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HipotiroidismoHipotiroidismoHipotiroidismoHipotiroidismoHipotiroidismoHipotiroidismoHipotiroidismoHipotiroidismoHipotiroidismoHipotiroidismoHipotiroidismoHipotiroidismoHipotiroidismoHipotiroidismoHipotiroidismo

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TABLA DE ConTEnIDo

AnAToMÍA Y FISIoLoGÍA DE LA GLÁnDULA TIRoIDESFilogenia, Embriología y Ontogenia .................................................................................................................2 Filogenia ................................................................................................................................................................. 2 Embriología ............................................................................................................................................................. 2 Ontogenia funcional................................................................................................................................................. 3Anatomía e histología .......................................................................................................................................3Fisiología de la tiroides .....................................................................................................................................4 Yodo y síntesis de las hormonas tiroideas .............................................................................................................. 6 Síntesis de las hormonas tiroideas.......................................................................................................................... 7 Metabolismo de las hormonas tiroideas .................................................................................................................. 7 Regulación de la producción de hormona tiroidea ................................................................................................. 8 Rol de TRH .............................................................................................................................................................. 9 Rol de TSH (eje TRH-TSH-Tiroides) ....................................................................................................................... 9 Factores que también influyen sobre la secreción de TSH ................................................................................... 10Función de la tiroides durante el embarazo, en el feto y en el recién nacido ................................................10 Tiroides y vejez ......................................................................................................................................................11 Función tiroidea y enfermedad ..............................................................................................................................11

ETIoLoGÍA, EPIDEMIoLoGÍA Y MAnIFESTACIonES CLÍnICASEtiología..........................................................................................................................................................13Epidemiología .................................................................................................................................................14Manifestaciones clínicas y fisiopatología de los síntomas y signos ...............................................................15Manifestaciones hematológicas ....................................................................................................................16 Sistema cardiovascular ........................................................................................................................................ 16 Aumento en los factores de riesgo de aterosclerosis ............................................................................................ 18 Sistema respiratorio............................................................................................................................................... 18 Trastornos del tracto alimentario ........................................................................................................................... 18 Manifestaciones neurológicas y musculares ......................................................................................................... 19 Manifestaciones en el sistema reproductivo.............................................................................................................. Manifestaciones metabólicas ...................................................................................................................................Hipotiroidismo subclínico ................................................................................................................................22 Definición ............................................................................................................................................................... 22 Etiología................................................................................................................................................................. 23 Epidemiología ........................................................................................................................................................ 23 Diagnóstico ............................................................................................................................................................ 23 Diagnóstico diferencial .......................................................................................................................................... 23 Progreso a hipotiroidismo franco ........................................................................................................................... 23 Riesgo cardiovascular del hipotiroidismo subclínico ............................................................................................. 23 Síntomas neuropsiquiátricos ................................................................................................................................. 23 Embarazo .............................................................................................................................................................. 23

SITUACIonES ESPECIALES Y CoMPLICACIonESHipotiroidismo durante el embarazo ...............................................................................................................24 Manifestaciones clínicas del hipotiroidismo durante el embarazo.......................................................................... 24 Hallazgos de laboratorio ........................................................................................................................................ 25 Complicaciones del embarazo asociadas a hipotiroidismo ................................................................................... 25Hipotiroxinemia materna aislada ....................................................................................................................26 Diagnóstico ............................................................................................................................................................ 26Hipotiroidismo neonatal ..................................................................................................................................26 Introducción ........................................................................................................................................................... 26 Epidemiología ........................................................................................................................................................ 26 Etiología................................................................................................................................................................. 27Hipotiroidismo congénito transitorio ...............................................................................................................28 Manifestaciones clínicas........................................................................................................................................ 29 Pronóstico.............................................................................................................................................................. 29Bocio congénito ..............................................................................................................................................29

DIAGnoSTICoTamización general.........................................................................................................................................30Tamización en neonatos .................................................................................................................................30Tamización en embarazo................................................................................................................................30Tamización en otros grupos............................................................................................................................31Diagnóstico .....................................................................................................................................................32 Diagnóstico por laboratorio..................................................................................................................................... 32 Diagnóstico por imágenes ...................................................................................................................................... 33

TRATAMIEnToTratamiento del hipotiroidismo primario declarado o franco ...........................................................................36 Dosis de reemplazo y objetivos del tratamiento ..................................................................................................... 36 Evaluación y seguimiento del tratamiento con T4 .................................................................................................. 37 Hipertiroidismo subclínico o tirotoxicosis por exceso en el reemplazo hormonal................................................... 38Tratamiento en pacientes mayores o pacientes con enfermedad coronaria ..................................................39Tratamiento del hipotiroidismo subclínico ......................................................................................................39Tratamiento del hipotiroidismo congénito .......................................................................................................40Tratamiento del hipotiroidismo central ............................................................................................................40Tratamiento en embarazadas .........................................................................................................................41Cuándo remitir al especialista ........................................................................................................................41Alerta sobre uso de genéricos ........................................................................................................................41

BIBLIoGRAFÍA SELECCIonADA ...............................................................................................................42

3HIPoTIRoIDISMo

AnAToMÍA Y FISIoLoGÍA DE LA GLÁnDULA TIRoIDES

Los trastornos funcionales de la tiroides se cuentan entre las enfermedades más comunes de las glándulas endocrinas, dentro de ellas el hipotiroidismo.

El hipotiroidismo, incluido el hipotiroidismo subclínico, es sin duda uno de los trastornos de mayor prevalencia en la población mundial.

Para comprender las enfermedades de la tiroides y las pruebas en las cuales se fundamenta el diagnóstico, es esencial tener un conocimiento claro de anatomía, fi siología y fi siopatología.

Filogenia, Embriología y ontogenia

La fi logenia, embriogénesis y ciertos aspectos de la función tiroidea están estrechamente interrelacionados con el tracto gastrointestinal.

Filogenia

La capacidad de la tiroides para metabolizar el yodo e incorporarlo en gran variedad de compuestos orgánicos ocurre de manera amplia a lo largo de los reinos animal y vegetal, pero la anatomía de la glándula humana difi ere considerablemente de otras especies animales.

La asociación fi logenética de la glándula tiroides y el tracto gastrointestinal es evidente en diversas funciones.

Las glándulas salivares y las glándulas gástricas, al igual que la tiroides, son capaces de concentrar yodo en sus secreciones, aunque, el transporte de yodo en estos sitios no responde al estímulo con TSH (Thyroid Stimulating Hormone u Hormona Estimulante de la Tiroides).

Las glándulas salivares contienen enzimas capaces de yodar la tirosina en presencia de peróxido de hidrógeno, aunque, en circunstancias normales, forma cantidades insignifi cantes de yodoproteínas.

Embriología La glándula tiroides se deriva de un grupo de células embrionarias de la parte más anterior del

tubo digestivo. Comienza como un engrosamiento del epitelio endodérmico, conocido como primordio tiroideo, que se reconoce el día 16 o 17 de la vida embrionaria.

Del engrosamiento inicial se deriva el conducto tirogloso, originalmente ubicado en la base de la lengua y que migra a la parte inferior del cuello para formar la glándula tiroides. El conducto tirogloso se disuelve y fragmenta alrededor del segundo mes de la concepción y solamente queda la porción inferior, de la cual, se forma el lóbulo piramidal de la glándula. Sin embargo, restos del conducto pueden formar tejido tiroideo funcional ubicado en la lengua, así como quistes tiroglosos y tiroides ectópico. (Figura 1).

Embriología de la Glándula Tiroides

Figura 1. Embriología de la glándula tiroides. El día 16 o 17 de la vida embrionaria, se reconoce el primordio tiroideo de donde se deriva el conducto tirogloso, que se disuelve y fragmenta alrededor del segundo mes de la concepción y solamente queda la porción inferior, de la cual, se forma el lóbulo piramidal de la glándula. Sin embargo, restos del conducto pueden formar tejido tiroideo funcional ubicado en la lengua, así como quistes tiroglosos y tiroides ectópico. El estomodeo da origen a la boca.

Lengua

Primordiotiroideo

Esófago

Hueso hioides en desarrollo

EstomodeoSitio previode la membrana

bucofaríngea

Agujero ciego de la lengua

Conducto tirogloso

Embrión de 5 semanas

Figura 1. Embriología de la glándula tiroides. El día 16 o 17 de la vida embrionaria, se reconoce el primordio tiroideo de donde se deriva el conducto tirogloso, que se disuelve y fragmenta alrededor del segundo mes de la concepción y solamente queda la porción inferior, de la cual, se forma el lóbulo piramidal de la glándula. Sin embargo, restos del conducto pueden formar tejido tiroideo funcional ubicado en la lengua, así como quistes tiroglosos y tiroides ectópico. El estomodeo da origen a la boca.

4 AnAToMÍA Y FISIoLoGÍA DE LA GLÁnDULA TIRoIDES

ontogenia funcional

En la vida fetal, a una edad tan temprana como el día 29 de la gestación, las células foliculares adquieren la capacidad de formar tiroglobulina, pero la capacidad de concentrar yodo y de sintetizar T4 (tiroxina) y T3 (triyodotironina) no se presenta hasta la semana 11. T3 y T4 derivan sus nombres del número de átomos de yodo en cada molécula.

El crecimiento y desarrollo tempranos de la tiroides no parece depender de la secreción de TSH, la cual ocurre hacia la semana 14 de gestación.

Anatomía e histología

La glándula tiroides, en la vida postnatal, se localiza en el cuello por delante de la tráquea, inmediatamente por debajo del cartílago cricoides. (Figura 2).

La glándula está conformada por dos lóbulos laterales unidos por un istmo estrecho y se haya encapsulada por tejido conectivo de la aponeurosis cervical.

La tiroides es una de las glándulas del sistema endocrino de mayor tamaño, con un peso aproximado de 15 a 30 gramos en el adulto promedio. Una de sus características más notables es su capacidad para aumentar de tamaño y peso, pudiendo llegar a pesar cientos de gramos en el paciente con bocio.

La irrigación sanguínea es abundante y aportada por las arterias tiroidea superior e inferior, ramas de la carótida externa y de la subclavia, respectivamente. El rango de fl ujo sanguíneo oscila entre 4 a 6 ml/min por gramo de tejido, siendo el mayor de cualquiera de los órganos del cuerpo, superando incluso al de los riñones (3 ml/min/gr).

La inervación proviene principalmente de fi bras posganglionares de los ganglios cervicales, cuya principal función es la de regular el fl ujo sanguíneo hacia el tejido glandular. El estímulo del sistema simpático aumenta la síntesis de hormonas tiroideas, mientras que el estímulo parasimpático disminuye su síntesis y secreción.

Desde el punto de vista microscópico, la glándula tiroides está constituida por lóbulos que a su vez contienen un gran número de folículos, los cuales están rodeados por una red extensa e intrincada de capilares sanguíneos.

El lumen de cada folículo se haya rodeado de una capa simple de células epiteliales glandulares, con un interior lleno de un compuesto proteináceo denominado coloide, que en los cortes histológicos tiñe de rosado con hematoxilina eosina.

Las células foliculares sintetizan tiroglobulinas, precursoras de las hormonas tiroideas, que son luego excretadas en el lumen del folículo, para su

almacenamiento en la sustancia coloidal.

El tamaño de los folículos varía considerablemente, incluso en una misma porción de tejido, con tamaño promedio de 200 mm. Además, en concordancia con la tasa de actividad de la glándula, varía la altura y el volumen de las células foliculares.

En condiciones normales, las células foliculares suelen ser de tipo cuboidal, mientras que se tornan de tipo columnar, con escaso contenido coloidal y por ende, volumen escaso de hormonas almacenadas, cuando la glándula aumenta su actividad de manera signifi cativa, como es el caso de los pacientes con hipertiroidismo (Figura 3).

Figura 2. Principales estructuras anatómicas relacionadas con la glándula tiroides.Figura 2. Principales estructuras anatómicas relacionadas con la glándula tiroides.

Ubicación de la Tiroides

Cartílago tiroideo

Arteria carótida

Vena yugular

Lóbulo tiroideo derecho

Tráquea

Vena cava superior

Arteria aorta

Cartílago cricoides

Lóbulo tiroideo izquierdo

5HIPoTIRoIDISMo

De otro lado, las células foliculares se tornan planas cuando la glándula se encuentra poco activa o inactiva, con aumento del volumen coloidal, como se presenta en pacientes con hipotiroidismo (Figura 3).

Entre las células foliculares y el endotelio capilar, se encuentra una membrana basal rica en glicoproteínas, cuyo cometido es el de establecer una unidad funcional entre las células foliculares y los capilares circundantes, que permita el paso rápido de las hormonas desde los folículos hacia la circulación general.

La característica histológica más importante de las células foliculares, es el contenido abundante de retículo endoplasmático rugoso, tachonado de ribosomas.

Como consecuencia de su tasa metabólica elevada, las células foliculares poseen un número elevado de microsomas y de mitocondrias, distribuidas por todo el citoplasma.

Es de anotar que, gracias al estímulo de la tirotropina o TSH u hormona estimulante de la tiroides, se aprecia aumento de la densidad del aparato de Golgi, ramifi cación de las microvellosidades en la superfi cie apical de las células foliculares y la formación de vesículas para almacenar el material coloidal, captado

previamente del lumen folicular; todos ellos indicativos de una tasa de actividad metabólica elevada.

Las células parafoliculares o células C, encargadas de la síntesis y de la secreción de la calcitonina, hormona que contribuye a regular las concentraciones plasmáticas de calcio particularmente en la vida prenatal, usualmente se localizan en dos pares de glándulas paratiroideas localizadas en la superfi cie dorsal de la glándula tiroides.

Fisiología de la tiroides

La función de la tiroides es generar la cantidad de hormona tiroidea necesaria para satisfacer las demandas de los tejidos periféricos. (Tabla 1).

Ello requiere la captación de yodo por el simportador o cotransportador tiroideo de yodo-sodio, su transferencia al coloide y su oxidación por la peroxidasa tiroidea.

El simportador o cotransportador, codifi cado por el gen SLC5A5, es una proteína de la membrana celular que transporta iones (yodo y sodio) a través de ella. Es necesario para el transporte de yodo, para concentrarlo y posteriormente formar las hormonas tiroideas, lo que requiere un proceso activo dadas las bajas concentraciones de yodo en el plasma.

Se han descrito varias familias con mutaciones del gen del simportador que presentan hipotiroidismo y bocio congénito asociado a defecto del transporte de yodo.

Diariamente se sintetizan alrededor de 85 µg (110 nanomoles/L) de T4 (tiroxina), de cuyo peso 65% es yodo y para lo cual se requiere la síntesis de tiroglobulina, una glicoproteína con peso molecular de 330 kilodaltones.

Hay dos hormonas tiroideas activas biológicamente: tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) (Figura 4) que están compuestas por un anillo fenilo ligado, vía una unión éter, a una molécula de tirosina. Ambas tienen dos átomos de yodo en su anillo interno de tirosina. Difieren en que T4 tiene dos átomos de yodo en su anillo externo fenilo, mientras que T3 tiene solamente uno.

Si se remueve un átomo de yodo del anillo interno de T4 se forma 3,3´,5´triyodotironina o T3 reversa o rT3, que no tiene actividad biológica pero que

Hipotiroidismo Normal Hipertiroidismo

Histología de la Tiroides

Figura 3. El volumen y la altura de las células foliculares varía de acuerdo con el estado de actividad metabólica de la glándula: se tornan de tipo columnar, con escaso contenido coloidal y por ende volumen escaso de hormonas almacenadas, cuando la glándula aumenta su actividad, como en el hipertiroidismo o se tornan planas cuando la glándula se encuentra poco activa o inactiva, con aumento del volumen coloidal, como en el hipotiroidismo.

Figura 3. El volumen y la altura de las células foliculares varía de acuerdo con el estado de actividad metabólica de la glándula: se tornan de tipo columnar, con escaso contenido coloidal y por ende volumen escaso de hormonas almacenadas, cuando la glándula aumenta su actividad, como en el hipertiroidismo o se tornan planas cuando la glándula se encuentra poco activa o inactiva, con aumento del volumen coloidal, como en el hipotiroidismo.


Función Efecto de las hormonas tiroideas

Incremento del metabolismo basal.

Aumento de la temperatura basal.

Incremento del apetito.

Promoción del catabolismo de los carbohidratos.

Estímulo de la síntesis de proteínas.

Incremento de la lipólisis.

Aumento de la excreción de colesterol por la bilis.

Facilita la función integral del sistema cardiovascular.

Estímulo del crecimiento, desarrollo normal del tejido nervioso

en la vida prenatal y posnatal.

Promoción del funcionamiento normal del sistema nervioso en

niños y adultos.

Incremento del accionar del sistema nervioso simpático.

Promoción del crecimiento y maduración del esqueleto.

Estímulo del crecimiento, desarrollo y función de los músculos.

Provocan variaciones en las concentraciones de la globulina de unión a hormonas sexuales, lo que implica cambios en la fracción libre de éstas.

Estímulo de la producción de la leche durante la lactancia.

Mantenimiento de la piel y de sus anexos (pelo, uñas).

Involucradas en la erupción dentaria, en el ciclo de renovación de la epidermis y de los folículos pilosos.

Estimulan la función de todo el tracto gastrointestinal.

Inducen aumento de la motilidad y de secreciones.

Estimulan el apetito y la ingestión de alimentos

Tabla 1. Principales funciones de las hormonas tiroideas.

Metabolismo basal

Metabolismo de los carbohidratos

los lípidos y las proteínas

Sistema cardiovascular

Sistema nervioso

Sistema músculo - esquelético

Sistema reproductor

Sistema tegumentario

Sistema gastrointestinal

Principales Funciones de las Hormonas Tiroideas











Estímulo del crecimiento, desarrollo normal del tejido nervioso Estímulo del crecimiento, desarrollo normal del tejido nervioso

Promoción del funcionamiento normal del sistema nervioso en Promoción del funcionamiento normal del sistema nervioso en

niños y adultos.



niños y adultos.


niños y adultos.





niños y adultos.

Promoción del funcionamiento normal del sistema nervioso en Promoción del funcionamiento normal del sistema nervioso en Promoción del funcionamiento normal del sistema nervioso en

Estímulo del crecimiento, desarrollo normal del tejido nervioso Estímulo del crecimiento, desarrollo normal del tejido nervioso Estímulo del crecimiento, desarrollo normal del tejido nervioso





niños y adultos.








Estímulo del crecimiento, desarrollo normal del tejido nervioso Estímulo del crecimiento, desarrollo normal del tejido nervioso



niños y adultos.


Facilita la función integral del sistema cardiovascular.Facilita la función integral del sistema cardiovascular.Facilita la función integral del sistema cardiovascular.Facilita la función integral del sistema cardiovascular.Facilita la función integral del sistema cardiovascular.Facilita la función integral del sistema cardiovascular.Facilita la función integral del sistema cardiovascular.

Incremento del accionar del sistema nervioso simpático.Incremento del accionar del sistema nervioso simpático.

Tabla 1. Principales funciones de las hormonas tiroideas.

7HIPoTIRoIDISMo

puede ser indicativa del estado tiroideo como en el anteriormente llamado síndrome del eutiroideo enfermo.

T4 es producida únicamente en la glándula tiroides, mientras que T3 es un producto de la tiroides y de muchos tejidos, en los cuales se produce por desyodación (pérdida de yodo) de T4 (por ejemplo en el hígado).

La glándula tiroides contiene grandes cantidades de T4 y de T3 incorporadas a tiroglobulina, proteína que participa tanto de la síntesis como del almacenamiento de las hormonas tiroideas.

El almacenamiento de las hormonas tiroideas de la manera descrita, permite que T4 y T3 sean secretadas más rápido que si tuviesen que ser sintetizadas en el momento.

Yodo y síntesis de las hormonas tiroideas

El yodo es esencial para la función normal de la tiroides y se obtiene del consumo de productos que lo contienen como animales, algas marinas, lácteos y algunos vegetales o de alimentos a los cuales se les adiciona yodo, medida que busca prevenir, con acciones de bajo costo, consecuencias serias del hipotiroidismo como el cretinismo.

La sal marina contiene yodo y la sal yodada está disponible ampliamente (ya que la adición de yodo es obligatoria en muchos países). Debe advertirse, sin embargo, que en algunas circunstancias, por ejemplo, el yodo de los medios de contraste y el

contenido en la amiodarona, puede inducir disfunción tiroidea.

Hay estándares de la cantidad recomendada de consumo de yodo que varían de acuerdo con la edad y se incrementan en condiciones como el embarazo y la lactancia.

El consumo diario de yodo recomendado en la dieta es de 150 µg en adultos, 200µg durante el embarazo y 90-120 µg en niños. Sin embargo, el consumo varía de manera notable en los diferentes países y regiones, lo cual depende del contenido de yodo de la tierra y del agua, así como de las costumbres dietéticas.

La defi ciencia de yodo se refl eja en la poca cantidad de yodo excretada por la orina y de ese modo la excreción urinaria corrobora la defi ciencia.

Se estima que mil millones de personas viven en áreas del mundo defi cientes en yodo y desarrollan bocio endémico o crecimiento de la tiroides inducido por TSH, como mecanismo de compensación.

En el feto y en el bebé, la defi ciencia severa de yodo produce retardo mental y del crecimiento severo. Si durante el embarazo hay defi ciencia severa de yodo, la producción de hormona tiroidea fetal cae, causando daño irreparable al sistema nervioso central en desarrollo cuando ya no está protegido por las hormona maternas. Este daño se manifi esta en grados variables de retardo mental, estado conocido como cretinismo endémico.

Los trastornos de defi ciencia de yodo, incluyendo el bocio endémico y el cretinismo, son las enfermedades humanas relacionadas con la tiroides más comunes y, en realidad, los trastornos endocrinos más frecuentes en el mundo entero.

Aún la defi ciencia leve de yodo induce en los niños crecimiento de la tiroides (bocio) y alteraciones del aprendizaje.

La yodación de la sal ha disminuido de manera pronunciada el bocio endémico y el retardo mental, asociado a la defi ciencia de yodo.

CH COOH

NH2

CH2

I

I

HOCH COOH

NH2

CH2

IHO

O

CH COOH

NH2

CH2HOI

I

I

I

O

CH COOH

NH2

CH2HOI

I

I

O

CH COOH

NH2

CH2HOI

I

I

I I

3 monoyodotirosina

T3

T4

rT3

3,5 diyodotirosina

Figura 4. Estructura molecular de las hormonas tiroideas.

Hormonas Tiroideas

OOO3 monoyodotirosina 3 monoyodotirosina 3 monoyodotirosina 3 monoyodotirosina 3 monoyodotirosina 3 monoyodotirosina

O

IT4T4

II

II

I I

3 monoyodotirosina

I

3 monoyodotirosina OO

3 monoyodotirosina O

3 monoyodotirosina

I I

3 monoyodotirosina 3 monoyodotirosina 3 monoyodotirosina I

Figura 4. Estructura molecular de las hormonas tiroideas.


La pérdida de un yodo que convierte T4 en T3 produce un compuesto activo (T3) pero otros metabolitos de T4 son biológicamente inactivos. La conversión de T4 a T3 en los tejidos extratiroideos es regulada de tal manera, que la producción de T3 puede cambiar independiente de los cambios en la función hipófi sis-tiroides.

La mayoría (80%) de la producción de triyodotironina o T3 ocurre por desyodinación extratiroidea de T4 y el resto sucede en la tiroides. La tasa de producción total es de 40-50 µg por día. El depósito extratiroideo de T3 contiene alrededor de 50 µg, en su mayoría intracelular. T3 es degradado, principalmente por desyodación y de manera más rápida que T4. Es la hormona tiroidea realmente activa, por lo que en ocasiones se ha considerado a la T4 como una prehormona.

La tasa de producción diaria de triyodotironina reversa o rT3 es de 30-40 µg y proviene casi totalmente de desyodación de T4. La degradación de rT3 es aún más rápida que la degradación de T3.

Casi la totalidad de T4 y T3 presentes en el suero está ligada a varias proteínas séricas; las principales proteínas ligadoras de las hormonas tiroideas son: globulina ligadora de tiroxina (TBG o Thyroxine Binding Globulin), transtirretina (TTR), albúmina, prealbúmina y lipoproteínas.

Cambios en las concentraciones de las proteínas ligadoras de hormonas tiroideas afectan las concentraciones séricas de T4 y T3 pero no infl uyen sobre las concentraciones de las hormonas libres o sobre las tasas absolutas de metabolismo de T3 y T4.

Las concentraciones séricas de T3 y T4 libres (no ligadas) determinan la actividad biológica de las hormonas. Las hormonas ligadas a proteínas sirven para mantener dentro de límites estrechos las concentraciones séricas de T3 y T4 libres y para asegurar que las hormonas estén disponibles de manera inmediata y continua.

Se colige que las proteínas ligadoras tienen funciones de depósito y de estabilización (aumento de vida media) de las hormonas tiroideas. La función de depósito también facilita la distribución uniforme de T3 y T4 dentro de los tejidos, en particular de los órganos sólidos grandes.

La síntesis de las hormonas tiroideas incluye los siguientes pasos: (Figura 5).

Síntesis y Secreción de las Hormonas Tiroideas

Tiroglobulina

MIT

MIT

DIT

DIT

T4T3

T4T3

Hidrólisis

Lisosoma

Tirosina

Capilar

Pendrina

Célula folicularApical

SimportadorSodio - Yodo

I -

I II

MITMITDIT

HidrólisisHidrólisis

MITDIT

Hidrólisis

MITDIT

Hidrólisis

PendrinaPendrina

LisosomaLisosomaLisosomaLisosomaLisosomaLisosoma

I --- OI-

DIT

Tiroperoxidasa

Coloide

1

78

9

2

3

5

6

4

Figura 5. Principales mecanismos implicados en la síntesis y secreción de las hormonas tiroideas.1. Captación del yoduro plasmático por las células foliculares a través del simportador sodio-yodo. 2. Difusión del yoduro hacia el ápice de las células por medio de la pendrina .3.El yoduro ingresa al coloide donde es oxidado por la tiroperoxidasa convirtiéndolo en OI-.4. Incorporación del yodo en residuos de tirosina dentro de moléculas de tiroglobulina en el coloide.5. Combinación de dos moléculas de diyodotirosina para formar tetrayoditironina (tiroxina o T4) o de monoyodotirosina (MIT) con diyodotirosina (DIT) para formar triyodotironina (T3).6. Captación de tiroglobulina del coloide al interior de la célula folicular mediante endocitosis, fusión de tiroglobulina con un lisosoma. 7. Proteolisis y liberación de T4, T3, diyodotirosina y monoyodotirosina. 8. Liberación de T4 y T3 en la circulación.9. Deiodinación de diyodotirosina y de monoyodotirosina que produce tirosina. En la glándula tiroides y en los tejidos periféricos también se forma T3 por monodesyodación de T4.

Figura 5. Principales mecanismos implicados en la síntesis y secreción de las hormonas tiroideas.1. Captación del yoduro plasmático por las células foliculares a través del simportador sodio-yodo. 2. Difusión del yoduro hacia el ápice de las células por medio de la

pendrina.3. El yoduro ingresa al coloide donde es oxidado por la tiroperoxidasa

convirtiéndolo en OI-.4. Incorporación del yodo en residuos de tirosina dentro de moléculas de tiroglobulina en el coloide.5. Combinación de dos moléculas de diyodotirosina para formar

tetrayoditironina (tiroxina o T4) o de monoyodotirosina (MIT) con diyodotirosina (DIT) para formar triyodotironina (T3).

6. Captación de tiroglobulina del coloide al interior de la célula folicular mediante endocitosis, fusión de tiroglobulina con un lisosoma.

7. Proteolisis y liberación de T4, T3, diyodotirosina y monoyodotirosina. 8. Liberación de T4 y T3 en la circulación.9. Deiodinación de diyodotirosina y de monoyodotirosina que produce

tirosina.

En la glándula tiroides y en los tejidos periféricos también se forma T3 por monodesyodación de T4.

Metabolismo de las hormonas tiroideas

La tasa de producción de T4 es 80 µg al día, que proviene en su totalidad de la tiroides. La mayor parte del depósito extratiroideo de T4 es extracelular.

Alrededor de 10% de T4 es degradado cada día (80% desyodado: 40% pasa a formar T3 y 40% a formar T3 reverso, el 20% restante es conjugado con glucurónido y sulfato, desaminado y descarboxilado para formar ácido tetrayodotiroacético o escindido en dos anillos).

9HIPoTIRoIDISMo

A largo plazo, si cesa la secreción de la tiroides, la tiroxina o T4 total almacenada, sirve para retardar el comienzo de hipotiroidismo porque si únicamente T4 libre estuviese disponible, el suministro se agotaría en horas.

Las proteínas ligadoras también protegen los tejidos de aumentos repentinos de la secreción tiroidea o de la producción extratiroidea.

Las hormonas tiroideas, T3 y T4, están fácilmente disponibles para el metabolismo celular. Primero, las hormonas séricas libres y luego las hormonas ligadas a proteínas, de las cuales se disocian rápidamente y devienen hormonas libres.

Las hormonas tiroideas, T3 y T4, entran a las células de la mayoría de los órganos mediante transporte mediado por portadores y también por difusión.

Las células tienen la capacidad de producir en su interior T3 a partir de T4. Parte de T3 así generado sale de la célula pero una buena parte (90%) del T3 extratiroideo queda dentro de las células y ejerce su acción cuando se liga a receptores nucleares ubicados en muchos tejidos.

Los receptores nucleares de T3 intermedian la mayoría si no la totalidad de las acciones fi siológicas de la hormona tiroidea. La T3 citosólica se difunde o es transportada al interior de los núcleos y allí se une a receptores localizados en la cromatina.

Hay diferentes tipos de receptores, que se concentran de manera diferente en los distintos órganos. Esa diversidad se refl eja en respuestas variables, que también dependen de otros factores reguladores de la transcripción.

Los tejidos que más responden a T3, como la hipófi sis y el hígado, contienen más receptores nucleares que los tejidos que responden menos, como el bazo y los testículos.

Más aún, T3 regula la producción de ARN mensajero (mARN) para las diferentes formas de receptor nuclear en algunos tejidos.

Regulación de la producción de hormona tiroidea

La producción hormonal de la tiroides es regulada de dos maneras (Figura 6)

La hormona liberadora de tirotropina (TRH o Thyrotropin Releasing Hormone) aumenta la secreción de tirotropina o TSH (Thyroid Stimulating Hormone), que estimula la síntesis y secreción de triyodotironina (T3) y de tiroxina (T4) por la glándula tiroides.

T3 y T4 inhiben la secreción de TSH tanto directa como indirectamente al suprimir la liberación de TRH en un mecanismo denominado de retroalimentación o feedback negativo, y conformando el eje hipotálamo-hipofi so-tiroideo.

La T4 se convierte en T3 en el hígado y en muchos otros tejidos por la acción de mono-desyodasas. Alguna parte de T4 y T3 se conjuga con glucurónido y sulfato en el hígado, se excreta en la bilis y se hidroliza parcialmente en el intestino. Parte de T4 y T3 formados en el intestino pueden reabsorberse.

TRH (+)

Hipotálamo

Hipó�sis

Glándula tiroides

Regulación y Producción de las Hormonas Tiroideas

T4 + T3 (-)

(D2)T4 T3

T4 + T3

TSH (+)

Hipó�sis

T4 + T3T4 + T3T4 + T3

Hipó�sis

T4 + T3

Hipó�sis

T4 T3

T4 (T3)

(D1)(D2)

Figura 6. TRH aumenta la secreción de TSH que a su vez estimula la síntesis y secreción de T3 y T4 por la glándula tiroides. T3 y T4 inhiben la secreción de TSH de forma directa como indirecta al suprimir la TRH. T4 se convierte en T3 en el hígado y en otros tejidos periféricos por la acción de monodesyoda-sas (D1, D2).

Figura 6. TRH aumenta la secreción de TSH que a su vez estimula la síntesis y secreción de T3 y T4 por la glándula tiroides. T3 y T4 inhiben la secreción de TSH de forma directa como indirecta al suprimir la TRH. T4 se convierte en T3 en el hígado y en otros tejidos periféricos por la acción de monodesyodasas (D1, D2).


La liberación de T4 de las células tiroideas es inhibida por varios agentes, el más importante de los cuales es yodo en altas cantidades. La inhibición de la liberación de la hormona es responsable de la rápida mejoría que se observa en los pacientes hipertiroideos tratados con yodo.

El mecanismo preciso no se ha clarifi cado.

Rol de TRH

La hormona liberadora de la tirotropina o TRH (Thyrotropin Releasing hormone) es un tripéptido distribuido ampliamente en el hipotálamo, aunque concentrado en mayor cantidad en la eminencia mediana de los núcleos para ventriculares. Pequeñas cantidades de la hormona se encuentran en otros sitios del cuerpo.

Tiene una vida media muy corta por lo que sólo sería medible en el sistema portal hipotálamo hipofi siario, no en la circulación sistémica.

TRH estimula la secreción de TSH a través de receptores que activan la secreción de calcio a partir de sitios intracelulares de almacenamiento. La secreción de TRH es probablemente pulsátil lo cual concuerda con la secreción pulsátil de TSH.

La administración exógena de TRH induce en individuos normales, aumento proporcional de las concentraciones séricas de TSH. La respuesta es mayor en individuos con hipotiroidismo y menor en pacientes hipertiroideos.

La administración exógena de TRH también estimula la liberación de prolactina en individuos normales y en la mayoría de los pacientes con hiperprolactinemia, y estimula la secreción de hormona del crecimiento en ancianos y en pacientes con acromegalia, enfermedad hepática crónica y diabetes mellitus.

TRH y TSH se unen al anticuerpo estimulante de TRH, a anticuerpos bloqueadores de la tiroides y a anticuerpos neutros a TRH. Las hormonas luteinizante (LH) y gonadotropina coriónica humana (HCGH) también se ligan y activan las señales de TRH, lo cual explica el hipertiroidismo fi siológico de las etapas iniciales del embarazo.

Rol de TSH (eje TRH-TSH-Tiroides)

Como puede observarse en la Tabla 2 todos los pasos de la biosíntesis de T4 y T3 están regulados por la hormona TSH (Thyroid Stimulating Hormone) o

tirotropina cuya secreción por las células tirotrópicas de la hipófi sis es estimulada por la hormona hipotalámica liberadora de tirotropina (TRH o Thyrotropin Releasing Hormone)) e inhibida por T4 y T3 que también inhiben la secreción de TRH. Es claro que hay un contrabalanceo de los componentes del sistema.

La secreción de TSH es pulsátil y los niveles de secreción son más altos al fi nal del día, una especie de ciclo circadiano. Lo anterior es importante en el momento de medición de TSH en el laboratorio.

Las funciones de las células tiroideas estimuladas por TSH o tirotropina afectan el metabolismo del yodo, la síntesis de hormona tiroidea y su secreción.

La secreción de TSH es controlada de manera estrecha de modo que pequeñas fl uctuaciones, hacia arriba o hacia abajo, de los niveles de T4 y T3 frenan o estimulan la secreción de la hormona estimulante de la tiroides.

La TSH casusa incremento en:

1. ADN2. ARN3. Síntesis de proteínas4. Oxidación de la glucosa5. Tamaño de las membranas celulares6. Captación de I-7. Formación de tiroglobulina8. Acople de anillos de fenol9. Exocitosis10. Endocitosis11. Proteolisis de la tiroglobulina

Efectos de la TSH sobre las Células Foliculares

3. Síntesis de proteínas4. Oxidación de la glucosa5. Tamaño de las membranas celulares

3. Síntesis de proteínas3. Síntesis de proteínas4. Oxidación de la glucosa5. Tamaño de las membranas celulares

7. Formación de tiroglobulina

3. Síntesis de proteínas3. Síntesis de proteínas4. Oxidación de la glucosa5. Tamaño de las membranas celulares

3. Síntesis de proteínas4. Oxidación de la glucosa5. Tamaño de las membranas celulares6. Captación de I-

4. Oxidación de la glucosa4. Oxidación de la glucosa5. Tamaño de las membranas celulares


4. Oxidación de la glucosa5. Tamaño de las membranas celulares6. Captación de I-7. Formación de tiroglobulina7. Formación de tiroglobulina6. Captación de I-7. Formación de tiroglobulina6. Captación de I-7. Formación de tiroglobulina

3. Síntesis de proteínas4. Oxidación de la glucosa5. Tamaño de las membranas celulares6. Captación de I-7. Formación de tiroglobulina6. Captación de I-7. Formación de tiroglobulina

5. Tamaño de las membranas celulares6. Captación de I-

4. Oxidación de la glucosa5. Tamaño de las membranas celulares4. Oxidación de la glucosa4. Oxidación de la glucosa5. Tamaño de las membranas celulares

3. Síntesis de proteínas4. Oxidación de la glucosa5. Tamaño de las membranas celulares

7. Formación de tiroglobulina6. Captación de I-7. Formación de tiroglobulina

3. Síntesis de proteínas3. Síntesis de proteínas4. Oxidación de la glucosa3. Síntesis de proteínas4. Oxidación de la glucosa3. Síntesis de proteínas4. Oxidación de la glucosa5. Tamaño de las membranas celulares


3. Síntesis de proteínas3. Síntesis de proteínas4. Oxidación de la glucosa5. Tamaño de las membranas celulares6. Captación de I-7. Formación de tiroglobulina7. Formación de tiroglobulina8. Acople de anillos de fenol8. Acople de anillos de fenol8. Acople de anillos de fenol8. Acople de anillos de fenol8. Acople de anillos de fenol8. Acople de anillos de fenol8. Acople de anillos de fenol8. Acople de anillos de fenol8. Acople de anillos de fenol8. Acople de anillos de fenol8. Acople de anillos de fenol8. Acople de anillos de fenol8. Acople de anillos de fenol8. Acople de anillos de fenol8. Acople de anillos de fenol8. Acople de anillos de fenol

Tabla 2. Efectos de la TSH sobre las células foliculares.Tabla 2. Efectos de la TSH sobre las células foliculares.

En pacientes con enfermedades no tiroideas se observa disminución de los niveles de T3, que tienen poco efecto sobre la secreción de TSH.

Las concentraciones de TSH en el suero declinan en el lapso de horas después de la administración a pacientes hipotiroideos de una dosis única de 400 a 500 µg de T3 o T4. La acción de dosis más bajas es considerablemente menor.

11HIPoTIRoIDISMo

En pacientes con hipotiroidismo, tratados con dosis usuales de T3, el nivel sérico de TSH retorna a la normalidad en aproximadamente una semana; la respuesta a T4 es más lenta. A largo plazo, T3 es un inhibidor 3 a 4 veces más potente de TSH que T4. El efecto definitivo toma varias semanas en estabilizarse.

De manera inversa, la suspensión de T4 y T3 eleva las concentraciones séricas de TSH a niveles supranormales después de 10 a 14 días.

La hormona TSH estimula cada uno de los pasos de la síntesis y secreción de la hormona tiroidea. También estimula el metabolismo intermediario y la expresión de muchos genes en el tejido tiroideo y produce hiperplasia e hipertrofia de la tiroides.

Las acciones de TSH se inician por la unión con receptores de membrana de la cual resulta la activación intracelular de adenilciclasa, que aumenta la producción de AMPc que a su vez activa varias cinasas de proteína.

A través del mismo receptor de membrana, la TSH estimula la actividad de fosfolipasa C en el tejido tiroideo, estimulación que aumenta el recambio de fosfoinositol, las concentraciones del ión calcio y la actividad de cinasa C de proteína.

Factores que también influyen sobre la secreción de TSH

Otras sustancias que afectan la secreción de TSH incluyen somatostatina, dopamina y glucocorticoides.

La somatostatina y su análogo octreotride y la dopamina pueden ser inhibidores importantes de la secreción de TSH a nivel del hipotálamo.

Las infusiones de dopamina, empleadas en las unidades de cuidado intensivo, producen una caída rápida de las concentraciones séricas de TSH, que, por el contrario, aumentan en pacientes que reciben antagonistas de dopamina como metoclopramida, que simultáneamente produce un aumento en los niveles de prolactina (condición denominada hiperprolactinemia secundaria).

Los glucocorticoides también inhiben la secreción de TSH.

Sin embargo, el impacto inhibidor de somatostatina, dopamina y de los glucocorticoides sobre la secreción de TSH es pequeño y transitorio y no conduce a hipotiroidismo definitivo.

Función de la tiroides durante el embarazo, en el feto y en el recién nacido

Durante el embarazo, se afectan virtualmente todos los aspectos de la economía de las hormonas tiroideas, cuyos cambios más notables son:

Elevación de la globulina sérica ligadora • de tiroxina (TBG) debido a los niveles de estrógenos circulantes, lo cual se refleja en aumento de T4 y T3 totales y de la producción de T4, con valores normales de T4 libre.

Aumento en el volumen plasmático lo cual • determina aumento en el tamaño del pool de T4 y T3, aumento en la producción de T4 y aumento en el gasto cardiaco o volumen de eyección ventricular.

La presencia de desyodasa de 3 yodotironina • en la placenta y probablemente en el útero resulta en el aumento consecuente de T4.

Aumento en los requerimientos de yodo.•

Síntesis de T4 fetal durante el segundo y tercer • trimestres del embarazo.

Incremento en el consumo de oxígeno por la • unidad fetoplacentaria, por el útero grávido y por la madre con aumento en la tasa de metabolismo basal y del gasto cardiaco.

El aumento en la secreción de T4 durante el embarazo incrementa los requerimientos de yodo, a lo cual se agrega aumento en la depuración renal de yodo. Por otra parte, las necesidades de yodo por parte del feto requieren mayor requerimiento materno durante el segundo y tercer trimestres. Si los requerimientos maternos no son satisfechos, T4 cae, TSH sube y el volumen de la glándula aumenta produciendo bocio.En el primer trimestre del embarazo las hormonas tiroideas maternas pasan al feto a través de los vasos placentarios o a través del líquido amniótico penetrando la piel no queratinizada del feto. En los dos últimos trimestres el sistema hipotálamo-hipofisario-tiroideo fetal asume un rol independiente.


Después del parto, los cambios funcionales de la tiroides retornan a sus valores de base normales y las concentraciones de TBG se normalizan en 6 a 8 semanas.

Ciertos cambios fisiológicos durante el embarazo (aumento en la tasa de metabolismo basal, disminución de la resistencia vascular, vasodilatación y taquicardia moderada) pueden simular tirotoxicosis, lo cual es importante tener en mente para el manejo de la embarazada con hipertiroidismo.

La enfermedad de Graves puede exacerbarse en el primer trimestre y atenuarse en el segundo y tercer trimestres, para volverse a exacerbar cerca al parto o meses después del parto.

Los títulos de anticuerpos antitiroideos, presentes en la enfermedad de Hashimoto, caen durante la gestación pero aumentan fuertemente en el postparto y pueden causar destrucción de la glándula y producir tiroiditis postparto.

La función tiroidea fetal comienza alrededor del final del primer trimestre del embarazo y de allí en adelante los niveles de TBG, T4 y T3 aumentan de manera continua. A lo largo de la gestación, los niveles de TSH son más altos que los presentes en la circulación materna y de los esperados en adultos con función tiroidea normal lo cual indica que durante el desarrollo fetal hay una resistencia hipotalámica-hipofisaria creciente a T4, probablemente debida a aumento en la secreción de TRH.

A pesar de los niveles circulantes bajos de T3, la concentración fetal de T4 libres se acerca a la concentración en la circulación materna a partir de la semana 28 de gestación.

El eje hipófisis-tiroides fetal funciona como una unidad esencialmente independiente de la madre. Los bebés prematuros tienen un eje inmaduro con niveles bajos de T4, T3 y TSH.

Tiroides y vejez

Aunque en el anciano hay cambios anatómicos regresivos, así como infiltración linfocítica, esos cambios no correlacionan con la función tiroidea.

En el anciano sano la T4 sérica libre es normal pero T3 sérica puede ser más baja. TSH puede aumentar o disminuir con la edad en relación con el

consumo de yodo pero los muy mayores (80 o más años) pueden tener una reducción leve. En la octava década de la vida, el requerimiento para reemplazo total de levotiroxina disminuye alrededor de 20% (a esta edad se encuentran niveles más altos de TSH).

Función tiroidea y enfermedad

Durante la enfermedad y la privación nutricional ocurren una serie de cambios como disminución central de la secreción de TSH, disminución de los niveles plasmáticos de T3 y disminución de la unión plasmática de T4 y T3. Ese espectro de hallazgos se conoce como síndrome de T3 bajo, síndrome del enfermo eutiroideo o más recientemente como síndrome del enfermo no tiroideo.

Cronológicamente en forma usual hay caída en los valores de T3 y posteriormente disminución de los valores de TSH y de T4, semejando el perfil del hipotiroidismo central.

Los cambios en la función tiroidea son un continuo, y las anormalidades se hacen progresivamente más severas en paralelo con la condición clínica del paciente.

No hay consenso si las anormalidades tiroideas asociadas a enfermedad o malnutrición deben ser tratadas. En general no se ha logrado establecer un beneficio (como disminución de mortalidad) al tratar con levotiroxina a los pacientes con enfermedad no tiroidea y más bien se ve como un marcador de severidad de su enfermedad de base y marcador pronóstico.

13HIPoTIRoIDISMo

Las alteraciones más frecuentes de la tiroides conllevan una disminución de la producción de hormonas tiroideas, y se enmarcan dentro de la patología conocida como hipotiroidismo. El hipertiroidismo, que por el contrario, y como su nombre lo indica, se asocia a un aumento de la funcionalidad de la tiroides, casi siempre se asocia a etiología de carácter autoinmune, dentro de la que se encuentra la enfermedad de Graves.

Aunque el hipotiroidismo se clasifi ca en hipotiroidismo primario y en hipotiroidismo central, según el origen de la lesión (a nivel de la tiroides en el primario, secundario a nivel hipofi siario o terciario a nivel del hipotálamo), en el mundo prevalecen las alteraciones funcionales primarias de la tiroides, principalmente de etiología autoinmune (Tiroiditis de Hashimoto); aunque en algunas regiones del país aún se encuentra hipotiroidismo por la disminución de yodo, como los departamentos de Cauca y Nariño.

El hipotiroidismo primario es debido a lesiones anatómicas, histopatológicas y/o funcionales de

la glándula tiroides que determinan la incapacidad de la glándula de producir cantidades adecuadas de hormona tiroidea (T4 y T3). Cuando es severo, se utiliza el término mixedema, que tiene riesgo de producir coma mixedematoso, condición con una alta mortalidad.

El hipotiroidismo primario declarado o defi nido se caracteriza por elevación del nivel de TSH, usualmente por encima de 10 mUI/L, en combinación con un nivel de T4 libre por debajo del límite inferior del rango de referencia.

En el hipotiroidismo subclínico la elevación de TSH es moderada y el nivel de T4 libre se encuentra en el límite inferior de la normalidad o es normal.

El hipotiroidismo central resulta de lesiones hipofi sarias o hipotalámicas (secundario o terciario respectivamente) congénitas o adquiridas, que alteran el mecanismo estimulador central de la tiroides por la hormona TSH y por ende, alteración de la secreción hormonal de la glándula. (Tabla 3).

La alteración es a nivel de hipó�sis (secundario) o hipotálamo (terciario). Se altera el mecanismo estimulador central de la tiroides por la hormona TSH y por ende, la secreción hormonal de la glándula. TSH normal y T4 libre . La TSH en estos casos no es adecuada para el seguimiento deestos pacientes.

Primario

Central

Subclínico

La alteración es a nivel de la glándula tiroides que es incapaz de producir cantidades adecuadas de hormona tiroidea (T4 y T3).TSH y T4 libre .

TSH y T4 libre normal.

Tabla 3. Clasi�cación del hipotiroidismo. Tanto el hipotiroidismo primario como secundario puede ser congénito o adquirido.

Clasi�cación del Hipotiroidismo


La alteración es a nivel de hipó�sis (secundario) o hipotálamo

TSH y T4 libre normal.TSH y T4 libre normal.TSH y T4 libre normal.



La alteración es a nivel de hipó�sis (secundario) o hipotálamo La alteración es a nivel de hipó�sis (secundario) o hipotálamo La alteración es a nivel de hipó�sis (secundario) o hipotálamo La alteración es a nivel de hipó�sis (secundario) o hipotálamo

TSH y T4 libre normal.TSH y T4 libre normal.TSH y T4 libre normal.

La alteración es a nivel de hipó�sis (secundario) o hipotálamo La alteración es a nivel de hipó�sis (secundario) o hipotálamo La alteración es a nivel de hipó�sis (secundario) o hipotálamo La alteración es a nivel de hipó�sis (secundario) o hipotálamo




La alteración es a nivel de hipó�sis (secundario) o hipotálamo (terciario).(terciario).(terciario).

Tabla 3. Clasificación del hipotiroidismo. Tanto el hipotiroidismo primario como secundario puede ser congénito o adquirido.

ETIoLoGÍA, EPIDEMIoLoGÍA Y MAnIFESTACIonES CLÍnICAS

14 ETIoLoGÍA, EPIDEMIoLoGÍA Y MAnIFESTACIonES CLÍnICAS

Etiología

Las diferentes etiologías del hipotiroidismo primario y secundario aparecen en la Tabla 4.

El hipotiroidismo primario puede ser congénito y resultar de ausencia, hipoplasia del tejido tiroideo o de dishormogénesis o defecto en la síntesis de hormona tiroidea.

Las alteraciones congénitas de la síntesis de hormona tiroidea incluyen mutaciones del gen del simportador o cotransportador sodio-yodo, del gen codifi cador de tiroglobulina y de los genes que regulan la organifi cación o el acoplamiento (mutación del gen de la peroxidasa tiroidea) y la desyodación. Otras mutaciones afectan la respuesta de la glándula a TSH.

Otra forma de hipotiroidismo primario congénito es el bocio endémico, acompañado de cretinismo congénito, debido a defi ciencia de yodo. La presencia de anticuerpos maternos bloqueadores del receptor de tirotropina es otra causa de hipotiroidismo congénito.

El uso materno de ciertos medicamentos como yoduros, amiodarona, propiltiouracilo y yodo radiactivo también induce hipotiroidismo en el feto.

La destrucción autoinumune del tejido tiroideo, observada en la tiroiditis de Hashimoto, es actualmente la causa más frecuente, sobre todo en mujeres, de hipotiroidismo primario.

El tejido tiroideo puede también destruirse por la infi ltración de hierro acompañada de fi brosis (hemocromatosis), de amiloide (amiloidosis) o de tejido conectivo (esclerodermia). La tiroiditis fi brosa invasiva o tiroiditis de Riedel es otro tipo de lesión infi ltrativa.

La tiroiditis postparto produce una tiroiditis con estado de tirotoxicosis temporal y autolimitada con riesgo posterior de hipotiroidismo.

La resección o extirpación de la glándula o la destrucción por yodo radiactivo, procedimientos utilizados en pacientes con hipertiroidismo, dejan al paciente en estado de defi ciencia hormonal y de hipotiroidismo primario. La irradiación externa del cuello, por ejemplo, como tratamiento de cáncer, también puede inducir hipotiroidismo, además de crear el riesgo de cáncer diferenciado a largo plazo en años a décadas.

Algunos medicamentos que inducen hipotiroidismo son: litio, amiodarona, interferón alfa, sertralina, exceso de yodo, tionamidas y los antineoplásicos inhibidores de tirosina quinasa como sunitib y sorafenib.

El hipotiroidismo central, como se mencionó, se debe a secreción insufi ciente de TRH (hormona hipotalámica liberadora de tirotropina) o de la hormona hipofi saria TSH (hormona estimulante de la tiroides).

Hipotiroidismo primario

Hipotiroidismo central

(Secundario y terciario)

Mutaciones genéticas que alteran secreción de TSH.Tumores de la hipó�sisCirugíaIrradiaciónApoplejía hemorrágica o síndrome de SheehanProcesos in�amatorios o hipo�sitis linfocítica

Hipoplasia, aplasia, ectopia del tejido tiroideoDishormogénesis: mutaciones del gen: Del simportador o cotransportador sodio/yodo Codi�cador de tiroglobulina De la peroxidasaDe�ciencia endémica de yodo.Presencia de anticuerpos maternos bloqueadores del receptor de tirotropina (TSH).Uso materno de ciertos medicamentos: yoduros, amiodarona, propiltiouracilo y yodo radiactivo, induce hipotiroidismo en el feto.

Mutaciones genéticas que alteran secreción TRHTumores: linfomas, germinoma, gliomaIrradiación de la base del cerebroLesiones in�amatorias: sarcoidosis y vasculitis

Congénito:

Hipotálamo (secreción inadecuada de TRH):

Hipó�sis (secreción inadecuada de TSH):

Síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas.

Tabla 4. Etiología del hipotiroidismo.

Autoinmune: Tiroiditis de Hashimoto.En la hemocromatosis, amiloidosis o en la esclerodermia. Tiroiditis �brosa invasiva o tiroiditis de Riedel.Tiroiditis postparto que es transitoria.Iatrogénica: resección o destrucción por yodo radiactivo.

Adquirido:

Autoinmune: Tiroiditis de Hashimoto.En la hemocromatosis, amiloidosis o en la esclerodermia. Tiroiditis �brosa invasiva o tiroiditis de Riedel.Tiroiditis postparto que es transitoria.

Autoinmune: Tiroiditis de Hashimoto.En la hemocromatosis, amiloidosis o en la esclerodermia. Autoinmune: Tiroiditis de Hashimoto.En la hemocromatosis, amiloidosis o en la esclerodermia. Tiroiditis �brosa invasiva o tiroiditis de Riedel.Tiroiditis postparto que es transitoria.Iatrogénica: resección o destrucción por yodo radiactivo.

Autoinmune: Tiroiditis de Hashimoto.Autoinmune: Tiroiditis de Hashimoto.En la hemocromatosis, amiloidosis o en la esclerodermia. Tiroiditis �brosa invasiva o tiroiditis de Riedel.En la hemocromatosis, amiloidosis o en la esclerodermia. Tiroiditis �brosa invasiva o tiroiditis de Riedel.Tiroiditis postparto que es transitoria.Iatrogénica: resección o destrucción por yodo radiactivo.

Tiroiditis �brosa invasiva o tiroiditis de Riedel.Tiroiditis postparto que es transitoria.Iatrogénica: resección o destrucción por yodo radiactivo.Tiroiditis postparto que es transitoria.Iatrogénica: resección o destrucción por yodo radiactivo.Iatrogénica: resección o destrucción por yodo radiactivo.

Autoinmune: Tiroiditis de Hashimoto.En la hemocromatosis, amiloidosis o en la esclerodermia. Tiroiditis �brosa invasiva o tiroiditis de Riedel.Tiroiditis postparto que es transitoria.Iatrogénica: resección o destrucción por yodo radiactivo.Iatrogénica: resección o destrucción por yodo radiactivo.Iatrogénica: resección o destrucción por yodo radiactivo.Tiroiditis postparto que es transitoria.Iatrogénica: resección o destrucción por yodo radiactivo.

Tiroiditis �brosa invasiva o tiroiditis de Riedel.Tiroiditis postparto que es transitoria.

En la hemocromatosis, amiloidosis o en la esclerodermia. En la hemocromatosis, amiloidosis o en la esclerodermia. Tiroiditis �brosa invasiva o tiroiditis de Riedel.


Autoinmune: Tiroiditis de Hashimoto.Autoinmune: Tiroiditis de Hashimoto.En la hemocromatosis, amiloidosis o en la esclerodermia. Autoinmune: Tiroiditis de Hashimoto.En la hemocromatosis, amiloidosis o en la esclerodermia. Tiroiditis �brosa invasiva o tiroiditis de Riedel.Tiroiditis postparto que es transitoria.



Adquirido:Adquirido:

Hipotálamo (secreción inadecuada de TRH):Hipotálamo (secreción inadecuada de TRH):Hipotálamo (secreción inadecuada de TRH):Hipotálamo (secreción inadecuada de TRH):Hipotálamo (secreción inadecuada de TRH):Hipotálamo (secreción inadecuada de TRH):Hipotálamo (secreción inadecuada de TRH):Hipotálamo (secreción inadecuada de TRH):Hipotálamo (secreción inadecuada de TRH):Hipotálamo (secreción inadecuada de TRH):Hipotálamo (secreción inadecuada de TRH):Hipotálamo (secreción inadecuada de TRH):Hipotálamo (secreción inadecuada de TRH):Hipotálamo (secreción inadecuada de TRH):Hipotálamo (secreción inadecuada de TRH):Hipotálamo (secreción inadecuada de TRH):

Clasificación del Hipotiroidismo Según su Etiología

Tabla 4. Etiología del hipotiroidismo.

15HIPoTIRoIDISMo

Los trastornos hipotalámicos asociados a hipotiroidismo terciario incluyen: tumores (linfomas, germinoma, glioma), irradiación de la base del cerebro y lesiones infl amatorias (sarcoidosis y vasculitis). El hipopituitarismo debido a tumores, cirugía, irradiación, apoplejía hemorrágica o síndrome de Sheehan, procesos infl amatorios o hipofi sitis linfocítica, se acompaña de hipotiroidismo secundario, entre otros trastornos endocrinos.

Pueden causar hipotiroidismo central los supresores de TSH como bexaroteno, glucocorticoides, octeotride, dopamina y metformina.

Finalmente, hay varios trastornos, debidos a mutaciones genéticas que alteran la secreción de TRH o de TSH o que producen moléculas alteradas incapaces de ejecutar la misión que tienen y los cuales resultan en defi ciencia en la producción de hormonas tiroideas.

Epidemiología

El hipotiroidismo primario es frecuente y ocurre en 5% de los individuos. Hasta en 15% de los adultos mayores se encuentra hipotiroidismo leve.

El hipotiroidismo central es poco frecuente y representa solamente 1% de los casos.

El hipotiroidismo es más frecuente en las mujeres (1.5% a 2%) que en los hombres (0.2%) y tiene mayor prevalencia en los blancos y en los latinos.

Un reporte de la Organización Mundial de la Salud demostró que entre 2003 y 2007 se redujo de manera notable la frecuencia de la defi ciencia de yodo en la mayor parte del mundo, con excepción de las Américas, región en la cual la defi ciencia permaneció estable con una prevalencia de 11%.La defi ciencia de yodo afecta a 740 millones de personas alrededor del mundo, es decir un 13% de la población. En el continente americano, el bocio endémico se ha controlado en gran parte de los Estados Unidos y Canadá, pero muchos países andinos, incluyendo Bolivia, Colombia, Ecuador y Perú todavía tienen altos niveles relativos tanto al bocio endémico como a tasas de cretinismo.

En Colombia¸ la incidencia de hipotiroidismo congénito es de 1 por 536 a 1 por 3600 pacientes. Aproximadamente, 372 casos anuales (se presentaron entre julio y diciembre del 2010, 236 casos de hipotiroidismo congénito y 121 entre enero y abril de 2011). (Figura 7)

Figura 7. Mapa mundial de las áreas con carencia de yodo.

Mapa Mundial de las Áreas con Carencia de Yodo

Áreas que se definen con carencia de yodo

Figura 7. Mapa mundial de las áreas con carencia de yodo.


Manifestaciones clínicas y fi siopatología de los síntomas y signos

Independiente que el hipotiroidismo sea primario o secundario, las manifestaciones clínicas, es decir los síntomas y los signos de la enfermedad, son similares y varían de acuerdo con la magnitud de la defi ciencia hormonal tiroidea y la agudeza con que se desarrolle la defi ciencia.

El hipotiroidismo es mejor tolerado cuando la pérdida de la función tiroidea es gradual y ocurre con mayor lentitud, como sucede en la mayoría de los casos de hipotiroidismo secundario; que en los casos en los cuales la pérdida es abrupta, como acontece en los pacientes sometidos a tiroidectomía o cuando se suspende de manera brusca y total el reemplazo hormonal.

El hipotiroidismo puede afectar todos los sistemas y órganos. Muchas de las manifestaciones de hipotiroidismo son el resultado de uno de dos cambios inducidos por la defi ciencia de hormona tiroidea:

Lentitud o ralentización generalizada de los • procesos metabólicos, que puede conducir a anormalidades como fatiga, movimientos y habla lentos, intolerancia al frío, constipación, ganancia de peso sin llegar a obesidad mórbida, fase lenta de relajación de los refl ejos osteotendinosos y bradicardia.

Acumulación de glicosaminoglicanos en los • espacios intersticiales de muchos tejidos que se expresa por piel gruesa acartonada, cara abotagada, crecimiento de la lengua y ronquera. Los cambios son más fácilmente identifi cables en los jóvenes ya que en los ancianos pueden atribuirse a la edad.

Los principales signos y síntomas aparecen en la Figura 8 que procedemos a analizar por sistemas u órganos.

El hipotiroidismo se asocia a acumulación de ácido hialurónico (un glicosaminoglicano) que altera la composición del sustrato básico de la dermis y de otros tejidos.

Ese material es higroscópico y produce el edema mucinoso responsable de las características gruesas o burdas de la apariencia de los pacientes. En las formas severas el edema es marcado y se conoce como mixedema (o edema mucinoso o mucoso),

que produce la apariencia hinchada o llena de la enfermedad manifi esta.

El tejido mixedematoso no se deja impactar (dejar huella) a la presión con el dedo, como sucede en otros tipos de edema. Es más notorio en los ojos (edema periorbital), dorso de las manos y de los pies y en la fosa supraclavicular.

El edema periorbital, parte de la oftalmopatía de la enfermedad de Graves o hipertiroidismo, puede persistir cuando se desarrolla hipotiroidismo primario posterior al tratamiento del hipertiroidismo.

La acumulación de tejido mixedematoso causa crecimiento de la lengua y engrosamiento de las membranas mucosas de la faringe y de la laringe. El paciente presenta una lengua abultada y su voz es ronca (el diagnóstico de hipotiroidismo severo puede hacerse, o al menos sospecharse, con el paciente hablando escondido detrás de las cortina).

Capacidad respiratoriaDisnea de esfuerzoDisnea de esfuerzo

Principales Manifestaciones Clínicas del Hipotiroidismo

Figura 8. Principales manifestaciones clínicas del hipotiroidismo.

Estreñimiento

Infertilidad

Bradicardia

CretinismoAumento de

peso

Anemia

Flujo sanguíneoResistencia vascular

Riesgo cardiovascular

Figura 8. Principales manifestaciones clínicas del hipotiroidismo.

17HIPoTIRoIDISMo

La piel de los pacientes con hipotiroidismo es fría y pálida por disminución del fl ujo sanguíneo. La capa celular de la piel es atrófi ca y hay hiperqueratosis que se manifi esta por sequedad y rugosidad. El depósito de material mixedematoso es demostrable en la dermis mediante coloración periódica ácida de Schiff (material mucinoso PAS positivo).

Hay disminución de la sudoración que se debe a disminución de la calorigénesis y de la secreción de las glándulas acinares.

El cabello puede ser grueso, ralo y sin brillo y la caída del pelo (alopecia) es frecuente. Las uñas son frágiles y se rompen con facilidad.

La parte externa o lateral de las cejas puede aparecer despoblada (signo de la Reina Ana). Aunque no es un signo específi co se observa en hipotiroidismo severo.

Los pacientes con hipotiroidismo pueden presentar hipercarotinemia (elevación de carotenos, relacionados con la vitamina A) que se manifi esta por un tinte amarillento. En los casos en los cuales hay enfermedad de Addison coincidente puede encontrarse hiperpigmentación de la piel.

En el hipotiroidismo asociado a enfermedad de Hashimoto se puede presentar vitiligo por pérdida, también autoinmune, de los melanocitos.

Las heridas de la piel tienden a curar con lentitud y puede haber fragilidad capilar que se manifi esta por equimosis.

Manifestaciones hematológicas

Anemia. La anemia normocrómica-normocítica asociada al hipotiroidismo es de tipo hipoproliferativo debida a reducción en la producción de eritropoyetina por disminución en los requerimientos de oxígeno. La masa celular roja está disminuida. También puede existir anemia de enfermedad crónica aunque dependiendo de los valores de hemoglobina se debe descartar sangrado usualmente gastrointestinal o genitourinario causales de anemia ferropénica.

En alrededor de 10% de los pacientes con hipotiroidismo debido a tiroiditis autoinmune (tiroiditis de Hashimoto) ocurre anemia megaloblástica (defi ciencia de vitamina B12) que es macrocítica y con megaloblastosis de la médula ósea. En algunos casos se observa macrocitosis sin megaloblastosis. Debido a malabsorción o a dieta inadecuada puede haber defi ciencia de folato que causa anemia macrocítica.

En pacientes con hipotiroidismo declarado y con hipotiroidismo subclínico se observa anemia perniciosa en 12% a 15% de los casos, respectivamente.

Las mujeres en edad fértil pueden desarrollar anemia por defi ciencia de hierro (hipocrómica microcítica) secundaria a menorragia. El tratamiento consiste en el reemplazo simultáneo de tiroxina y de hierro ya que la anemia puede ser refractaria al tratamiento con sólo hierro.

En los pacientes con hipotiroidismo el conteo de leucocitos y el diferencial son normales, así como el recuento plaquetario. Las plaquetas pueden tener cierto grado de disfunción, con disminución de la adhesividad que junto con disminución de las concentraciones plasmáticas de factores VIII y IX y fragilidad capilar, pueden explicar la tendencia a sangrar que se observa en algunos casos.

Una revisión sistemática de 36 estudios, publicada en 2007 en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, reportó que los pacientes con hipotiroidismo tienen riesgo de hemorragia por la presencia de hipocoagulabilidad explicado en el párrafo anterior y por síndrome de von Willebrand.

Sistema cardiovascular

En contraste con las prominentes manifestaciones clínicas del hipertiroidismo, los hallazgos cardiovasculares del hipotiroidismo son más sutiles.

Las hormonas tiroideas tienen acciones cronótrópicas e inotrópicas cuya pérdida se refl eja

Fotografía 1. Cretinismo esporádico. Litografía, 1892. Atlas de Medicina Clínica. Bramwell, Byrom. Librería Nacional de Medicina, Colección: Historia de la Medicina.

Cretinismo

Fotografía 1. Cretinismo esporádico. Litografía. 1892. Atlas de Medicina Clínica. Bramwell, Byrom. Librería Nacional de Medicina, Colección: Historia de la Medicina.


en disminución del volumen de eyección por reducción tanto del volumen por contracción como de la frecuencia cardiaca. Ello concuerda con el estado de hipometabolismo sistémico asociado al hipotiroidismo.

Los pacientes con hipotiroidismo presentan hipertensión diastólica, presión estrecha del pulso y precordio relativamente tranquilo, con disminución de la intensidad del impulso apical. (Figura 9).

La hormona tiroidea regula genes que codifi can enzimas miocárdicas específi cas involucradas en la contractilidad y relajación del miocardio y por ende, la insufi ciencia hormonal se refl eja en disminución de la contractilidad.

La disminución del volumen de expulsión cardiaco explica dos síntomas frecuentes de los pacientes con hipotiroidismo: disnea con el ejercicio y disminución de la capacidad de ejercicio. Sin embargo, usualmente no hay síntomas de insufi ciencia cardiaca. Puede observarse derrame pleural pero es muy raro que afecte la función ventricular, aunque el derrame puede agrandar la imagen cardiaca.

Principales Manifestaciones Cardiovasculares

Figura 9. Principales manifestaciones cardiovasculares.

Resistencia vascular periférica

Efecto cronotrópico

Retención de líquidos (mixedema)

Alteraciones EKG

Volumen máximoCapacidad ejercicio

Figura 9. Principales manifestaciones cardiovasculares.

La resistencia vascular periférica en reposo está aumentada y el volumen sanguíneo reducido, alteraciones hemodinámicas que producen estrechamiento de la presión del pulso, prolongación del tiempo de circulación y disminución del fl ujo sanguíneo de los tejidos.

El aumento en la resistencia vascular periférica puede resultar en un pequeño aumento de la presión sanguínea (menos de 150/90 mmHg). Sin embargo, si el paciente es hipertenso de base, el hipotiroidismo puede aumentar más la presión.

La disminución del fl ujo sanguíneo a la piel explica la palidez y la sensibilidad al frío (además de la termogénesis) que acusan y se observan en los pacientes.

Por el contrario, la insufi ciencia cardiaca o la angina pueden empeorar cuando aparece hipotiroidismo en pacientes con enfermedad coronaria. En tales pacientes el reemplazo con tiroxina (T4) debe ser cauto, comenzando con una dosis inicial baja (por ejemplo, 25 µg) y aumentando en incrementos pequeños cada 2 a 4 semanas.

En hipotiroidismo severo la silueta cardiaca aparece agrandada y los ruidos cardiacos velados, hallazgos que son el resultado de derrame pericárdico por un líquido rico en proteína y glicosaminoglicano. Sin embargo, puede haber un componente de dilatación del miocardio, miopatía e infi ltración miocárdica.

Como resultado de cambios en la expresión del canal iónico hay cambios electrocardiográfi cos en el hipotiroidismo que consisten en bradicardia sinusal, amplitud baja de la onda P y del complejo QRS, alteraciones del segmento ST y aplanamiento o inversión de la onda T, voltaje bajo y prolongación de la duración del potencial de acción y del intervalo QT. Esto último predispone a arritmias ventriculares y en algunos pacientes predisponen a torsades de pointes condiciones que ameritan tratamiento específi co pero que pueden revertir completamente con reemplazo hormonal tiroideo.

Puede haber elevación de algunas enzimas, como creatina quinasa y deshidrogenasa láctica, pero se cree que el origen no es miocárdico sino del músculo esquelético. Luego del reemplazo hormonal los valores retornan a la normalidad.

19HIPoTIRoIDISMo

La revascularización del miocardio es ocasionalmente necesaria en pacientes con hipotiroidismo. Se ha demostrado que es seguro operar sin reemplazo con T4 que puede exacerbar los síntomas de enfermedad coronaria al elevar el consumo miocárdico y periférico de oxígeno.

Aumento en los factores de riesgo de aterosclerosis

El hipotiroidismo, al parecer, es un factor de riesgo de aterosclerosis y de enfermedad cardiovascular pero esa asociación es reciente y no se ha encontrado en algunos estudios a diferencia del hipotiroidismo subclínico; por ejemplo, un estudio japonés prospectivo demostró aumento en el riesgo de enfermedad isquémica cardiaca en hombres pero no en mujeres, en casos de hipotiroidismo subclínico.

Los factores de riesgo de aterosclerosis y de enfermedad coronaria y sistémica que se encuentran aumentados en el hipotiroidismo incluyen hipercolesterolemia, hipertensión y aumento en los niveles de homocisteína.

Aunque la hormona tiroidea puede alterar el metabolismo del colesterol a través de múltiples mecanismos, incluyendo disminución de la secreción biliar, lo cual resulta en elevación en las concentraciones séricas de ácidos grasos libres y de colesterol LDL y total, parece que los cambios en el metabolismo de LDL son causados principalmente por disminución en el receptor de LDL.

En el hipotiroidismo declarado se ha descrito una variedad de anormalidades de los lípidos incluyendo:

1. Hipercolesterolemia LDL 2. Hipercolesterolemia LDL e hipertrigliceridemia 3. Hipertrigliceridemia aislada.

Mediante medios invasivos y no invasivos se han descrito cambios ateroscleróticos en pacientes con hipotiroidismo declarado e hipotiroidismo subclínico. En algunos casos los cambios revierten con la corrección de la deficiencia hormonal.

Sin embargo, a pesar de la asociación hipotiroidismo/enfermedad cardiovascular, esta misma relación causa/efecto es motivo de controversia en el hipotiroidismo subclínico. Ante la duda es mejor

optar por aceptar que hay aumento en el riesgo cardiovascular cuando hay hipofunción de la tiroides.

Sistema respiratorio

Las alteraciones respiratorias asociadas al hipotiroidismo son conexas con las manifestaciones cardiovasculares e incluyen disnea de esfuerzo, fatiga y disminución de la capacidad de ejercitarse. En la radiografía de tórax puede observarse derrame pleural que en general no llega a producir disnea.

Los volúmenes aéreos son usualmente normales pero hay reducción de la capacidad respiratoria máxima.

En los pacientes con hipotiroidismo severo puede haber compromiso mixedematoso de los músculos respiratorios con debilidad ventilatoria y depresión de los impulsos hipóxico e hipercápnico con la consecuencia de hipoventilación alveolar y retención de dióxido de carbono. Estos cambios contribuyen al desarrollo de coma mixedematoso.

Aunque la administración de T4 restaura la función respiratoria, puede que no se normalice el intercambio de gases sobre todo en los individuos obesos.

Apnea obstructiva del sueño ocurre en algunos pacientes con hipotiroidismo, en la mayoría como resultado de la presencia de macroglosia. El tratamiento del hipotiroidismo usualmente revierte la apnea del sueño pero en algunos pacientes es necesario tratar con CPAP o presión positiva continua de la vía aérea.

La prevalencia de hipotiroidismo es alta en pacientes con hipertensión pulmonar primaria pero se desconocen las bases de la asociación.

Trastornos del tracto alimentario

Aunque la mayoría de los pacientes experimentan una ganancia moderada de peso, el apetito es usualmente reducido en parte por pérdida del sentido del gusto o sabor.

El aumento de peso resulta parcialmente de retención de fluidos por el menor gasto energético por la disminución de la tasa metabólica basal y por los depósitos titulares de glicoproteínas hidrofílicas y no excede 10% del peso corporal (que la obesidad es causada por hipotiroidismo es un mito).


En el hipotiroidismo hay disminución de la actividad peristáltica que, unida a reducción del consumo de alimentos, resulta con frecuencia en constipación que en los casos severos puede causar impacto fecal (o megacolon mixedematoso). Si hay dolores cólicos y vómito, la situación puede semejar íleo mecánico. En algunas ocasiones puede presentarse enfermedad diarreica crónica y dispepsia secundarias al sobrecrecimiento bacteriano por la disminución de la peristalsis.

El hipotiroidismo per se puede causar elevación del nivel de antígeno carcinoembrionario que, unida al cuadro descrito, puede reforzar la idea de que hay una obstrucción intestinal y más aun probablemente maligna.

El sobre crecimiento bacteriano en el intestino delgado puede agravar los síntomas.

En algunos (pocos) casos de hipotiroidismo puede haber ascitis, y/o, como se ha mencionado, derrame pleural o pericárdico. El líquido ascítico es rico en proteínas y glicosaminoglicanos.

En 10% de los casos de hipotiroidismo asociado a autoinmunidad (tiroiditis autoinmune crónica, linfocítica o enfermedad de Hashimoto) se observa atrofi a de la mucosa gástrica por acción de anticuerpos anticélulas parietales. La atrofi a de la mucosa gástrica resulta en aclorhidria y en defi ciencia de factor intrínseco y por ende, en anemia perniciosa (defi ciencia de vitamina B12).

El ácido gástrico es necesario para la absorción de tiroxina oral. La malabsorción de tiroxina puede ser debida a la atrofi a gástrica inducida por H. pylori. Así mismo, la administración de omeprazol y, probablemente de otros inhibidores de la bomba de protones, también inhibe la absorción de tiroxina y determina la necesidad de dosis más altas de la hormona.

La enfermedad celiaca es cuatro veces más frecuente en pacientes hipotiroideos en comparación con la población general, de acuerdo con un estudio sueco, publicado en 2008 en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.

El hipotiroidismo tiene efectos complejos sobre la absorción intestinal y en ocasiones puede ocurrir malabsorción franca.

Manifestaciones neurológicas y musculares

La hormona tiroidea es esencial para el desarrollo del sistema nervioso central.

La defi ciencia de la hormona tiroidea durante la vida fetal o al nacer altera el desarrollo neurológico, incluyendo hipoplasia de las neuronas corticales con desarrollo pobre de los procesos celulares, retardo en la mielinización y disminución de la vascularidad.

Si la defi ciencia no es corregida temprano en la vida postnatal, el daño neurológico es irreversible. La defi ciencia de hormona tiroidea que comienza en la vida adulta causa manifestaciones menos severas que usualmente responden al tratamiento de reemplazo.

Todas las funciones intelectuales, incluyendo la expresión verbal, se ralentizan con la defi ciencia de la hormona tiroidea. Se pierde la iniciativa y con frecuencia hay trastornos de la memoria, bradilalia, bradipsiquia, letargia y somnolencia, que pueden hacer pensar, sobre todo en los ancianos, en demencia senil. Este cuadro, tanto como el défi cit de vitamina B12, producen la llamada pseudodemencia.

El hipotiroidismo congénito o cretinismo se manifi esta por retardo mental y alteración del desarrollo motor. Hasta 40% de los niños y adolescentes con hipotiroidismo congénito presentan hallazgos de disfunción cerebelar leve como temblor intencional, difi cultad para caminar en tándem, correr de manera torpe, disfunción motora fi na y postura inestable.

Las manifestaciones neuromusculares del hipotiroidismo aparecen en la Tabla 5.

Principales Manifestaciones Neurológicas del Hipotiroidismo

Tabla 5. Principales Manifestaciones Neurológicas del Hipotiroidismo

Manifestación

Menoscabo cognitivo

Coma mixedematoso

Frecuente - Ideación lenta, concentración pobre y pérdida de la memoria reciente.

Frecuente - Trastornos de la marcha. Puede aparecer afectación del lenguaje.

Frecuente.

Frecuente - De predominio sensorial, en ocasiones dolorosa.

Frecuente – Desde elevación asintomática de la CK a calambres y mialgias asociados a debilidad muscular.

Síndrome del túnel del carpo

Ataxia cerebelar

Neuropatía periférica

Miopatía

Frecuencia de presentación y características clínicas

Raro - Deterioro del estado mental, bradicardia, hipotermia e hipotensión.

Tabla 5. Principales Manifestaciones Neurológicas del Hipotiroidismo

21HIPoTIRoIDISMo

Coma de mixedema. Puede ocurrir cuando el hipotiroidismo severo se complica por trauma, infección, exposición al frío o por administración inadvertida de hipnóticos u opiáceos. El diagnóstico debe sospecharse en pacientes con estado mental disminuido, bradicardia, hipotermia, hipotensión, hipercapnia e hiponatremia. Hay tendencia a presentar convulsiones epilépticas. Es frecuente encontrar sordera.

El examen histopatológico del cerebro demuestra la presencia de depósitos mucinosos en los nervios y alrededor de ellos. Esos depósitos pueden encontrarse en el cerebelo en pacientes hipotiroideos con ataxia cerebelosa, quienes presentan alteraciones de la marcha y del habla.

Las arterias pueden mostrar cambios ateroscleróticos pero con mayor frecuencia cuando coexiste hipertensión.

Trastorno cognitivo. Los pacientes con hipotiroidismo franco presentan lentitud mental, concentración pobre y alteración de la memoria a corto plazo.

Enlentecimiento de la fase de relajación de los refl ejos tendinosos. Es un hallazgo clínico importante. El refl ejo se queda “colgado”. El refl ejo más representativo para observar esta alteración es el aquiliano. Síndrome de túnel del carpo. Es una complicación frecuente en hipotiroidismo que usualmente revierte con la terapia hormonal.

neuropatía periférica. Es frecuente pero raro que sea síntoma de presentación. La neuropatía es predominantemente sensorial y con frecuencia es dolorosa.

Miopatía. El compromiso muscular en el hipotiroidismo ocurre bajo una variedad de formas y es un problema frecuente tanto en hipotiroidismo congénito como en hipotiroidismo de inicio en el adulto. Los músculos aparecen hipertrofi ados pero por infi ltración; evidentemente hay disminución de la fuerza muscular.

El síndrome de Kocher-Debre-Semelaigne ocurre en niños con cretinismo que presentan hipertrofi a muscular difusa con debilidad muscular de predominio proximal. Con frecuencia las enzimas musculares están elevadas. La biopsia muscular revela atrofi a de las fi bras. El tratamiento hormonal normaliza la situación.

El compromiso muscular en los adultos con hipotiroidismo es frecuente. En un estudio 79% de los pacientes con hipotiroidismo presentaban síntomas musculares como debilidad, contracciones y mialgias. La CPK (creatina fosfoquinasa) se eleva de manera leve, usualmente menos de 10 veces el nivel normal.

Manifestaciones en el sistema reproductivo

Las mujeres con hipotiroidismo pueden presentar oligomenorrea, amenorrea o polihipermenorrea-menorragia. La anovulación es una manifestación importante con trastorno de fertilidad secundaria. En casi la mitad de las pacientes con ciclos menstruales anormales, las anormalidades persistieron a pesar de la terapia con T4.

Puede observarse hiperprolactinemia secundaria, que en ocasiones es sufi cientemente severa para producir amenorrea o galactorrea.

Como consecuencia de las alteraciones citadas la fertilidad resulta disminuida en las mujeres con hipotiroidismo y si quedan embarazadas hay tendencia a abortar temprano en la gestación.

En dos terceras partes de los hombres con hipotiroidismo ocurre disminución de la libido, disfunción eréctil o retardo en la eyaculación. De acuerdo con un estudio publicado en 2008 en

Fatiga y debilidadIntolerancia al fríoDisnea asociada a ejercitarseAumento de pesoTrastornos de la cogniciónRetardo mental en los niñosEstreñimientoRetardo del crecimiento

Movimientos lentosLenti�cación del hablaRelajación tardía de los re�ejos osteotendinosos Bradicardia

Acumulación de sustancias en la matriz extracelular

Piel secaRonqueraEdema

Engrosamiento de la pielCara abotagadaPérdida de las cejasAumento del tamaño de la lengua

Otros mecanismos asociados a la carencia hormonal

HipoacusiaMialgiaParestesiasMenorragiaDolores articulares

Hipertensión diastólicaDerrame pericárdicoDerrame pleuralAscitis

Piel secaRonqueraPiel secaRonqueraPiel secaRonqueraEdema

Piel secaRonqueraPiel secaRonqueraPiel secaPiel secaRonqueraEdema

EstreñimientoRetardo del crecimientoEstreñimientoRetardo del crecimientoRetardo del crecimientoEstreñimientoRetardo del crecimientoEstreñimientoRetardo del crecimientoRetardo del crecimientoRetardo del crecimiento

HipoacusiaHipoacusiaHipoacusiaHipoacusiaHipoacusiaHipoacusiaHipoacusiaHipoacusia

Mecanismo de los Principales Síntomas y Signos del Hipotiroidismo

Mecanismo Síntomas Signos

Disminución de la tasa metabólica

Para recordar:


hipotiroidismo. Sin embargo, los intentos de identifi car clínicamente los pacientes con hipotiroidismo subclínico no han tenido éxito.

Etiología

Las causas del hipotiroidismo subclínico son las mismas del hipotiroidismo franco. La mayoría (60% a 80%) de los pacientes tienen tiroiditis autoinmune crónica o tiroiditis de Hashimoto con títulos elevados de anticuerpos antitiroideos contra peroxidasa o contra tiroglobulina, aunque existen otros anticuerpos que no medimos actualmente, como son contra la pendrina. La tiroiditis de Hashimoto es más frecuente en mujeres adolescentes y adultas; su presencia aumenta el riesgo de cáncer diferenciado papilar de tiroides.

Los pacientes con insufi ciencia tiroidea franca o declarada tratada, con frecuencia tienen hipotiroidismo subclínico debido a suplementación inadecuada, adherencia pobre al tratamiento, interacciones medicamentosas o monitoreo inadecuado.

Thyroid en 64% de los pacientes el esperma es morfológicamente anormal antes del reemplazo hormonal, cifra que baja a 24% con la suplencia.

Manifestaciones metabólicas

En el paciente con hipotiroidismo se pueden observar una serie de anormalidades metabólicas como hiponatremia, aumento reversible de la creatinina sérica y dislipidemia (elevación de las concentraciones séricas de ácidos grasos y del colesterol total y del colesterol LDL).

La depuración de numerosos medicamentos, incluyendo antiepilépticos, anticoagulantes, hipnóticos y opiáceos, está disminuida en hipotiroidismo.

En las mujeres postmenopáusicas se ha demostrado en todos los niveles de hipotiroidismo (desde subclínico hasta declarado) aumento en los niveles de leptina que pueden contribuir signifi cativamente al desarrollo de obesidad.

Hipotiroidismo subclínico

Definición

El hipotiroidismo subclínico o insufi ciencia tiroidea leve es una elevación del nivel de TSH sérico con niveles de T4 (tiroxina) sérica libre y de T4 total todavía dentro del rango de referencia normal de la población. El nivel elevado de TSH indica un valor de T4 en el suero que, así esté en el rango de referencia, es inferior al nivel normal para esa persona. (Figura 10).

Dependiendo de la magnitud del aumento de TSH, el hipotiroidismo subclínico puede ser leve (concentraciones de TSH de 4.5 a 9 mU/L) o severo (TSH igual o superior a 10 mU/L). Al menos 75% de los pacientes tienen la forma leve. Se ha establecido que el benefi cio de inicio de la hormona tiroidea ocurre cuando el nivel de TSH es mayor de 10 mU/L.

Hay controversia entre los expertos acerca del nivel de TSH ya que algunos consideran que si T4 es normal el proceso está compensado pero la mayoría de los investigadores consideran que la elevación de TSH es un marcador de verdadera insufi ciencia de hormona tiroidea, aunque de grado leve.

Algunos pacientes con hipotiroidismo subclínico pueden presentar síntomas vagos e inespecífi cos sugestivos de

Principales Aspectos Fisiopatológicos del Hipotiroidismo Subclínico

Figura 10. Principales aspectos �siopatológicos del hipotiroidismo subclínico. Elevación del nivel de TSH y niveles de T4 sérico libre y T4 total dentro del rango de referencia.TRH: Hormona liberadora de Tirotropina.TSH: Hormona estimulante de la Tiroides o tirotropina.T4: Tiroxina.

TSH altaHipó�sis

Tiroides

Hipotálamo

T4 sérico total y libre dentro del rango normal

TRH

Figura 10. Principales aspectos fisiopatológicos del hipotiroidismo subclínico. Elevación del nivel de TSH y niveles de T4 sérico libre y T4 total dentro del rango de referencia.TRH: Hormona liberadora de Tirotropina.TSH: Hormona estimulante de la Tiroides o tirotropina.T4: Tiroxina.

23HIPoTIRoIDISMo

Progreso a hipotiroidismo franco

El hipotiroidismo subclínico es usualmente progresivo aunque más casos de los que se ha creído son reversibles.Niveles de TSH de 10 o más U/L, sexo femenino y presencia de anticuerpos antiroideos contra la peroxidasa son factores de riesgo de progresión.

Riesgo cardiovascular del hipotiroidismo subclínico

El hipotiroidismo subclínico se asocia a aumento en el riesgo cardiovascular aunque los datos por poblaciones son confl ictivos. Sin embargo, una visión de conjunto, basada en metaanálisis de estudios de cohorte prospectivos indica que hay una tendencia signifi cativa a aumentar el riesgo de complicaciones coronarias (infarto no fatal, muerte cardiovascular, hospitalización por angina o revascularización coronaria).

Algunos, pero no todos los estudios demuestran una asociación entre la elevación de TSH y las concentraciones de colesterol total y LDL.

Además, el hipotiroidismo subclínico se ha asociado a aumento en el número de otros factores de riesgo cardiovascular y de marcadores sucedáneos fi nales, incluyendo marcadores de infl amación, reactividad vascular, función endotelial y espesor de la capa íntima media.

En algunos estudios, aunque no en todos, se ha encontrado aumento en la mortalidad cardiovascular y/o en mortalidad por toda causa.

En dos estudios se demostró incremento en el riesgo de insufi ciencia cardiaca en ancianos con hipotiroidismo subclínico.

Síntomas neuropsiquiátricos

Varios estudios han sugerido que el hipotiroidismo subclínico se asocia a enfermedades neuropsiquiátricas pero otros estudios han fallado en ese sentido.

Embarazo

El hipotiroidismo subclínico no detectado es un factor de riesgo de aborto y de bajo peso del bebé al nacer y posiblemente de pobre desarrollo.

La mortalidad se incrementa en caso de progresión a hipotiroidismo primario franco.

Epidemiología

En estudios poblacionales la prevalencia del hipotiroidismo subclínico ha oscilado entre 4% y 15%. En una encuesta de salud de Estados Unidos, que involucró más de 16.000 personas, excluidos los casos de hipotiroidismo declarado o franco, 4.3% tenían hipotiroidismo subclínico.La prevalencia aumenta con la edad, es mayor en mujeres que en hombres y menor en negros que en blancos. El hipotiroidismo subclínico se observa con mayor frecuencia en regiones con defi ciencia de yodo.

Diagnóstico

El diagnóstico de hipotiroidismo subclínico se basa solamente en las pruebas bioquímicas de TSH y T4. En la mayoría de los casos la prueba de tamización inicial es TSH sérico que si está elevado se debe complementar con T4 y T3; repetir en 1 a 3 meses porque el incremento de TSH puede ser transitorio. Sin embargo, en situaciones como embarazo e infertilidad debe iniciarse la terapia de reemplazo.

Diagnóstico diferencial

El hipotiroidismo subclínico debe diferenciarse de otras causas de elevación de TSH de tipo fi siológico, artifi cial o transitorio. Tabla 6

Diagnósticos Diferenciales con Base en las Alteraciones de las Pruebas de Laboratorio

Tabla 6. Diagnóstico diferenciales con base en las alteraciones de las pruebas de laboratorio.

Variación diurna con pulso nocturno y valores más altos en la mañana. Recuperación de una enfermedad no tiroidea. Después del retiro de terapia hormonal tiroidea en pacientes en un estado eutiroideo Hipotiroidismo subclínico transitorio después de tiroiditis postparto subaguda e indolora. Problemas analíticos de laboratorio. Ancianos con elevación leve de TSH. Adenoma pituitario secretor de TSH. Resistencia pituitaria a TSH aislada. TSH con actividad biológica disminuida. Alteración de la función renal.

Tabla 6. Diagnóstico diferenciales con base en las alteraciones de las pruebas de laboratorio.

24 SITUACIonES ESPECIALES Y CoMPLICACIonES

en el postparto, fenómeno que se complica con la destrucción de la glándula observada en 30% de las pacientes con Hashimoto y tejido tiroideo residual.

El metabolismo basal aumenta durante el embarazo y ello, unido a cambios vasculares, puede semejar hipertiroidismo.

Prematuros. Los bebés prematuros tienen un eje hipotálamo-hipófi sis-tiroides inmaduro con niveles bajos de T4, T3 y TSH. Los niveles séricos de T4, TBG y T4 libre tienden a correlacionar con la edad gestacional.

Incremento de la Dosis de Levotiroxina en el Embarazo

Tabla 7. Incremento de la dosis de levotiroxina en el embarazo.Modi�cado de: Thyroid. Volume 19, numer 3, 2009.

Patología Dosis recibidaPromedio g

Incremento (%)

1er trimestre

2do trimestre

3er trimestre

Hipotiroidismo 1°

General

Cáncer

Post enfermedad de Graves

92.5

140.4

153.2

11

13

27

9

16

26

51

21

16

26

45

26

Tabla 7. Incremento de la dosis de levotiroxina en eL embarazo.Modificado de: Thyroid. Volume 19, numer 3, 2009.

Figura 11. Cambios en el eje tiroides-hipó�sis durante el embarazo. En el embarazo hay una elevación rápida de T4, que se puede deber a una estimulación de la TSH por parte de la Gonadotropina Coriónica (hCG) durante las primeras semanas del primer trimestre.

Semanas de Gestación

Cambios en el Eje Tiroides-Hipó�sis Durante el Embarazo

10 20 30

T4 Total

hCG

TBG

T4 LibreTirotropina

Madre

Figura 11. Cambios en el eje tiroides-hipófisis durante el embarazo. En el embarazo hay una elevación rápida de T4, que se puede deber a una estimulación de la TSH por parte de la Gonadotropina Coriónica (hCG) durante las primeras semanas del primer trimestre.

SITUACIonES ESPECIALES Y CoMPLICACIonES

Hipotiroidismo durante el embarazo

La evaluación y tratamiento del hipotiroidismo en la embarazada presenta características propias, así esos procesos sean similares a los realizados en las mujeres no embarazadas y en los hombres.

Debido a las repercusiones sobre el fruto del emba-razo, la evaluación y tratamiento del hipotiroidismo debe iniciarse desde la pregestación.

El embarazo afecta virtualmente todos los aspectos de la fi siología de la hormona tiroidea.

Como se observa en la Figura 11 los niveles séricos totales de T3 y T4 aumentan a niveles una vez y media mayores que aquellos de la mujer no embarazada, como resultado del incremento en TBG (globulina ligadora de tiroxina).

El aumento temprano en el embarazo de T4 libre probablemente resulta de la estimulación de las células tiroideas por la gonadotropina coriónica (hCG) producida por la placenta. La elevación de T4 suprime de manera recíproca la secreción de TSH, en la fase avanzada del primer trimestre de la gestación.

Además del aumento en el suero de TBG hay aumento en el volumen plasmático así como aceleración de la inactivación de T3 y T4 por expresión de desyodasa 3 (D3) por la unidad uterina feto-placentaria.

Se estima, con base en los requerimientos durante el embarazo en mujeres con hipotiroidismo primario, que el aumento de levotiroxina requerido durante ese periodo es de 20% a 40%, dichos porcentajes varían dependiendo de cuál es la enfermedad inicial causal del hipotiroidismo. (Tabla 7)

El aumento en el requerimiento de T4 durante el embarazo conlleva incremento en los requerimientos de yodo que es acentuado por mayor fi ltración renal del yodo y por las necesidades del feto.

El nivel de los anticuerpos antitiroideos asociados a la tiroiditis de Hashimoto cae durante el embarazo pero aumenta de manera pronunciada

25HIPoTIRoIDISMo

Los bebés prematuros también tienen un surgimiento atenuado de TSH después del parto.

Además, la prematurez se acompaña de complicaciones como síndrome de estrés respiratorio o de problemas nutricionales.

Manifestaciones clínicas del hipotiroidismo durante el embarazo

Muchas pacientes no presentan síntomas y otras acusan síntomas similares a los de otros tipos de hipotiroidismo observados en mujeres no embarazadas como fatiga, intolerancia al frío, constipación y ganancia de peso, que pueden pasar desapercibidos o atribuirse al embarazo.

Hallazgos de laboratorio

Los cambios en los exámenes de laboratorio incluyen aumento en TBG y en las concentraciones totales de T4 y T3, que superan 1.5 veces los niveles encontrados en las mujeres libres de embarazo.

Para una adecuada interpretación de los exámenes tiroideos durante el embarazo deben utilizarse valores de referencia específi cos para el primer trimestre del embarazo.

El límite superior normal de TSH en el primer trimestre del embarazo es aproximadamente de 2.5 mU/L (3.0 mU/L en el segundo y tercer trimestres), en preferencia a los valores de 4.5 a 5.0 utilizados por la mayoría de los laboratorios para no embarazadas.

Complicaciones del embarazo asociadas a hipotiroidismo

Las complicaciones guardan relación a la severidad de las alteraciones bioquímicas.

Es inusual (0.3% a 0.5% de las mujeres tamizadas) encontrar hipotiroidismo franco o declarado (TSH elevado y T4 libre reducido) como complicación del embarazo, porque las mujeres con hipotiroidismo tienden a no ovular y si quedan embarazadas tienden a abortar.

El hipotiroidismo durante el embarazo incrementa el riesgo de ciertas complicaciones: (Tabla 8)

Las complicaciones del embarazo son menos frecuentes en las pacientes con hipotiroidismo subclínico que en los casos de hipotiroidismo franco pero ocurren y ello refuerza la recomendación de tamizar las embarazadas para hipotiroidismo.

En un estudio de más de 17.000 mujeres en cuidado prenatal, realizado en la Universidad del Sudoeste de Texas, publicado en 2005 en Obstetrics & Gynecology, hubo un aumento de casi el doble en partos prematuros entre el 2.3% de pacientes con hipotiroidismo subclínico, defi nido como TSH por encima del percentil 97.5 para la edad gestacional (rango de TSH de 2.74 a 11 mU/L).

En un estudio italiano, publicado en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism en 2010, se encontró aumento en la incidencia de aborto en mujeres embarazadas con TSH entre 2.5 y 5.0 mU/L, en comparación con TSH por debajo de 2.5 mU/L.

Otros estudios no han demostrado un patrón consistente de efectos adversos o complicaciones en maternas con hipotiroidismo subclínico.

No es claro si los niños de mujeres con hipotiroidismo subclínico están en riesgo de trastorno neuropsicológico, lo cual no está en duda en las pacientes con hipotiroidismo franco o declarado.

La tamización prenatal (mediana de la edad gestacional de 12 semanas y 3 días) para defi ciencia de tiroxina no mejoró la función cognitiva de los niños a los 3 años de edad.

Complicaciones del Hipotiroidismo en el Embarazo

Tabla 8. Complicaciones del hipotiroidismo en el embarazo.

Preclampsia e hipertensión gestacional.

Desprendimiento prematuro de la placenta (abrupcio placentario).

Parto prematuro o muy prematuro (antes de la semana 28 de gestación).

Bajo peso al nacer (hallazgo inconsistente en diferentes estudios).

Morbilidad y mortalidad perinatal.

Trastorno neuropsicológico y cognitivo.

Hemorragia postparto

Tabla 8. Complicaciones del hipotiroidismo en el embarazo.


Los autores tamizaron casi 22.000 embarazadas y encontraron que alrededor de 5% tenían concentraciones de TSH por encima del percentil 97.5 o concentraciones de tiroxina libre por debajo del percentil 2.5. Las mujeres que cumplían esos criterios fueron tratadas pero ello no impactó el desarrollo cognitivo de los bebés a la edad de 3 años.

Medir el coeficiente de inteligencia a los 3 años de edad puede no ser el mejor criterio y por esa razón quienes creen en la tamización universal para hipotiroidismo durante el embarazo no dejarán de hacerlo.

Puede colegirse de los diferentes estudios que el hipotiroidismo gestacional es más frecuente de lo que se ha creído.

Un estudio de cerca de 118.000 embarazadas de 18 a 40 años de edad, publicado en el Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism a finales de 2011, reveló una tasa de hipotiroidismo gestacional de 15%, una cifra mayor que la reportada en otros estudios pero que tiene la característica única de provenir de una cohorte de exámenes de laboratorio.

Hipotiroxinemia materna aislada

La hipotiroxinemia materna aislada es definida por una concentración de T4 libre en la madre en el percentil 5 o 10 del rango de referencia, en conjunción con un nivel normal de TSH.

No está bien definido el efecto perinatal o neonatal de la hipotiroxinemia materna aislada. Los resultados de algunos estudios han sido conflictivos, unos demostrando puntajes más bajos del promedio de inteligencia, de habilidad psicomotora y de conducta, en comparación con niños nacidos de mujeres con función tiroidea normal durante la gestación.

Diagnóstico

El diagnóstico de hipotiroidismo durante el embarazo se basa en la determinación de TSH. Si el valor reportado en el primer trimestre es de 2.5 mU/L o más (3.0 en el segundo o tercer trimestre) debe procederse a medir el nivel de T4 libre preferiblemente.

El hipotiroidismo declarado es aquél en el cual el nivel de TSH supera 2.5 mU/L y la concentración de T4 libre es baja (de acuerdo con el rango de referencia).

El hipotiroidismo subclínico está definido por un valor elevado de TSH en presencia de un nivel normal de T4 libre.

Las pacientes que tienen hipotiroidismo central (hipofisiario o hipotalámico) no presentan elevación de TSH a pesar de valores reducidos de hormonas circulantes T4 libre.

Hipotiroidismo neonatal

Introducción

La mayoría de los casos de hipotiroidismo congénito no son hereditarios y se deben a disgenesia (malformaciones congénitas). Algunos casos son familiares, usualmente causados por uno de los errores innatos de la síntesis de la hormona tiroidea, que pueden asociarse a bocio.

La mayoría de los bebés con hipotiroidismo congénito se detectan en los programas de tamización en las primeras semanas después del nacimiento, antes que aparezcan síntomas y signos obvios.

Hace 40 años se diseñaron los programas de detección temprana del hipotiroidismo en el recién nacido basados en la determinación de TSH o de tiroxina (T4) en muestras obtenidas por punción del talón o del cordón umbilical. Esos programas han sido exitosos y en la actualidad se prefiere TSH sobre T4.

Epidemiología

La incidencia de hipotiroidismo congénito varía en las diferentes regiones del globo y en etnias. En Estados Unidos la prevalencia es menor en los negros y más alta en los asiáticos, hispanos e indoamericanos. Las niñas tienen el doble de afectación que los niños.

El hipotiroidismo congénito ocurre en 1:2000 a 1:4000 recién nacidos y es una de la causas más frecuentes prevenibles de retardo mental que es inversamente proporcional a la demora en el diagnóstico y tratamiento.

Ha habido en años recientes aumento en los casos de hipotiroidismo congénito, aparentemente el resultado de detección de formas leves y de hipotiroidismo subclínico y de hipotiroidismo transitorio.

27HIPoTIRoIDISMo

Etiología

Alrededor de 85% de los casos de hipotiroidismo congénito permanente son esporádicos, la mayoría causados por disgenesia de la tiroides y 15% son hereditarios, la mayoría causados por errores innatos de la síntesis de la hormona tiroidea. (Tabla 9).

Disgenesia tiroidea

La causa más frecuente de hipotiroidismo congénito es alguna forma de disgenesia tiroidea como agenésis, hiploplasia o ectopia. Ésta última categoría es la más común y corresponde a dos terceras partes de las disgenesias.

Aunque la mayoría de los casos de disgenesia de la tiroides son esporádicos hay evidencia de un componente familiar/genético en algunos pacientes, dentro de los cuales se menciona la alteración de PAX 8.

Los bebés con síndrome de Down (trisomía 21) tienen tasas más altas de hipotiroidismo, de acuerdo con datos de programas de tamización de recién nacidos.

Tabla 9. Principales Causas de Hipotiroidismo Congénito Relacionadas con Pruebas de Función Tiroidea.TBG: globulina ligadora de tiroxina. N: normal. *85% de los casos.

Causa T4 libre T4 total TSH

Hipotiroidismo central

luego se normaliza

NN

No

luego se normaliza

luego se normaliza

luego se normaliza

luego se normaliza

luego se normaliza

De�ciencia de TBG


Principales Causas de Hipotiroidismo Congénito Relacionadas con Pruebas de Función Tiroidea

Hipotiroidismo transitorio

causas

anticuerpos maternos

Tabla 9. Principales Causas de Hipotiroidismo Congénito Relacionadas con Pruebas de Función Tiroidea.TBG: globulina ligadora de tiroxina. n: normal. *85% de los casos.

Resistencia a TSH (carencia de respuesta a hormona tirotropina)

Una mutación en el gen receptor de TSH es una causa recesiva autosómica relativamente infrecuente de hipotiroidismo congénito, de la cual se han reportado formas homocigóticas y heterocigóticas compuestas.

Los bebés con un defecto severo tienen niveles elevados de TSH y extremadamente bajos de hormona tiroidea T4 y son detectados en los programas de tamización de recién nacidos. Los niños con defectos leves son eutiroideos y no requieren tratamiento.

Algunas formas de pseudohipoparatiroidismo incluyen hipotiroidismo congénito.

Síntesis y secreción defectuosa de tiroxina (dishormonogénesis)

Una variedad de defectos de la biosíntesis de hormona tiroidea pueden causar hipotiroidismo congénito y ser responsables de 15% de los casos detectados en los programas de tamización neonatal. Estos defectos son transmitidos de manera autosómica recesiva.


Casi siempre se encuentra bocio. Cuando el defecto es incompleto hay compensación funcional y el inicio del hipotiroidismo puede demorarse por años.

Se han descrito defectos hereditarios en casi todos los pasos de la biosíntesis y secreción de la hormona tiroidea.

El defecto más frecuente afecta la actividad de la peroxidasa tiroidea y altera la oxidación y organificación del yoduro; puede asociarse con pérdida sensorineural de la audición (síndrome de Pendred).

Otros defectos, menos frecuentes, incluyen:

Defectos en el transporte de yodo que involu-• cran mutaciones en el cotransportador sodio-yodo.

Defectos en la generación de peróxido de • hidrógeno, causados por mutaciones en el gen oxidasa dual 2 (DUOX2) y 1 (DUOX1).

Producción de moléculas anormales de tiro-• globulina, causados por el gen de tiroglobu-lina.

Deficiencias en deyodinasa yodotirosina de-• bida a mutación del gen DEHAL1.

Defectos en el transporte de la hormona tiroidea

El paso de la hormona tiroidea al interior de la célula es facilitado por transportadores plasmáticos de membrana. Una de las mutaciones está localizada en el cromosoma X y se conoce como gen transportador monocarboxilato 8, que altera el paso de T3 a las neuronas y se acompaña de retardo psicomotor.

Defectos en el metabolismo de la hormona tiroidea

Los defectos hereditarios del metabolismo de la hormona tiroidea involucran el gen para la inserción de la proteína 2 ligadura de la secuencia de selenocisteína (SECISBP-2).

Resistencia a la hormona tiroidea

La resistencia a la hormona tiroidea es causada por mutaciones en los receptores de hormona tiroidea

(TH), sobre todo en el gen receptor β de TH. Se caracteriza por niveles elevados de T4, T3 y T3 libre con niveles normales o ligeramente elevados de TSH. Los pacientes en general no presentan hipertiroidismo y no requieren tratamiento. En casos severos se presenta clínicamente hipotiroidismo. Hipotiroidismo central

Los bebés con hipotiroidismo central (hipotalámico o pituitario) son detectados por programas de tamización que emplean el abordaje inicial con T4 seguido de TSH y no por los programas basados primero en TSH solamente.

El hipotiroidismo central ocurre en 1:25.000 a 1:100.000 recién nacidos. Puede asociarse a otros defectos congénitos, particularmente de la línea media como labio leporino y paladar hendido.

La mayoría de los bebés con hipotiroidismo central, excepto aquellos con mutaciones específicas de los genes para TSH, TRH o receptores de TRH, tienen otras deficiencias de hormonas pituitarias.

El hipotiroidismo central congénito puede ser causado por tratamiento insuficiente de hipertiroidismo materno durante el embarazo.

Hipotiroidismo congénito transitorio

Las causas incluyen:

Deficiencia de yodo.•

Transferencia de anticuerpos bloqueadores o • de medicamentos antitiroideos de la madre al feto.

Exposición del feto o del recién nacido a yodo, • incluyendo el uso de amiodarona y de medios yodados de contraste.

Hemagioendoteliomas hepáticos de gran tama-• ño que producen niveles elevados de deyodinasa tipo 3.

Mutaciones en los genes de oxidasa dual • (DUOX1 y DUOX2).

29HIPoTIRoIDISMo

Manifestaciones clínicas

La gran mayoría (más de 95%) de los bebés con hipotiroidismo congénito presentan pocas o ninguna manifestación de hipotiroidismo ya que la T4 de la madre cruza la placenta y un buen porcentaje llega al feto.

En unos pocos casos los recién nacidos con hipotiroidismo congénito presentan letargia, lentitud de los movimientos, llanto ronco, problemas de alimentación, constipación, macroglosia, hernia umbilical, fontanelas amplias, hipotonía, piel seca, hipotermia e ictericia prolongada.

El hipotiroidismo congénito parece asociarse a aumento en el riesgo de malformaciones congénitas adicionales que afectan el corazón, los riñones, el tracto urinario y los sistemas gastrointestinal y esquelético.

Pronóstico

Para los bebés con hipotiroidismo congénito que son tratados de manera temprana (a las 2 a 6 semanas de vida) y apropiadamente durante los primeros tres años de vida, el pronóstico del desarrollo mental y físico es bueno.

El pronóstico empeora en los bebés que son detectados más tarde, en quienes tienen hipotiroidismo más severo y/o en quienes reciben dosis inadecuadas de L-T4.

Bocio congénito

El volumen normal de la tiroides es aproximadamente de 1 mL al nacer y aumenta con la edad y la superficie corporal. Como regla para evaluar el tamaño de la tiroides en niños mayores puede utilizarse la idea que cada lóbulo de la glándula tiene aproximadamente el tamaño de la falange distal del pulgar del niño.

Las causas más frecuentes de bocio congénito incluyen errores innatos de la producción de hormona tiroidea, paso transplacentario de anticuerpos maternos,

consumo materno de medicamentos antitiroideos o de bociógenos, activación de mutaciones del receptor de TSH y otros previamente citados.

Las causas menos frecuentes son deficiencia de yodo, tiroiditis autoinmune y bocio coloide. Los padres usualmente descubren el bocio asociado a la tiroiditis autoinmune de Hashimoto, el bocio coloide y los quistes tiroideos que son infrecuentes en los niños.

30 DIAGnÓSTICo

DIAGnÓSTICo

subclínico pero no los casos de hipotiroidismo hipofisario o hipotalámico.

Pruebas simultáneas de T4 y TSH. Ésta • estrategia tiene la posibilidad de detectar todos los trastornos tiroideos descritos en las dos estrategias anteriores.

El algoritmo 1 describe de manera interactiva los pasos diagnósticos a seguir

Los hallazgos de T4 sérico bajo o de T4 libre bajas y de valores altos de TSH en el suero confirman el diagnóstico de hipotiroidismo primario. Una concentración de T4 libre o T4 total normal en suero y una concentración de TSH en suero alta definen la presencia de hipotiroidismo subclínico.

Concentraciones bajas de T4 libre o total en suero en presencia de concentraciones bajas o normales de TSH sugieren hipotiroidismo central o hipotiroidismo primario con retardo en la elevación de TSH, es decir, de un hipotiroidismo primario detectado temprano que no ha alcanzado a elevar el nivel de TSH.

Si el diagnóstico de hipotiroidismo es confirmado, se deben realizar otros estudios para identificar la causa. Los estudios confirmatorios incluyen; captación tiroidea de radionucleidos como yodo radiactivo, prueba para anticuerpos antitiroideos o excreción urinaria de yodo y ecografía de tiroides, sin demorar el inicio de la suplencia con levotiroxina.

Las pruebas mencionadas son opcionales ya que no alteran el tratamiento.

Tamización en embarazo

Como se ha mencionado con anterioridad la tamización universal para hipotiroidismo de toda mujer embarazada es motivo de controversia. Hay quienes la defienden y hay quienes se oponen y consideran que la tamización debe orientarse a grupos con alto riesgo. En nuestra región latinoamericana la mayoría de los endocrinólogos está a favor y hay datos que indican que la tamización es costo/eficiente.

Los resultados de estudios observacionales, como uno checo de 2010, sugieren que la evaluación de la función tiroidea solamente en mujeres con alto riesgo de tiroiditis autoinmune y/o de hipotiroidismo (tamización

Primero revisemos en qué casos se debe realizar tamización para hipotiroidismo.

Tamización general

La tamización general de la población es motivo de controversia y varía ampliamente entre las diferentes sociedades científicas y los paneles de expertos, porque no se han demostrado los beneficios del tratamiento, en los individuos detectados de esta forma.

Un grupo considerado de alto riesgo en el cual se justifica la tamización general son las mujeres embarazadas y aquellas que buscan estarlo o que sufren de disfunción ovulatoria e infertilidad.

En la mayoría de los casos la prueba de tamización inicial es TSH sérico que si se encuentra elevado debe complementarse con T4 libre o en su efecto total. En caso de definirse que no se beneficia de tratamiento al inicio, la TSH deberá repetirse en 1 a 3 meses porque el resultado anormal puede ser transitorio. Sin embargo, en situaciones como embarazo e infertilidad debe iniciarse la terapia de reemplazo.

Tamización en neonatos

Está ampliamente disponible aunque hay regiones del mundo sin programas de tamización. En Colombia, la Resolución 0412 indica que se debe realizar tamización para hipotiroidismo congénito como parte de la atención integral del parto con TSH (si está elevada se solicita T4 libre).

La forma usual de obtención de sangre es el pinchazo del talón 2 a 5 días después del nacimiento.

En el mundo se utilizan tres grandes estrategias:

Inicio con prueba sanguínea de T4, seguida • de examen de TSH usualmente si el valor de T4 está por debajo de lo normal. Ésta estrategia detecta bebés con retardo en la elevación de la concentración de TSH, los casos de hipotiroidismo franco y los que tienen hipotiroidismo central pero no los niños con hipotiroidismo subclínico.

Inicio con prueba sanguínea de TSH. Ésta • estrategia detecta bebés con hipotiroidismos

31HIPoTIRoIDISMo

objetivada) deja de detectar 30% a 50% o más de los casos de hipotiroidismo (subclínico o declarado).

La tamización aparentemente es costo/efi ciente, en comparación con no tamizar, de acuerdo con datos de un estudio.

La tamización objetivada o dirigida incluye los siguientes grupos:

Embarazadas provenientes de áreas con • defi ciencia moderada o severa de yodo.

Embarazadas con síntomas de hipotiroidismo.•

Historia familiar o personal de enfermedad • tiroidea.

Historia personal de: anticuerpos antiperoxidasa • tiroidea, diabetes tipo 1, irradiación de cabeza y cuello, aborto recurrente, obesidad mórbida o infertilidad.

Las pacientes con ese tipo de antecedentes son tamizadas con prueba de TSH que si resulta de 2.5mU/L o más es seguida de determinación de T4 libre.

Tamización en otros grupos

Algunas sociedades y grupos de expertos recomiendan hacer tamización con TSH anual en los siguientes grupos:

Evaluación del Neonato con Tamización Anormal para Hipotiroidismo

TSH no elevada (<20mU/L)

T4: <10%

TSH

TSH↑ del nacimiento a las primeras 24 horas :> 50 mU/L

>24 horas: >30 mU/L


T4 libre ↓ TSH ↑

Estudios opcionales: 1. Ecografía2. RM y absorción radionucleidos3. Tirogobulina sérica4. Yodo urinario

Iniciar levotiroxina10-15 ug/kg/día

Evaluar T4 libre y TSH en 2 semanas

Algoritmo 1. Evaluación del neonato con tamización anormal para hipotiroidismo.

Falsos positivos. Por ej. Pretérmino Enfermedad no tiroidea Hipotiroidismo leve primario: T4↓, TSH 9 a 20 mU/L Hipotiroidismo centralTSH: Tiroxina.RM: Resonancia magnética.

La mayoría de programas no hace seguimiento.*

32 DIAGnÓSTICo

Diagnóstico por laboratorio

1. TSH y T4 libre en el suero

En 99% de los pacientes con hipotiroidismo primario (enfermedad primaria de la tiroides) hay una elevación significativa en la concentración basal de TSH en el suero. En los casos de hipotiroidismo primario declarado, el nivel de T4 libre es bajo y normal en los casos de hipotiroidismo subclínico.

Algoritmo 2. Diagnóstico de hipotiroidismo.

En el Algoritmo 3 aparecen los pasos a seguir para diagnosticar hipotiroidismo subclínico.

En el Algoritmo 4 aparece una estrategia, basada en la determinación de TSH y de T4 libre, para evaluar el paciente con sospecha de hipotiroidismo franco o declarado primario o central.

Como puede observarse, el nivel de TSH en el suero es alto en hipotiroidismo primario pero está inapropiadamente normal o bajo en hipotiroidismo central, por tanto, niveles bajos de T4 libre o valores bajos del índice de T4 libre son necesarios para diagnosticar el hipotiroidismo central.

Los casos raros de hipotiroidismo central con niveles altos de TSH son debidos a trastornos de la molécula que se traducen en disminución de la actividad biológica.

Cuando el hipotiroidismo declarado es moderado, el nivel de T3 puede permanecer en el rango normal debido al incremento en la conversión periférica de T4 a T3. Por esta razón, las mediciones de los niveles de T3 en el suero no agregan información significativa ya que la mayoría de las decisiones se toman con base en los niveles de TSH o de T4 en el suero o en el índice de T4 libre. El índice de T4 es la relación entre T4 libre y T4 ligada a TBG.

2. Determinación de los anticuerpos antitiroideos en suero

La medición en suero de los anticuerpos antitiroideos ayuda a determinar la causa del hipotiroidismo primario y predecir la progresión de hipotiroidismo subclínico a hipotiroidismo franco o declarado.

La principal utilidad de los anticuerpos antitiroideos es el diagnóstico de la tiroiditis autoinmune crónica

Síndrome Down o síndrome Turner.•

Pacientes que reciben tratamiento con: • amiodarona, litio, interferón, rifampicina, sunitinib (u otros inhibidores de tirosina quinasa) o talidomida.

Pacientes que han recibido radioterapia en • cuello o tratamiento con yodo radioactivo.

Pacientes a quienes se les ha realizado • cualquier tipo de tiroidectomía.

Diabetes mellitus tipo 1, enfermedad de • Addison, enfermedad poliglandular autoinmune u otras enfermedades autoinmunes.

Diagnóstico

Para una evaluación adecuada, el diagnóstico de hipotiroidismo requiere una historia completa, examen físico y exámenes básicos de laboratorio.

El hipotiroidismo puede causar un amplio rango de síntomas y de signos clínicos como se describió en el modulo de Etiología, Epidemiología y manifestaciones clínicas.

Los datos esenciales de los componentes de la historia y del examen físico y sus porcentajes aparecen en la (Tabla 10).

!

33HIPoTIRoIDISMo

de Hashimoto, aunque 5% de los casos son seronegativos para los anticuerpos antitiroideos que medimos cotidianamente en la clínica.

En insufi ciencia tiroidea leve la presencia inequívoca de anticuerpos antitiroideos predice de manera fuerte la progresión a hipotiroidismo declarado. Sin embargo, el mejor pronosticador (de progresión más que de severidad) es la magnitud de elevación de TSH.

1. otros hallazgos de laboratorio

Otros hallazgos comunes en el hipotiroidismo son: anemia, hipercolesterolemia, aumento de LDH, CPK, AST y alteraciones en el electrocardiograma. En los hipotiroidismos centrales se asocian también otros défi cits hormonales hipofi siarios (GH, FSH, LH y ACTH) aunque en forma infrecuente, (inclusive de prolactina o ADH) como parte del hipopituitarismo.

Diagnóstico por imágenes

1. Ultrasonido

El ultrasonido provee la mejor representación anatómica de la glándula tiroides. Con sondas de alta resolución (>12 mHz) y equipos modernos se obtiene excelente resolución espacial que permite detectar nódulos pequeños (2 a 3 mm). Además de ubicar la glándula, el tamaño y la presencia de lesiones focales, existen hallazgos característicos de cada enfermedad por lo cual, en los últimos años, gana importancia aportando en la etiología de las diferentes enfermedades tiroideas. Adicionalmente, permite el seguimiento en el tiempo y la realización de Biopsia ACAF (aspirado con aguja fi na) para el estudio citológico de lesiones tiroideas

Es de bajo costo, rápida y segura, por lo que su uso está cada vez más difundido en forma rutinaria. Ello puede llevar a diagnosticar lesiones no palpadas

Diagnóstico de Hipotiroidismo

Algoritmo 2. Diagnóstico de hipotiroidismoSi no está disponible la T4L se debe solicitar T4 Total. Algunos expertos utilizan también T3 libre.

Sospecha de Hipotiroidismo(por la clínica)

Medir TSH

TSH ≥ 4.5 mU/L

Evaluar nivel de T4 libre *

Remitir para descartar tumor

a hormona

Hipotiroidismo Solicitar anticuerpos antitiroideos

Remitirse a Algoritmo 2

Eutiroideo (si la T4L es normal)

T4L T4L T4L N

Hipertiroidismo (T4L ↑)

TSH: 0.45- 4.5 mU/L TSH ≤ 0.45 mU/L

34 TRATAMIEnTo

Diagnóstico del Hipotiroidismo Subclínico

TSH↑

TSH > 4.5 mU/L

T4L*Anticuerpos antitiroideos

Considerar Tratamiento

Tiroxina

0.5 a 1 µg/kg/d

Control 8 semanas

Hipotiroidismo subclínico


Tratamiento con levotiroxina

Remitirse a Algoritmo 3

Normal

Embarazo infertilidad,disfunción ovulatoria, bocio,

dislipidemia**

Control anual con TSH y T4L

>10 mU/L < 10 mU/L

TSH

+ -

NO

SI

Algoritmo 3. aparecen los pasos a seguir para diagnosticar hipotiroidismo subclínico.

clínicamente. La discusión del uso rutinario como tamización para el cáncer de tiroides escapa al alcance de la presente revisión

1. Radionucleidos

La imaginología con radioisótopos ofrece información funcional que complementa la información anatómica. En la actualidad se utilizan varios agentes marcados con radionucleidos como Tecnecio 99, yodo 131 y 18 fl uoro-2-deoxiglucosa, entre otros. Los estudios con yodo 123 no están disponibles en nuestro país por la disponibilidad, estabilidad y costo del isótopo.

En los casos de hipotiroidismo, la imaginología tiene un uso limitado. Puede ser útil en algunos casos de tiroiditis de Hashimoto aunque el patrón no es característico. Más útil puede ser en tiroiditis de Riedel y en tiroiditis subaguda viral y postparto. También en el estudio del hipertiroidismo.

En los bebés no es aconsejable emplear de manera rutinaria la imaginología o la captación de radionucleidos pero puede ser conveniente en algunos casos como identifi cación de casos de disgenesia tiroidea o localización de residuos ectópicos.

35HIPoTIRoIDISMo

Evaluación del Paciente con Hipotiroidismo Primario o Central

AusentePresente

Síntomas y signos que sugieren hipotiroidismo

TSH y T4L

TSH ↓o N T4L↓

TSH ↑T4L↓

Hipotiroidismo Primario

Hipotiroidismo transitorio?**

Tiroiditis postviral?Enf. Hashimoto

T4

T4

Normal

T4 por4 MESES

Reducir T4 a 50% x 6 semanasNueva TSH

Hipotiroidismo permanente

Tiroides normal

Hipotiroidismo Central

Terciario Hipotalamico

RNMcontrastada

Lesión

Valorar prolactina, glándulas suprarrenales y gónadas

otras glándulas / Cirugía

Algoritmo 4. aparece una estrategia, basada en la determinación de TSH y de T4 libre, para evaluar el paciente con sospecha de hipotiroidismo franco o declarado primario o central.

36 TRATAMIEnTo

TRATAMIEnTo

En la mayoría de los pacientes el hipotiroidismo es una condición permanente, que requiere tratamiento de por vida, a menos que se trate de una forma transitoria.

El tratamiento del hipotiroidismo se basa en el reemplazo con tiroxina sintética (T4, levotiroxina) que a las dosis adecuadas revierte todas las manifestaciones de la enfermedad. Los estudios demuestran que no es necesaria la combinación levotiroxina y triyodotironina (T3) ya que no se obtiene beneficio adicional. Excepción hecha cuando se corrobore alteración de la desyodinación periférica de T4 a T3; o cuando a pesar de suplencia adecuada y normalización de T4 y TSH persisten los síntomas y valores normales bajos de T3.

La vida media en el plasma de T4 es de 7 días y por tanto una dosis diaria mantiene un nivel casi constante de T4 y de T3. Una vez iniciado el tratamiento es recomendable utilizar siempre el mismo producto, es decir, no cambiar de productor debido a que la respuesta puede ser diferente a dosis similares en pacientes específicos.

Para que una dosis determinada alcance su efecto pleno, se requieren entre 6 y 8 semanas, por lo que éste es el tiempo mínimo que debe pasar antes de evaluar el efecto de cualquier modificación de dosis; aunque en la primera semana el paciente empieza a sentir mejoría clínica.

En los casos en que los valores iniciales de T4 están bajos, el monitoreo de sus niveles con medición de T4 libre puede ser semanal hasta lograr su normalización.

Tratamiento del hipotiroidismo primario declarado o franco

Dosis de reemplazo y objetivos del tratamiento

Las metas u objetivos del tratamiento del hipotiroidismo son disminuir la morbimortalidad implícita en la disminución de las hormonas tiroideas cualquiera que sea la causa; aliviar los síntomas y reducir la concentración de TSH al rango normal de referencia, lo cual se realiza utilizando tiroxina (T4) sintética. En los pacientes con enfermedad de

Hashimoto otro objetivo es reducir el tamaño del bocio, aunque ello no se logra, en algún grado, sino en 50% de los pacientes. La disminución del bocio ocurre más tarde que la caída del nivel de TSH.

En adultos la dosis promedio de reemplazo de T4 es aproximadamente de 1.6 µg/kilo de peso corporal por día (112 µg para una persona de 70 kilos de peso) aunque el rango de la dosis requerida es amplio (50 a 200 µg/día).

En los jóvenes en buen estado de salud la dosis inicial de T4 puede ser plena (1.6 µg/kilo) desde el inicio pero no así en los pacientes con arritmia o enfermedad coronaria y en los ancianos en quienes, por el riesgo cardiovascular, se debe comenzar con dosis más bajas (12.5 a 25µg/día). Es recomendable no tratar los mayores de 70 años con TSH entre 4.5 y 8 mU/L.

Los requerimientos de T4 correlacionan mejor con la masa magra corporal que con el peso total del cuerpo. La dosis necesaria por kilo de peso corporal es mayor en bebés y en niños.

La dosis puede variar de acuerdo con la causa del hipotiroidismo. Por ejemplo, se ha demostrado que los pacientes con hipotiroidismo debido a tiroiditis autoinmune (enfermedad de Hashimoto) y los tratados con yodo radiactivo requieren menos T4 que los sometidos a tiroidectomía total. Se colige que un nivel normal de TSH y la presencia de tejido tiroideo residual son factores determinantes de la dosis de T4 en pacientes con hipotiroidismo.

La dosis de T4 debe tomarse con el estómago vacío, de manera ideal una hora antes del desayuno o al acostarse pero siempre y cuando no se hayan consumido alimentos durante varias horas.

T4 no debe tomarse con otros medicamentos que interfieran con su absorción como resinas de ácidos biliares, inhibidores de la bomba de protones, carbonato de calcio y sulfato ferroso.

En el mercado hay varias preparaciones que contienen solamente T3 o combinación de T3 y T4 que en general no son necesarias o recomendadas. La terapia con T3 es útil como tratamiento temporal en pacientes con cáncer de tiroides que van a

37HIPoTIRoIDISMo

recibir yodo radioactivo como diagnóstico (rastreo diagnóstico) o como tratamiento (tanto alta como baja dosis) para evitar las primeras dos semanas de suspensión de hormona, aunque también es cierto que al disponer de hormona recombinante rhTSH o tirotropina alfa se evita la suspensión de la hormona.

Evaluación y seguimiento del tratamiento con T4

Los pacientes tratados con T4 usualmente comienzan a mejorar sus síntomas en el lapso de dos semanas, pero la recuperación puede tomar varios meses en los individuos con hipotiroidismo severo. Sobre todo existen manifestaciones que mejoran rápidamente mientras que otras pueden demorar muchos meses en resolverse, como es el caso de la fragilidad ungueal y la caída fácil del cabello. Sin embargo, una nivelación constante de las concentraciones de TSH tarda en alcanzarse varias semanas.

El nivel de T4 debe medirse a las 2 semanas de tratamiento para actuar en concordancia. El nivel de TSH debe chequearse a las 6 a 8 semanas y si permanece elevada, hay que incrementar la dosis de T4 en 12.5 a 25 µg/día hasta que se normalice.

Si el paciente continúa teniendo síntomas de hipotiroidismo y el nivel de TSH está persistentemente en el rango más alto, es apropiado discutir un incremento en la dosis de T4 y ajustarla para obtener un rango más bajo de TSH. La discusión siempre debe ser a la luz de la seguridad.

Hay controversia en relación con el límite superior normal de TSH. La mayoría de los laboratorios utilizan valores de 4.5 a 5.0 mU/L pero algunos

arguyen que el límite superior eutiroideo de referencia debe reducirse a 2.5 mU/L, sosteniendo que 95% de voluntarios rigurosamente tamizados tienen valores de 0.4 a 2.5 mU/L.

Una vez identifi cada la dosis actualizada de mantenimiento y corroborado un adecuado control, es sufi ciente chequear el nivel de TSH una vez al año, aunque hay situaciones en las cuales es necesario ajustar la dosis de T4 como embarazo, uso de estrógenos y aumento de peso. A la inversa, puede ser necesario disminuir la dosis de T4 con el avance en la edad, después del parto o cuando se ha perdido peso.(Tabla 11).

Algoritmo 5.Tratamiento y seguimiento de pacientes con hipotiroidismo franco.

Algunos medicamentos aumentan el catabolismo de T4 y otros interfi eren con la absorción. Enfermedades gastrointestinales como la enfermedad celiaca se asocian a malabsorción de T4.

El tratamiento exitoso corrige todos los síntomas y signos de hipotiroidismo franco o declarado del adulto pero puede haber demora de varios meses en la regresión de algunos síntomas neuromusculares y psiquiátricos. La situación es diferente en los niños con hipotiroidismo congénito en quienes si el tratamiento es inadecuado o demorado puede causar daño cerebral permanente.

Por otro lado siempre se debe tener en cuenta que dado que los síntomas son inespecífi cos, podrá existir mejoría de algunos pero no todos los síntomas atribuibles al hipotiroidismo.

Factores que Aumentan el Requerimiento de T4

Embarazo

Terapia con estrógeno

Aumento de peso

Medicamentos que ↑ catabolismo de T4: rifampicina, carbamacepina, fenitoína, fenorbarbital, imatinib, inhibidores tirosina quinasa.

Malabsorción o ↑ excreción T4: enfermedad celiaca, alteración en secreción de ácido gástrico

hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, sertralina, raloxifeno, omeprazol

Síndrome nefrótico

Disfunción progresiva de la tiroides: antecedente de irradiación, tiroiditis autoinmune.

ifampicina, carbamacepina, ifampicina, ca

teración en sec

ral

ifampicina, caifampicina, ca

medad celiaca, alte

ifampicina, ca epina,

ación en sec

aloxi

medad celiaca, al

alina,

ación en sec

aloxifenfenf o, sertralina, ro, ser

epina,

ación en sec

o, omepalina,

ación en secación en secmedad celiaca, al

epina, epina, ifampicina, ca bama

ación en sec

aloxi, sert

ifampicina, ca

ación en sec

ifampicina, ca

te

alina, ral

r epina,

medad ación en sec

o o

Tabla 11. Factores que aumentan el requerimiento de T4

38 TRATAMIEnTo

El hipotiroidismo con frecuencia genera en algunos pacientes la creencia que la fatiga y el aumento de peso que presentan se debe a persistencia del problema, así los datos de laboratorio indiquen que ha habido mejoría. Se ha cuestionado si en esos casos debe utilizarse la combinación de T4 y T3 que parece ser benéfi ca en un subgrupo de pacientes con polimorfi smos en la desyodasa tipo 2.

Hipertiroidismo subclínico o tirotoxicosis por exceso en el reemplazo hormonal

El exceso en la dosis de T4 produce hipertiroidismo subclínico o tirotoxicosis exógena la que así como cualquier hipertiroidismo subclínico puede

representar una situación potencialmente riesgosa por la posibilidad de fi brilación auricular que tiende a ocurrir con mayor frecuencia en los ancianos. Una concentración muy baja de TSH, del tenor de menos de 0.1 mU/L debe alertar sobre ese riesgo. De hecho cualquier supresión de TSH puede conllevar complicaciones. El riesgo aumenta a mayor supresión de TSH.

Tabla 12. Aumento de la Incidencia de Fibrilación Auricular en Hipertiroidismo Subclínico.

Por otra parte, sobre todo en mujeres postmenopáusicas, la tirotoxicosis exógena subclínica puede asociarse a aceleración de la pérdida ósea e inducción de osteoporosis y de fracturas.

Tratamiento del Hipotiroidismo Primario

NoSi

Algoritmo 5. Tratamiento del hipotiroidismo primario.

Hipotiroidismo Primario

Tratamiento con tiroxina (en ayunas)*

Adultos

Enfermedad coronaria, cardiopatía isquémica activa o arritmia.

1.6 µg/kg/día

TSH a las 6 semanas

Objetivo (TSH dentro del rango normal)

Aumentar dosis 12.5 a 25 µg/día. Control TSH a las 6 semanas.

Controles cada año con TSH o si cambian las circunstancias del paciente (embarazo,

obesidad, edad, medicamentos)

Si la TSH sigue elevada a pesar de una dosis adecuada de levotiroxina sospechar:

falta de adherencia, malabsorción, interacción medicamentosa.

10- 15 µg/kg/día 12.5-25 µg/díaAumentar dosis cada 3-6 semanas si es necesario.

Niños Ancianos

No

Si

39HIPoTIRoIDISMo

Tratamiento en pacientes mayores o pacientes con enfermedad coronaria

Los adultos mayores (tercera edad o ancianos) y los pacientes con enfermedad coronaria o múltiples factores de riesgo coronario deben ser tratados de manera conservadora. Las hormonas tiroideas incrementan el metabolismo cardiaco y la demanda de oxígeno y aumentan el riesgo de isquemia coronaria aguda.

Los mayores de 50 a 60 años de edad, dependiendo de la presencia de comorbilidades, deben iniciar el tratamiento con una dosis de T4 de 50 μg/día (25μg si hay historia coronaria) y aumentarla de manera gradual cada 3 a 6 semanas.

Tratamiento del hipotiroidismo subclínico

El tratamiento del hipotiroidismo subclínico diagnosticado solamente con base en el nivel de TSH (alto) y de T4 (normal) es controversial, excepto en circunstancias de riesgo como el embarazo o el deseo de embarazo o en pacientes con alta probabilidad de progresar a hipotiroidismo franco como es el caso de la tiroiditis de Hashimoto, sobre todo, con títulos altos de anticuerpos antitiroideos.

Varias sociedades de prestigio concuerdan en relación al tratamiento de los individuos con niveles

de 10 mU/L o más por la asociación del hipotiroidismo subclínico con aterosclerosis e infarto de miocardio y por el aumento en el riesgo de progresión a hipotiroidismo franco o declarado, pero el tratamiento de pacientes con valores entre 4.5 y 10 mU/L sigue siendo debatido. Una estrategia es hacerle seguimiento a este último grupo de pacientes con repetición de la prueba de TSH con intervalos de 6 a 12 meses.

Otras indicaciones son la depresión, o hipercolesterolemia total importante (usualmente > 270 mg/dL).

La presencia de bocio y/o nódulos se convierten en datos que soportan el benefi cio de suplencia, siempre y cuando se haya corroborado su benignidad.

Sin embargo, algunos expertos recomiendan tratar los pacientes con TSH entre 4.5 y 10 mU/L (algunos utilizan niveles de 8.0 en adelante) y síntomas sugestivos de hipotiroidismo porque la corrección de

las concentraciones anormales de lípidos puede ser cardioprotectora.

En las mujeres embarazadas, en quienes desean quedar embarazadas o en quienes tienen disfunción ovulatoria o infertilidad se recomienda reemplazo hormonal cuando los valores de TSH superan 2.5 mU/L.

El medicamento de escogencia para el tratamiento del hipotiroidismo subclínico es la tiroxina sintética y la dosis inicial es de 25 a 50 μg/día o preferiblemente 0.5 a 1 µg/kg/día.

En resumen y como norma general, la mayoría de los estudios recomiendan tratamiento en los siguientes casos:

Niveles de TSH mayores de 10 mU/L. •

Anticuerpos antiperoxidasa inequívocamente • positivos.

Presencia de bocio o nódulo benigno.•

Presencia de síntomas inespecífi cos: • depresión, estreñimiento, cansancio, etc. Caso en el cual se hace prueba terapéutica.

Depresión•

Embarazadas, con deseos de embarazo o que • tienen disfunción ovulatoria e infertilidad.

10 20 30

TSH ≤ 0.1 mU/L

Porcentaje que cursa con �brilación auricular (%)

TSH 0.1 – 0.4 mU/L

TSH ≥ 0.5 mU/L

Aumento de la Incidencia de Fibrilación Auricular en Hipertiroidismo Subclínico

Tabla 12. Incidencia de �brilación auricular en personas mayores de 60 años según los niveles séricos de TSH. TSH: Hormona estimulante de la tiroides o tirotropina.

40 TRATAMIEnTo

Por otra parte, la edad muy avanzada (mayores de 85 años), especialmente en presencia de cardiopatía isquémica o de múltiples factores de riesgo de cardiopatía isquémica, son argumentos en contra de su tratamiento, a menos que exista una red de apoyo y condiciones de atención en casos de emergencia.

Tratamiento del hipotiroidismo congénito

Los objetivos generales del tratamiento del hipotiroidismo congénito son asegurar el crecimiento y desarrollo normal del recién nacido y alcanzar un nivel psicométrico similar al potencial genético, mediante la restauración rápida del nivel sérico normal de la concentración de T4 y mantener un estado continuo de eutiroidismo clínico y bioquímico.

Levotiroxina oral es el tratamiento de escogencia. Aunque triyodotironina es la hormona con mayor actividad biológica, la mayoría de T3 cerebral se deriva de la desyodación local de T4 y por ende no es necesario usar T3.

Para corregir la hipotiroxinemia tan rápido como sea posible, el tratamiento debe iniciarse lo más pronto en un bebé con pruebas de tamización claramente positivas, es decir, en cuanto se hayan obtenido muestras para las pruebas confirmatorias y sin esperar los resultados de éstas, excepto si las pruebas de tamización están en el límite.

Los bebés con sospecha de hipotiroidismo congénito deben ser tratados con levotiroxina oral, comenzando con una dosis de 10 a 15 µg/kilo/día.

La dosis debe ser ajustada de acuerdo con la severidad del hipotiroidismo, empleando dosis en el límite superior del rango (usualmente 50 µg/día en bebés de talla plena y a término) para neonatos con el hipotiroidismo más severo.

La meta de tratamiento es mantener la concentración sérica de T4 o de T4 libre en la mitad superior del rango normal y de TSH por debajo de 5 mU/L. Durante el primer año de vida, se deben obtener las siguientes metas de acuerdo con las guías actuales

T4 en suero: 10 a 16 µg/dL•

T4 libre en suero preferiblemente, hasta 1.8 • ng/dL

TSH en suero: menos de 5 mU/L•

Los bebés y niños deben ser monitoreados de manera estrecha durante el tratamiento y la dosis de levotiroxina ajustada para mantener los niveles de T4 en suero o de T4 libre sérica dentro de los rangos objetivo.

Hasta 30% de los niños con hipotiroidismo tienen una forma transitoria y recuperan la función tiroidea endógena normal en la fase temprana de la vida. Por tanto, la función tiroidea debe ser revaluada a alrededor de los 3 años de edad para determinar si el hipotiroidismo es permanente o transitorio. En la mayoría de los casos esto se hace suspendiendo la terapia durante 30 días y monitoreando las hormonas tiroideas, si bien se sospecha mejoría de la función cuando disminuye el requerimiento de hormona tiroidea.

Si el tratamiento del niño es iniciado entre las 2 y las 6 semanas de vida el pronóstico, en cuanto a desarrollo mental y físico, es bueno.

Tratamiento del hipotiroidismo central

En el proceso de estudio del hipotiroidismo central (hipotalámico-hipofisario) se debe evaluar la función del eje hipófisis-suprarrenal, usualmente mediante medición de cortisol basal o con la prueba de estimulación con ACTH para medición de cortisol, antes de iniciar tratamiento con T4.

Si se demuestra insuficiencia suprarrenal, se debe administrar terapia con glucocorticoide previa a la suplementación con hormona tiroidea, por cuanto ésta aumenta el requerimiento de cortisol y puede generar crisis de insuficiencia adrenal.

Es también importante complementar el estudio con la evaluación del resto de hormonas hipofisiarias para determinar la conducta específica en cada caso.

El tratamiento de escogencia para corregir el hipotiroidismo central es tiroxina sintética (T4). En la forma central de hipotiroidismo la concentración de TSH puede no resultar útil para monitorear el tratamiento ya que la secreción de la hormona estimulante está suprimida.

La dosis inicial recomendada de T4 en el hipotiroidismo central es de 1.6 μg/kilo/día, dosis que debe ajustarse de acuerdo con los síntomas

41HIPoTIRoIDISMo

del paciente y los valores en el suero de T4 libre, buscando mantener el nivel en la mitad superior del rango normal.

No hay bases suficientes para recomendar el uso combinado de T4 y T3 en pacientes con hipotiroidismo central.

En los pacientes con tumores hipofisiarios, el hipotiroidismo central puede ser reversible y la cirugía puede conducir a mejoría en la función de la hipófisis anterior. La función tiroidea (TSH y T4 libre) debe medirse 6 semanas después de la cirugía. Si la función ha retornado a la normalidad no hay necesidad de iniciar o reiniciar reemplazo con T4.

Tratamiento en embarazadas

Las recomendaciones actuales de tratamiento son consistentes con la Guía 2011 de la American Thyroid Society (ATA) para Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad Tiroidea durante Embarazo y Postparto.

Son candidatas para tratamiento con levotiroxina todas las mujeres embarazadas con hipotiroidismo declarado (TSH alto y T4 libre bajo) recientemente diagnosticado.

Además, como el eutiroidismo materno es potencialmente importante para el desarrollo cognitivo fetal normal, algunos sugieren tratar las mujeres embarazadas con hipotiroidismo subclínico, independiente del estado en relación a los anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (TPO). Aquí hay una diferencia con la Guía de la ATA que recomienda tratar las pacientes con anticuerpos TPO positivos aunque no encontró evidencia para oponerse a los casos negativos para anticuerpos.

Las pacientes con hipotiroidismo declarado moderado a severo deben ser tratadas con dosis cercanas al reemplazo total (1.6 µg/kilo de peso corporal/día). Las pacientes con TSH de menos de 10 mU/L pueden devenir eutiroideas con dosis más bajas (0.5 -1.0 µg/kilo por día).

El nivel de TSH debe ser determinado cada 4 semanas durante la primera mitad del embarazo para hacer ajustes de la dosis, que con frecuencia son necesarios. La meta del tratamiento es mantener TSH en el primer trimestre del embarazo en el rango específico de referencia.

Los requerimientos de la dosis de T4 pueden aumentar durante el embarazo en mujeres con hipotiroidismo declarado o subclínico persistente.

En las mujeres con hipotiroidismo tratado que quedan embarazadas se recomienda aumentar la dosis de levotiroxina en cuanto se conozca el resultado de la prueba del embarazo.

Cuándo remitir al especialista

Se debe remitir al especialista:

Pacientes que después de 6 meses no mejoran • o empeoran a pesar del tratamiento con levotiroxina (el empeoramiento debe hacer sospechar en enfermedad de Addison).

Pacientes menores de 14 años.•

Si la TSH permanece elevada a pesar de • tratamiento con dosis plena de levotiroxina

Embarazo•

Comorbilidad asociada por ejemplo: • enfermedad isquémica inestable o activa.

Presencia de bocio, nódulos y/o cambios • estructurales en la tiroides.

Alerta sobre uso de genéricos

Contrario a la norma contemporánea general que el médico debe preferir, por razones de costos, los medicamentos genéricos, en el caso de T4 numerosos expertos consideran que deben preferirse los productos de marca, cuya diferencia en precio es pequeña (Ver por ejemplo, PIER el programa del American College of Physicians). Más aún, no es aconsejable cambiar de medicamento, una vez iniciado el tratamiento.

La razón de esa recomendación radica en la estabilidad de los productos de marca que supera la biodisponibilidad, bioequivalencia y estabilidad de los productos genéricos.

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