite mucoso del intestino.30 Lainfección primaria gastrointestinal poryersinias en pacientes con artritis reactivasse desarrolla frecuentemente en forma clí-nica inaparente o en esencia más lige-ra.1,21,26 Por ello, se supuso que medianteun trastorno determinado genéticamente dela primera línea de defensa se reduce unaeliminación efectiva y rápida de los

31

microorganismos y con ello, se posibilitauna persistencia de antígeno en la mucosaintestinal y en el sistema linfático asociadoal intestino.20

Los pacientes con EA presentan en lafase activa de la enfermedad elevados nive-les de IgA en el suero. En investigacionesprospectivas, en pacientes con EA la apari-ción de Klebsiella pneumoniae en los culti-vos de heces estuvo asociada con el comienzode un nuevo brote de la enfermedad.19,31-33

Los estudios ileocolonoscópicos de Mielantsy otros,34,35 arrojaron que los pacientes HLA-B27+ con EA y otras EAS muestran varia-ciones del íleo terminal frecuentementeinflamatorias histopatológicamente seme-jantes a la enfermedad de Crohn. Se piensaque los cambios crónicos inflamatorios delintestino elevan la permeabilidad de lamucosa para los antígenos enterobacterialesu otros hasta ahora desconocidos y favore-cen de este modo una diseminación deantígenos.· Hipótesis III: HLA-B27 factores

modificantes.El grupo que gira alrededor de Geczy

plantea la hipótesis de que las klebsiellassegregan un «factor modificador» que estáligado a la molécula HLA-B27 y queestructuralmente es tan variado que se re-conoce como antígeno-objetivo de las reac-ciones autorreactivas.20

Geczy supuso que las células humanaspueden adquirir genes bacterianos oplásmidos ( por ejemplo de klebsiella) du-rante una infección: este plásmido que co-difica para "el factor modificante" llevatambién a una expresión constitutiva de unamolécula HLA-B27 variada en pacientes conEA, de manera que también después de so-brepasar la infección inicial se mantendríaun proceso autoinmunológico. Un factor deeste tipo podría variar, por ejemplo lamolécula B27, de forma que adquiriría lacapacidad de formación de puentes

32

intermoleculares de disulfide con otras es-tructuras de superficie.

Los hallazgos de Geczy y otros sondiscutibles y no han podido ser reproduci-dos por otros grupos de trabajo.· Hipótesis IV

El modelo del péptido artritogénicopropone que una infección, por ejemplobacteriana, produce un péptido que es pre-sentado en el contexto del HLA-B27 a loslinfocitos T citotóxicos (CTL), lo que dacomo resultado una respuesta primaria delos mismos. Estos CTL responden en talcaso a través de una reacción cruzada conun péptido estructuralmente similar deri-vado del tejido sinovial o espinal, el cual estambién presentado en el contexto delHLA-B27 (fig 2B).2,12,20-22

LA FUNCIÓN DE LAS CÉLULAS T

La asociación del HLA-B27 con lasEAS implica participación de las células TCD8+ en la patogénesis de esta afección,debido a que la única función que se conocede la porción polimórfica de las moléculasde clase I es la selección de un repertoriode células T CD8+ en el timo y la presen-tación de antígenos a las células T CD8+

en la periferia.12,20

Evidencias directas de que las célulasT CD8+ están involucradas en el origen deesta enfermedad han sido determinadasmediante la observación de pacientes en-fermos de SIDA, en quienes la artritisreactiva es muy agresiva; esto sugiere quelas células T CD4+ pueden funcionarcomo supresoras en el desarrollo de ar-tritis.1,2,21,36-39

Las EAS parecen ser desencadenadaspor la respuesta de las células T CD8+ con-tra péptidos antigénicos derivados de bac-terias unidas al HLA-B27.12 Mediante unarespuesta antibacteriana de células T CD8+

se liberan localmente citoquinas, las cua-les por una parte pueden llevar a una expre-sión aumentada de las moléculas clase II, auna síntesis acrecentada de las proteínasde choque térmico potencialmenteautoantigénicas, o a una lisis proteicaintracelular variada.20 En este modelo, lafunción de la célula T CD4+ en la regula-ción de esta respuesta inmunológica es elreconocimiento de estos péptidosantigénicos bacterianos presentados enel contexto de moléculas de clase II.Como resultado de esta respuesta, lacélula T CD4+ puede producir altos nive-les de interferón gamma y otras citocinas,las cuales actúan sobre los macrófagos y

provocan limitación del crecimientointracelular de microorganismos desen-cadenantes y la producción de péptidos quepueden asociarse con HLA-B27 e iniciar larespuesta de las células T CD8+ ( fig 3).12

Grupos de trabajo actuales buscan cuá-les péptidos en particular se reconocen porlos CTL autorreactivos en asociación conla molécula HLA-B27, es decir, los epítopescríticos de los péptidos artritogénicos. Delresultado de esta investigación dependeráentonces el desarrollo de péptidos sintéti-cos altamente afines, con los cuales se in-tentará en el futuro -primeramente in vitro-bloquear las inmunorreacciones citotóxicasespecíficas contra células autólogas.20

Fig. 3. Modelo de interacción celular en el reconocimiento de péptidos bacterianos por células T CD8+.

SUMMARY

The function of HLA-B27 in the pathogenesis of seronegative spondyloarthropathies was studied. The zone of

union of the peptides of the molecule known as «big pocket 45» was described in detail. The molecular mimicry

between arthritogenic bacteria and HLA-B27, the positivity of HLA-B27 and the persistance of enterobacterial

infections, the HLA-B27 modifying factors, and the model of arthritogenic peptide were discussed as present

Célula presentad

de antígeno

Célula T CD8 +

Célula T

CD 4 +

Bacteria

TcR

TcR

Antígeno

CD4

CD8

MHCClase I

MHC

Clase II

Inf γ

33

hypotheses connected with the appearance of the disease. The function of the CD8-positive T-cell in the outbreakof the disease, as well as its control by the CD4-positive T-lymphocytes was explained.

Subject headings: SPONDILITIS, ANKYLOSING/etiology; SPONDYLITIS, ANKYLOSING/immunology;HLA-B27 ANTIGEN/genetics; HLA-B27 ANTIGEN/immunology; CD4-POSITIVE T-LYMPHOCYTES;CD8-POSITIVE T-LYMPHOCYTES; GENES, MHC CLASS I.

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Recibido: 2 de junio de 1997. Aprobado: 22 de agosto de 1997.Dr. Modesto González Cortiñas. Hospital Clinicoquirúrgico «Mártires del 9 de Abril», Carretera C/N Km 1,Sagua la Grande, Villa Clara, Cuba. CP. 52310.

35

Rev Cubana Med 1998;37(1):36-47

DE LA PRENSA MÉDICA EXTRANJERA

TRATAMIENTO DE LA MENINGITIS BACTERIANA

Vincent J. Quagliarello, MD y W. Michael Scheld, MD

Pocas enfermedades han sido más afectadas por la aparición del tratamientoantimicrobiano como la meningitis bacteriana. Desde que se reconoció en 1805 hasta princi-pios del siglo XX, era una enfermedad fatal. Aunque la introducción de los antibióticos hizoposible que la enfermedad fuese curable,1-4 la morbilidad y la mortalidad de esta enfermedadcontinúan siendo inaceptablemente altas. En un informe reciente, el 61 % de niños quesobrevivieron a una meningitis producida por bacilos gramnegativos tuvieron incapacidadesen el desarrollo y secuelas neurológicas.5 De forma similar, en una revisión realizadarecientemente, de 493 episodios de meningitis bacteriana en adultos, la tasa de mortalidadgeneral fue del 25 %.6 En este artículo se destacan las tendencias epidemiológicas, serevisan los principios de la farmacocinética de los antibióticos y se ofrecen directricesprácticas para decidir acerca del tratamiento adecuado de los pacientes con meningitisbacteriana.

TENDENCIAS EPIDEMIOLÓGICAS DE IMPORTANCIA TERAPÉUTICA

En 1990, los Centros para el Control de las Enfermedades (CDC) publicaron un estudiode vigilancia multiestado de la meningitis bacteriana sobre la base de datos recogidos en1986.8 El patógeno más comúnmente identificado fue el Haemophilus influenzae. La mayoríade los casos se debieron a 3 bacterias: H. influenzae (45 %), Streptococcus pneumoniae(18 %) y Neisseria meningitidis (14 %). La edad influyó grandemente en las tasas de inci-dencia de infección por patógenos específicos.

Entre los neonatos (menos de 1 mes de edad), el S. agalactiae (del grupo de es-treptococos B) fue el agente predominante, mientras que el H. influenzae fue más común enniños de 1 mes a 4 años de edad; la N. meningitidis predominó en los grupos de niños mayoresy entre los adultos jóvenes (de 5 a 29 años de edad), y el S. pneumoniae fue más común en losadultos mayores. Las tasas de mortalidad variaron según el tipo de bacteria y grupo etario.Por ejemplo, la tasa general de mortalidad por infección fue mayor en el caso del S. pneumoniae(19 %) que en el caso de la N. meningitidis (13 %) o del H. influenzae (3 %), pero la tasade mortalidad de meningitis por S. pneumoniae fue mucho menor en los niños menores de 5años de edad (3 %) que en los adultos mayores de 60 años (31 %).

Recientemente, la frecuencia de meningitis por H. influenzae en los niños ha declinadograndemente debido a las campañas masivas de vacunación contra el H. influenzae tipo b.

Tomado de: N Engl J Med 1997;336(10):708-16.

36

Específicamente, desde 1985 hasta 1991 se observó una reducción del 82 % en la incidenciade meningitis por H. influenzae en niños menores de 5 años de edad.9 Esta reducción signi-fica que el S. pneumoniae y la N. meningitidis se han convertido en los causantes principalesde meningitis en niños mayores de 1 mes.10 La segunda tendencia epidemiológica es elaumento en todo el mundo de las infecciones producidas por cepas de S. pneumoniae resisten-tes a los antibióticos. Aunque las resistentes a la penicilina fueron identificadas por primeravez a finales de la década del 6011 y la meningitis producida por esas cepas fue diagnosticadaen 1974,12 la incidencia de infección por S. pneumoniae resistente a la penicilina y a otrosantibióticos ha aumentado en todo el mundo en la última década. La resistencia deS. pneumoniae a estos antibióticos está mediada no por la producción de b-lactamasa sino poralteraciones en las proteínas enlazadas a la penicilina que están involucradas en la síntesisde las paredes celulares bacterianas.13

Aunque el aumento de la incidencia de infección por S. pneumoniae resistente a lapenicilina se notó por primera vez en España,14 Hungría15 y África del Sur,16 las cepas deS. pneumoniae resistentes a los antibióticos se han vuelto prevalentes en Asia17 y han comen-zado a ser un grave problema en los Estados Unidos.18 Por ejemplo, en el área metropolitanade Atlanta desde enero a octubre de 1994 los aislamientos del 25 % de los pacientes coninfección pneumocócica invasiva eran resistentes a la penicilina (el 7 % presentó granresistencia es decir, no fue inhibido por concentraciones de antibiótico de menos de 2 mg/mL) y los aislamientos del 9 % resultaron resistentes a la cefotaxima (el 4 % demostró granresistencia).19 La penicilina y la cefotaxima son 2 de los medicamentos usados comúnmentepara tratar la meningitis bacteriana. Estos hallazgos subrayan la necesidad de una continuavigilancia al nivel mundial de las cepas de S. pneumoniae resistentes a los antibióticos, yrequieren de la modificación de las normas de tratamiento para los casos en que se sospechade una meningitis pneumocócica tanto en niños como en adultos.

PRINCIPIOS DE LA TERAPIA ANTIMICROBIANA PARA LA MENINGITIS BACTERIANA

NECESIDAD DE UNA ACTIVIDAD BACTERICIDA EN EL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO

La meningitis bacteriana es una infección que se presenta en un área con deficiencias dela resistencia del hospedero. Los complementos y anticuerpos específicos con frecuenciaestán ausentes en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes que presentan esta enferme-dad,20 lo que da como resultado una fagocitosis ineficiente y por lo tanto, una rápida multi-plicación bacteriana (hasta concentraciones de 10 millones o más de unidades formadoras decolonias por mililitro de líquido cefalorraquídeo).21 Un óptimo tratamiento con antibióticosrequiere que el medicamento tenga un efecto bactericida en el líquido cefalorraquídeo. Lospacientes con meningitis pneumocócica o meningitis por bacilos gramnegativos que se tratancon antibióticos bacteriostáticos tienen resultados clínicos poco satisfactorios.22 De formasimilar, en los animales con meningitis experimental, es necesario lograr un efecto bactericidapara esterilizar el líquido cefalorraquídeo y para la supervivencia.23

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ACTIVIDAD BACTERICIDA EN EL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO

Los 3 factores principales que afectan la actividad bactericida de un antibiótico en ellíquido cefalorraquídeo son: el grado relativo de penetración dentro del líquido, su concen-tración en ese lugar y su actividad intrínseca en el líquido afectado. La penetración de un

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antibiótico dentro del líquido cefalorraquídeo es influida primariamente por las caracterís-ticas del antibiótico y de la integridad de la barrera hematoencefálica (tabla 1).24,25 Cuandola barrera está intacta, la penetración es limitada debido a que el transporte vesicular através de las células es mínimo ya que las uniones entre las células endoteliales de lamicrovasculatura cerebral están muy unidas.26 Sin embargo, durante la meningitis ocurre unaumento en el transporte vesicular a través de las células en las arteriolas meníngeas y unaseparación completa de las uniones entre las células endoteliales en las vénulas meníngeas.27,28

Estos cambios dan como resultado un aumento de la permeabilidad de la barrerahematoencefálica, de modo que en el caso de muchos antibióticos (como los ß-lactamasa), elgrado de penetración en el líquido cefalorraquídeo aumenta desde el 5 al 10 % de laconcentración sérica.25 En el caso de otros antibióticos más solubles en los lípidos (como elcloranfenicol, rifampicín y trimetropín) la penetración en el líquido cefalorraquídeo esgrande (alcanza del 30 al 40 % de la concentración sérica) incluso cuando no hay inflama-ción meníngea.

Se desconoce la concentración de antibiótico en el líquido cefalorraquídeo necesariapara una máxima actividad bactericida. En la meningitis experimental, la actividad bactericidamáxima ocurre cuando la concentración de un antibiótico es de 10 a 30 veces la de laconcentración bactericida mínima contra el organismo in vitro.29,30 Una explicación paraesta diferencia es que el líquido cefalorraquídeo infectado disminuye la actividad del anti-biótico. Por ejemplo, en el líquido cefalorraquídeo infectado, el pH bajo (con una fluctuaciónde 6,7 a 7,1) reduce la actividad de los aminoglucósidos, y la concentración aumentada deproteínas reduce la concentración del medicamento libre activo en el caso de las b-lactamasas enlazadas a las proteínas (especialmente las cefalosporinas).24,30 Además, en lameningitis experimental, el crecimiento de S. pneumoniae en el líquido cefalorraquídeo essustancialmente más lento a temperaturas más altas. Puesto que la actividad de la b-lactamasa(es decir, la penicilina G) en la síntesis de la pared celular bacteriana depende de la división

TABLA 1. Factores que influyen en la actividad bactericida de los antibióticos en el líquido cefalorraquídeo

Factores que aumentan la penetración y la concentración del antibiótico

Aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálicaCaracterísticas del antibiótico Tamaño molecular pequeño Bajo grado de enlace a la proteína Bajo grado de ionización con un pH fisiológico Alta solubilidad en los lípidos

Factores que reducen la actividad del antibiótico

Bajo pH del líquido Alta concentración de proteínas en el líquido Alta temperatura del líquido

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PELIGROS POTENCIALES DE LA ACTIVIDAD BACTERICIDA EN EL LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO

El tratamiento bactericida puede promover la liberación de productos de la pared celu-lar biológicamente activos en el líquido cefalorraquídeo (es decir, el lipopolisacárido debacterias gramnegativas y el ácido teicoico y peptidoglicano de los estreptococos) porque,con frecuencia provoca la bacteriolisis del patógeno. Esta liberación de los fragmentos de lapared celular puede aumentar la producción de citoquinas (interleukina-1, interleukina-6 y elfactor de necrosis de tumor alfa) en el líquido cefalorraquídeo, exacerbar la inflamación ydañar, posteriormente, la barrera hematoencefálica.32,34 Sin embargo, en estudios realizadosrecientemente de meningitis experimental por Escherichia coli, la bacteriolisis del líquidocefalorraquídeo ocurrió inicialmente después del tratamiento con antibióticos, pero la can-tidad de endotoxinas bacterianas liberada al final fue mucho menor que la liberada por lasbacterias no expuestas al antibiótico.35 Por lo tanto, alcanzar un rápido efecto bactericida enel líquido cefalorraquídeo sigue siendo el objetivo primario del tratamiento.

ASPECTOS DEL TRATAMIENTO EMPÍRICO

COORDINACIÓN O REGULACIÓN DE LA DOSIS INICIAL DE ANTIBIÓTICOS

Dado el potencial de morbilidad y mortalidad neurológica, es importante instituir rápi-damente el tratamiento con antibióticos y las acusaciones relacionadas con la pérdida detiempo al tratar la meningitis bacteriana es una causa muy común de litigios por negligen-cias.36

La presunción intuitiva es que la demora del tratamiento, incluso en unas pocas horas,afecta el pronóstico de forma adversa, pero los datos clínicos no son concluyentes. Se haninferido algunas conclusiones indirectamente a partir de estudios de observación en los quese ha comparado la morbilidad y la mortalidad en pacientes con meningitis bacteriana deacuerdo con la duración de los síntomas antes que el paciente haya acudido al hospital. Másde 20 de esos estudios se han publicado; en casi la mitad (incluyendo los 5 estudios prospectivosde observación de cohortes) no hubo correlación entre la duración de los síntomas y losresultados clínicos.37 Por el contrario, en un estudio aleatorio donde se comparó la cefuroximacon la ceftriaxona para el tratamiento de niños con meningitis bacteriana, la pérdida de laaudición de moderada a severa fue más frecuente (17 %) en el grupo tratado con cefuroxima,en el que se demoró la esterilización del líquido cefalorraquídeo, que en el tratado conceftriaxona (4 %).38 Existen 2 dificultades con la interpretación de esos estudios. En primerlugar, la recordada duración de los síntomas puede que no refleje de forma precisa laduración real de la meningitis. En segundo lugar, el desenlace clínico se verá afectado pormuchas variables (como la edad, las enfermedades coexistentes, la virulencia del patógeno yla gravedad de la enfermedad) y faltan los análisis apropiados de multivariables para evaluarlos efectos independientes de la demora en el tratamiento y esterilización del líquidocefalorraquídeo. En dependencia de la aparición de datos que afirmen lo contrario, el trata-miento rápido debe ser la norma de la atención médica.

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Uno de los factores más importantes que contribuyen a demorar el diagnóstico y eltratamiento es la toma de la decisión de realizar una tomografía craneana computadorizada,antes de la punción lumbar.39 Esta práctica se deriva de informes de los años 50 y 60 acercadel deterioro neurológico que tiene lugar después de una punción lumbar en pacientes conaumento de la presión intracraneana o lesiones intracraneanas. Los que proponen el punto devista de que se deben tomar imágenes primeramente argumentan que las lesionesintracraneanas pueden no ser evidentes clínicamente, que se puede instituir un tratamientoempírico con antibióticos antes de la toma de imágenes y que la demora de la punciónlumbar no afecta la precisión del diagnóstico o los resultados del tratamiento. Los que seoponen argumentan que la realización de una tomografía de rutina antes de la punciónlumbar es una pérdida de tiempo y de recursos en vez de obtener una historia precisa yrealizar un buen examen físico. Nosotros creemos que cuando se sospecha de una meningitisaguda, solamente aquellos pacientes que presentan síntomas como son: coma, papiledema ohallazgos neurológicos focales, requieren de la toma de imágenes antes de la punción lum-bar. Si está indicada la toma de imágenes, sugerimos que se obtengan cultivos de sangre, quese instituya un tratamiento empírico con antibióticos y que se realice la punción lumbarinmediatamente después de la tomografía, si no existe ninguna lesión intracraneana.

La administración de un tratamiento con antibióticos 1 ó 2 h antes de realizar la punciónlumbar no reducirá la sensibilidad diagnóstica si se hace el cultivo del líquido cefalorraquídeojunto con las pruebas de éste para determinar los antígenos bacterianos y los cultivos desangre.40

SELECCIÓN EMPÍRICA DE LOS ANTIBIÓTICOS

Cuando se retrasa la punción lumbar o no se logra un diagnóstico preciso con la colora-ción de Gram del líquido cefalorraquídeo, es esencial administrar un tratamiento empíricocon antibióticos que debe dirigirse a los posibles patógenos sobre la base de la edad y elestado de salud general del paciente (tabla 2). En la mayoría de los enfermos se recomiendaun tratamiento con cefalosporín de amplio espectro (cefotaxima o ceftriaxone) suplementadocon ampicillín, en los lactantes (menos de 3 meses de edad) y en los adultos mayores (de másde 50 años) en quienes prevalecen las S. agalactiae y Listeria monocytogenes. Estas reco-mendaciones requieren una modificación bajo circunstancias especiales. Por ejemplo, enpacientes inmunodeprimidos -como los que presentan tumores linforreticulares y en los quereciben quimioterapia citotóxica o altas dosis de glucocorticoides- el tratamiento debe in-cluir ampicillín (por una posible infección causada por listeria) y una cefalosporina deamplio espectro (como la ceftaxidime) que tiene una actividad mayor inclusive contra losorganismos gramnegativos. En pacientes con un traumatismo cefálico reciente o que hansido sometidos a un procedimiento neuroquirúrgico o a una derivación del líquidocefalorraquídeo, se debe administrar antibióticos de amplio espectro contra los organismosgrampositivos y gramnegativos, por ejemplo una combinación de vancomicina y ceftazidina.En pacientes con bacterias identificables en la coloración de Gram en el líquidocefalorraquídeo, la terapia con antibióticos se debe dirigir hacia el presunto patógeno. Entodos, la terapia se debe modificar cuando los resultados del cultivo del líquido cefalorraquídeoy las pruebas de susceptibilidad a los antibióticos estén disponibles.

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TABLA 2. Antibióticos recomendados para el tratamiento empírico de pacientes con sospecha de meningitis bacteriana que han tenido unacoloración de Gram no diagnostica del líquido cefalorraquídeo

Grupo de pacientes Posible patógeno Selección del antibiótico

Inmunocompetente S. agalactiae, E. coli Ampicillín � cefalos-

Edad <3 meses* o L. monocytogenes porín de amplio espectro �

Edad 3 meses a < 18 años N. meningitidis S. pneumoniae o H. influenzae Cefalosporín de amplioespectro �

Edad 18 a 50 años S. pneumoniae o N. menin- Cefalosporín degitidis amplio espectro�

Edad >50 años S. pneumoniae, L. monocytogenes Ampicillín máso bacilos gramnegativos cefalosporín de amplio espectro

Con alteraciones de la L. monocytogenes o Ampicillín más cefta-inmunidad celular bacilos gramnegativos zidime

Con traumatismo craneano, Stafilococos, bacilos Vancomicina másneurocirujano o derivación gramnegativos o ceftazidimadel líquido cefalorraquídeo S. pneunmoniae

Las recomendaciones específicas dependen de la edad así como del estado del niño. Los bebés de menos de un mes y con bajo peso al nacerse les recomienda la aplicación intravenosa de vancomicina (15 mg por kilogramo de peso corporal cada seis horas). Más la ceftazidima (50a 100 mg por kilogramo de peso corporal cada 8 horas) debido al alto riesgo de infección nosocomial con estafilococos o con bacilosgramnegativos.� La dosis preferida de aplicación es 100 mg por kilogramo por vía intravenosa cada ocho años.

� La dosis preferida de cefotaxima es de 50 mg por kilogramo por vía intravenosa cada seis horas, la de ceftriaxona es de 50 a 100 mgpor kilogramo por vía intravenosa cada 12 horas.

La dosis preferida de cefotaxima es 2 g por vía intravenosa cada 6 horas y la dosis de cefitriaxona es 2g por vía intravenosa cada 12 horas.La dosis preferida es 2 g por vía intravenosa cada cuatro horas, de suministrarse la penicilina G la dosis que debe aplicarse es 4 millones porvía intravenosa cada cuatro horas.

TRATAMIENTO EMPÍRICO CON CORTICOSTEROIDES

Sobre la base de las evidencias de que las citoquinas inflamatorias (como lainterleukina-1, interleukina-6 y el factor de necrosis del tumor alfa) desempeñan una funciónimportante en la fisiopatología de la meningitis bacteriana (inflamación del líquidocefalorraquídeo y edema cerebral) se sometió a prueba la terapia con glucocorticoides y seencontró que aliviaba la meningitis en animales de laboratorio.41,42 En 4 estudios prospectivos,aleatorios y controlados con placebo, que se realizaron en niños mayores de 2 meses deedad, el tratamiento con dexametasona redujo sustancialmente las secuelas neurológicas yauditivas.43 No obstante, todavía existen 2 controversias muy importantes. En primer lugar,la mayoría de los niños que participaron en estos estudios se infectaron con H. influenzae, yen un estudio más reciente, la terapia con glucocorticoides redujo la pérdida bilateral de laaudición solamente en los niños con meningitis por H. influenzae.44 Los beneficios de la

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terapia con glucocorticoides no debe extenderse a los infectados con otros patógenos, espe-cialmente por S. pneumoneae. En un reciente estudio en que participaron 56 niños conmeningitis por S. pneumoniae, se observaron sustancialmente menos secuelas neurológicas yauditivas en los niños tratados con glucocorticoides 1 año después, pero la diferencia no fueestadísticamente significativa.45 En segundo lugar, el beneficio de la terapia conglucocorticoides en los adultos está menos claro; en solo un estudio aleatorio prospectivo(que no estuvo controlado con placebo y fue un estudio a doble ciegas) esta terapia resultóbeneficiosa y solamente en el grupo infectado por S. pneumoniae.46

Aunque existen imprecisiones, recomendamos la terapia con dexametasona en niñosmayores de 2 meses de edad que tienen meningitis bacteriana, particularmente en aquéllosque se piensa han sido infectados con H. influenzae es decir, en niños que no han sidovacunados contra H. influenzae y también en quienes se ha encontrado cocobacilosgramnegativos en la coloración de Gram del líquido cefalorraquídeo. El tratamiento condexametasona debe comenzarse por vía intravenosa al mismo tiempo que, o poco antes de laadministración de la primera dosis de antibióticos, en una dosis de 0,15 mg/kg de pesocorporal cada 6 h durante 4 d.47,48 Dos días de tratamiento adjunto con dexametasona hademostrado ser beneficioso en un estudio realizado49 y el tratamiento por 2 d y por 4 d hademostrado resultados similares en otro estudio,50 pero en ninguno de ellos se han obtenidosuficientes pruebas estadísticas como para permitir recomendar un régimen más corto. Enlos adultos con meningitis bacteriana, los beneficios del tratamiento adjunto conglucocorticoides son menos convincentes y su uso debe ser más limitado. Creemos que losadultos que tienen más posibilidades de beneficiarse son aquéllos con una alta concentraciónde bacterias en el líquido cefalorraquídeo (es decir, con una coloración de Gram positiva dellíquido cefalorraquídeo) y evidencias de presión intracraneana aumentada; en tales pacien-tes recomendamos el mismo régimen (0,15 mg de dexametasona por kilogramo de pesocorporal administrados por vía intravenosa cada 6 h durante 4 d).

TRATAMIENTO ESPECÍFICO AL PATÓGENO

S. pneumoniae

Para el tratamiento de la meningitis causada por cepas de S. pneumoniae susceptibles ala penicilina, la penicilina G y el ampicillín son igualmente eficaces y son los medicamentosde elección. Sin embargo, para los pacientes con sospecha de meningitis por S. pneumoniae(para los cuales se desconocen las susceptibilidades) y para los pacientes que se conocepresentan una infección por S. pneumoniae resistente a los antibióticos, la elección de losmedicamentos es problemática. En primer lugar, las concentraciones del líquidocefalorraquídeo de penicilina alcanzadas con un tratamiento estándar con altas dosis(4 millones de unidades cada 4 h en los adultos) no deben exceder la concentración mínimainhibitoria (MIC) o la concentración bactericida mínima para las cepas, aún con nivelesintermedios de resistencia (concentración mínima inhibitoria de la penicilina de 0,1 a1,0 mg/mL).51,52 En segundo lugar, las cefalosporinas de amplio espectro (cefotaxima oceftriaxona) pueden ser efectivas contra las cepas resistentes a la penicilina, pero se haninformado fracasos clínicos.53-56 Casi todos los fracasos han ocurrido en niños que presentan

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cepas de S. pneumoniae para las que la CMI de cefotaxima o de ceftriaxona es de 2 g/mL omás altas, aunque algunos informes sugieren que el tratamiento puede fracasar cuando lasCMIs de los 2 medicamentos son $ 1,0 mg/mL.51,55 Las actuales directrices publicadas por elComité Nacional para las Normas de Laboratorio Clínico afirman que los aislamientos deS. pneumoniae del líquido cefalorraquídeo para las cuales las CMIs de cefotaxima y deceftriaxone son más altas que 0,5 mg/mL deben considerarse que presentan una resistenciaintermedia a las cefalosporinas,57 aunque algunos consideran esta recomendación como de-masiado conservadora.58

Como resultado, se han usado medicamentos antimicrobianos alternativos en pacientescon meningitis por S. pneumoniae que se ha pensado o demostrado, es resistente a la penici-lina o a las cefalosporinas. El cloranfenicol, aunque se usa ampliamente en todo el mundo,ha demostrado ser ineficaz en algunas regiones, especialmente en Sudáfrica. En ese país, 20de cada 25 niños con meningitis por S. pneumoniae, resistente a la penicilina, tratados concloranfenicol, no tuvieron resultados satisfactorios (muerte, grave déficit neurológico o po-bre respuesta clínica) a pesar de la presunta susceptibilidad al cloranfenicol sobre la base delas pruebas de la concentración mínima inhibitoria o de las pruebas del disco de Kirby-Bauer. Presumiblemente, esto ocurrió debido a que la concentración bactericida mínima delcloranfenicol para 14 de los aislamientos fue de 4 mg/mL o más, de modo que la concentra-ción de cloranfenicol en el líquido cefalorraquídeo fue probablemente demasiado baja paraque obtuviera una adecuada actividad bactericida.59 De forma similar, en Dallas, 12 de 16aislamientos de S. pneumoniae resistentes a la penicilina de la sangre y del líquidocefalorraquídeo se asociaron con una concentración bactericida mínima de 8 g/mL o más.60

A medida que la concentración mínima inhibitoria de la penicilina para S. pneumoniaeaumenta, también lo hace la resistencia a otros antibióticos, incluyendo las cefalosporinas,el cloranfenicol, trimetoprím-sulfamethoxasole y la eritromicina, pero no a la vancomicina.Por lo tanto, la vancomicina puede llegar a ser el tratamiento más eficaz para la meningitispor S. pneumoniae en la era de la resistencia ß-lactamasa. Sin embargo, la preocupaciónacerca de la penetración de la vancomicina en el líquido cefalorraquídeo en los adultos61 hahecho que se realicen con rapidez estudios de combinación de regímenes. En la meningitisexperimental por S. pneumoniae, la combinación de vancomicina y ceftriaxone resultósinergística, incluso contra cepas para las que la concentración mínima inhibitoria deceftriaxone era alta (4 mg/mL).62 Sin embargo, en animales a los que se les administródexametasona de forma concomitante, la penetración de la vancomicina en el líquidocefalorraquídeo se redujo y se retardó su esterilización. Solamente la combinación deceftriaxone y rifampín esterilizó de forma efectiva el líquido cefalorraquídeo con respecto alas cepas grandemente resistentes de S. pneumoniae cuando se administró la dexametasona.

Aunque estos regímenes no han sido sometidos a estudio en seres humanos y todavíasiguen evolucionando las recomendaciones para el tratamiento, la creciente prevalencia decepas de S. pneumoniae resistentes a los antibióticos garantiza la combinación de ceftriaxonemás vancomicina en pacientes con coloración de Gran en el líquido cefalorraquídeo quesugiera la existencia de S. pneumoniae. Este régimen se debe continuar si el aislamiento deS. pneumoniae es resistente a la penicilina (CMI, $ 0,1 mg/mL) y a la ceftriaxona y cefotaxima(CMI, > 0,5 mg/mL). En los adultos tratados con dexametasona, la ceftriaxona más rifampínes la combinación perfecta en dependencia de los estudios de susceptibilidad. En los niñostratados con dexametasona, no se reduce la penetración de la vancomicina en el líquido

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cefalorraquídeo, de manera que se pueden emplear los 2 (tabla 3).64 A menos que se conozcaque el aislamiento de P. pneumoniae es susceptible a la penicilina, se recomienda unasegunda punción lumbar a las 24 a 48 h para demostrar la cura bacteriológica, pues eltratamiento adjunto con dexametasona puede dificultar una adecuada evaluación clínica dela respuesta al tratamiento.63.

TABLA 3. Recomendaciones para el tratamiento con antibióticos en pacientes con meningitis bacteriana que presentan una coloración positivade Gram en el líquido cefalorraquídeo

Tipo de bacteria Antibióticos de elección

En la coloración de GramCocos Grampositivos Vancomicina más cefalosporina de amplio espectro.* Gramnegativos Penicilina G�Bacilos Grampositivos Ampicillín ( o penicilina G) más aminoglicósido � Gramnegativos Cefalosporina de amplio espectro más aminoglicósidoEn el cultivoS. pneumoniae Vancomicina más cefalosporina de amplio espectro*H. influenzae CeftriaxoneN. meningitidis Penicilina GL. monocytogenes Ampicillín más gentamicinaS. agalactiae Penicilina G g)Enterobacterias Cefalosporina de amplio espectro más aminoglicósido IIPseudomona aeruginosa, Ceftazidime más aminoglicósido**acinetobacter

* La dosis preferida de vancomicina es de 15 mg/kg intravenosa cada 6 h hasta de 2 g diarios; en los neonatos, la cefalosporina de elecciónes la cefotaxima (50 mg/kg intravenosamente cada 6 h), en otros es la ceftriaxona (desde 50 hasta 100 mg/kg intravenosamente cada12 h en niños; 2 g intravenosamente cada 12 h en adultos). Si se suministra la dexamentasona adjunta en los niños, el régimen preferidode antibióticos permanece con la cefotoxima (o la ceftriaxona) más la vancomicina. Si se suministra la dexametasona en adultos, elrégimen preferido es la ceftriaxona más la rifampina (600 mg por día). En la prueba de sensibilidad, si el aislado del S. pneumoniae essusceptible a la penicilina o la ceftriaxona se puede utilizar cualquiera de los medicamentos por si solos. Si existe alguna resistencia antela penicilina (MIC, 0,1 mg/mm) pero con susceptibilidad ante la ceftriaxona (MIC, 0,5 mg/mm), se puede continuar con el tratamiento deCeftriaxona. Si existe resistencia, tanto ante la penicilina (MIC, 0,1 mg/mm) como ante la ceftrioxona (MIC, 0,5 mg/mm), se debe continuarcon el tratamiento de combinación (ceftriaxona más la vancomicina o la rifampina).

� La dosis preferida es de 300 000 u/kg diarios intravenosamente hasta 24 millones de unidades diarias.� La dosis preferida de ampicilina es de 100 mg/kg intravenosamente cada 8 h en los niños y 2 g cada 4 h en los adultos. La gentamicina se

debe administrar intravenosamente en una dosis de carga de 1,5 mg/kg seguido por 1 hasta 2 mg por kilogramo cada 8 horas.S La cefotaxima o la ceftriaxona deben administrarse en pacientes con recientes traumas de la cabeza o neurocirugía y en aquéllos con

derivaciones del fluido cerebrospinal, se recomienda la ceftazidime (desde 50 hasta 100 mg/kg intravenosamente cada 8 h para una dosistotal de hasta 2g cada 8 h).

g) En los neonatos, la gentamicina intravenosa se puede añadir a la penicilina durante las primeras 72 h hasta que se complete la prueba desusceptibilidad y se observe una reacción clínica. A partir de entonces, muchos pediatras utilizan solamente la penicilina para un total de10 hasta 14 d de tratamiento.

II Se deben dar la cefotaxima a la ceftriaxona; la gentamicina se debe suministrar intravenosamente al principio, pero si la reacción clínicao microbiológica es pobre, se puede añadir la gentamicina intratecal ( o intraventricular) en una dosis diaria complementaria (de 5 hasta10 mg en adultos, 1 hasta 2 mg en los niños).

** Se debe suministrar la ceftazidima a una dosis de 50 hasta 100 mg/kg intravenosamente cada 8 h para una dosis total de hasta 2 g cada

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H. influenzae

Las recomendaciones para el tratamiento de la meningitis por H. influenzae se venafectadas por la amplia prevalencia de cepas productoras de b-lactamasa. Estas cepas repre-sentan el 32 % de los 1 304 aislamientos sometidos a prueba en el estudio más recientementepublicado por el Centro para el Control de las Enfermedades.8 Aunque casi siempre elcloranfenicol resulta eficaz, pues la resistencia a este antibiótico es rara en los EstadosUnidos (ha aparecido en 0,1 % de 1 025 aislamientos sometidos a prueba),8 las cefalosporinasde amplio espectro se han utilizado considerablemente después de comprobarse que eran taneficaces como el ampicillín más cloranfenicol para el tratamiento de la meningitis porH. influenzae. Aquí se recomienda el uso de cefotaxima o ceftriaxona para los pacientes conmeningitis por H. influenzae por las evidencias de una esterilización superior del líquidocefalorraquídeo y de una menor incidencia de pérdida de la audición en comparación con eltratamiento con otras cefalosporinas (como la cefuroxima).37

N. meningiditis

La penicilina y el ampicillín resultan un tratamiento eficaz para la meningitis por N.meningiditis, aunque existen casos raros de aislamientos de cepas productoras de b-lactamasacon un alto nivel de resistencia (CMI,$ 250 mg/mL).65 Se han identificado en Europa,Sudáfrica y recientemente en Carolina del Norte aislamientos clínicos con proteínas enlaza-das a la penicilina alteradas y resistencia intermedia a la penicilina (CMI, 0,1 a 1,0 mg/mL).66,68 No se ha esclarecido la importancia clínica de ese tipo de resistencia, pues lamayoría de los pacientes con meningitis por estas cepas con resistencia intermedia se puedentratar eficazmente con penicilina.69,70 En la actualidad, la penicilina es el medicamento deelección para la meningitis por N. meningiditis. Para los pacientes que no tienen respuestasadecuadas, los aislamientos bacterianos se deben evaluar formalmente, cambiar el trata-miento y utilizar ceftriaxona (o cefotaxima) si el aislamiento es resistente a la penicilina(CMI, 0,1 g/mL).

Patógenos menos comunes

El ampicillín y la penicilina son los medicamentos de elección para el tratamiento de lameningitis por Listeria monocytogenes. Sin embargo, ninguno de los 2 medicamentos tieneefecto bactericida contra la listeria in vitro y se han informado tasas de mortalidad hasta del30 %.71 Estas observaciones y la actividad bactericida mejorada en meningitis experimentalpor listeria cuando se ha combinado la penicilina (o ampicillín) con la gentamicina, ha hechoque muchos recomienden esta combinación.72,73 Nosotros recomendamos el uso del ampicillín(o penicilina) más gentamicina para los pacientes de todas las edades que presenten menin-gitis por listeria. El trimethoprim-sulfamethoxazole tienen actividad bactericida contra listeriain vitro y ha resultado una alternativa exitosa en pacientes específicos.74 A pesar de sereficaz in vitro, el cloranfenicol y la vancomicina han demostrado ser ineficaces en pacientescon infección generalizada por listeria.21,75 El menopenem es activo in vitro y en animales delaboratorio con meningitis por listeria, pero los datos que existen son inadecuados como para

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recomendar su uso en seres humanos.76 Para los lactantes con meningitis por S. agalactiae(estreptococos del grupo B), la combinación de ampicillín y de gentamicina es el tratamien-to de elección por la sinergia in vitro de estos medicamentos y los informes de cepastolerantes a la penicilina.77 En los adultos con meningitis producida por estreptococos delgrupo B, el beneficio de este tratamiento combinado sobre la penicilina ( o el ampicillín) noha sido demostrado, y la mortalidad es influida primariamente por la presencia de enferme-dades subyacentes.78

Antes de 1980, el resultado del tratamiento de la meningitis bacteriana producida porbacilos gramnegativos era casi siempre poco satisfactorio. El cloranfenicol era ineficazporque su efecto contra los bacilos gramnegativos en el líquido cefalorraquídeo era solamen-te bacteriostático.21 Aunque los aminoglucósidos eran bactericidas in vitro, el tratamientosistémico con gentamicina y amicacina no era muy eficaz por una inadecuada penetración enel líquido cefalorraquídeo. Lamentablemente, en los lactantes con meningitis por bacilosgramnegativos, la administración intratecal de aminoglicosidos fue ineficaz79 y la tasa demortalidad de los pacientes a los que se les administró tratamiento con aminoglicósidos porvía intraventricular fue mayor que la de los pacientes a los que se les administró el trata-miento por vía intravenosa.80 Una serie de casos más pequeña subsiguiente sugirió que ladosificación individualizada de aminoglicósidos a través de la vía intraventricular puede darmejores resultados.81

Los resultados clínicos mejoraron notablemente (tasas de éxito del 85 al 90 % ) con laaparición de las cefalosporinas de amplio espectro (moxolactam, cefotaxima, ceftriaxona yceftazidima), por el alto nivel de actividad de esos antibióticos contra los patógenosgramnegativos y su alto grado de penetración en el líquido cefalorraquídeo.82 La ceftaxidima,en particular, ha mejorado la actividad contra Pseudomonas aeruginosa y ha demostrado sermuy eficaz (tasa de curación del 70 al 75 %, con tratamiento sistémico concomitante conaminoglicósidos o sin éste).83,84 Otros medicamentos antimicrobianos prometedores sonaztreonam,85 trimethoprim-sulfamethoxazole,86 ciprofloxacín87 y meropenem88. La experienciaclínica con el uso de imipenem en pacientes con meningitis por bacilos gramnegativos esmuy limitada, en una serie de 21 niños, el imipenem se asoció con una alta tasa de convulsio-nes (33 %).89 Aunque no tenemos resultados de estudios comparativos, recomendamos laceftazidime combinada con un aminoglicósido administrado por vía parenteral como trata-miento de primera línea para los pacientes con meningitis por bacilos gramnegativos. Enpacientes que no tienen respuesta, recomendamos realizar otra punción lumbar con cultivodel líquido cefalorraquídeo y pruebas de susceptibilidad a los antibióticos. Si los bacilosgramnegativos continúan creciendo en los cultivos del líquido cefalorraquídeo y se desarrollaresistencia a la cefalosporina durante el tratamiento, se pueden administrar aminoglicósidospor vía intratecal (o intraventricular) o antibióticos sistémicos alternativos sobre la base delos resultados de los estudios de susceptibilidad.

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO CON ANTIBIÓTICOS

La duración óptima del tratamiento con antibióticos en pacientes con meningitis bacterianano se ha esclarecido, incluso para el caso de los patógenos más comunes. Tradicionalmente,un ciclo de 7 a 10 d es lo recomendado para la meningitis meningocócica y en el caso de

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otros patógenos se recomiendan cursos más largos (de 10 a 21 d). En un estudio aleatorio deltratamiento con ceftriaxone en niños con meningitis meningocócica (primariamente porH. influenzae), 7 d de tratamiento resultaron tan eficaces como 10 d.90 Los estudios clínicosde pacientes con meningitis meningocócica demostraron que regímenes de 7 d de tratamien-to (incluyendo penicilina, cefotaxima, ceftriaxone y cloranfenicol) resultaron muy eficaces yla mayoría de los pacientes se curaron en 4 a 5 d.91,92 El tratamiento con dosis única con unapreparación de cloranfenicol con base de aceite fue tan eficaz como un régimen de 5 d depenicilina para tratar la meningitis meningocócica en Nigeria.93 Aunque el tratamiento conuna dosis única es potencialmente útil durante epidemias en las naciones en vías de desarro-llo con recursos limitados, nosotros no lo recomendamos como norma. No existen estudioscomparativos con respecto a la duración del tratamiento en pacientes con meningitis causadapor S. pneumoniae, L. monocytogenes, S. agalactiae o bacilos entéricos gramnegativos. Serecomienda que sea adecuada al paciente individual sobre la base de la respuesta clínica ymicrobiológica, pero en la tabla 4 se ofrecen las normas generales específicas para losdiferentes patógenos.

CONCLUSIONES

El tratamiento de la meningitis bacteriana se revolucionó con la aparición de los medi-camentos antimicrobianos, pero continúan los problemas terapéuticos. Las decisiones delmanejo con respecto al momento de administración y la elección del tratamiento empíricoantimicrobiano, la necesidad de la toma de imágenes craneanas y los beneficios del trata-miento adjunto con glucocorticoides siguen siendo motivos de controversias.94 Laimplementación exitosa de las campañas de vacunación contra H. influenzae y el uso deantibióticos en todo el mundo han dado lugar a que hayan ocurrido cambios en la epidemiologíade la meningitis y a una situación de emergencia con la resistencia a los antibióticos. Amedida que la curación microbiológica en el líquido cefalorraquídeo se vuelve más difícil,aumenta la necesidad de vacunas contra N.meningitidis y S. pneumoniae.95,96

En el próximo milenio, nuestro éxito dependerá en el escrutinio que se realice al nivelmundial de los patrones de resistencia a los antibióticos, de la continuación del desarrollo denuevos medicamentos antimicrobianos y del uso más juicioso de los que ahora tenemos.

TABLA 4. Normas acerca de la duración del tratamiento con antibióticos

Patógeno Sugerencia para la duración del tratamiento (días)

H. influenzae 7N. meningitidis 7S. pneumoniae 10-14L. monocytogenes 14-21

Estreptococos del grupo B 14-21Bacilos gramnegativos (otros que no sean H. influenzae) 21

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Rev Cubana Med 1998;37(1):48-51

PRESENTACIÓN DE CASOS

Centro de Investigaciones Científicas de la Defensa Civil

ENFERMEDAD DE LOS LEGIONARIOS EN UN PACIENTECON SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA

Dr. Lázaro Regalado Alfonso y Dra. Marta J. Alfonso González

RESUMEN

Se presentó un caso de enfermedad de los legionarios en un paciente con síndrome deinmunodeficiencia adquirida que desarrolló cuadro respiratorio con manifestacionesradiográficas y fiebre de 39,5 EC, diagnosticado por inmunofluorescencia directa de suesputo, agua del aire acondicionado de su habitación, bazos y exudados peritoneales decobayos inoculados con estos materiales, que también desarrollaron signos de la enferme-dad. Se identificó Legionella pneumophila serogrupo 1. El paciente respondió favorable-mente a la terapéutica antimicrobiana específica.

Descriptores DeCS: ENFERMEDAD DE LOS LEGIONARIOS/complicaciones; EN-FERMEDAD DE LOS LEGIONARIOS/diagnóstico; INFECCIONES OPORTUNIS-TAS RELACIONADAS CON SIDA/complicaciones.

El descubrimiento en 1976 de una bac-teria, capaz de producir enfermedad respi-ratoria grave en el hombre, representó unimportante acontecimiento en el mundo dela microbiología. Esta bacteria, agente cau-sal del brote que en ese año se produjo enuna convención en la Región Americana enPhiladelphia, se denominó Legionellapneumophila y la enfermedad que causa,Enfermedad de los legionarios (EL).1

La enfermedad pulmonar es indistin-guible de otras neumonías, por lo cual eldiagnóstico debe realizarse por pruebas delaboratorio, bien por aislamiento o demos-tración de microorganismo o por la exis-tencia de una respuesta serológica.2,3

Esta neumonía de corto período deincubación generalmente, puede ir acom-pañada de fiebre elevada, cefalea, mialgias,

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diarrea y puede evolucionar desde una for-ma leve hasta un cuadro complicado y gra-ve.1,2

El conocimiento actual sobre laepidemiología y microbiología de esta en-fermedad se debe al estudio de brotes, perose puede presentar mayoritariamente encasos esporádicos fundamentalmente enpacientes susceptibles (inmunodeficientes,trasplantados, etc.) a partir de la exposi-ción a aerosoles de equipos contamina-dos.1,4,5

En la actualidad, la infección debe con-siderarse como perfectamente controlablesiempre que se tomen las medidas adecua-das, como la terapéutica indicada a los en-fermos y el control de las fuentes de infec-ción.2,5

El objetivo de este trabajo es presen-tar el único caso documentado de EL en unpaciente con SIDA en nuestro país y aler-tar sobre la existencia de este agente comocausa de neumonía nosocomial.

PRESENTACIÓN DEL CASO

Paciente masculino, de 38 años de edad,fumador, con antecedentes de asma bron-quial con SIDA, asintomático en los díasprevios al cuadro respiratorio. Comenzó contoma del estado general, mialgias, fiebreen ascenso hasta 39,5 EC, tos seca que setornó discretamente productiva, expectora-ción desde blanquecina hasta algo purulenta.Manifestó dolor torácico que aumentaba conlos golpes de tos y obstrucción nasal. Sesumaron en su evolución diarreas pastosasy dolor abdominal. En el examen físico de-tectamos disminución del murmullovesicular en base de hemitórax derecho conestertores crepitantes finos. Los rayos X detoráx mostraron discreto infiltrado inflama-torio parahiliar en igual base. La velocidadde sedimentación globular fue de 20. Deci-dimos comenzar tratamiento coneritromicina a razón de 2g/d.

A las 24 h de iniciar éste, comenzó aceder la fiebre, que llegó a 37,5 EC a las48 h y desde entonces se mantuvo afebril yhubo mejoría del estado del paciente, peropersistió la tos seca, discreto dolor torácicoy molestias abdominales, con deposicionespastosas.

Todo este episodio desapareció al cabode 1 sem, no así el cuadro radiográfico quepersistió por espacio de 4 sem.

ESTUDIOS MICROBIOLÓGICOS

Tomamos muestras de esputo y sangrepara obtener suero, 48 h después de habercomenzado las manifestaciones clínicas delpaciente y del tratamiento.

Desarrollamos las técnicas para eldiagnóstico del género legionella y segui-mos experiencias de nuestro trabajo y refe-rencias de la literatura.6

En la inmunofluorescencia directa(IFD) utilizamos conjugado fluorescentepara Legionella pneumophila serogrupo 1elaborado en nuestro laboratorio y la cepacontrol correspondiente (ATCC 331529).

Al tener los resultados de la investiga-ción anterior realizada al esputo y bazo delcobayo inoculado con éste, tomamos mues-tra de agua del aire acondicionado de lahabitación del paciente y procedimos segúnmetodologías mencionadas. Estudiamos elsuero por inmunofluorescencia indirecta(IFA-Organon TEKNIKA para Legionellapneumophila serogrupos 1-5).

COMENTARIOS

La coloración de Gram del esputo mos-tró bacilos y cocos grampositivos y bacilosgramnegativos. En agar sangre (AS) hubocrecimiento de varios tipos de colonias demicroorganismos grampositivos y no huboen el agar McConkey (AMc) de las dife-rentes muestras sembradas.

Uno de los cobayos con elhomogeneizado del esputo elevó su tempe-ratura de 38,3 EC (inicial), a 40,3 EC en elcuarto día, además presentó disminución depeso y de su vitalidad, entonces se realizónecropsia.

Los cobayos inoculados con el agua pro-cesada tuvieron un aumento promedio de0,9 EC de temperatura a las 72 h, manteni-da hasta el 4to día, sin otros signos y sedecidió el sacrificio de uno de ellos.

En las extensiones de esputo, y bazo, yperitoneo de cobayos inoculados por IFD seevidenció la presencia de bacilos pleomórfi-cos con fluorescencia verde manzana enprácticamente todos los campos para el pri-

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mero y en el 50 % de los campos para lossegundos. No se observaron bacilos cortos.Los cultivos en busca de legionella fueronnegativos. El estudio de anticuerpos en sue-ro evidenció la exposición del paciente amicroorganismos de este género pues seencontró títulos de 1/256.

DISCUSIÓN

El haber observado bacilosgramnegativos en la coloración y que nocrecieron en los medios de AS y AMc, jun-to con el cuadro clínico del paciente, noshizo sospechar la presencia de legionellapues este microorganismo no crece en losmedios comunes.1,2,6

La presencia de bacilos fluorescentesverde manzana en gran parte de las exten-siones y en cantidades superiores a 25, frentea un conjugado contra Legionella pneu-mophila serogrupo 1, nos permitió realizarel diagnóstico de esta entidad, asociadoigualmente al estado de los animales ino-culados.1-5 Esta t écnica es sensible,espe-cífica y muy utilizada para estos fi-nes.1-3

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Fue interesante notar en este caso laexistencia de numerosos filamentos, pueslo habitual es observar formas cortas ococobacilos en tejidos o muestras de pa-cientes en general. El tratamiento del en-fermo antes de tomar la muestra o una es-casa virulencia del microorganismo pudie-ran explicar este hecho.1,2,4,6

La existencia de Legionellapneumophila serogrupo 1 en el agua del aireacondicionado hace pensar que sea este elagente causal.1-3 No pudimos aislar estemicroorganismo y aunque esto es difícil,algo más atentó contra ello, el tratamientoiniciado.1,2,7

En conclusión, este fue un cuadro agu-do, esporádico y leve de la EL, sin compli-caciones, diagnosticado por IFD y aborda-do por un tratamiento específico y tempra-no.8,9

Este hecho reafirma la necesidad detenerla en cuenta en grupos de riesgo y alenfrentar neumonías nosocomiales. Otragama de cuadros clínicos y presentacionesproducidas por este microorganismo y otrasespecies pueden encontrarse constituyendolo que se ha llamado legionellosis.7-10

SUMMARY

It was presented a case of Legionnaries�disease in a patient suffering from AIDS who developed a respiratorypicture with radiological manifestations and fever of 39.5 EC, diagnosed by direct immunofluorescence of hissputum, water from the air conditioner of his room, spleens and peritoneal exudates of guinea pigs inoculatedwith these materials and that developed signs of the disease, too. Legionella pneumophila serogroup 1 wasidentified. The patient�s response to the specific antimicrobial therapeutics was favorable.

Subject headings: LEGIONNARIES� DISEASE/complications; LEGIONNARIES�DISEASE/diagnosis;AIDS-RELATED OPPORTUNISTIC INFECTIONS/complications.

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Recibido: 19 de marzo de 1997. Aprobado: de mayo de 1997.Dr. Lázaro Regalado Alfonso. Centro de Investigaciones Científicas de la Defensa Civil. Carretera de Tapastey 8 vías, San José de las Lajas, La Habana, Cuba.

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Rev Cubana Med 1998;37(1):56-59

Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras"Servicios de Medicina Interna y Cuidados Intensivos

ARRITMIA VENTRICULAR MALIGNA TRAS EMPLEO SIMULTÁNEODE TERFENADINA Y KETOCONAZOL

Dr. Luis Senra Armas, Dr. Nelson Aguilar Rodríguez, Dr. Emilio Buchaca Faxas, Dra. Aimé Vera Estévezy Dr. Armando Pardo Núñez

RESUMEN

Se reportó el caso de una paciente joven que presentó arritmia ventricular maligna trasempleo simultáneo de terfenadina y ketoconazol, con el objetivo de ratificar lo contrapro-ducente de determinadas asociaciones farmacológicas. El cuadro clínico estuvo matizadopor las manifestaciones cardiovasculares y las severas alteraciones electrocardiográficas.Se empleó pidolato magnésico por vía oral y monitorización electrocardiográfica conti-nua. No fueron necesarias otras medidas para el tratamiento de la arritmia. La paciente serecuperó en un tiempo relativamente breve de estrecha observación en la Unidad deCuidados Intensivos, fue dada de alta con una evolución satisfactoria.

Descriptores DeCS: ARRITMIA/etiología; KETOCONAZOL/contraindicaciones;TERFENADINA/contraindicaciones;KETOCONAZOL/uso terapéutico; TERFENA-DINA/uso terapéutico.

Millones de personas en el mundo em-plean antihistamínicos para tratar procesosalérgicos diversos. No obstante, los anta-gonistas clásicos del receptor hista-minérgico H1 no son selectivos y provocanuna amplia variedad de respuestasdopaminérgicas, colinérgicas y seroto-minérgicas, lo que sumado a su facilidadpara penetrar la barrera hematoencefálica,conduce a notables efectos adversos, prin-cipalmente neurológicos.

Los miembros de la segunda genera-ción de estos fármacos, a pesar de poseeruna eficacia terapéutica comparable a lade sus antecesores, al tener una mayor es-pecificidad por el receptor y penetrar enmuy baja cuantía el sistema nervioso cen-

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tral, no provocaban reacciones indeseables,lo cual los hizo ganar tempranamente enpopularidad entre médicos y pacientes.1

La terfenadina, miembro de éste últi-mo grupo, se metaboliza al nivel hepático2

por el citocromo P-450-3A para formarazacyclonol y alcohol de terfenadina, éstees subsecuentemente metabolizado aazacyclonol y ácido de terfenadina,3 estabiotransformación es ampliamente inhibidapor antibióticos macrólidos y antifúngicosazólicos.4

El caso que presentamos a continua-ción fue admitido en nuestra institucióntras cuadro sincopal autolimitado, sedetectó arritmia ventricular compleja aso-ciada a notable prolongación del intervalo

Q-T por el empleo concomitante deterfenadina y ketoconazol. Con esta presen-tación damos a conocer un caso ocurrido ennuestro país como resultado de esta inade-cuada asociación farmacológica.

PRESENTACIÓN DEL CASO

Paciente de 32 años de edad, del sexofemenino, de la raza blanca, con antece-dentes de padecer de asma bronquial y der-matitis atópica desde la infancia. Venía cum-pliendo tratamiento con terfenadina, 120 mgdiarios (en dosis fraccionada cada 12 h)desde hacía 21 d y una semana antes delingreso comenzó a emplear de modo simul-táneo 100 mg diarios de ketoconazol comoterapéutica por onicomicosis en varios de-dos de ambos pies.

Días después comenzó a notarse irri-table y el día previo al ingreso fue valoradaen el servicio de urgencias de otra institu-ción por haber sufrido un cuadro sincopal.En el momento de la admisión en el hospi-tal se quejaba de mareos y palpitaciones.

En la exploración física se destacaban:palidez discreta de piel y mucosas. El áreacardíaca impresionaba de tamaño normal,los ruidos cardíacos eran notablementearrítmicos y de bajo tono, no se auscultabanroces ni soplos, no existía ingurgitaciónvenosa yugular, había pulsos periféricos. Lafrecuencia cardíaca oscilaba entre 70 y 76pulsaciones por minuto y la tensión arterialera de 110/60 mmHg. La frecuencia respi-ratoria de 18 por minuto, se encontraronmuy escasos estertores roncos en el exa-men del aparato respiratorio. El resto de laexploración física fue considerada comonormal.

Resultados de los exámenes realiza-dos: hemoglobina 11,9 g/L, hematócrito0,39, leucocitos 8,500 x 109, polimorfos0,50 %, linfocitos 0,36 %, monocitos

0,01 %, eosinófilos 0,13 %, glicemia6,0 mmol/L, sodio 136 mmol/L, potasio4,3 mmol/L, cloro 98 mmol/L.

El electrocardiograma mostró: extra-sistolia ventricular multiforme, incluso pa-rejas y salvas. Rachas de taquicardiaventricular multiforme no sostenidas.Torsades de pointes (TdP) autolimitadas.Los complejos sinusales presentaban defor-mación de la onda T con base muy ancha yprolongación extrema del intervalo Q - T.Los extrasístoles ventriculares que estabanprecedidos de complejos sinusales nacíande la rama descendente de la onda T dedicho complejo (fig).

Internamos a la paciente en la Uni-dad de Cuidados Intensivos y la sometimosa monitoraje continuo. Le suspendimos lostratamientos previos y le administramospidolato magnésico 2 000 mg por vía oralcada 12 h.

Tras 36 h, la paciente estaba asiontomática,la arritmia había desaparecido, el interva-lo Q - T recuperó sus valores normales y elelectrocardiograma se consideró como nor-mal.

Un día después, la paciente fue egresada ysu estado actual continua siendo satisfac-torio.

DISCUSIÓN

Han sido perfectamente descritas lasinteracciones adversas severas de la aso-ciación de terfenadina con antibióticosmacrólidos y antifúngicos azólicos, lo cualpuede estar en relación con inhibición desu biotransformación al nivel del hígado.4

La interacción farmacocinética que seproduce con el ketoconazol en particularha sido ampliamente estudiada,5 se ha po-dido comprobar que los niveles plasmáticosde terfenadina se incrementan entre 13 y

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Fig. Extrasistólica ventricular multiforme que incluye parejas y salvas. Rachas detaquicardia ventricular multiforme no sostenidas, Torsa de pointes autolimitada en DI.Los complejos sinusales presentan onda T deformada, con intervalo Q - T extremadamente(0,64 seg.). Las extrasístoles ventriculares están precedidas por complejos sinusales ycomienzan antes que la rama descendente de dicho complejo alcance la línea isoeléctrica,lo cual sugiere que el mecanismo de producción de la arritmia pudiese estar en relacióncon actividad disparada, probablemente por pospotenciales tempranos.

ilartosdel

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queias in-esalo

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40 17uee

i-

59 veces respecto a una dosis simadministrada sin ketoconazol. Esniveles se asocian con prolongación intervalo Q - T corregido, lo cual explila incidencia de arritmias ventricularreportadas con esta coterapia.Excluidas otras causas potenciales pueden facilitar la aparición de arritmcuando se emplea terfenadina como lasuficiencia hepática o los síndromcongénitos de prolongación del interv

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Q - T, no queda lugar a duda de que el cuade nuestra paciente fue la consecuenciauna asociación farmacológicdesafortunada.

La Food and Drug Administration (FDA)de los Estados Unidos ha documentadocasos de disrritmias cardíacas graves ymuertes asociadas con el fármaco, lo qha motivado el anuncio de la intención dprohibir la terfenadina, al considerar fall

dos los intentos de divulgación sobre lasinteracciones potencialmente peligrosas,tras una amplia campaña educativa dirigi-da a médicos y pacientes.6

Aunque el mecanismo de producción dearritmias del tipo Torsades de Pointes no esclaro, parece ser que la posdespolarizacióntemprana y/o la dispersión de la repo-larización pueden constituir factores relevan-tes en su iniciación.7

El empleo de sulfato de magenesio7,8 seha reportado como una medida de elevadaeficacia en la supresión de esta arritmia, a

pesar de que su desaparición no se acompañade modificaciones significativas del inter-valo Q - T y su acción se debe a la disminu-ción que se logra sobre la dispersión de larepolarización. En el caso que reportamosse empleó pidolato magnésico por vía oral,por ser prácticamente total y rápida la pe-netración del catión magnésico bajo estaforma farmacológica.

Por fortuna, la evolución de la pacien-te fue satisfactoria y pudo ser egresada sincomplicaciones.

SUMMARY

The case of a young patient who presented malignant ventricular arrhytmia after having used terfenadine andketoconazole simultenously was reported aimed at ratifying that certain pharmacological associations may notproduce the desired effect. The clinical picture was characterized by cardiovascular manifestations and severeelectrocardiographic alterations. Magnesic pidolate was orally administered and the continual electrocardiographicmonotiring was used. No other measures were necessary for the treatment of arrhytmia. The patient recoveredin a relatively short time of close observation at the Intensive Care Unit. She was discharged after a satisfactoryevolution.

Subject headings: ARRHYTMIA/etiology; KETOCONAZOLE/contraindications; TERFENADINE/contraindications;KETOCONAZOLE/therapeutic use; TERFENADINE/therapeutic use.

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Recibido: 3 de noviembre de 1997. Aprobado: 8 de diciembre de 1997.Dr. Luis Senta Armas. Hospital Clinicoquirúrgico «Hermanos Ameijeiras» San Lázaro No. 701 entre Belascoaíny Marqués González, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.

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