“hacia biomarcadores no-sintomáticos/no-funcionales de...
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Resiliencia y fragilidad de sistemas dinámicos complejos:
“Hacia biomarcadores no-sintomáticos/no-funcionales de
enfermedades crónico-degenerativas y de la fragilidad asociada al envejecimiento basado en la estadística de
series de tiempo fisiológicas”
Rogelio Rivera Landa1, Octavio Bureos Lecona2,3,
Leslie Álvarez Millán2,3, Alí Ruiz Coronel2, Leonardo Zapata Fonseca2, Eduardo Cárdenas Cárdenas4, Ulises Pérez
Zepeda5 y Ruben Fossion2,6,*
1 Posgrado en Ciencias Físicas, UNAM 2 Centro de Ciencias de la Complejidad (C3), UNAM
3 Facultad de Ciencias, UNAM 4 Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición, Institutos Nacionales de
Salud 5 Instituto Nacional de Geriatría, Institutos Nacionales de Salud
6 Instituto de Ciencias Nucleares, UNAM
Introducción:
Sistemas dinámicos complejos y el cuerpo humano como sistema complejo
Sistemas dinámicos complejos Los grandes problemas mundiales actuales
VARIEDAD DE GRANDES PROBLEMAS MUNDIALES
•Clima: calentamiento global • Ecología: extinción de especies • Economía: colapso de mercados financieros • Salud: Envejecimiento, fragilidad y enfermedades crónico-degenerativas • Globalización: contaminación, degradación del medio ambiente y agotamiento de recursos primarios
CARACTERÍSTICAS EN COMÚN • Interacción entre múltiples factores y agentes • Resiliencia vs. fragilidad de sistemas dinámicos complejos • Disrupción de equilibrio dinámico • Big data
Señales de alerta temprana Huellas digitals estadísticos generales que predicen un colapso
Señales de alerta temprana Huellas digitals estadísticos generales que predicen un colapso
Señales de alerta temprana Huellas digitals estadísticos generales que predicen un colapso
[ scheffer et al _ 2012 _ Anticipating Critical Transitions _ Science]
Ciencias de la Complejidad ¿Hacia un nuevo método científico?
[ R. Fossion, L. Zapata-Fonseco, 2015, “The scientific method”, Ch.2 en “Aging research: Methodological issues”, Springer Int. Publishing Switzerland, pp.9-25 ]
En la aplicación tradicional del método científico se limitan las observaciones por criterios de inclusión y exclusión estrictos. En el caso de los sistemas complejos, donde “el total es más de la suma de las partes”, puede ser que tal limitación de las observaciones no es válido.
Reduccionismo vs. Complejidad Dos aproximaciones de la realidad
[ R. Fossion, L. Zapata-Fonseco, 2015, “The scientific method”, Ch.2 en “Aging research: Methodological issues”, Springer Int. Publishing Switzerland, pp.9-25 ]
Complejidad en la Medicina
Cirugía plástica
Medicina familiar
Medicina tradicional
china
Geriatría
Cuidados paliativos
Pediatría
Oncología
Ginecología
Rehabilitación
Genética
Psiquiatría
Reumatología
Infectología
Medicina interna
Hematología
Gastroenterología
Nutriología
Neurocirurgía
Oftalmología
Nefrología
Cardiología
Cirurgía
Endocrinología
Ortopedía
Medicina crítica
Reduccionista Integrativa
Niveles de complejidad
(transdisciplina, multi-escalas temporales & espaciales...)
Ocurrencia
M. U. Pérez Zepeda, R. Fossion
Big data Más fácil de generar datos que interpretarlos
Inicio plática
Inicio preguntas
Final plática
Ritmo cardiaco
Temperatura piel
Sudoración
Pasos
Calorías
BASIS Peak smartwatch
Las ciencias de la complejidad Muchas técnicas... falta todavía una teoría global...
Multidisciplina Teoría de redes
Minería de datos
Series de tiempo
Estática vs. dinámica Valor instantáneo vs. series de tiempo
Nivel de glucosa
Tiempo
t1
c1
t2
c2
Problema nacional de la diabetes
Estática vs. dinámica Valor instantáneo vs. series de tiempo
Nivel de glucosa
Tiempo
t1
c1
t2
c2
[ Churruca et al., Diabet. Metab. Syndr. Obes 1 (2008) 3]
Enfermedades “complejas” Enfermedades “invisibles”, enfermedades “dinámicas”
Quino
La fragilidad asociada al envejecimiento - Imagen cortesía del Dr. Ulises Pérez-Zepeda
Fragilidad asociada al envejecimiento Difícil de definir
La fragilidad se puede explicar como una vulnerabilidad non-
específica hacia resultados negativos en la salud, causada por
factores múltiples.
La fragilidad se interpreta como defectos (daños) aleatorios
que se acumulen durante la vida.
José Juan García-González et al., BMC Geriatrics 9 (2009) 47.
Mitniski et al., BMC Geriatrics 2 (2002) 1.
Fragilidad asociada al envejecimiento Difícil de medir/cuantificar
CUANTIFICACIÓN GERIÁTRICA
- Lista de N=34 síntomas
- Paciente presenta n de estos síntomas
- Indice de fragilidad n/N
(con 0 < n/N < 1)
DESVENTAJAS
- Sólo aplicable con síntomas ya presentes
- No sirve como predictor no-sintomático
- Basado en auto-relato del paciente
(subjetivo)
José Juan García-González et al., BMC Geriatrics 9 (2009) 47.
Ageing and frailty Predicting morbidity and mortality
José Juan García-González et al., BMC Geriatrics 9 (2009) 47
women
men
85yo
Medicina preventiva Biomarcadores no-sintomáticos/no-funcionales
Sintomático No-sintomático
[ Fried, Walston, Ferrucci, 2009. “Frailty”, Ch.25 en “Hazzard’s geriatric medicine and gerontology”, McGraw Hill, N.Y., 6th ed., pp.632-645 ]
Las ciencias de la complejidad Adaptabilidad: “Ser” vs. “hacer”
[ C. Stephens, portavoz del C3-UNAM
] ... Desde la perspectiva de la física, los sistemas biológicos son esclavos de las leyes de la física igual como los sistemas
físicos... sin embargo, las leyes de la física en vez de explicar la dinámica se vuelven una mera
restricción que tienen que respetar...
Un sistema sencilo como
un sistema físico “es”
Un sistema complejo como un sistema vivo “hace”
Sistemas adaptativos El sistema inmune
Sistemas adaptativos El sistema endocrinológico (hormonas)
[ G. Chrousos, Nature Endocrinol., 2005 ]
Sistemas adaptativos Sistema nervioso autónomo (ANS)
Univariate time series f(t)
p.ej. el ritmo cardiaco
Tesis de licenciatura en física de Lesli Alvarez
Sistema nervioso autónomo (ANS) Ramos simpático y parasimático antagonistas
Sistema nervioso simpático (SNS) “fight or flight” Acelera el ritmo cardiaco Decelera la digestión ...
Sistema nervioso parasimpático (PNS) “rest and digest” Decelera el ritmo cardiaco Acelera la digestión ...
[ Struzik et al., “1/f scaling in heart rate requires antagonistic autonomic control”, PRE 70 (2004) 050901(R). ]
Electrocardiograma (ECG) Medida no-invasiva del sistema nervioso autónomo
Variabilidad del
ritmo cardiaco
Bradicardia ritmo promedio < 50 latidos/minuto Taquicardia Ritmo promedio > 100 latidos/minuto Corazón sano y joven en reposo 50 < ritmo promedio < 100 latidos/minuto
[ Goldberger et al., PNAS 99 (2002) 2466 ]
Insuficiencia cardiaca
(serie regular/rígida)
Insuficiencia cardiaca
(serie regular/rígida)
Fibrilación atrial (serie aleatoria)
Corazón sano (serie “compleja”)
[ Goldberger et al., PNAS 99 (2002) 2466 ]
Variabilidad del
ritmo cardiaco
Bradicardia ritmo promedio < 50 latidos/minuto Taquicardia Ritmo promedio > 100 latidos/minuto Corazón sano y joven en reposo 50 < ritmo promedio < 100 latidos/minuto
Estática vs. Dinámica Pérdida de variabilidad del ritmo cardiaco
RR intervals (ms) RR intervals (ms)
Sano Paciente con diabetes
Tiempo
Tiempo
[ D.J. Ewing et al., Br. Heart J. 52 (1984) 396 ]
Same mean heart rate!
La variabilidad del ritmo cardiaco Un “zoológico” de medidas diferentes
[ Ahmad et al. (2009), PloS One 4(8), e6642 ]
Fractalidad espacial/temporal Análisis espectral Fourier
[ Goldberger, Proc. Am. Thorac. Soc. 3 (2006) 467 ]
Fractales espaciales/temporales Análisis espectral Fourier
La fractalidad temporal se refleja en espectros Fourier continuos que obedecen una ley de
potencias (lineal en escala log-log)...
... tal fractalidad se pierde con el envejecimiento o enfermedades.
Tratamientos “complejos” Homeodinámica vs. homeostática
[ Sterling, Physiol. & Behav. 106 (2012) 5 ]
Sistema saludable
Sistema no-saludable
Tratamiento reduccionista con medicinas
Tratamiento complejo
Tratamientos “complejos” Ejercicio físico
Complex
La variabilidad del ritmo cardiaco como medida objetiva para evaluar tratamientos
Too rigid
Too random
[ Heffernan et al., J. Appl. Physiol. 105 (2008) 109 ]
Tratamientos “complejos” Acupuntura
Subject B
LF << “deficiency of ONS”
[ Wright & Aickin, Acup. Med. 29 (2011) 32] [ R. Fossion, J.P. Fossion, Mino-León, Villasis-Keever, J. Integr. Medicine 2014 ]
Subject A
HF << “deficiency of PNS”
LF ok! ONS ok!
Acupuncture ONS / PNS ↑
HF ok! PNS ok!
Acupuncture ONS / PNS ↓
Fragilidad y fisiología
Estudio no-invasivo con el Zephyr BioHarness del ritmo cardiaco promedio en función de la edad en una población funcional
[ Tesis de licenciatura en física de Lesli Álvarez ]
Respiración espontanea 0.1Hz 0.25Hz espontanea 0.1Hz 0.25Hz
Fragilidad y fisiología
Estudio no-invasivo con el Zephyr BioHarness de la variabilidad del ritmo cardiaco en función de la edad en una población funcional
[ Tesis de licenciatura en física de Lesli Álvarez ]
Respiración espontanea 0.1Hz 0.25Hz espontanea 0.1Hz 0.25Hz
Fragilidad del cuerpo humano Por envejecimiento y por condiciones adversas
POR ENVEJECIMIENTO • Fried et al. POR CONDICIONES ADVERSAS • Vida en condición de calle • Sobrevivientes de cáncer infantil • Diálisis renal • Drogadictos
[ Proyecto de investigación en colaboración con INGER y el IMSS en el Centro Médico Siglo XXI con la Dra. Dolores Mino, el Dr. Sergio Sánchez y la enfermera Catalina Ramírez] [ Proyecto de doctorado en el Posgrado de Ciencias Biomédicas de Lesli Alvarez en colaboración con la antropóloga Alí Ruiz Coronel]
Fragilidad y sueño (1) Proyecto de doctorado Lesli Álvarez
Zephyr BioHarness
(ECG, respiración,
acelerometría,
temperatura)
Mujer sana 26 años Mujer sana 56 años
[ THOMAS PENG MIETUS GOLDBERGER_2005_AN ECG-BASED
TECHNIQUE TO ASSESS CPC_SLEEP MED ]
Fragilidad y sueño (1) Proyecto de doctorado Lesli Álvarez
Actigrafía &
ciclos
circadianos
Univariate time series f(t)
p.ej. marcha
[ Proyecto de doctorado en el Posgrado de Ciencias Biomédicas de Lesli Alvarez en colaboración con la antropóloga Alí Ruiz Coronel ] [ Proyecto de investigación en colaboración con el Depto. De Gerontecnología de INGER y los ing. Federico de la Torre y Claudia Quiroz ]
Estudio de marcha con acelerometría Fragilidad por envejecimiento
[ Proyecto de investigación en colaboración con el Depto. De Gerontecnología de INGER y los ing. Federico de la Torre y Claudia Quiroz ]
Estudio de marcha con acelerometría Fragilidad por una vida en condición de calle
[ Proyecto de doctorado en el Posgrado de Ciencias Biomédicas de Lesli Alvarez en colaboración con la antropóloga Alí Ruiz Coronel ]
Univariate time series f(t)
p.ej. Acidez esofágica (pHmetría) en la enfermedad por reflujo gatroesofágico (ERGE)
Tesis de maestría en física médica de Rogelio Rivera-Landa Tesis de maestría en ciencias médicas de Eduardo Cárdenas-Cárdenas
Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)
Existe todo un espectro de ERGE, que va desde síntomas
sin daños visibles hacia alteraciones estructurales que al
final puede llevar a cáncer y metastásis
[ Fass et al., Am. J. Gastroenterol. 97 (2002) 1901 ]
Phmetría 24h
[ Diamant, GI Motility Onine (2006) ]
pHmetría esofágica 24h Sujeto sano
Portion of a 24 hour esophageal pH monitoring record from an asymptomatic subject showing normal physkVogic reflux. A pH below 4 or above 7 is considered a reftux episode. Note the absence
of reflux before dinner and the postprandial alkaline and acid refiux.
[ Pellegrini, DeMeester et al., Am. J. Surgery 135(1978) 177 ]
Reflujo ácido
Reflujo alcalino
Neutral pH(H
2O) = 7
Basic
Acid
pHmetría esofágica 24h Paciente sintomático
long duration
long duration
[ Pellegrini, DeMeester et al., Am. J. Surgery 135(1978) 177 ]
pHmetría esofágica 24h Errores diagnósticos tipo I y tipo II
Controles sanos Pacientes sintomáticos
DeMeester threshold: In healthy population <4.2% total time pH<4
¿Type I error: false positive?
¿Type II error: false negative?
[ Data from J. Gardner & Nat. Inst. Nutrition ]
pHmetría esofágica 24h Ley de potencias: todas las escalas de acidez
[ Gardner et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 20 (2004) 1373 ]
Distribución normal Ley de potencias
Valor característico (p.ej. promedio) Ningún valor característico
... El diagnóstico médico tradicional toma en cuenta solamente
fluctuaciones grandes por debajo del umbral arbitrario pH<4...
... nuestros resultados preliminares en colaboración con el Dr. Gardner muestran que la
varianza, que toma en cuenta todas las fluctuaciones (grandes tanto como pequeñas)
tiene un poder diagnóstico igual...
pHmetría esofágica 24h Análisis espectral Fourier
(1)
(2)
Análisis espectral de cambios ΔpH en la pHmetría 24h
(3) (4)
(1) ruido blanco (no reacción) a tiempos breves (segundos hasta decenas de minutos) (2) fuerte anti-correlación (neutralización) a tiempos largos
(3) ruido blanco (no reacción) a tiempos breves (segundos a minutos) (4) poca anti-correlación (neutralización débil) a tiempos largos
Desde el enfoque físico-estadístico: ¿Síndrome de esófago irritable?
Análisis multifractal
Espectro multifractal
Población de controles
sanos
Tres grupos de pacientes
sintomáticos
Series de tiempo multivariables
{ f1(t), f
2(t), f
3(t), ... f
M(t) }
p.ej. electroencefalograma (EEG)
Licenciate thesis in physics of Octavio Bureos Lecona
Electroencefalografía (EEG) Sistema internacional 10-20
Frontal Temporal Central Parietal Occipital
Números impares (Izquierdo)
Números pares ● (Derecho)
Electroencefalografía (EEG)
Pérdida de variabilidad con el envejecimiento
[ Kropotov, Quantitative EEG, 2009 ]
Ritmo alfa (8-13Hz)
edad
Con el envejecimiento sano, se aprecia una disminución de la superficie del espectro
de potencias Fourier del EEG, y sobretodo del ritmo
alfa
Variabilidad cerebral Análisis tiempo-frecuencia
Promedio sobre “épocas”sucesivas
Mapas estáticos y dinámicos Analogía con los mapas Google
Mapa estático de calles y avenidas
Mapa dinámico del tráfico del momento
Redes cerebrales funcionales Basados en EEG o MEG
[ Bullmore & Sporns, Nat. Rev. Neurosci. 10 (2009) 2009 ]
Red cerebral: Estructural vs. funcional
Red genética
[ Fraiman et al., PLoS ONE 9 (2014) e84612 ]
Redes cerebrales funcionales Basados en EEG o MEG
Redes cerebrales promedio Pacientes con Alzheimer vs. controles sanos
[ Stam C.J., Jones B.F., Nolte G., et al., 2007,
\Small-world networks and functional
connectivity in Alzheimer's disease", Cerebral
Cortex, Vol. 17, p.92 ]
Redes funcionales de EEG Red promedio sobre el tiempo
Variabilidad de la red Niño 10 años
Variabilidad de la red Adulo mayor 70 años
Variabilidad de redes cerebrales funcionales Pérdida de variabilidad con el envejecimiento sano
Redes fisiológicas
Redes fisiológicas
[ Bashan, Bartsch, Kantelhardt, Havlin, Ivanov, 2012, “Network physiology reveals relations between network topology and physiological function”, Nature Comm., pp.1-9 ]
Conlusions
Conclusiones
● Muchas enfermedades del mundo moderno son “complejas”, es decir, son invisibles y no están relacionados con daños estructurales pero más bien con alteraciones en los sistemas adaptativos del cuerpo humano
● El estudio de series de tiempo son una herramienta de las ciencias de la complejidad y
permiten evaluar la dinámica de los sistemas adaptativos. ● La serie de tiempo fisiológica mejor estudiada es el ritmo cardiaco. Se utiliza para estimar
el estado de salud de una persona, pero también para evaluar tratamientos complejos ● En general, todas las series de tiempo tienen un comportamiento (multi)fractal, y tal
fractalidad tiende a disminuir con el envejecimiento y con enfermedades, p.ej. series de pHmetría 24h, y la variabilidad de redes cerebrales funcionales.
● Fijarse en una sola observable fisiológica es reduccionista. Para entender la totalidad de
un sistema complejo habría que estudiar varias observables fisiológicas simultaneamente y también la interacción entre ellas, considerando redes fisiológicas.
● Muchas veces, el monitoreo de series de tiempo fisiológicas es no-invasivo. ¿... no invasivo...?
Medidas no-invasivas Presión sanguínea
Tecnología de punta del siglo XXI
¡1000 mediciones de la presión por
segundo!
Tecnología del siglo XVIII
Primera medición del cambio de la
presión sanguínea durante un latido
cardiaco
¡Gracias!
Colaboradores •Rogelio Rivera Landa •Octavio Bureos Lecona •Leslie Álvarez Millán
•Leonardo Zapata Fonseca •Eduardo Cárdenas Cárdenas •Dra. Alí Ruiz Coronel
•Dr. Ulises Pérez Zepeda
¡Gracias por su atención!
Extra
Adaptive system Autonomous nervous system
Heart rate variability Fourier spectral analysis
Time domain
Frequency domain
LF (SNS) HF (PNS)
Sympathovagal balance Coronary artery disease
[ Huikuri et al. (1994), Circulation 90,121 ]
Sympathovagal balance Complex disease of fibromyalgia
[ Martínez-Lavín et al. (1998), Arthritis & Rheumatism 11, 1966 ]
Evening Morning Night
Mean rhythm 77 beats per minute (bpm) Mean rhythm
76 bpm
Brain signal variability Spectral analysis of electroencephalography (EEG)
Occipital channel Frontal channel
Time average
Subsequent epochs
[ Nunez & Srinivasan, “Electric fields of the brain: The neuroscience of EEG”, Oxford Univ. Press, 2006 ]
Brain signal variability Spectral analysis of electroencephalography (EEG)
Average over all EEG electrodes
[ Pritchard, Int. J. Neurosci. 66 (1992) 119 ]
Younger adult brains were generally more variable overall than older adult brains, particularly in cortical regions. In addition to age differences, associations between variability and performance emerged... Interestingly, younger, better performing adults not only presented with greater signal variability overall, but they also exhibited a greater range of variability levels across regions; older, poorer performers’ variability levels were far less differentiated from region to region... Preliminary support for an inverted u-shaped lifespan developmental curve of brain signal variability from infancy (lower variability) to young adulthood (high variability) to older adulthood (lower variability), as well as a generally monotonic and positive association between signal variability and cognitive performance.
[ Garrett et al., Neurosci. Biobehav. Rev. 37 (2013) 610 ]
Brain signal variability Changes with age, performance and disease
Multiscale entropy (MSE) analysis of individual EEG channels
24h esophageal pHmetry Conventional diagnostic measures
[ Pellegrini, DeMeester et al., Am. J. Surgery 135(1978) 177 ]
24h esophageal pHmetry Fractal time series
[ J. Gardner et al., Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 823–830 ]
24h esophageal pHmetry Spectral and scaling analysis
[ J. Gardner et al., Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 823–830 ]
24h pHmetry time series
Fourier spectral analysis
Detrended fluctuation analysis (DFA) Healthy vs. symptomatic