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Guía Farmacoterapéutica Interniveles de las Islas Baleares

Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica

3ª versión, febrero de 2008

Planes docentes centrales

Tratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusicaTratamiento de la osteoporosis primaria posmenopáusica

Profesores y revisores del tema:Antonia Artigues Barceló – Servicio de Medicina Interna del Hospital de ManacorLuis Bernacer García - Servicio de Medicina Interna del Hospital de ManacorAndrés Calvo Pérez – Servicio de Ginecología del Hospital de ManacorFrancisco Campoamor Landín – farmacólogo clínico del Hospital Universitari Son DuretaEugenia Carandell Jager – Unidad de Programas de GAP MallorcaJosé Miguel Catalán Larracoechea – Servicio de Traumatología del Hospital Comarcal de IncaCinta Escuder Capafons – Servicio de Traumatología del Hospital de ManacorJosé María Coll Benejam – C.S. Dalt Sant Joan (Gerencia Menorca)Mª Ángeles Farreny – Servicio de Rehabilitación del Hospital Son LlàtzerJordi Fiter Aresté – Servicio de Reumatología del Hospital Universitari Son DuretaJuan Femenías – Servicio de Traumatología del Hospital Universitari Son DuretaMargarita Gómez Suau – C.S. Casa del Mar (GAP Mallorca)Nora Izko Gartzía – farmacéutica de AP del sector Migjorn de MallorcaMaría Martín-Rabadán Muro – C.S. Can Misses (Gerencia Ibiza-Formentera)Carmen Pata – farmacéutica de AP de Ibiza-FormenteraGuillermo Ripoll - Servicio de Traumatología del Hospital Universitari Son DuretaInmaculada Ros – Servicio de Reumatología del Hospital Son LlàtzerBartomeu Togores – Coordinador de la Unidad de Ortogeriatría del Hospital Joan MarchAna Urruticoechea Arana – Servicio de Reumatología del Hospital Can Misses

Coordinación del curso:Cecilia Calvo Pita – Servicio de Farmacia, SSCC del ib-salut


Objetivo de la sesión:Objetivo de la sesión:

Análisis, valoración y aplicación de la evidencia científica con el fin de realizar una SELECCIÓN de

fármacos para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica y definir el LUGAR EN LA

TERAPÉUTICA para cada uno de ellos



Trastorno progresivo y sistémico del esqueleto caracterizado por una baja masa ósea y por el deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, con el consiguiente incremento de la fragilidad del hueso y de la susceptibilidad a la fractura

NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy (2001)

Definición actual de osteoporosisDefinición actual de osteoporosis



Aquella ocasionada por un traumatismo de bajo impacto (por ejemplo una caída estando de pie o en sedestación)

Se excluyen las debidas a un accidente

Las fracturas por fragilidad son la consecuencia clínica de la osteoporosis


fractura por fragilidadfractura por fragilidad


Localizaciones de las fracturas por fragilidadLocalizaciones de las fracturas por fragilidad

•Fracturas vertebrales:

Las fracturas vertebrales morfométricas son asintomáticas y no implican una pérdida de la calidad de vida de la paciente

Las fracturas vertebrales sintomáticas disminuyen la calidad de vida de la paciente

•Fracturas no vertebrales: cadera, húmero, clavícula...

Las fracturas de cadera incrementan en gran medida la morbimortalidad y disminuyen la calidad de vida → una de cada cinco pacientes no vive más de un año tras la fractura



Factores de riesgo de fractura por fragilidadFactores de riesgo de fractura por fragilidad

•Edad avanzada

•Factores de riesgo clínicos

•DMO disminuida

Se estima que sólo un tercio del riesgo de fractura es atribuible al descenso de la DMO



El objetivo terapéutico en la osteoporosis es reducir las fracturas por fragilidad, no

incrementar la DMO



¿cuándo necesitamos densitometría y cuándo debemos utilizar ¿cuándo necesitamos densitometría y cuándo debemos utilizar medicamentos?medicamentos?

Candidatas a terapia farmacológica sin necesidad de densitometría:

•Mujeres con fractura clínica previa por fragilidad: cadera o vertebral sintomática

•Mujeres sin fractura previa, con riesgo alto de fractura

Candidatas a terapia farmacológica tras realización de densitometría:

•Mujeres sin fractura previa, con riesgo medio de fractura si además presentan osteoporosis densitométrica

No emplear tratamiento farmacológico en:

•Mujeres sin fractura previa, con riesgo bajo de fractura




“Recomendaciones para la valoración y tratamiento de la osteoporosis primaria en mujeres de la Comunidad de Madrid”

Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid, 2007

¿cuándo tratar?¿cuándo tratar?Tablas de riesgo de

fractura

•Elaboradas a partir de datos epidemiológicos de fractura en nuestro país (Comunidad de Madrid)

•Aplicables a mujeres que no han sufrido fractura de cadera o vertebral sintomática previamente

•Aún no están validadas

•Se determinan los factores de riesgo más relevantes

•Emiten recomendaciones de cuándo tratar farmacológicamente


Factores clínicos a considerar para el cálculo Factores clínicos a considerar para el cálculo del riesgo de fracturadel riesgo de fractura


Factores clínicos de riesgo de fracturaPuntuación de

riesgo

Índice de masa corporal (IMC) ≤ 19 1

Antecedente personal de fractura después de los 50 años (preferentemente fractura de húmero, antebrazo, pelvis,

fémur y pierna)1

Antecedente familiar de fractura de cadera (madre, padre, hermana)

1

Fractura vertebral morfométrica previa: disminución del 20% de altura del cuerpo vertebral

2

Extraído de “Recomendaciones para la valoración y tratamiento de la osteoporosis primaria en mujeres de la Comunidad de Madrid”. Consejería de Sanidad de la Comunidad de Madrid, 2007

La edad viene después…


Tablas de riesgo de fracturaTablas de riesgo de fractura



Riesgo absoluto en porcentaje de fractura de cadera en los próximos 10 años (según la

edad y puntuación de riesgo)

Riesgo absoluto en porcentaje de fractura vertebral morfométrica en los próximos 10 años

(según la edad y puntuación de riesgo)

La densitometría viene después…


Medida de la densidad mineral óseaMedida de la densidad mineral ósea

•La prueba diagnóstica adecuada para medir la DMO es la DEXA (Absorciometría Dual de rayos X)

•En donde mejor predice el riesgo de fractura la DMO es en la región ósea analizada, por ello la DEXA se debe realizar en cuello femoral o columna lumbar

•No siempre es necesaria para tomar la decisión de instaurar tratamiento farmacológico



Osteoporosis densitométricaOsteoporosis densitométrica

Categoría Valor de DMO (T-score)

Situación normal > - 1 DE

Osteopenia < -1DS y > -2,5 DE

Osteoporosis densitométrica ≤ -2,5 DE

Osteoporosis establecida ≤ -2,5 DE + fractura por fragilidad

Según la definición de la OMS, 1994T-score: valor que compara la densidad mineral ósea (DMO) con respecto a la DMO media de la población adulta joven del mismo sexo, se expresa en forma de desviación estándar respecto a la media (DE)

Densidad mineral ósea (DMO): cantidad de mineral óseo contenido en un cierto volumen de hueso. Pero no hace referencia a la “calidad” del hueso



¿cuándo tratar con medicamentos?¿cuándo tratar con medicamentos?Algoritmo para la toma de decisiones en prevención primaria de fracturas en mujeres,

según la edad y puntuación de riesgo





No está indicado el tratamiento farmacológico de mujeres con osteopenia sin ningún otro factor de riesgo

de fractura


Intervenciones no farmacológicasIntervenciones no farmacológicas

Modificación del estilo de vidaDieta equilibradaAporte suficiente de calcio y vitamina D en la dietaExposición solarEjercicio físicoEvitar hábitos tóxicos: tabaco, alcohol, cafeína

Prevención de caídasEliminación de obstáculos ambientalesActuación alteraciones sensoriales o funcionales: vista, oído, calzado…Protectores de caderaMedicamentos: revisar psicofármacos, antihipertensivos...



Tratamiento farmacológicoTratamiento farmacológico

Los fármacos se incorporan a la Guía Interniveles de Baleares

tomando como criterios de selección la eficacia, seguridad,

adecuación y coste comparados, o bien las que aporten mayores evidencias en dichos criterios

EVIDENCIA CIENTÍFICA

CALCIO y VITAMINA D

BIFOSFONATOS

RALOXIFENO

CALCITONINA

ESTRONCIO

PTH y ANÁLOGOS



Tratamiento hormonal sustitutivo y osteoporosisTratamiento hormonal sustitutivo y osteoporosis

el balance beneficio/riesgo

desfavorable de la THS impide que se pueda considerar

como una alternativa válida

para la prevención de fracturas

asociadas a la osteoporosis



Evolución del consumo de medicamentos para Evolución del consumo de medicamentos para la osteoporosis en los últimos añosla osteoporosis en los últimos años

Datos de consumo de medicamentos para la osteoporosis en la Comunidad Autónoma del País Vasco entre los años 2000-2006. Fuente: Dirección de Farmacia, Departamento de Sanidad.

Información Farmacoterapéutica de la Comarca, Vol 14, Nº 10, noviembre-diciembre de 2006



CALCIO + VITAMINA D en prevención de fracturasCALCIO + VITAMINA D en prevención de fracturas

ENSAYOS CON CALCIO Y VITAMINA D

Existe controversia acerca de si se deben emplear suplementos de calcio y vitamina D en el tratamiento de la osteoporosis y las dosis necesarias

•La vitamina D sin asociar con calcio no reduce la incidencia de fracturas por fragilidad (Avenell, revisión Cochrane)

•Dosis de 800 UI diarias de vitamina D reducen las fracturas en un metaanálisis con pacientes institucionalizados y no institucionalizados, pero dosis de 400 UI diarias no proporcionaron ningún beneficio (Bischoff-Ferrari, JAMA 2005)

•En un metaanálisis, los suplementos de calcio y vitamina D (400-800 UI diarios) reducen el riesgo de fractura por fragilidad, sobre todo con dosis de 800 UI de vitamina D y en pacientes con buena adherencia al tratamiento (Tang, Lancet 2007)

ENSAYOS CON FÁRMACOS PARA LA OSTEOPOROSIS

•Las pacientes incluidas en los ensayos recibían concomitantemente suplementos de calcio y vitamina D



SUPLEMENTOS DE CALCIO Y VITAMINA DSUPLEMENTOS DE CALCIO Y VITAMINA D

Deben emplearse en mujeres que reciben tratamiento farmacológico, como terapia adyuvante

CALCIO:

•Los suplementos de calcio deben completar la ingesta diaria de calcio en la dieta de modo que el computo total alcance los 1.500 mg diarios

VITAMINA D:

•En mujeres sanas jóvenes, que viven en su domicilio y llevan una vida activa, pueden ser suficientes 400 UI diarias de vitamina D

•En mujeres de edad avanzada que viven institucionalizadas o recluidas en sus domicilios se recomiendan 800 UI diarias de vitamina D

•En mujeres con déficit de vitamina D, éste se debe corregir con dosis de vitamina D superiores a las mencionadas



Son controlados con placebo

No hay estudios comparativos directos entre los diferentes fármacos

No suelen incluir mujeres mayores de 80 años (las de mayor riesgo de fractura de cadera)

Las mujeres incluidas en los ensayos recibían suplementos de calcio y vitamina D

En general, de una duración de tres a cuatro años

La variable de valoración son las fracturas por fragilidad: vertebrales y no vertebrales (entre ellas, las de cadera)

Generalidades de los ensayos clínicos en Generalidades de los ensayos clínicos en osteoporosisosteoporosis



BIFOSFONATOS

•Efecto antirresortivo: disminuyen la destrucción del hueso al actuar sobre los osteoclastos

•Se acumulan en el organismo de por vida

•Tienen otras indicaciones terapéuticas, además de la osteoporosis



Eficacia de los bifosfonatosEficacia de los bifosfonatos(formulación diaria)(formulación diaria)

Realizados en poblaciones heterogéneas, con diferente edad y riesgo de fracturaEl único ensayo realizado específicamente en prevención primaria de fracturas es el ensayo FIT-2 con alendronato

Reducción fracturas vertebrales Reducción fracturas de cadera

ETIDRONATO SÍ NO

ALENDRONATO SÍEnsayos FIT (Black 1996, Cummings 1998)

SÍEnsayo FIT-1 (Black 1996)

RISEDRONATO SÍEnsayos VERT (Harris 1999, Reginster 2000)

SÍEnsayo HIP (Mc Clung 2001)

IBANDRONATO SÍEnsayo BONE (Chesnut 2004)

NO



Eficacia de las formulaciones no diariasEficacia de las formulaciones no diarias

Han demostrado no inferioridad en lo que respecta a incremento de la DMO frente a las formulaciones originales, pero no han demostrado reducción de fracturas, aunque se asume la eficacia demostrada por la formulación diaria:

Alendronato oral semanal

Risedronato oral semanal

Ibandronato oral mensual

Ibandronato intravenoso trimestral

¿iguales?¿iguales?



Seguridad comparada de los bifosfonatosSeguridad comparada de los bifosfonatos

•Efectos gastrointestinales de tipo general: dispepsia, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento,…• Alteraciones a nivel esofágico: esofagitis, erosiones y úlceras•Los ensayos de risedronato no excluían a pacientes con problemas gastroesofágicos, pero su superioridad sobre alendronato sólo sería concluyente si hubiese un ensayo comparativo directo•Osteonecrosis mandibular•Síndrome pseudogripal con administración intravenosa y también en la semanal/mensual

No parece que ninguno de los bifosfonatos presente un perfil de seguridad más favorable que los otros



Adecuación comparada de los bifosfonatosAdecuación comparada de los bifosfonatos

Fármaco ETIDRONATO ALENDRONATO RISEDRONATO IBANDRONATO

Posología diaria400 mg/día en pauta cíclica de 14 días cada tres mesesNo más de 20 ciclos

10 mg/día 5 mg/día ---

Posología larga --- 70 mg/semana 35 mg/semana 150 mg/mes

Administración inyectable (IV directa)

3 mg/3 meses

•Todos exigen unas condiciones especiales de administración, con diferencias en el período necesario de bipedestación tras la ingesta

•Separados de las comidas y de los suplementos de calcio y vitamina D

•La administración semanal ha demostrado proporcionar una mayor adherencia al tratamiento que la diaria

•La administración mensual no ha demostrado proporcionar una mayor adherencia al tratamiento que la diaria, sólo preferencia por parte de las pacientes (estudio BALTO)



Coste comparado de los bifosfonatosCoste comparado de los bifosfonatos

Coste anual del tratamiento, tomando el precio de la especialidad más barata o el de referencia (precios extraídos del catálogo corporativo de medicamentos del ib-salut del mes de diciembre de 2007)


474,56 €

415,92 €

502,27 €

502,27 €

372,43 €

321,72 €

321,72 €

16,28 €

IBANDRONATO 3 mg inyectable

IBANDRONATO 150 mg mensual

RISEDRONATO 35 mg semanal

RISEDRONATO 5 mg diario

FOSAVANCE

ALENDRONATO 70 mg semanal

ALENDRONATO 10 mg diario

ETIDRONATO pauta cíclica


SELECCIÓN DE BIFOSFONATOSSELECCIÓN DE BIFOSFONATOS

•Alendronato y risedronato son los únicos bifosfonatos que han demostrado reducir el riesgo de fractura de cadera frente a placebo

•Con los datos actuales, no se puede afirmar que ninguno de los bifosfonatos presente un perfil de efectos adversos más favorable que los otros

•Alendronato y risedronato semanal mejoran el cumplimiento terapéutico

•Alendronato es la alternativas de menor coste, situación favorecida por la existencia de especialidades farmacéuticas genéricas

Por todo lo expuesto, ALENDRONATO y RISEDRONATO se consideran los bifosfonatos de elección para la Guía Farmacoterapéutica Interniveles de Baleares, dado que son las dos que aportan evidencias más robustas en la prevención de la fracturas de cadera y porque ningún otro bifosfonato presenta ventajas en lo que

a seguridad, adecuación y coste se refiereAlendronato es la alternativa más eficiente



Combinación de alendronato 70 mg + 2.800 UI de colecalciferolCombinación de alendronato 70 mg + 2.800 UI de colecalciferol de administración semanalde administración semanal

•Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica en pacientes con riesgo de insuficiencia de vitamina D

•El único ensayo de eficacia demostró reducir el déficit de vitamina D en mujeres sin déficit que limitaban su exposición a la luz solar durante 15 semanas

•No se ha demostrado la bioequivalencia entre la dosis semanal de 2.800 UI y la diaria de 400 UI de colecalciferol

•Las combinaciones de fármacos a dosis fijas presentan el inconveniente de su poca flexibilidad

•La dosis de 400 UI de colecalciferol al día resulta insuficiente en la mayor parte de las mujeres candidatas a tratamiento con bifosfonatos (ancianas con escasa exposición solar), que deberían recibir un suplemento mayor de vitamina D

•No incluye al calcio, imprescindible en el abordaje terapéutico de la osteoporosis



¿es apropiada la ¿es apropiada la combinación a dosis combinación a dosis

fijas de alendronato y fijas de alendronato y colecalciferol?colecalciferol?

No elimina la necesidad de administrar diariamente suplementos de calcio y

vitamina D, luego no reduce necesariamente el número

de tomas



RALOXIFENO

Modulador selectivo de los receptores estrogénicos:

•Efecto estrogénico sobre el hueso

•Efecto antiestrogénico sobre la mama y el endometrio (efecto protector frente al desarrollo del cáncer de mama)



Criterios de selección de raloxifenoCriterios de selección de raloxifeno

•Un solo ensayo, MORE (prevención primaria y secundaria de fracturas), en el que demostró una reducción de las fracturas vertebrales; no redujo el riesgo de fractura no vertebral

•No presenta los efectos adversos gastroesofágicos de los bifosfonatos

•Efectos adversos frecuentes: sofocos, calambres en las piernas, síndrome gripal, edema periférico

•El balance beneficio/riesgo es muy estrecho debido al riesgo elevado de desarrollar tromboembolismo venoso (pulmonar, retiniano)

•Posología cómoda (60 mg diarios, vía oral) sin las exigencias de los bifosfonatos

•Se puede administrar a cualquier hora del día, con o sin comidas

•Coste similar a los bifosfonatos



RANELATO DE ESTRONCIO

•La parte activa de la molécula es el ión estroncio, que se incorpora al hueso sustituyendo al calcio

•Se ha promocionado como de acción “dual”: inhibe la resorción ósea a la vez que favorece la formación de hueso



Criterios de selección de ranelato de estroncioCriterios de selección de ranelato de estroncio

•En el ensayo SOTI (prevención secundaria de fracturas) demostró una reducción de las fracturas vertebrales radiológicas•En el ensayo TROPOS (población mixta) redujo las fracturas no vertebrales, en el límite de la significación estadística•No presenta los efectos adversos gastroesofágicos de los bifosfonatos, pero sí nauseas y diarrea•Se ha asociado con un incremento de tromboembolismo venoso y embolia pulmonar•Alerta de la AEMPS por síndrome DRESS•Posología cómoda (2g en solución), sin los requisitos de los bifosfonatos•Administración separada de las comidas y de los suplementos de calcio y vitamina D•Coste superior a los bifosfonatos



Síndrome DRESSSíndrome DRESS



CALCITONINA

•Hormona que participa en la regulación del metabolismo del calcio

•Calcitonina de salmón por vía intranasal

•Indicación en osteoporosis posmenopáusica establecida



Criterios de selección de calcitoninaCriterios de selección de calcitonina

•Un único ensayo, PROOF (prevención secundaria de fracturas), en el que demostró una reducción de las fracturas vertebrales radiológicas; no redujo el riesgo de fractura no vertebral

•Efectos adversos a nivel local: rinitis, epistaxis, rinitis ulcerativa…

•Vía de administración menos conveniente que la oral

•Precisa refrigeración

•Baja adherencia al tratamiento debido a los efectos adversos, incluso en el ensayo clínico (abandono del 60% de las pacientes a los 5 años de tratamiento)

•Coste bastante superior a los bifosfonatos, aunque se suele emplear durante períodos limitados de tiempo



PTH y ANALOGOS

•La PTH es el principal mediador del metabolismo del calcio y estimula la formación ósea

•Son “formadores de hueso”

•Teriparatida es el fragmento 1-34 N-terminal del la PTH

•rPTH es la hormona natural (1-84) obtenida por tecnología de ADN recombinante

•Administración subcutánea

•Límite de duración de tratamiento: 18 meses para teriparatida y 24 meses para rPTH



Eficacia de teriparatida y rPTHEficacia de teriparatida y rPTH•Los ensayos clínicos no se han realizado sobre mujeres que hubiesen fracasado a otras alternativas terapéuticas (2ª línea de tratamiento), aunque era previsible que su lugar en la terapéutica fuese ese

•Las poblaciones de los ensayos presentaban alto riesgo de fractura

•Los ensayos se interrumpieron prematuramente al detectarse la aparición de osteosarcoma en estudios preclínicos con ratas

•No hay ningún ensayo que enfrente a ambas moléculas

•Teriparatida en un ensayo en prevención secundaria demostró reducir las fracturas vertebrales y las fracturas no vertebrales (18 meses de duración)

•En el ensayo TOP, en población mixta, rPTH sólo demostró reducir las fracturas vertebrales (18 meses de duración + extensión hasta los 24 meses)



……seguridad, adecuación y costeseguridad, adecuación y coste

•El perfil de efectos adversos de rPTH parece peor que el de teriparatida (mayor incidencia de hipercalcemia)

•rPTH exige el control periódico del calcio sérico

•Incertidumbre acerca de la seguridad a largo plazo (osteosarcoma)

•Administración subcutánea, menos conveniente que la de las alternativas orales

•Coste del tratamiento muy elevado

Se selecciona TERIPARATIDA para la GFIB, debido a su mejor balance beneficio/riesgo



Resumen de la eficacia de los medicamentos con Resumen de la eficacia de los medicamentos con indicación en osteoporosisindicación en osteoporosis




Coste comparado de las alternativas para la Coste comparado de las alternativas para la osteoporosisosteoporosis

Coste anual del tratamiento, tomando el precio de la especialidad más barata o el de referencia (precios extraídos del catálogo corporativo de medicamentos del ib-salut del mes de diciembre de 2007)


5.202,94 €

5.202,94 €

643,83 €

906,37 €

448,56 €

474,56 €

415,92 €

502,27 €

502,27 €

372,43 €

321,72 €

321,72 €

16,28 €

rPTH 100 mcg diario

TERIPARATIDA 20 mcg diario

RANELATO DE ESTRONCIO 2 g diario

CALCITONINA 200 UI intranasal diario

RALOXIFENO 60 mg diario

IBANDRONATO 3 mg inyectable

IBANDRONATO 150 mg mensual

RISEDRONATO 35 mg semanal

RISEDRONATO 5 mg diario

FOSAVANCE

ALENDRONATO 70 mg semanal

ALENDRONATO 10 mg diario

ETIDRONATO pauta cíclica


Medicamento de elección Alternativa

1ª OPCIÓN ALENDRONATO 70 mg semanal RISEDRONATO 35 mg semanal

2ª OPCIÓN RANELATO DE ESTRONCIOoRALOXIFENOEn los siguientes casos:Contraindicación a bifosfonatos (anormalidades esofágicas u otras)Imposibilidad de una correcta administración de los bifosfonatosIntolerancia a los bifosfonatos (efectos adversos esofágicos)Fracaso al tratamiento con bifosfonatos(raloxifeno de preferencia si antecedentes de cáncer de mama y ranelato de estroncio si antecedentes de tromboembolismo venoso)

3ª OPCIÓN TERIPARATIDAEn mujeres mayores de 65 años con fracturas previas que han fracasado a las terapias anteriores (criterios de la Guía NICE en prevención secundaria):•Con Tscore< -4 DE o menor•Con Tscore < -3 DE, más de dos fracturas previas por fragilidad y un factor de riesgo clínico

FÁRMACOS DE ELECCIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS (provisional)


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