hiperaldosteronismo primario y secundario. síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides....

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ACTUALIZACIÓN

Hiperaldosteronismo primario

Concepto

El hiperaldosteronismo primario (HAP) es un síndrome des-crito por Conn en 19551 y caracterizado clásicamente por hi-pertensión arterial (HTA), hipopotasemia (�3,5 mEq/l),disminución de la actividad de renina plasmática (ARP) e hi-persecreción de aldosterona. En el pasado, cuando la hipo-kaliemia se utilizaba como prueba de cribado, la prevalenciade HAP no superaba el 1% de la población hipertensa no se-leccionada. Sin embargo, en los últimos años, con la intro-ducción del cociente aldosterona plasmática/actividad de re-nina plasmática (AP/ARP) como prueba de detección, laprevalencia de este síndrome entre la población hipertensa seha elevado al 5-20%, según las series, convirtiéndose en lacausa principal de HTA secundaria2. La prevalencia es mayoren hipertensos severos (hasta el 15%) y en pacientes refrac-

PUNTOS CLAVE

Clasificación. La patología por exceso demineralocorticoides puede ser de tipo primario(hiperaldosteronismo primario [HAP], tumores,enfermedades hereditarias) o secundario a unexceso de secreción de renina (formashipertensivas y no hipertensivas dehiperaldosteronismo secundario).

Epidemiología. El HAP es la principal causa dehipertensión (HTA) secundaria, siendoresponsable de un 5% de los casos en poblaciónno seleccionada y de hasta un 20% en hipertensosseveros y refractarios al tratamiento habitual.

Fisiopatología. El establecer un diagnóstico deHAP es importante no sólo por el control de lapresión arterial (PA), sino también porque laaldosterona puede causar daño vascular ymiocárdico independiente de la hipertensión• Cuando la etiología es un adenoma el HAP essusceptible de curación mediante tratamientoquirúrgico.

Sospecha clínica. El médico de Atención Primariadebe plantearse la posibilidad de este trastorno enpacientes hipertensos con hipopotasemia noinducida (o inducida con facilidad), hipertensos malcontrolados con dos o más fármacos, pacientes demenos de 20 años con HTA, sobre todo si refierenantecedentes familiares de HTA y/o ictushemorrágicos, y enfermos con cifras de PA �160de sistólica y/o �100 mmHg de diastólica.

Cociente aldosterona/renina plasmáticas. Laprueba de detección más recomendable es elcociente aldosterona plasmática/actividad derenina plasmática • Si está elevado (�20) elpaciente debe ser derivado a AtenciónEspecializada para estudio de confirmación y, ensu caso, etiológico.

Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencialdel HAP debe hacerse con otras causas de HTAsecundaria de base mineralocorticoide, bien poractivación del eje renina-angiotensina-aldosterona con hipersecreción secundaria dealdosterona (formas hipertensivas dehiperaldosteronismo secundario,fundamentalmente la HTA renovascular) o porsecreción de otros mineralocorticoides (HTAmineralocorticoide monogénica).

Hiperaldosteronismoprimario y

secundario.Síndrome de exceso

aparente demineralocorticoides.Pseudohiperaldoste-

ronismo. Otrostrastornos por

exceso demineralocorticoides

Mª.T. Mories ÁlvarezEspecialista de Área de Endocrinología y Nutrición.

Hospital Universitario de Salamanca.

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tarios al tratamiento antihipertensivo (hasta el 20%)3. Menosde la tercera parte de estos pacientes presenta hipopotasemiaespontánea2,4, por lo que podemos considerar que el HAP esuna condición patológica continua, en la que la variante nor-mokaliémica es la forma más común de presentación y la hi-pokaliémica la más severa.

Etiología

El HAP es la consecuencia de una hipersecreción de aldoste-rona, habitualmente a nivel de la zona glomerular de la cor-teza adrenal. En el pasado, la causa más frecuente era el ade-noma productor de aldosterona, que suponía el 75% de loscasos. En los últimos años, con la introducción de las nuevaspruebas de detección, la mayoría de los casos nuevos diag-nosticados corresponde a hiperplasias bilaterales5 (tabla 1).

Hiperaldosteronismo idiopático (HAI) o hiperplasia bilateralidiopáticaConstituye hoy en día la causa más frecuente de HAP y se carac-teriza por hiperplasia de ambas glándulas suprarrenales, cono sin nódulos. Estos pacientes responden parcialmente a laangiotensina II, pero muy pobremente a la ACTH.

Adenoma productor de aldosterona (APA) o síndrome deConnConstituye la segunda causa de HAP en las series más recien-tes. Son tumores benignos de la zona glomerular, habitual-mente de pequeño tamaño y bien encapsulados, que suelen res-ponder pobremente a la acción de la angiotensina II, peropueden aumentar su secreción en respuesta a la ACTH. Aun-que el APA bilateral ha sido considerado clásicamente comouna entidad poco frecuente, en una serie reciente se estima quesu prevalencia puede alcanzar el 4% de los pacientes con HAP,presentándose clínicamente de forma simultánea o secuencial6.

Hiperplasia unilateral primaria Es una hiperplasia micro o macronodular de una de las glán-dulas adrenales, con un comportamiento funcional similar aldel APA.

Carcinoma adrenal productor de aldosteronaEs una forma extremadamente infrecuente de HAP, quepuede sospecharse ante la presencia de tumores adrenalesmayores de 4 cm. Además de aldosterona suelen producirotras hormonas adrenales y presentan características radioló-

HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Y SECUNDARIO. SÍNDROME DE EXCESO APARENTE DE MINERALOCORTICOIDES.PSEUDOHIPERALDOSTERONISMO. OTROS TRASTORNOS POR EXCESO DE MINERALOCORTICOIDES

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gicas y anatomopatológicas similares a otros carcinomasadrenales7.

Hiperaldosteronismo suprimible con glucocorticoides (HAPfamiliar tipo I, HASG)Esta rara forma de HAP es de herencia autosómica domi-nante y se asocia a diferentes grados de hiperaldosteronismo.En los sujetos afectados, la producción de aldosterona tienelugar en la zona fascicular en vez de en la glomerular por ex-presión ectópica de la aldosterona-sintetasa y está bajo elcontrol de la ACTH, en vez de su secretagogo habitual, laangiotensina, siendo suprimible por glucocorticoides8.

Hiperaldosteronismo familiar tipo IISe caracteriza por la aparición familiar de HAP originadopor adenoma, hiperplasia bilateral o ambos, y se transmite deforma autosómica dominante. No se conoce el defecto mo-lecular, aunque recientemente se ha relacionado con la re-gión 7p229.

Tumores productores ectópicos de aldosteronaSon muy raros; se han descrito en riñón (restos adrenales) yovario.

Fisiopatología

La biosíntesis de aldosterona está controlada por la enzima ci-tocromo P450c11AS (aldosterona sintetasa), la cual convierteen pasos sucesivos la 11-deoxicorticosterona en aldosterona.Esta enzima es codificada por el gen CYP11B2, el cual es re-gulado por la angiotensina II y el potasio vía proteína kinasaC. Esta enzima es diferente de la citocromo P450c11� (11�-hidroxilasa), codificada por el gen CYP11B1, que es expresa-do en la zona fascicular y es el encargado de convertir el 11-deoxicortisol en cortisol. Los genes CYP11B1 y CYP11B2presentan una alta homología, con un 90% de identidad enlas secuencias intrónicas y un 95% en las exónicas. Además,ambos están localizados en el brazo largo del cromosoma 810.En el HAP la producción de aldosterona no es controladapor angiotensina II y el eje renina-angiotensina se encuentrasuprimido, dado que la aldosterona se produce autónoma-mente. Esta autonomía es definida por la ausencia de res-puesta de la aldosterona a maniobras que normalmente su-primen su producción. La respuesta a estímulos quenormalmente activan (bipedestación) el sistema renina-an-giotensina es variable. Los APA generalmente no responden,pero en la HAI la producción de aldosterona habitualmentesí aumenta11. Algunos estudios apuntan a que determinadospolimorfismos del gen CYP11B2 pueden contribuir a la dis-regulación de la síntesis de aldosterona, originando suscepti-bilidad a HAI12.

En pacientes con HASG la producción de aldosteronaestá bajo el control de la ACTH. El origen es una recombi-nación desigual entre los genes que codifican la 11�-hidroxi-lasa (CYP11B1) y la aldosterona sintetasa (CYP11B2), resul-tando en un gen quimérico que tiene actividad aldosteronasintetasa, pero es regulado por la ACTH. Este gen quiméri-co contiene en su porción 3-amino-terminal los elementos

TABLA 1Etiología del hiperaldosteronismo primario

Adenoma productor de aldosterona 35%

Hiperplasia bilateral idiopática 60%

Hiperplasia unilateral primaria 2%

Carcinoma adrenal productor de aldosterona < 1%

Hiperaldosteronismo familiar (HAPF)

Hiperaldosteronismo suprimible con glucocorticoides (HAPF tipo I) < 1%

Adenoma o hiperplasia idiopática bilateral familiares (HAPF tipo II) < 2%

Tumores productores ectópicos de aldosterona < 0,1%

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Sindrome de Conn

que determinan la respuesta a la ACTH, fusionado a las se-cuencias codificadoras del gen CYP11B2. Es expresado en lazona fasciculada y determina la sobreproducción de aldoste-rona y de los esteroides adrenales 18-hidroxicortisol y 18-oxocortisol, los cuales se encuentran bajo control de ACTHy son suprimibles con glucocorticoides10.

La acción de la aldosterona a nivel del túbulo contor-neado distal del riñón determina un aumento en la reabsor-ción de sal y agua, lo que se traduce en una expansión del vo-lumen extracelular, en un incremento del contenido total desodio y secundariamente en una elevación de la presión arte-rial (PA). La expansión del volumen extracelular y del plas-mático actuando sobre los receptores del aparato yuxtaglo-merular y los quimiorreceptores de la mácula densa inhibe lasecreción de renina. La hipervolemia produce un aumentodel gasto cardíaco y de las resistencias vasculares periféricas,que perpetúan la hipertensión. Posteriormente, un “fenóme-no de escape” mediado por el aumento de secreción del pép-tido natriurético atrial, inducido por la hipervolemia y el in-cremento de la excreción de sodio por el aumento de lapresión de perfusión renal, condiciona una normalizacióndel volumen extracelular y del gasto cardíaco. Además de laretención de sodio, la aldosterona ocasiona un incrementode la excreción renal de potasio, originando una deplecióndel mismo. La salida de potasio desde el espacio intracelularconlleva una movilización de hidrogeniones, que junto conel incremento de su secreción, también dependiente de al-dosterona, producirá una alcalosis metabólica13.

Estudios experimentales han demostrado que la combi-nación de un exceso de aldosterona con una dieta rica en salprovoca lesiones en órganos diana de manera independientede la elevación de PA. Estas lesiones se caracterizan por dis-función endotelial, inflamación perivascular, reducción de lafibrinólisis, necrosis progresiva y fibrosis difusa14.

Clínica

El HAP es más frecuente entre la tercera y la sexta décadasde la vida. Los síntomas clásicos derivan de la HTA y de lahipopotasemia.

Hipertensión arterialLa HTA suele ser de grado moderado a severo y con ciertafrecuencia resistente al tratamiento farmacológico habitual.Además de las consecuencias de la propia HTA, la acción di-recta de la aldosterona sobre sus órganos diana origina quelos pacientes con HAP tengan un riesgo mayor que otros sujetos hipertensos de desarrollar cardiopatía y nefropatía hi-pertensivas, y complicaciones cardiovasculares como fibrila-ción auricular, infarto de miocardio o accidente cerebrovas-cular15. En pacientes jóvenes no hipertensos con HAP se hademostrado un efecto negativo de la aldosterona en el fun-cionamiento cardíaco con hipertrofia ventricular izquierda ydeterioro de la función diastólica16. Además, el exceso de al-dosterona se asocia a una mayor prevalencia de alteracionesdel metabolismo glucídico y de síndrome metabólico, lo cualtambién puede contribuir al mayor riesgo cardiovascular deestos pacientes17.

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (III)

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HipopotasemiaLa hipopotasemia puede originar fatiga, debilidad muscular,calambres, parestesias, cefaleas, palpitaciones, intolerancia ala glucosa, polidipsia, poliuria y nicturia (por defecto de la ca-pacidad de concentración renal) e incluso nefropatía hipoka-liémica con insuficiencia renal. La parálisis periódica es unamanifestación rara, aunque se ha descrito con mayor frecuen-cia en pacientes de origen asiático. La alcalosis hipopotasémi-ca puede condicionar un descenso de los niveles de calcio iónico y derivar en tetania. Estos pacientes no suelen presen-tar edemas debido al “fenómeno de escape” que origina unadiuresis espontánea con eliminación renal del sodio y del aguaretenidos inicialmente por la acción mineralocorticoide13.

Diagnóstico

SindrómicoAunque algunos autores recomiendan una detección siste-mática del HAP en la población general de hipertensos10, laposición mayoritaria es más conservadora, recomendando lainvestigación del síndrome en las circunstancias expuestas enla tabla 2.

Prueba de cribado. Cociente AP/ARP. Al menos 14 estu-dios prospectivos apoyan la utilización del cociente AP/ARPcomo prueba de cribado de HAP18. Ésta se realiza preferible-mente a primera hora de la mañana, suspendiendo la medica-ción hipotensora entre 4 y 6 semanas antes, y con el pacienteen sedestación u ortostatismo durante al menos 15-30 minu-tos antes de la extracción19. Ahora bien, cada vez es más acep-tada su realización sin estimulación postural y sin suspenderla medicación antihipertensiva, salvo que el paciente tome an-tagonistas del receptor de la aldosterona (espironolactona oeplererona), los cuales se suspenderán obligatoriamente almenos 6 semanas antes18,20. Los bloqueadores alfa y los calcio-antagonistas no modifican los resultados. Los bloqueadoresbeta (y los antiinflamatorios no esteroideos) pueden producirfalsos positivos, afectando la especificidad, pero no la sensibi-lidad de la prueba21. Los inhibidores de la enzima de conver-sión de la angiotensina (IECA), los antagonistas de los recep-tores de la angiotensina II (ARA II) y los diuréticos puedenproducir falsos negativos por incrementar los valores de reni-na en algunos pacientes, aunque no suelen modificar el co-ciente. Pero si a pesar de esta medicación la prueba es positi-va, el diagnóstico de HAP es muy probable22. Como lahipopotasemia reduce la secreción de aldosterona, si existedebe corregirse antes de realizar las pruebas diagnósticas.

TABLA 2Indicaciones de despistaje de hiperaldosteronismo primario

Hipertensos con hipopotasemia no inducida (o inducida con facilidad)

Hipertensos resistentes al tratamiento farmacológico habitual

Incidentaloma suprarrenal asociado a HTA

Pacientes < 20 años con HTA, sobre todo si refieren antecedentes familiares de HTAy/o ictus hemorrágicos

HTA con cifras � 160 mmHg de sistólica y/o � 100 mmHg de diastólica

Siempre que se sospeche una HTA secundaria3

HTA: hipertensión arterial.

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Una AP � 15 ng/dl, una ARP < 1,0 ng/ml/h, o una con-centración de renina plasmática menor que el límite inferiorde detección del ensayo y un cociente AP/ARP � 20-25obligan a realizar pruebas de confirmación5,13,23. Si el cocien-te está entre 50 y 100, junto con AP �15 ng/dl la positividades casi diagnóstica, y si es >100 con ARP <1 ng/ml/h se con-sidera diagnóstica de HAP. Ahora bien, valores normales oincluso elevados de ARP no excluyen necesariamente unHAP. Pacientes con HAP e HTA severa pueden sufrir undaño arteriosclerótico renal, que contrarreste la supresión derenina y acelere el curso de la HTA24. Por otro lado, un co-ciente < 20 excluye HAP y ha demostrado un alto valor pre-dictivo negativo5.

Si tanto la AP como la ARP están aumentadas y el co-ciente es < 10, debe considerarse un hiperaldosteronismo se-cundario (ejemplo: enfermedad renovascular). Si ambas es-tán suprimidas debe valorarse una fuente alternativa deactividad mineralocorticoide.

Todos los pacientes con prueba de cribado positiva(diagnóstico de sospecha) deben ser sometidos a pruebas deconfirmación, habitualmente en medio hospitalario.

Pruebas de confirmación. La confirmación del diagnósticode HAP se basa en demostrar la autonomía de la producciónde aldosterona a través de una prueba de supresión.

Sobrecarga oral de sodio. Una vez que la HTA está contro-lada y la hipopotasemia, si está presente, ha sido corregida,los pacientes reciben durante tres días una dieta suplementa-da con 10 g de cloruro sódico al día. Debido a que este altoaporte de sal puede incrementar la kaliuresis y provocar hi-popotasemia, los niveles de potasio deben ser monitorizadosdiariamente y se suplementará potasio según los mismos. Altercer día se recoge orina de las 24 horas para determinar al-dosterona, sodio y creatinina y se hace extracción para AP25.La excreción de sodio debe ser > 200 mEq/día para confir-mar una adecuada sobrecarga del mismo. Si los niveles de APson > 10 ng/dl y/o de aldosterona en orina son > 20 �g/24horas, se considera que hay una secreción autónoma de al-dosterona. Esta prueba posee una sensibilidad del 96% y unaespecificidad del 93%13,26.

Prueba de infusión salina. Consiste en la administración,tras ayuno nocturno y con el paciente en decúbito, de 500ml/hora de una solución salina isotónica durante 4 horas.Deben monitorizarse estrechamente la PA y la frecuenciacardíaca. Los niveles de AP en sujetos normales desciendenpor debajo de 5 ng/dl; la mayoría de los pacientes con HAPmantienen niveles >10 ng/dl, aunque algunos con HAI pue-den presentar cifras entre 5 y 10 ng/dl4,27.

Prueba de supresión con fludrocortisona. Una alternativa ala prueba de infusión salina es la de fludrocortisona, aunquees más cara y compleja28. Los niveles de AP son medidos encondiciones basales y después de 4 días de administrar flu-drocortisona (0,1 mg/6 horas) junto con un suplemento die-tético de 6 g de cloruro sódico. Las muestras de sangre se to-man al quinto día a las 8 horas de la mañana. La prueba seconsidera positiva cuando la AP mantiene valores > 6 ng/dl.


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Se han descrito alargamientos del QT y deterioro de la fun-ción ventricular izquierda durante su realización, por lo quetanto ésta como la de infusión salina deben ser cuidadosa-mente monitorizadas en ancianos y deben evitarse en pa-cientes con hipertensión severa, insuficiencia cardíaca seve-ra, accidente cerebrovascular o infarto de miocardio13.

Prueba de captopril. Se determina AP y ARP antes y 90-120minutos después de la administración de 25-50 mg de capto-pril por vía oral. La respuesta normal es una disminución dela AP y un incremento de la ARP, mientras que en el HAPno se modifican29,30. Trabajos recientes demuestran una sen-sibilidad y especificidad semejantes de la prueba de captoprily de la de infusión salina cuando el paciente hace una dietarica en sodio, pero la de infusión salina sería superior si el pa-ciente sigue una dieta hiposódica31.

EtiológicoUna vez confirmado el diagnóstico de HAP es necesario de-terminar la etiología del mismo, lo cual es importante a lahora de tomar decisiones terapéuticas.

Pruebas funcionales. Postural. Esta prueba es usada habi-tualmente para el diagnóstico diferencial entre HAI y APA.Se toman muestras para AP y ARP con el sujeto acostado ytras 2-4 horas de bipedestación. En pacientes con HAI la al-dosterona generalmente aumenta en torno a un 30% del va-lor basal con el cambio postural, porque el sistema renina-an-giotensina no está totalmente suprimido. Por el contrario, enpacientes con APA los niveles de aldosterona no se modificano incluso disminuyen en paralelo con la secreción circadianade cortisol. La prueba postural se puede combinar con furo-semida, administrada al iniciar el ortostatismo a una dosis de40-80 mg por vía oral32. El valor predictivo de la prueba pos-tural para distinguir entre HAI y APA es cercana al 90%.

Prueba de supresión de dexametasona. Ha sido usada tradi-cionalmente en el diagnóstico de HASG, ya que la produc-ción de aldosterona está bajo control de la ACTH. Se realizandeterminaciones basales de aldosterona y cortisol, y despuésde 2 a 4 días de la administración de dexametasona (2 mg/día,vía oral). La prueba se considera diagnóstica cuando los nive-les de aldosterona descienden a menos de 4 ng/dl y para ase-gurar su fiabilidad es necesario confirmar la supresión del cor-tisol plasmático a menos de 2,5 �g/dl. Trabajos recientes handemostrado que esta prueba tiene una alta frecuencia de fal-sos positivos cuando se compara con la genética33.

Prueba genética para HASG. En la actualidad es posible rea-lizar la determinación del gen quimérico CYP11B1/CYP11B2en los casos en que se sospeche esta forma de hiperaldostero-nismo familiar10,33.

Pruebas de imagen. Tomografía axial computarizada/re-sonancia magnética nuclear. La tomografía axial computa-rizada (TAC) es la prueba de imagen más utilizada inicial-mente en el diagnóstico de localización del APA, aunque enlas diferentes series su fiabilidad ronda sólo el 50%34,35. Laslesiones menores de 1 cm pueden pasar desapercibidas, sien-

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do detectadas en menos de un 25%de los casos36. En pacientes conHAI las glándulas suprarrenalespueden aparecer aumentadas de ta-maño en forma bilateral, pero pue-den ser también de tamaño normal.Los adenomas aparecen como unamasa unilateral de baja densidad,generalmente menor de 2 cm dediámetro. La detección de un nó-dulo mayor de 4 cm puede hacersospechar la presencia de un carci-noma suprarrenal. El mayor pro-blema con la TAC es cuando labioquímica de HAP no es conclu-yente y la presencia de un inciden-taloma puede confundirse errónea-mente con un adenoma37. Además,una hiperplasia micro-macronodu-lar con un nódulo dominante pue-de llevar a un falso diagnóstico deadenoma. La experiencia con reso-nancia magnética nuclear no pare-ce ofrecer ventajas sobre la TAC.Por lo tanto, frecuentemente senecesitan otras pruebas adicionalespara determinar el origen delHAP.

Escintigrafía suprarrenal con 131I-colesterol. Puede identificar lesiones funcionantes en un 80-90% de los casos, aunque el porcentaje desciende cuando eladenoma es menor de 1 cm. Para su realización se bloquea laglándula tiroidea con una solución saturada de yodo y se ad-ministra dexametasona (1 mg/6 h) desde 7 días antes de ladosis hasta el tercer día de la exploración38.

Cateterización de venas adrenales (CVA). Este procedi-miento es considerado el método más fiable para probar la-teralización, como ocurre en los casos de APA o hiperpla-sia unilateral primaria (HUP)39,40 y sería el único métodoeficaz para detectar microadenomas41. El procedimiento serealiza por vía femoral y se cateterizan ambas venas adre-nales y la cava inferior. Se considera que existe lateraliza-ción cuando la relación aldosterona/cortisol en un lado esal menos dos veces mayor que en la vena cava, a diferenciadel lado contralateral, donde la relación es semejante enambos sitios, o cuando existe un gradiente de aldosteronasuperior a 10 entre ambos lados. Esta técnica requiere unaconsiderable experiencia del radiólogo intervencionista, yno está exenta de riesgos, por lo que debe reservarse paraaquellos pacientes con probable APA no localizado por téc-nicas no invasivas42.

Tratamiento

El objetivo del tratamiento es prevenir la morbimortalidadasociada con la HTA, las alteraciones hidroelectrolíticas y el


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daño cardiovascular34. La aproximación terapéutica del HAPdepende del subtipo etiológico (fig. 1).

QuirúrgicoLa cirugía es el tratamiento de elección en pacientes conAPA y HUP, realizándose adrenalectomía o adenomectomíaunilateral. En la actualidad la cirugía laparoscópica es deelección, puesto que presenta menos complicaciones y losperiodos de hospitalización y recuperación son más cortos.Preoperatoriamente el paciente debe recibir tratamiento conantagonistas de la aldosterona durante al menos 3-4 semanaspara normalizar los niveles de potasio y minimizar el hipoal-dosteronismo postoperatorio. La corrección quirúrgica delHAP mejora el control de la HTA en el 100% de los pa-cientes, pero su curación sólo se consigue en el 30-60% delos casos43.

MédicoEl tratamiento farmacológico es la terapia de elección parapacientes con HAI y para aquellos con APA que no puedenser sometidos a tratamiento quirúrgico.

Espironolactona. La espironolactona, un antagonista de laaldosterona a nivel de su receptor, ha sido el fármaco tradi-cionalmente usado. Las dosis iniciales están entre 200 y 400mg/día, repartidas en 2-4 tomas, para disminuir luego a unadosis de mantenimiento entre 25-200 mg/día, con la cual sealcanza un control eficaz de la PA y de la hipokalemia en lamayoría de los casos. Puede producir efectos adversos como

No lateralización Lateralización

Baja probabilidadAPA

Alta probabilidadAPA

Captaciónunilateral

No captación

> 40 años < 40 añosGammagrafía 131I - colesterol

NormalMicronodularidad

Nódulos bilaterales

Nódulo unilateral hipodenso

TAC de adrenales

HAP confirmado

Cateterizaciónvenas

adrenales

Adrenalectomíaunilateral

(laparoscopia)

Tratamiento farmacológico

Fig. 1. Algoritmo de enfoque terapéutico del hiperaldosteronismo primario según el subtipo etiológico. APA:adenoma productor de aldosterona; HAP: hiperaldosteronismo primario.

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intolerancia digestiva, ginecomastia, disfunción eréctil, dis-minución de la libido e irregularidades menstruales44.

Eplerenona. La eplerenona es un nuevo antagonista selecti-vo del receptor de mineralocorticoides que no presenta losefectos adversos descritos para la espironolactona; la dosissuele estar entre 50 y 400 mg/día34,45.

Amilorida-triamtereno. Otras alternativas de tratamientoson la amilorida y el triamtereno, fármacos que impiden la ac-ción de aldosterona al inducir un bloqueo del canal epitelialde sodio a nivel renal, impidiendo la retención de sodio y lapérdida de potasio. Las dosis de amilorida están entre 5 y 20mg/día repartidos en dos tomas, y la de triamtereno en tornoa 100 mg/12 horas, generalmente asociado a hidroclorotiazi-da3. Frecuentemente se precisa un segundo fármaco antihi-pertensivo, siendo muy eficaz la asociación de tiazidas a dosisbajas. Pueden utilizarse también calcioantagonistas13. En mu-chos casos estos pacientes reciben tratamiento con IECA deacuerdo con las guías prácticas que se aplican a la poblacióngeneral con hipertensión. Aunque se ha argumentado quepueden ser útiles en el tratamiento del HAI, parcialmente de-pendiente de renina, trabajos recientes desautorizan su uso.Estos fármacos no reducirían adecuadamente la PA en pa-cientes con niveles bajos de renina y, por ello, no sería acon-sejable su utilización en la mayoría de pacientes con HAP44.

Dexametasona. En los casos con un HASG el tratamientode elección es la dexametasona a dosis bajas, entre 0,125-0,5mg/día46, aunque también pueden responder a prednisona ohidrocortisona.

Hiperaldosteronismo secundario

El hiperaldosteronismo secundario (HAS) es la consecuenciade un exceso de secreción de aldosterona secundario a una ex-cesiva producción de renina. Constituye una respuesta del or-ganismo a diferentes situaciones patológicas, que resulta inade-cuada, y contribuye a perpetuar las alteraciones preexistentes47.

El HAS puede cursar con o sin HTA. En las formas hi-pertensivas la hiperproducción de renina es consecuencia deuna disminución de la presión de perfusión o del flujo plas-mático renal, o de una secreción tumoral autónoma de lamisma. En las formas no hipertensivas el hiperaldosteronis-mo es la respuesta a una disminución del volumen efectivocirculante que estimula la secreción de renina.

Formas hipertensivas

Hipertensión renovascularEs la causa más común de HTA dependiente de renina. Su-pondría entre el 1 y el 4% de los pacientes hipertensos48.Suele ser secundaria a aterosclerosis o hiperplasia fibromus-cular de las arterias renales. Las lesiones ateromatosas pue-den ser uni o bilaterales, se localizan más frecuentemente enel tercio proximal de la arteria renal y aparecen en el contex-to de una enfermedad ateromatosa generalizada en pacientes


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de edad media o ancianos. La hiperplasia fibromuscular sue-le afectar al tercio medio y distal de la arteria renal y es lacausa más común de estenosis de la arteria renal en pacien-tes jóvenes. En ambas situaciones se origina una disminuciónde la presión de perfusión en el riñón afectado con un estí-mulo de la liberación de renina y de la producción de angio-tensina II. La hipertensión y los valores elevados de an-giotensina II suprimen la liberación de renina en el riñóncontralateral, por lo que la actividad total de la renina plas-mática puede estar sólo levemente aumentada o incluso den-tro de valores normales. El riñón estenótico depende de laangiotensina II para conservar la presión intraglomerular y lavelocidad de filtrado glomerular, debido al efecto vasocons-trictor de ésta sobre la arteriola eferente49.

Se debe sospechar esta entidad en los pacientes que pre-senten las situaciones descritas en la tabla 3.

Diagnóstico de confirmación. En estas situaciones deberealizarse un estudio de confirmación. Aunque por su meca-nismo fisiopatológico estos pacientes presentan un hiperal-dosteronismo hiperreninémico, los niveles basales de ARPpor sí solos no son útiles para el diagnóstico, ya que están aumentados sólo en el 50-80% de los pacientes afectados,por lo que hay que utilizar otra serie de procedimientos:

Renograma postcaptopril. Este fármaco produce una dismi-nución de los niveles de angiotensina II, condicionando unadisminución de la presión y del filtrado glomerular, por loque puede optimizar la detección de una isquemia renal uni-lateral. Al comparar el renograma basal con el obtenido unahora después de la administración de captopril, el riñón hi-poperfundido tendrá una menor captación del isótopo y unretraso del pico de actividad. La sensibilidad y especificidadde esta prueba rondan el 90%50.

Ecodoppler. Es una técnica útil en manos expertas para de-tectar estenosis de la arteria renal, con valores de predicciónsuperiores al 90%50.

Angiorresonancia. La sensibilidad y especificidad de estatécnica supera el 90% en estenosis mayores del 50%51.

Tomografía axial computarizada helicoidal. Puede consti-tuir, según algunas series, la prueba de imagen no invasivamás sensible para evaluar una posible estenosis de la arteriarenal, con sensibilidad cercana al 100% y especificidad entorno al 95%11.

TABLA 3Sospecha clínica de hipertensión arterial renovascular

HTA moderada-severa, refractaria al tratamiento médico agresivo o con insuficienciarenal progresiva

HTA acelerada o maligna

HTA moderada-severa en pacientes con ateromatosis difusa o con asimetría renal

Deterioro rápido de la función renal en un paciente hipertenso sin causa aparente otras la administración de IECA

HTA de inicio antes de los 20 o después de los 60 años

HTA moderada-severa en pacientes con episodios repetidos de edema agudo depulmón11

HTA: hipertensión arterial; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.

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Arteriografía renal. Constituye el gold standard para el diag-nóstico de la enfermedad vascular renal, pero expone al pa-ciente a riesgos importantes, como la necrosis tubular aguda.Su utilización se reserva para aquellas situaciones en las quelas pruebas no invasivas no establecen un diagnóstico de cer-teza, y para pacientes con un índice elevado de sospecha.Una estenosis mayor del 75% en una o ambas arterias rena-les se considera hemodinámicamente relevante49.

Niveles de renina en venas renales. Antes de la correcciónquirúrgica de una arteria estenosada se deben realizar deter-minaciones selectivas de renina en las venas renales para de-terminar si la estenosis tiene o no repercusión hemodinámi-ca. El gradiente de renina entre ambas venas renales seconsidera patológico cuando es mayor de 1,511.

Tratamiento. Una vez establecido el diagnóstico de formacierta, y si el paciente presenta una situación clínica que asílo aconseje y permita, se optará por la corrección del defec-to anatómico mediante angioplastia u otros procedimientosquirúrgicos. La alternativa es el tratamiento médico, quepuede llegar a controlar el proceso hasta en el 75-80% de loscasos. Los IECA y los ARA II son particularmente eficacespara controlar la HTA en estos pacientes, pero pueden dete-riorar la función renal si la estenosis renal es bilateral, por loque exigen una monitorización estrecha. Estos pacientestambién pueden responder a los bloqueadores beta y a losantagonistas de los canales del calcio52.

Hipertensión aceleradaSe caracteriza por elevación importante de la presión diastó-lica, que puede ser de inicio agudo. La vasoconstricción quepresentan estos enfermos y la nefrosclerosis cortical produ-cen un importante incremento de la secreción de renina queacelera la hipertensión. Un tratamiento antihipertensivo in-tensivo suele reducir con el tiempo la vasoespasticidad y me-jorar la hiperreninemia47.

Tumores productores de reninaEs una patología de baja prevalencia. Estos tumores son ge-neralmente hemangiopericitomas que contienen elementosde las células yuxtaglomerulares. También se ha descrito se-creción de renina en el tumor de Wilms y en algunas neo-plasias pulmonares y del tracto urogenital53.

Formas no hipertensivas

Insuficiencia cardíaca congestivaEn la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) el grado de hi-peraldosteronismo depende de la severidad de la misma. Alfinal de la diástole se produce una elevación de la presiónventricular como consecuencia de un vaciado insuficiente delcorazón. Ello da lugar a un aumento de la presión venosaque, por un lado, favorece el paso de líquido al espacio in-tersticial y condiciona los edemas, por otro, origina conges-tión y estasis hepática, disminuyendo el aclaramiento de re-nina del plasma y el metabolismo de la aldosterona y, entercer lugar, contribuye por sí misma a la retención de sodio


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a través de la activación de receptores de volumen de bajapresión. La retención de sodio y agua provoca una hipoalbu-minemia dilucional, reduciendo la presión oncótica y favore-ciendo aún más los edemas54. El tratamiento del HAS en laICC persigue mejorar la contractilidad cardíaca, con lo queaumentará el volumen efectivo y disminuirá la presión veno-sa. Se utilizan digitálicos, diuréticos tiazídicos o de asa, IECAa dosis bajas y antialdosterónicos.

Hepatopatías con ascitisEn la cirrosis hay una mayor reabsorción tubular de sodiocondicionada fundamentalmente por la disminución del fil-trado glomerular. Por otro lado, la disminución del volumenefectivo circulante estimula la secreción de renina y de al-dosterona, contribuyendo al aumento de la reabsorción desodio. En estos pacientes, además, está disminuida la meta-bolización de la aldosterona, lo que contribuye al HAS55. Eltratamiento se basa en la restricción de líquidos y sal de ladieta. Si con ello no se consigue una diuresis suficiente, seutilizan antialdosterónicos asociados a diuréticos de asa.

Síndrome nefróticoLa pérdida de albúmina por orina origina una hipoalbumi-nemia que reduce la presión oncótica y condiciona la apari-ción de edemas. La depleción de volumen favorece a su vezla activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona56.El tratamiento consiste en la administración de antialdoste-rónicos y diuréticos tiazídicos a dosis altas para conseguiruna natriuresis adecuada.

Síndrome de BartterEs una enfermedad que se transmite con patrón autosómicorecesivo, habiéndose descrito 4 genotipos diferentes. Clíni-camente se caracteriza por hipopotasemia y alcalosis metabólicasecundaria con normotensión. Estos pacientes presentan hiper-aldosteronismo hiperreninémico, hiperplasia del aparatoyuxtaglomerular e hipersecreción de prostaglandinas y qui-ninas, cuyo efecto vasodilatador justifica la ausencia de hi-pertensión. El defecto primario es una alteración de la reab-sorción de sodio en el asa de Henle y en el túbulo distal, pormutaciones en el gen del cotransportador de iones57. El tra-tamiento se basa en la corrección de las alteraciones hidro-electrolíticas mediante restricción salina, suplementos de po-tasio y utilización de antialdosterónicos. La elevación deprostaglandinas vasodilatadoras estimula la secreción de re-nina, por lo que pueden utilizarse en el tratamiento AINE,como indometacina o ibuprofeno.

Síndromes de exceso aparente de mineralocorticoides,pseudohiperaldosteronismo y otros trastornos por exceso demineralocorticoides

En esta sección se incluyen otros síndromes en los cualesexiste un exceso de acción mineralocorticoide no dependien-

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te de aldosterona. Estos síndromes se caracterizan por hiper-tensión con renina y aldosterona suprimidas.

Pseudohiperaldosteronismos

Síndrome de exceso aparente de mineralocorticoidesEste síndrome es el resultado de un defecto en la actividadde la enzima 11�-hidroxiesteroide dehidrogenasa tipo 2.Esta enzima es expresada en los tejidos diana de los minera-locorticoides, siendo crucial su actividad en el riñón, dondenormalmente inactiva el cortisol al convertirlo en cortisona.Cuando hay una ausencia congénita de la enzima por muta-ción del gen que la codifica, o cuando la actividad de la en-zima es inhibida por licorice (ácido glicirrínico) o carbeno-xolona, el cortisol no se inactiva e interactúa con el receptorde mineralocorticoides, cuya afinidad por el cortisol es iguala la de la aldosterona. Dado que la secreción de cortisol escasi 1.000 veces más alta que la de aldosterona, en los pa-cientes afectados el cortisol satura rápidamente el receptorde mineralocorticoides y determina una activación patológi-ca del mismo, que origina hipokaliemia, retención de sodio,expansión de volumen y, con ello, supresión de renina y al-dosterona plasmáticas. Los casos presentan HTA, hipoka-liemia, alcalosis, disminución de ARP y AP, niveles norma-les de cortisol plasmático y aumento del cocientecortisol/cortisona en orina13. En pacientes con deficienciacongénita de la enzima se han detectado más de 20 muta-ciones homocigotas, transmitiéndose con patrón autosómi-co recesivo58. El tratamiento consiste en antialdosterónicoso dexametasona para inhibir la secreción de ACTH y el cor-tisol endógeno11,13.

Síndrome de LiddleEste síndrome es causado por mutaciones en el canal epite-lial renal de sodio. Este canal es considerado el paso limitan-te para la absorción de sodio en el túbulo distal y está com-puesto por tres subunidades (�, � y �). En el síndrome deLiddle se han encontrado mutaciones en las subunidades � y�. Como resultado de estas mutaciones se produce una acti-vación del canal, que origina un aumento de la reabsorciónde sodio y agua, y secundariamente la expansión del volumenintravascular. El trastorno se hereda de forma autosómicadominante y los pacientes afectados presentan hipertensión,hipernatremia, hipervolemia, hipopotasemia, alcalosis meta-bólica y niveles suprimidos de renina y aldosterona. Este desorden responde a inhibidores del transporte epitelial desodio, como la amilorida y el triamtereno, pero no a antago-nistas del receptor de mineralocorticoides. Los pacientesafectados también responden al trasplante renal, normali-zándose la PA y las alteraciones hidroelectrolíticas58.

Hipertensión exacerbada por el embarazoEs una entidad poco frecuente que se hereda con patrón autosómico dominante. Estas mujeres inician la HTA a unaedad joven y presentan niveles suprimidos de renina y al-dosterona. Durante el embarazo se exacerban de maneranotable tanto la HTA como la hipopotasemia. La causa esuna mutación activadora en el gen que codifica el receptor


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de mineralocorticoides, que permite que la progesterona yotros antagonistas mineralocorticoideos actúen como ago-nistas59.

Hipermineralocorticismos sinhiperaldosteronismo

Formas hipertensivas de hiperplasia adrenal congénitaLa deficiencia de 11-� hidroxilasa es la causa más común yorigina el 5% de todos los casos. Este desorden es causadopor mutaciones en el CYP11B1, que codifica el citocromoP450c11b encargado de convertir el deoxicortisol en corti-sol. Como consecuencia de la deficiente producción de cor-tisol, la concentración de ACTH se eleva estimulando la es-teroidogénesis suprarrenal, y con ello la elevación de losniveles plasmáticos de deoxicorticosterona (DOC). Dadoque la DOC tiene actividad mineralocorticoidea, su excesocausa retención de sal y agua, supresión de renina y aldoste-rona e HTA. Este desorden responde a dosis supresoras dedexametasona.

La deficiencia de 17�-hidroxilasa es una forma rara dehiperplasia suprarrenal causada por defectos en el citocromoP450c17, la enzima que tiene actividad 17-hidroxilasa y17,20-liasa. Este desorden provoca un bloqueo de la síntesisde esteroides sexuales y una disminución de la síntesis decortisol con hipersecreción compensatoria de ACTH que es-timula la síntesis de grandes cantidades de DOC y corticos-terona. Las bases moleculares de este defecto han sido iden-tificadas, describiendo al menos 17 mutaciones diferentes delgen CYP17 que codifica el citocromo P450c17. Los pacien-tes afectados pueden ser tratados con dosis supresoras de de-xametasona60.

Tumor productor de deoxicorticosteronaSuelen ser tumores grandes y de carácter maligno. Algunospacientes con tumores malignos de la zona reticular que se-gregan andrógenos y/o estrógenos presentan datos clínicosde exceso de mineralocorticoides, con niveles bajos de aldos-terona y elevados de DOC. Los altos niveles de esteroidessexuales intraadrenales pueden inhibir la actividad 11�-hi-droxilasa por inactivación de la enzima citocromo CYP11B1,condicionando un incremento de DOC y un cuadro de hi-permineralocorticismo61.

Síndrome de resistencia primaria al cortisolLa resistencia periférica a la acción del cortisol es una enti-dad rara, de carácter familiar, que cursa con HTA severa,hipopotasemia, renina baja e hipercortisolismo bioquímicosin manifestaciones clínicas de Cushing. El defecto está en elreceptor de glucocorticoides, estando disminuido tanto elnúmero de los mismos como su afinidad por el cortisol enlos tejidos diana. La ACTH está elevada y la producción decortisol aumentada. El exceso de ACTH estimula crónica-mente la vía 17-desoxi de la zona fascicular, estimulando lasecreción de DOC y corticosterona. El tratamiento consis-te en la administración de dexametasona a dosis entre 1 y 3mg/día62.

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