goodman farmbasica

FARMACOLOGA BSICA 2008

Carmine Pascuzzo - Lima

Farmacologa Bsica 2008

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Este libro est dedicado a Materna


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(P) Carmine Pascuzzo - Lima. 2008. Todos los derechos reservados

Carmine Pascuzzo - Lima. HECHO EL DEPSITO DE LEY.

DEPSITO LEGAL: Ifi25220086151710

ISBN: 978 - 980 - 12 - 3246 - 9

Autor - Editor: Pascuzzo - Lima, Carmine

Colaboradores: Colmenares Rodrguez, Netty

Lugo - Valln, Nelly del Valle

Maradei - Irastorza, Idania

Pascuzzo - Lima Mara

Ramrez Segundo, Manuel

Virgilio Segnini, Nicola


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Prefacio


El contenido de este libro puede parecer muy breve a primera vista, antes de que se tome en cuenta cul

es el propsito del mismo. No es el de proveer de una enciclopedia de Farmacologa con los

conocimientos acerca de cada frmaco conocido ni tampoco es el de minimizar esta parte tan

importante de las Ciencias de la Salud, llenando pgina tras pgina de lugares comunes y simplezas.

El verdadero propsito es el de proveer al lector con un conocimiento bsico, que podr ampliar en

otros textos ms avanzados de serle necesario. En este libro se hallar lo suficiente para obtener un

conocimiento bsico acerca de los principios de la Farmacologa, con suficiente informacin adicional

como para que la misma pudiera despus extrapolarse al ejercicio clnico.

As pues, este libro no est escrito para farmaclogos o cientficos, sino para estudiantes, profesores y

quizs para profesionales de las Ciencias de la Salud que deseen una breve y rpida actualizacin de

algn tema en particular.

El formato original en el que se bas el presente libro es el programa de Farmacologa Bsica del

Decanato de Ciencias de la Salud Dr. Antonio Mara Pineda, de la Universidad Centroccidental

Lisandro Alvarado, sin embargo, trata de cumplir completamente los tpicos de cualquier otro curso

bsico de Farmacologa, por lo que es mi ms ferviente deseo el que pueda ser til a la poblacin ms

amplia posible, la cual, si este libro tiene algn xito formar parte de los autores de la siguiente

edicin, a travs de sus comentarios, buenos o malos.

Por lo que pueda significar, este libro tiene un pequeo valor agregado: Hay un pequeo trocito del

alma del firmante en cada captulo.

Qu interesante! No creo que nunca haya pensado en ello. Por qu a uno le gusta ensear? Acaso porque le hace sentirse a uno grande e importante? No, no... No es nada de eso. No, es ms bien como pescar, me parece. No se sabe lo que se va a coger cuando se echa el anzuelo, lo que se va a extraer del mar. Es la cualidad de la respuesta. Es tan excitante cuando surge...

Agatha Christie (El gato entre las palomas)


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Tabla de Contenido

PREFACIO ...............................................................................................................................4

VOLUMEN 1. NOCIONES BSICAS EN FARMACOLOGA ................................................12

INTRODUCCIN AL ESTUDIO DE LA FARMACOLOGA...................................................13

FARMACOCINTICA I: MECANISMOS DE PASO A TRAVS DE MEMBRANAS .............19

FARMACOCINTICA II: ABSORCIN..................................................................................28

FARMACOCINTICA III: DISTRIBUCIN.............................................................................40

FARMACOCINTICA IV: METABOLISMO ...........................................................................50

FARMACOCINTICA V: EXCRECIN..................................................................................57

FARMACOCINTICA VI: FARMACOCINTICA CLNICA ...................................................61

FARMACODINMICA............................................................................................................79

MECANISMOS MOLECULARES DE ACCIN DE LOS FRMACOS..................................94

FARMACOLOGA EN GRUPOS ESPECIALES DE POBLACIN......................................104

PRESCRIPCIN DE FRMACOS.......................................................................................111

VOLUMEN 2. PRINCIPIOS DE TOXICOLOGA ..................................................................117

REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS..............................................................118


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ESTUDIO DE NUEVOS FRMACOS ..................................................................................134

FARMACOVIGILANCIA.......................................................................................................146

MECANISMOS DE ACCIN TXICA..................................................................................158

PRINCIPIOS DE LA TERAPIA ANTIDTICA......................................................................167

VOLUMEN 3. FARMACOLOGA AUTONMICA Y AUTACOIDEA ...................................174

INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA AUTONMICA ................................................175

FRMACOS COLINOMIMTICOS......................................................................................183

FRMACOS ANTICOLINRGICOS ....................................................................................192

FRMACOS SIMPATICOMIMTICOS................................................................................201

FRMACOS ANTIADRENRGICOS...................................................................................209

INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA AUTACOIDEA. FARMACOLOGA HISTAMINRGICA ..............................................................................................................217

FARMACOLOGA SEROTONINRGICA............................................................................228

FARMACOLOGA DE LAS PROSTAGLANDINAS.............................................................238

ANALGSICOS - ANTIINFLAMATORIOS - ANTIPIRTICOS ...........................................245

VOLUMEN 4. QUIMIOTERAPIA ..........................................................................................261

INTRODUCCIN A LA QUIMIOTERAPIA...........................................................................262


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INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA DE LOS ANTIBITICOS BETALACTMICOS. PENICILINAS .......................................................................................................................280

CEFALOSPORINAS. INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS. MONOBACTAMS. CARBAPENEMS. GLUCOPPTIDOS.................................................................................293

AMINOGLUCSIDOS..........................................................................................................306

MACRLIDOS. LINCOSAMIDAS. CETLIDOS.................................................................316

TETRACICLINAS.................................................................................................................321

CLORANFENICOL. ESTREPTOGRAMINAS. OXAZOLIDINONAS....................................326

QUINOLONAS .....................................................................................................................333

SULFAMIDAS. DIAMINOPIRIMIDINAS...............................................................................339

FARMACOTERAPIA DE LA TUBERCULOSIS...................................................................345

ANTIMICTICOS .................................................................................................................364

ANTIVIRALES......................................................................................................................373

PRIONOSTTICOS .............................................................................................................384

ANTIPARASITARIOS I: INTRODUCCIN. ANTIHELMNTICOS .......................................389

ANTIPARASITARIOS II: ANTIAMIBIANOS ........................................................................398

ANTIPARASITARIOS III: ANTIMALRICOS ......................................................................405

ANTIPARASITARIOS IV: FARMACOTERAPIA DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS......417


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ANTISPTICOS Y DESINFECTANTES...............................................................................423

PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLSICA.....................................................437

VOLUMEN 5. FARMACOLOGA DE RGANOS Y SISTEMAS: FARMACOLOGA DIGESTIVA, UTERINA Y RESPIRATORIA .........................................................................447

INTRODUCCIN A LA FARMACOTERAPIA DIGESTIVA. FARMACOTERAPIA DE LA ENFERMEDAD CIDO - PPTICA .....................................................................................448

LAXANTES. ANTIDIARREICOS. ANTIEMTICOS.............................................................460

FARMACOLOGA DE LA MOTILIDAD UTERINA: INTRODUCCIN. TOCOLTICOS ......470

FARMACOLOGA DE LA MOTILIDAD UTERINA: OXITCICOS ......................................479

FARMACOTERAPIA DEL ASMA I: INTRODUCCIN. AGENTES ANTIINFLAMATORIOS..............................................................................................................................................485

FARMACOTERAPIA DEL ASMA II: BRONCODILATADORES .........................................500

FARMACOTERAPIA DEL ASMA III: AGENTES DE ACCIN MIXTA................................514

ANTITUSGENOS Y EXPECTORANTES ............................................................................519

VOLUMEN 6. FARMACOLOGA DE RGANOS Y SISTEMAS: FARMACOLOGA NEUROLGICA...................................................................................................................525

HIPNTICOS Y SEDANTES................................................................................................526

ANTIEPILPTICOS..............................................................................................................547

ANESTSICOS GENERALES.............................................................................................555


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MEDICACIN PREANESTSICA .......................................................................................564

ANESTESICOS LOCALES..................................................................................................571

OPIOIDES ............................................................................................................................580

INTRODUCCIN A LA PSICOFARMACOLOGA. ANSIOLTICOS....................................591

ANTIDEPRESIVOS ..............................................................................................................597

ANTIPSICTICOS ...............................................................................................................603

ANTIMANACOS. LITIO.......................................................................................................611

FARMACOTERAPIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ..........................................616

ANTIPARKINSONIANOS.....................................................................................................626

USO NO MDICO DE DROGAS..........................................................................................640

VOLUMEN 7. FARMACOLOGA DE RGANOS Y SISTEMAS: FARMACOLOGA CARDIOVASCULAR............................................................................................................665

DIURTICOS........................................................................................................................666

INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGA DEL SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA....683

INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA............................691

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (ARA II)......................699

CALCIOANTAGONISTAS ...................................................................................................703

VASODILATADORES DE ACCIN DIRECTA....................................................................711


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TERAPIA FARMACOLGICA DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL ..................................720

ANTIARRTMICOS...............................................................................................................728

INOTRPICOS.....................................................................................................................747

ANTIANGINOSOS: NITRATOS Y NITRITOS......................................................................759

ANTIAGREGANTES ............................................................................................................769

ANTICOAGULANTES Y FIBRINOLTICOS.........................................................................775

VOLUMEN 8. FARMACOLOGA DE RGANOS Y SISTEMAS: FARMACOLOGA ENDOCRINA Y METABLICA............................................................................................787

HIPOLIPEMIANTES.............................................................................................................788

TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA OBESIDAD...................................................799

FARMACOLOGA TIROIDEA ..............................................................................................806

FARMACOTERAPIA DE LA DIABETES I: INSULINA Y SUS ANLOGOS.......................818

FARMACOTERAPIA DE LA DIABETES II: HIPOGLICEMIANTES ORALES ....................835

ESTRGENOS. PROGESTGENOS. ANTICONCEPTIVOS ORALES .............................846

GLUCOCORTICOIDES........................................................................................................855

ANDRGENOS. ANABOLIZANTES ...................................................................................865

DISFUNCIN ERCTIL .......................................................................................................872

ANTIANMICOS ..................................................................................................................877


11

PRINCIPIOS BSICOS DE FLUIDOTERAPIA....................................................................885

VITAMINAS Y OLIGOELEMENTOS....................................................................................896

PREPARADOS HERBALES................................................................................................916


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Volumen 1. Nociones Bsicas en Farmacologa


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Introduccin al Estudio de la Farmacologa

Carmine Pascuzzo - Lima Nelly del Valle Lugo de Valln

La farmacologa (del griego, pharmacon, frmaco, y logos, ciencia) es la ciencia que se encarga del

estudio de los medicamentos, en forma mucho ms general estudia todas las facetas de la interaccin

de sustancias qumicas con los sistemas biolgicos; esta ltima definicin se refiere en forma especial,

aunque no exclusiva, a aquellas que son introducidas desde el exterior de dichos sistemas.

Por lo tanto, se puede considerar que la farmacologa comprende el conocimiento de la historia, fuente,

propiedades fsicas y qumicas, componentes, efectos bioqumicos y fisiolgicos, mecanismos de

accin, absorcin, distribucin, biotransformacin, excrecin, usos teraputicos y efectos adversos de

tales sustancias, a las cuales, en conjunto, se les conoce como frmacos o drogas.

Dado lo anterior, los frmacos podran definirse como cualquier agente qumico capaz de interactuar

con un sistema biolgico, afectando el proceso de la vida. Estos agentes qumicos seran entonces

estudiados y/o utilizados en tres contextos diferentes pero relacionados:

a) Estudio de mecanismos fisiolgicos (drogas como herramientas de investigacin)

b) Uso en Medicina (Medicamentos, ver ms adelante)

c) Efectos biolgicos de qumicos ambientales (Toxicologa, ver ms adelante)

La relacin entre la dosis de una droga dada a un paciente y su utilidad en el tratamiento de una

enfermedad son aspectos que se describen por las dos reas principales de la Farmacologa: La

Farmacocintica y la Farmacodinmica. La primera puede definirse como el enfoque cuantitativo del

comportamiento de los frmacos en el organismo, abarcando los mecanismos por los cuales este ltimo

influye en la concentracin de aquellos, sea introducindolos y distribuyndolos por el sistema

(absorcin y distribucin), modificndolos (metabolismo, biotransformacin) y/o desechndolos

(excrecin); estos procesos farmacocinticos son descritos frecuentemente con el acrnimo ADME

(Absorcin, Distribucin, Metabolismo, Excrecin). Expresando el concepto de una manera algo


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diferente, la farmacocintica puede considerarse como la descripcin cuantitativa de una droga y de su

concentracin en el organismo o en sus compartimientos a lo largo del tiempo.

La Farmacodinmica, en contraste, incluye el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de las

drogas, as como el de sus mecanismos de accin. Estudia el efecto y mecanismo de accin de los

frmacos sobre el organismo. Por EFECTO se entiende toda modificacin bioqumica o fisiolgica que

produce una droga sobre el organismo. Los medicamentos no crean nuevas funciones sino que

modifican funciones existentes. Como MECANISMO DE ACCIN se considera a las modificaciones que

ocurren a nivel molecular. Puede entenderse, entonces, que la Farmacocintica estudia lo que el orga-

nismo le hace a la droga y la Farmacodinmica, el efecto que el frmaco tiene sobre el organismo

(lo que la droga le hace al organismo). Aparte de las dos grandes divisiones que se han mencionado,

la farmacologa tiene mltiples ramas, como las siguientes:

- Farmacoterapia: La teraputica es el arte de tratar las enfermedades; para esto, se usan diversas modalidades de tratamiento, siendo los medicamentos slo una modalidad. Se define entones la

farmacoterapia como la ciencia que estudia las sustancias empleadas para prevenir, diagnosticar y

tratar enfermedades. Tambin puede definirse como la ciencia que se encarga del estudio del uso

mdico de los frmacos, de la aplicacin de los frmacos al tratamiento de enfermedades. La

farmacoterapia se basa racionalmente en la correlacin de acciones y efectos de los principios

medicamentosos, con los aspectos fisiolgicos, bioqumicos, microbiolgicos, inmunolgicos y

conductuales de la enfermedad.

- Farmacologa clnica: Se encarga del estudio de las drogas en el hombre, tanto sano como enfermo. Se refiere directamente a las acciones de los frmacos en los seres humanos. La

Farmacologa clnica proporciona mtodos para la determinacin de la utilidad, potencia y

toxicidad de los nuevos frmacos en el ser humano.

- Teraputica mdica: Se encarga de establecer las pautas de tratamiento racional que deben seguirse en los diversos procesos patolgicos.

- Farmacoepidemiologa: Puede definirse como la aplicacin del razonamiento, mtodos y conocimiento epidemiolgico al estudio de los usos y los efectos de los medicamentos en las

poblaciones humanas y surge de la fusin de la Farmacologa Clnica (que presta el contenido: Uso

de medicamentos en el ser humano) con la Epidemiologa (que presta su mtodo). Estudia pues los

efectos beneficiosos y adversos de los medicamentos cuando se usan en grupos de poblacin,


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caracterizando, controlando y prediciendo los efectos y usos de las modalidades de tratamiento

farmacolgico.

- Farmacografa: Es la rama de la farmacologa que estudia las normas de prescripcin de los medicamentos.

- Farmacologa comparada: Estudia los efectos medicamentosos en diferentes especies de animales. Sus resultados no siempre son extrapolables al hombre.

- Farmacia: Se ocupa de la preparacin y fraccionamiento de los frmacos.

- Farmacognosia: Estudia el origen de los medicamentos. Estos pueden tener origen natural (animal, vegetal o mineral) o ser producto de la sntesis qumica: medicamentos sintticos. Cuando a un

medicamento de origen natural se le hacen modificaciones qumicas y se obtiene un nuevo

medicamento, ste se denomina semisinttico. Estudia la descripcin de las drogas o

medicamentos, considerando su origen, caractersticas organolpticas fsicas y qumicas.

- Farmacometra: Se encarga de la cuantificacin de las acciones y efectos farmacolgicos en relacin con la cantidad de frmaco que se aplique, tanto in vitro como in vivo.

- Farmacotecnia: Estudia la preparacin de los medicamentos en formas de presentacin adecuadas (Formas farmacuticas) para ser administradas a los pacientes. Estudia la elaboracin de los

medicamentos desde el punto de vista farmacutico. Es, por tanto, una rama de inters para el

Farmacutico.

- Farmacogentica: Se relaciona, en general, con las influencias genticas sobre la sensibilidad a los frmacos y, por tanto, en la respuesta teraputica. Esto se relaciona en particular, con aquellos casos

en los cuales pueden identificarse diferentes sub - poblaciones. Las variaciones de origen gentico

en la susceptibilidad influyen en gran medida sobre los efectos de los frmacos. Esta rama de la

farmacologa estudia las variaciones en la respuesta farmacolgica, las cuales se manifiestan por

alteraciones o variaciones genticas (polimorfismos).

- Farmacogenmica: Es la ciencia que examina las variaciones genticamente heredadas que dictan la respuesta a un frmaco y explora cmo tales variaciones pueden ser usadas para predecir si un

paciente tendr una buena, mala o nula respuesta a una droga. Aunque los dos trminos no son

sinnimos estrictamente hablando, muchas veces farmacogentica y farmacogenmica se usan

intercambiablemente.


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- Farmacoeconoma: Es la rama de la Farmacologa que se encarga del estudio de la eficiencia de los frmacos, en el sentido de expresar una relacin entre los recursos invertidos y los resultados

obtenidos, o sea, definir cul frmaco y cul forma de utilizacin producen mejores resultados para

la salud, segn los recursos invertidos, una vez identificados, medidos y comparados los costos,

riesgos y beneficios de los programas, servicios o terapias donde se usen.

- Toxicologa: Es la rama de la farmacologa que estudia los venenos; sin embargo, no solo los venenos causan intoxicaciones, sino tambin los medicamentos y otros agentes, incluyendo

numerosas sustancias de uso moderno. Por esto la toxicologa se considera hoy una ciencia

independiente que se encarga del estudio, prevencin, diagnstico y tratamiento de las

intoxicaciones, vinculndose con los efectos deletreos de las sustancias qumicas y fsicas en todos

los sistemas vivos. Sin embargo, en el rea biomdica, los toxiclogos se interesan bsicamente en

los efectos adversos en los seres humanos producidos por exposicin a frmacos y otros

compuestos qumicos, as como la demostracin de la seguridad y los peligros relacionados con su

uso. Se ocupa de los efectos perjudiciales o adversos de los frmacos y otras sustancias qumicas

responsables de intoxicaciones domsticas, ambientales o industriales, as como los mecanismos y

circunstancias que favorecen su aparicin. Trata de los efectos indeseables de las sustancias

qumicas sobre los sistemas vivos, desde las clulas individuales hasta los ecosistemas complejos.

Se ocupa no solo de los frmacos usados en teraputica, sino tambin de otras sustancias qumicas

que pueden causar intoxicacin en el hogar, en el ambiente o en la industria.

- Quimioterapia: Se encarga de estudiar el uso de agentes qumicos en el tratamiento de enfermedades producidas por agentes externos (Ej. Bacterias, hongos, virus, etc.) Se ocupa de los

compuestos capaces de destruir microorganismos invasores sin destruir al husped. Estudia los

frmacos capaces de destruir o eliminar clulas o microorganismos patgenos con efectos mnimos

en el organismo. Sobre la base de su eficacia clnica (y toxicidad) pueden mencionarse algunos

tipos. Igualmente, se aplica este trmino al grupo de agentes utilizables para tratar el cncer.

Disciplinas relacionadas con la Farmacologa

La farmacologa es una ciencia hbrida. Se sirve libremente de los recursos intelectuales de todas las

ciencias mdicas bsicas y contribuye con todos los aspectos de la medicina clnica y podra

considerarse como una aplicacin qumica de una mezcla entre la biologa molecular, la fisiologa, la

fisiopatologa, la biologa celular y la bioqumica.


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Muchos principios bsicos de bioqumica y enzimologa y otros de tipo fsico y qumico que rigen la

transferencia activa y pasiva y la distribucin de sustancias, medicamentos, de molculas pequeas y

protenas a travs de las membranas biolgicas, se aplican a la comprensin de la farmacocintica.

La farmacodinmica se basa en los principios intrnsecos de la farmacologa y de tcnicas

experimentales de campos como la fisiologa, la bioqumica, la biologa celular, la biologa molecular,

la microbiologa, la inmunologa, la epidemiologa, la gentica y la patologa.

Conceptos Bsicos en Farmacologa

- Droga: De la palabra holandesa Droog: Seco. La definicin estricta sera la de un medicamento

tal como lo ofrece la naturaleza o sujeto solamente a sencillas operaciones de preparacin; sin

embargo, esta palabra podra considerarse como sinnimo de frmaco (ver siguiente definicin). De

manera coloquial, este trmino se utiliza para describir una sustancia de abuso o de uso ilcito,

generalmente asociada a un riesgo ms o menos grande de dependencia.

- Frmaco: Un frmaco puede definirse como cualquier sustancia que ocasiona un cambio en la

accin biolgica a travs de sus acciones qumicas. Tambin se puede definir como una sustancia

activa capaz de modificar la actividad celular en el organismo. Sustancia qumica que interacciona

con un sistema biolgico modificando su comportamiento. Los frmacos pueden ser sintetizados

dentro del cuerpo (como las hormonas) o ser sustancias qumicas no sintetizadas en el cuerpo; esto

es, xenobiticas (del griego xenos, extranjero). En muchos textos se usa la palabra frmaco como

sinnimo de medicamento, pero esto obedece ms a las posibilidades alternativas de traduccin de

la palabra inglesa Drug, que incluyen los trminos frmaco, medicamento y droga en espaol.

- Medicamento: Se trata de una sustancia qumica que al interactuar con los sistemas biolgicos es

capaz de curar o mejorar las enfermedades mdicas. Toda sustancia a ser utilizada en personas o

animales, con propiedad de prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades. Sobre la

base de su eficacia clnica y/o toxicidad) se puede considerar una clasificacin clnicamente til, de

la cual se deriva el concepto de medicamento de eleccin (o frmaco de eleccin), el cual sera el

agente ms confiable y ms efectivo para una patologa dada; tambin se conocen como de

frmacos de primera lnea, lo que implica la existencia de agentes de segunda (o incluso de tercera)

lnea, que son inferiores al compuesto de eleccin

- Txico: Sustancia qumica que an careciendo de uso teraputico, puede ser causa frecuente de

intoxicaciones en el hogar y en la industria, as como de contaminacin ambiental. El trmino


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incluye toda sustancia que interacta con un ente vivo modificando desfavorablemente su

comportamiento. Adicionalmente pueden considerarse como agentes txicos ciertas condiciones

fsicas no - biolgicas, como la radiacin.

BIBLIOGRAFA

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Farmacologa. Editorial Mdica - Panamericana. Buenos Aires. pp: 21 - 6.

Los descubrimientos ms interesantes [en farmacologa] son los imprevistos y a pesar de que la investigacin est mucho ms organizada hoy que antao, todava se hacen descubrimientos inesperados

Sir John Henry Gaddum

La Medicina es una ciencia siempre cambiante. Segn nuevas investigaciones y nuevas experiencias clnicas expanden nuestro conocimiento, se requieren cambios en los tratamientos y en la terapia con frmacos

Bertram Katzung

El poder de uno comienza al creer, brota del corazn y luego fluye con el alma Mervin Warren - Mark Chajt (The power of one Second Pokemon Movie)

No necesito esperar para acometer una empresa, ni triunfar para perseverar Guillermo de Orange


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Farmacocintica I: Mecanismos de Paso a travs de Membranas


Habitualmente un frmaco debe atravesar una serie de barreras para que pueda acceder al sitio en el

que el efecto ha de ser realizado, as como tambin para que pueda llegar a producirse su posterior

eliminacin. El principal componente de tales barreras est representado por las membranas

celulares.

Composicin de las Membranas celulares

En general (ver grfico), las membranas biolgicas estn compuestas por una matriz de fosfolpidos en

la que se encuentra, ms o menos inmersas, cierta cantidad de protenas (y glicoprotenas).

Los fosfolpidos son sustancias anfipticas, compuestas por una cabeza polar y una cola apolar,

que tienden, respectivamente a mantener o a rechazar la interaccin con el medio acuoso que las

circunda. Dada esta composicin especial, estas sustancias tienden, de manera espontnea, a asumir

una conformacin en la cual la exposicin de los grupos apolares al medio hidroflico se minimice,

mientras que la de los extremos polares con dicho medio se favorece tanto como sea posible.


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Esto puede lograrse a travs de la formacin de pequeas estructuras esfricas conocida como

micelas, pero tambin, como muestra la figura de la pgina anterior, se puede conseguir por la

induccin de una configuracin en bicapa fosfolipdica, en la cual los extremos apolares quedan

separados del medio acuoso, mientras que las cabezas polares, quedan expuestas hacia fuera. El

tipo de estructura que se forma tiende a cerrarse por los extremos (autorreparacin), asumiendo una

forma esferoidal, circunstancia por la cual el medio relacionado con la membrana respectiva queda

dividido en dos compartimientos: Un medio interno (o intracelular) y un medio externo

(extracelular).

Las protenas que se encuentran formando parte de la membrana celular son las que le confieren sus

propiedades, ya que estas estructuras no forman barreras estticas, sino que favorecen un intercambio

continuo y selectivo de sustancias entre los medios interno y externo, amn de presentar otras

funciones. Como se estudiar a continuacin, con respecto a este intercambio, las protenas pueden

presentar una funcin canalicular o de transporte propiamente dicho.

Transporte a travs de membranas

El proceso de paso a travs de las membranas celulares recibe el nombre genrico de Permeacin y

puede estar o no mediado por el uso de energa, a travs de a ruptura hidroltica del Trifosfato de

Adenosina (ATP). En el primer caso, se habla de procesos de transporte activo, mientras que, en el

segundo los procesos se denominan de

transporte pasivo (grfico adjunto). En

general, pueden describirse estos procesos:

Transporte Pasivo: llamado as porque el

paso de la sustancia implicada se produce

sin gasto de energa, a favor de gradientes

de concentracin. Puede producirse a

travs de la membrana propiamente dicha

o a travs de ciertas protenas que forman

poros. Las formas ms comunes son:

Difusin Simple: Este mecanismo depende mucho del tamao

molecular (las molculas grandes no

difunden de esta manera) y puede ocurrir a travs de una fase acuosa o una fase lipdica. La


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primera ocurre a travs de poros acuosos formados por protenas que atraviesan la membrana

(ver grfico), adems de las uniones estrechas de ciertos epitelios. La difusin lipdica ocurre

por movimiento simple de sustancias relativamente hidrofbicas a travs de la capa formada

por los fosfolpidos; este paso depende del coeficiente de particin lpido: agua, en otras

palabras, de la solubilidad relativa de cada sustancia en un medio oleoso con relacin a la que

presenta en un medio acuoso (mientras mayor es el coeficiente, mayor es la solubilidad en

medio oleoso y, por lo tanto, mayor la capacidad de flujo a travs de membranas lipdicas). En

el caso de cidos y bases dbiles, los cuales pueden asumir formas cargadas (iones) o no, son

las formas no ionizadas las que tienen mayor capacidad de atravesar las membranas (vase

luego). Los procesos de difusin en general se rigen por la Ley de Fick:

Flujo= (CM - Cm) x rea x coeficiente de permeabilidad/Espesor

En la cual se pone manifiesto que el flujo a travs de una membrana es:

- Directamente proporcional al gradiente de concentracin, representado por la diferencia CM -

Cm: Concentracin Mayor menos Concentracin menor implica que cuando las concentraciones se igualen, el flujo cesa.

- Directamente proporcional al rea de intercambio, a mayor superficie, mayor velocidad de flujo

- Directamente proporcional al coeficiente de permeabilidad, que es una forma de resumir las

caractersticas fsicas y qumicas de los frmacos relacionadas a su capacidad para atravesar

membranas (liposolubilidad, peso molecular).

- Inversamente proporcional al espesor de la membrana por atravesar; mientras mayor sea este,

menor es la velocidad de flujo.

Como se dijo anteriormente, en el caso de sustancias con la capacidad de ionizarse, la difusin

puede supeditarse radicalmente al pH del medio. Se tiene como representantes principales a los

cidos y a las bases, considerando a los primeros como potenciales donadores de protones y a las

segundas como receptores de los mismos. Su ionizacin puede representarse como sigue:

cido dbil RCOOH RCOO - + H+ Base dbil RNH2 + H+ RNH3+ cido fuerte HCl Cl - + H+

Base dbil NH3 + H+ NH4+


22

Puede observarse que ambos procesos son esencialmente similares, convirtindose, los cidos en

sus bases conjugadas y las bases en sus cidos conjugados (formas inicas). Sin embargo, la

ionizacin de sustancias fuertes es prcticamente unidireccional, mientras que la de las sustancias

dbiles es ampliamente reversible, propiedad que, como se adelant ya, depende del pH, segn

una relacin descrita por la ecuacin de Henderson - Hasselbach:

ABpKapH log+=

que tambin puede escribirse de la siguiente forma:

( )pKapHantiAB = log

en la que se aprecia que la relacin entre las formas cidas (A) y bsicas (B) de una sustancia

ionizable dbil depende del pH del medio en el que se encuentre, segn las conclusiones siguientes:

- Un cido dbil tiende a retener su(s) protn(es) cuando el medio es rico en ellos, en otras

palabras, cuando el medio es cido.

- Un cido dbil tiende a donar su(s) protn(es) cuando el medio es pobre en ellos, en otras

palabras, cuando el medio es bsico.

- Una base dbil tiende a captar protn(es) cuando el medio es rico en ellos, en otras palabras,

cuando el medio es cido.

- Una base dbil tiende a no captar protn(es) cuando el medio es pobre en ellos, en otras

palabras, cuando el medio es bsico.

As, una sustancia tiende a ionizarse cuando el medio exhibe un pH contrario al de su

naturaleza (los cidos se ionizan a pH bsico, las bases se ionizan a pH cido). Esta relacin es

fundamental, toda vez que al producirse un flujo transmembrana debe considerarse siempre la

interaccin de dos medios que potencialmente pueden mostrar diferencias de pH, por lo que el

grado de ionizacin de la sustancia implicada puede variar de manera considerable en cada uno

de tales medios.

El siguiente grfico muestra un ejemplo de las formas transferibles (no ionizadas) de una base y un

cido dbil segn el pH del medio en el que se encuentran.


23

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

0

25

50

75

100

cido (pKa = 3) Base (pKa = 9)

pH

Form

as T

rans

ferib

les (%

)

Obsrvese que, efectivamente, la fraccin transferible de una sustancia bsica es tanto mayor

cuanto mayor el pH, mientras que las formas transferibles de un cido dbil predominan a niveles

bajos de pH. Los liposomas son una forma farmacutica especial, en la que frmacos muy polares

pueden administrarse con una cobertura lipdica, lo que permite el paso a las clulas.

Dado que slo la forma no ionizada (no cargada) de una sustancia en particular puede difundir

libremente, entonces la misma tender a acumularse en el medio en el cual se concentre mayor

cantidad de su forma ionizada (que no tiene libre trnsito).


24

Esto se ejemplifica en el siguiente esquema para dos sustancias (una base y un cido dbil) que

difunden entre el medio gstrico (cido) y el plasma (relativamente bsico).


25

Puede observarse que se produce una efectiva acumulacin de cidos en el plasma, mientras

que las bases tienden a permanecer en el medio gstrico, por ser en ambos casos, las

condiciones en las que cada sustancia respectiva presenta su forma ionizada, que tiene poca

capacidad de transferencia.

Difusin Facilitada: Existen molculas portadoras especiales para ciertas sustancias que no poseen la suficiente liposolubilidad y/o no son de un peso molecular lo suficientemente

pequeo para atravesar la membrana con facilidad, pero que, no obstante, han de ser

transportadas. Este tipo de transportador es tambin dependiente del gradiente de concentracin

(lo cual explica el hecho de que no se requiera suministro de energa). Dada la presencia de un

transportador, este mecanismo puede llegar a ser saturable (por existir un nmero limitado de

sitios) y es adems susceptible de sufrir competicin por ligandos semejantes. A menos que

existan molculas transportadoras como las descritas en este apartado, las sustancias altamente

polares tienden muy poco a pasar de la luz intestinal a la circulacin sistmica; en otras

palabras, tienden a una menor biodisponibilidad (ver Farmacocintica II: Absorcin). En la

actualidad se ensayan mtodos capaces de crear disrupcin en las uniones estrechas del epitelio

intestinal, lo que podra favorecer el paso paracelular de drogas hidrosolubles que de otra

manera tendran que ser utilizadas por vas parenterales; tambin se prueban mtodos como el

uso antes sealado de los liposomas.

Transporte Activo: El transporte activo requiere energa para transportar la molcula de un lado al otro

de la membrana, siendo por tal razn el nico que puede transportar molculas contra un gradiente de

concentracin. El gasto energtico de la transferencia est dado por uso de molculas de ATP.

Transporte Activo (propiamente dicho): Se da la contribucin de protenas similares a las descritas para la difusin facilitada, pero el proceso no depende de gradientes de concentracin, ya

que la energa que lo dirige proviene de la hidrlisis de molculas de alta energa (ATP). Este

proceso tambin es saturable y puede sufrir competicin.

Procesos de Endocitosis: Es el proceso mediante el cual la sustancia es transportada al interior de la clula a travs de la membrana, lo cual implica un transporte ms o menos masivo, pero con

gran gasto de energa. Hay tres tipos bsicos de endocitosis:

- Fagocitosis: En este proceso, la clula crea proyecciones de la membrana y el citosol

llamadas seudpodos que rodean la partcula slida. Una vez que se ha rodeado la citada

partcula, los seudpodos se fusionan conformando una vescula que se denomina vescula


26

fagoctica o fagosoma. El material slido dentro de la vescula es luego ulteriormente

digerido por enzimas lisosomales. Los glbulos blancos constituyen el ejemplo ms notable

de clulas que fagocitan slidos, como microorganismos y otras sustancias extraas

(mecanismo de defensa).

- Pinocitosis: En este proceso, la sustancia que ha de ser transportada es una gotita o una vescula

de lquido extracelular, naturalmente con todo su contenido de solutos. En este caso, no se

forman seudpodos, sino que la membrana se repliega creando lo que se conoce como una

vescula pinoctica. Una vez que el contenido de la vescula ha sido procesado, la membrana de

la vescula vuelve a la superficie de la clula.

- Endocitosis mediada por receptor: Similar a la pinocitosis, con la salvedad que la invaginacin

de la membrana slo tiene lugar cuando una determinada molcula se une al receptor de en la

membrana. Una vez formada la vescula endoctica est se une a otras vesculas para formar una

estructura mayor llamada endosoma. Dentro del endosoma se produce la separacin del ligando

y del receptor: Los receptores son separados y devueltos a la membrana, mientras que el ligando

se fusiona con un lisosoma siendo digerido por las enzimas de este ltimo. El proceso opuesto a

la endocitosis se denomina exocitosis.

Procesos de Filtracin: La filtracin a favor de hendiduras intercelulares se observa en la pared de los capilares, permitindose el pase de frmacos a travs de las mismas. Naturalmente, la velocidad

de este proceso depende del peso molecular de la droga, del dimetro de los intersticios, de los

gradientes de concentracin y de las presiones hidrostticas y osmtica.

BIBLIOGRAFA

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Reynard A, eds. Farmacologa. Editorial Mdica - Panamericana. Buenos Aires. pp: 40 - 7. El amor tiene fcil la entrada y difcil la salida

Lope de Vega En verdad, os digo que ms fcil es a un camello pasar por el ojo de una aguja, que aun rico entrar en el reino de Dios

Mateo; 19: 23 Nuestro intelecto no obtiene sus leyes de la naturaleza, sino que impone sus leyes sobre la naturaleza

Immanuel Kant La vida es como una cebolla. La vas pelando capa por capa y de vez en cuando lloras

Carl Sandburg La Naturaleza y sus leyes se escondan en los oscuro; Dios dijo: Hgase Newton! y todo se ilumin.

Alexander Pope No dur: El Diablo, gritando Eh, hgase Einstein y restaur el statu quo.

J. C. Squire


28

Farmacocintica II: Absorcin


La absorcin puede definirse de una manera sencilla como el paso de una droga desde el sitio de

administracin al torrente sanguneo.

ADMINISTRACIN:

En la definicin del concepto de absorcin, se pone de manifiesto una fase previa, que corresponde a

lo que se conoce como la administracin. La administracin implica la manera por la cual un frmaco

es introducido al organismo y puede darse por medio de diferentes vas, que se mencionan a

continuacin:

ENTERAL: Se usa el tracto gastrointestinal para dar entrada a la droga.

Oral: Es la ms mas utilizada de todas las vas enterales y es la de eleccin para el tratamiento ambulatorio. El frmaco se ve sometido al proceso digestivo, de manera semejante al que sufren los

alimentos. Entre las presentaciones (o formas farmacuticas) ms comunes para administracin oral

se encuentran los comprimidos, las grageas y las cpsulas. Dado que el frmaco ha de pasar por la

circulacin portal, existe la posibilidad de que sea parcialmente metabolizado por el hgado antes de

llegar a la circulacin sistmica, siendo esto lo que se conoce como Efecto de Primera Pasada o

Efecto de Primer Paso Heptico. Toda vez que algunos alimentos pueden llegar a interferir con

la absorcin de los frmacos, suele ser conveniente tomar estos solamente con agua,

preferentemente fresca para evitar en lo posible la destruccin de las drogas termolbiles; si se

desea un efecto relativamente rpido, resulta ms conveniente administrar el frmaco con el

estmago vaco. En algunos casos, pueden administrarse drogas por va oral que no son absorbidas,

para lograr un efecto limitado a la luz intestinal. En general, las partculas con dimetro de 1,1 mm

o menos pasan rpidamente del estmago al intestino delgado, pero las mayores no lo hacen sino

hasta que la fase gstrica de la digestin ha terminado.


29

Sublingual: Se refiere a la colocacin de ciertas presentaciones de frmacos bajo la lengua, de tal manera que los mismos atraviesen la rica red venosa de esa zona, pasando a la circulacin.

Generalmente, se trata de drogas que sean relativamente liposolubles (ver paso a travs de

membranas).

Rectal: Se refiere a la colocacin de ciertas presentaciones de frmacos en el recto, para que las mismas puedan pasar a la circulacin por la red venosa hemorroidal. La absorcin suele ser errtica

y alrededor de la mitad pasa a la circulacin portal y la otra mitad pasa a la circulacin sistmica

directamente.

PARENTERAL: Se refiere a todas aquellas vas en las que se evita el paso por el aparato digestivo, con

especial referencia a los inyectables.

Intravenosa: Va parenteral por excelencia, dado que existe suficiente cantidad de venas superficiales de buen calibre que son muy accesibles (debido a que hay una red venosa superficial y

una profunda, lo que no ocurre con las arterias). Implica la previa disolucin del frmaco en un

lquido (generalmente agua) o vehculo, junto con el cual se administra directamente en la

circulacin, por lo que no se produce el proceso de absorcin. Hay dos formas bsicas de

administracin, que son la inyectable y la perfusin continua (a travs de equipos especiales). El

tipo, cantidad y velocidad de la perfusin estn determinados por los requerimientos fisiolgicos

del paciente.

Intramuscular: Aprovechando la amplia vascularizacin del tejido muscular, puede administrarse en el mismo una droga, la cual pasar a la circulacin por los capilares. Esta administracin suele

retardar un poco la absorcin, por lo que se considera la posibilidad de formacin de depsitos de

las drogas administradas, las cuales se van liberando lentamente a la sangre. No suelen

administrarse ms de 3 mililitros de volumen por esta va (de hecho, ya la administracin de tal

cantidad genera un dolor bastante notable).

Subcutnea: Se explota la existencia de una rica red capilar en el tejido subcutneo; suele ser ms rpida que la intramuscular. El medicamento se inyecta en el tejido conjuntivo laxo situado debajo

de la piel. La cantidad usualmente oscila entre 0,5 y 2 mililitros.

Epidural - Intratecal: Vas especiales, de uso ms localizado, cuando se quiere evitar el paso por la barrera hematoenceflica para causar un efecto en el SNC (se accede directamente al lquido

cefalorraqudeo). Puede usarse para la administracin de antimicrobianos, pero lo ms comn es la

administracin de anestsicos locales.


30

Intradrmica: El medicamento se inyecta en la dermis, inmediatamente debajo de la epidermis. El volumen a administrar tiene que ser sumamente pequeo (hasta 0,1 ml) y la absorcin definitiva

suele resultar bastante lenta. Tras la inyeccin debe aparecer una pequea ampolla o roncha en el

sitio de aplicacin.

Otras Vas Intravasculares: Las mismas se pueden considerar como equivalentes a la va intravenosa desde el punto de vista de la biodisponibilidad, pero poseen las arterias poseen una

menor accesibilidad a la puncin y una mayor presin dentro de las mismas, que confiere una

mayor importancia relativa a la lesin que se origina (y una ligeramente mayor resistencia a la

inyeccin). La administracin intraarterial se usa muy poco, casi siempre en relacin con patologa

vascular a ese nivel, como por ejemplo el uso del alprostadil en el tratamiento de la enfermedad

oclusiva arterial severa. La administracin intracardaca es una forma especial de la intraarterial,

usada muy raramente, mientras que la administracin intralinftica es solamente terica.

OTRAS:

Tpica: El sitio de administracin de las drogas es el mismo sitio en el que se pretende lograr su efecto teraputico. Naturalmente, para que esta administracin pueda ser utilizada, el blanco de la

droga debe ser relativamente accesible, por lo que dicha administracin es particularmente til en

relacin con preparados oftlmicos, dermatolgicos y del rbol bronquial, aunque pueden utilizarse

otros.

Respiratoria: O inhalatoria. En este caso, se administran las drogas a travs del rbol respiratorio, bien sea para obtener un efecto localizado (uso de broncodilatadores para el asma) o para que el

frmaco difunda la barrera alveolo - capilar y pase a la circulacin (anestsicos generales: Gases o

lquidos voltiles).

Percutnea: Ciertos frmacos pueden atravesar la piel, pero an en condiciones muy favorables, lo hacen muy lentamente; de esta manera, al administrar frmacos sobre la piel se puede mantener un

flujo ms o menos continuo de la droga al organismo, si bien la magnitud de dicho flujo puede ser

muy variable (como por ejemplo, los parches de nicotina para calmar los sntomas de abstinencia

del tabaco).

o Iontofortica: Es un mtodo relativamente novedoso de administracin de medicamentos en el que se utiliza una corriente elctrica directa o alterna para poder conducir molculas cargadas a

travs de las membranas biolgicas, especialmente para alcanzar tejidos ms profundos a travs

de la piel. Bsicamente, una droga se coloca bajo un electrodo que tenga el mismo tipo de carga


31

que ella, colocando en otro lugar un electrodo con una carga opuesta. El empleo eficaz de esta

administracin transdrmica depende crucialmente de las propiedades del frmaco, que ha de

ser hidrosoluble, ionizable con una alta densidad de carga y administrable en dosis bajas;

aunque los frmacos de bajo peso molecular son los ideales para el uso de esta tcnica, la

misma puede aplicarse tambin a ciertas drogas de tamao importante. An se carece de los

ensayos clnicos necesarios para la recomendacin formalmente de esta tcnica, si bien se han

realizado diversas pruebas con frmacos como la insulina, la vidarabina, la hialuronidasa,

algunos corticoides, ciertos antimicrobianos y la lidocana. Para el examen de ciertas sustancias

presentes en la piel, se puede revertir la corriente elctrica habitual para lograr lo que se conoce

como iontoforesis reversa, misma que ha sido comprobada por ejemplo para medir los

niveles de glucosa subdrmica en pacientes con diabetes.

o Fonofortica: Es tambin conocida como administracin sonofortica, y se basa en el uso del ultrasonido, bien sea de manera continua o por medio de pulsos, para lograr que ciertos

medicamentos, especialmente anti - inflamatorios o analgsicos, puedan llegar a atravesar la

piel intacta, llegando entonces al tejido subcutneo (administracin transdrmica). Este mtodo

se basa aparentemente en la desagregacin de los estratos superficiales de la piel, lo que permite

que se produzca el paso de sustancias a travs de los mismos.

Puede observarse que, a excepcin de los casos en los que se utilice una va intravascular, no siempre

llegar toda la droga a la circulacin sistmica, antes bien, es comn que cierta cantidad de la

administrada se pierda la parte que no se pierde, es decir la que s llega a la circulacin sistmica, se conoce como fraccin biodisponible (biodisponibilidad), que puede alcanzar valores tericos de 0 (0

%) a 1 (100 %). Por definicin, las vas de administracin intravasculares permiten siempre una

biodisponibilidad igual a 1 (100 %). Algunos autores prefieren limitar el trmino a la fraccin de

frmaco que llega a la circulacin mayor (luego del paso por los pulmones).

Dado lo expuesto, la fraccin biodisponible de una droga puede definirse de un modo ms riguroso

como la fraccin de la dosis administrada de una sustancia que pasa a la circulacin sistmica de

manera inalterada, sin ser metabolizada o excretada (sin ser eliminada) antes de que llegue a ejercer

su efecto teraputico. Dado que los preparados farmacuticos generalmente presentan otras sustancias

aparte del frmaco que se desea administrar, algunos autores restringen explcitamente la definicin a

la forma o principio activo del frmaco. Con la lgica excepcin de las vas intravasculares, para

llegar a la circulacin sistmica desde el sitio de administracin, la droga debe atravesar mltiples

barreras, que estn compuestas bsicamente por las membranas biolgicas.


32

En general, el uso de las vas parenterales hace que el tratamiento sea ms costoso, agregndose las

desventajas de que es ms doloroso y menos seguro (despus de todo, se da origen a una lesin, aunque

la misma pueda ser pequea); sin embargo, las vas parenterales suelen permitir un control mucho

mejor de la dosificacin.

Debe sealarse que la biodisponibilidad de una droga est altamente influenciada por la forma

farmacutica de la misma, por lo que no se debe dar por descontado que dos preparados diferentes de

un mismo frmaco sean idnticos a este respecto. Cuando la biodisponibilidad s es igual se dice que

ambos preparados son bioequivalentes, aunque esta afirmacin requiere tambin de que se cumplan

otras condiciones (ver Farmacocintica VI: Farmacocintica Clnica).

En el siguiente esquema se comparan las principales vas de administracin:

Va Absorcin BD * Caractersticas

Intravenosa

(IV)

Se evita Efectos casi inmediatos.

100% Muy rpida: til en emergencias. Permite administrar gran volumen lquido y titular

dosis.

Mayor riesgo de efectos adversos. Dolorosa.

Poco adecuada para administrar soluciones oleosas

Subcutnea

(SC)

Muy rpida de soluciones acuosas. Lenta y sostenida con

preparaciones de depsito.

100 % Muy conveniente para preparaciones de depsito.

No pueden administrarse grandes volmenes de lquido.

Posible dolor o necrosis por irritacin

Intramuscular

(IM)

Rpida de soluciones acuosas. Lenta y sostenida con

preparaciones de depsito

100 % Permite administrar volmenes moderados, as como sustancias oleosas.

Dolorosa.

Oral

(VO)

Variable, depende del estado funcional del tracto

gastrointesinal, el pH, la ingestin de alimentos, etc.

< 100% Segura, econmica.

Requiere que el paciente est consciente.

La absorcin puede ser muy variable

BD: Biodisponibilidad.


33

ABSORCIN

Como ya se ha indicado, la absorcin implica el paso de una droga desde el sitio de su administracin

hasta el torrente sanguneo. Este proceso est implcito en

prcticamente cualquier uso de medicamentos, con las

excepciones ya mencionadas de las vas intravasculares y

del uso de ciertos preparados de los que se espera obtener

un efecto local, en el mismo sitio de su administracin

(preparados tpicos).

En cuanto a la absorcin, cabe destacar dos parmetros de

importancia, que se refieren a la velocidad (ver grfico) y

al grado de absorcin (en parte relacionado con la

biodisponibilidad, ver antes). La primera es un paso

limitante del inicio del efecto teraputico, mientras que el

segundo se relaciona con la magnitud de dicho efecto, ya

que, en la gran mayora de los casos, hay una correlacin

directa entre la cantidad de droga que llega a la sangre y la cantidad que llega al sitio de accin,

habiendo, por ende, concordancia con el efecto a lograr (relacin dosis - efecto).

Los determinantes de la absorcin son los que ya han sido descritos para cualquier paso de sustancias a

travs de membranas biolgicas. Sin embargo, a manera de resumen, se presentan a continuacin:

a) Sitio de Absorcin

Superficie: En general, como est descrito por la Ley de Fick, la absorcin ser tanto mayor cuanto mayor sea el rea implicada en el proceso de intercambio: por eso, luego de la

administracin oral, la mayor fraccin de la absorcin se da a nivel del intestino delgado, el cual,

gracias a la peculiar disposicin de su mucosa, presenta una superficie luminar sumamente

grande.

Flujo sanguneo: Ya que una gran vascularizacin permite el paso ms rpido a la circulacin, en especial en los casos en los que los vasos implicados presenten una gran permeabilidad

b) Droga:

Solubilidad: Aparte de la propia del frmaco como tal, debe sealarse la influencia de la preparacin farmacolgica (forma farmacutica); misma que puede implicar cambios


34

importantes en la absorcin por permitir, entre otras cosas, grados diversos de solubilidad y de

dispersin de los frmacos.

Concentracin: Aspecto ya mencionado antes en relacin con la transferencia a travs de membranas, que es descrita por la Ley de Fick Un mayor gradiente de concentracin favorecer los procesos de transferencia.

c) Ruta de administracin: Descritas anteriormente, aunque cabe destacar entre ellas lo correspondiente

a la velocidad del vaciamiento gstrico y al flujo portal en la administracin oral.

d) Transferencia de sustancias a travs de membranas: Mediada por procesos ya conocidos:

Difusin

Transporte Activo

Factores Fsico - qumicos

Estos determinantes de la absorcin lo son tambin de la Biodisponibilidad de una droga. Sin embargo,

la biodisponibilidad tambin depende de otro factor importante, como lo es la posibilidad de que el

frmaco se elimine y/o destruya antes de llegar a la circulacin sistmica (Eliminacin Presistmica).

Esto se debe a que tras la administracin oral de un frmaco, parte del mismo puede eliminarse por las

heces sin ser absorbido (por ejemplo si es quelado por otras sustancias intraluminales), puede ser

degradado (pH gstrico, metabolismo de los enterocitos, enzimas digestivas, bacterias intestinales).

Luego de que el frmaco es tomado de la luz del tracto gastrointestinal, el mismo puede metabolizarse

en el epitelio intestinal, en el hgado (Primer Paso) o a nivel pulmonar.

Absorcin y Efecto Farmacolgico

La absorcin representa un proceso positivo, que aumenta la concentracin plasmtica de la droga, en

contraposicin a mecanismos de metabolismo, excrecin y, en algunos casos, de distribucin. Como

puede verse en el grfico anexo, esto conlleva a que siempre se presente una suma algebraica entre

procesos positivos y negativos, llevando a la consecucin de una curva que posee una rama ascendente,

que representa el perodo de tiempo en el cual los procesos positivos sobrepasan a los negativos; esta

fase termina al alcanzar un mximo que se denomina justamente Concentracin Plasmtica

Mxima (Cpmax o CP0), momento a partir del cual comienza la rama descendente de la curva. A este

respecto, es de notar que, como se ha mencionado anteriormente, en general (aunque no siempre) hay

una buena correlacin entre los niveles que un frmaco alcanza en la sangre y los que se logran en el

sitio especfico de accin; por esta razn, es bastante comn que el momento en el que se alcanza la


35

concentra la CP0 coincida con el mximo efecto del frmaco. Por otra parte, no todos los niveles

plasmticos de una droga son necesariamente suficientes para promover la aparicin de una respuesta,

necesitndose un mnimo de concentracin para que tal cosa ocurra; esta concentracin mnima

requerida para la produccin de un efecto significativo se conoce como Concentracin Umbral; el

rango de efecto que media entre el primero mostrado (al alcanzar el umbral) y el mximo posible

determina la Intensidad del Efecto. La Duracin del Efecto farmacolgico se obtiene por la

determinacin del tiempo que media entre el momento que se rebasa la concentracin umbral al subir la

concentracin plasmtica y el momento en el que, tras haber alcanzado ya el mximo, la concentracin

de la droga en plasma disminuye por debajo del umbral gracias a procesos secundarios de distribucin

o a procesos de eliminacin (ver captulos correspondientes). Entre los determinantes de la

concentracin plasmtica, hay factores fisiolgicos (causas genticas, edad, sexo, embarazo, dieta,

etc.), hbitos (sobre todo el alcohlico y el tabquico), factores patolgicos (enfermedad heptica,

renal, cardaca, etc.) y factores iatrognicos (dependiente de la administracin de frmacos en

condiciones en las que las concentraciones plasmticas no sean del todo predecibles).

Estos aspectos generales de correlacin del efecto con la concentracin plasmtica de la droga son

aplicables a un gran nmero de drogas, pero existen notables excepciones, como lo es el caso de los

frmacos que producen metabolitos activos, aquellos que causan un efecto irreversible, o aquellos que

desaparecen del plasma, pero siguen concentrados en el sitio de accin (como sucede por ejemplo

con las drogas esteroideas).

FORMAS FARMACUTICAS

A continuacin se presenta la descripcin resumida de algunas formas farmacuticas importantes; sin

embargo, antes de esto, debe aclararse que muy pocos medicamentos se administran en su forma pura,

sino que son acompaados de sustancias que se denominan excipientes; en general, cualquier

componente, distinto del principio o principios activos, presente en un medicamento o utilizado en su

fabricacin se considera como un excipiente.

La funcin de un excipiente es servir como soporte (vehculo o base) o como componente del soporte

del principio o principios activos contribuyendo as a propiedades tales como estabilidad, perfil

biofarmacutico, aspecto y aceptacin por el paciente, y para facilitar su fabricacin. Frecuentemente,

en una forma farmacutica se utiliza ms de un excipiente.

Las siguientes son formas farmacuticas comunes:


36

Enterales

Va Oral

Formas farmacuticas lquidas: Mezclas de variable homogeneidad de solutos (lquidos o slidos) en

solventes (lquidos). Son disoluciones, emulsiones o suspensiones que pueden contener uno o ms

principios activos en un vehculo adecuado. Entre estas formas destacan los jarabes, que son

preparaciones acuosas caracterizadas por una consistencia viscosa y un sabor dulce, ya que contienen

sacarosa u otros carbohidratos a una concentracin importante. Entre las formas no - acuosas se

encuentran los elxires (vehculo hidro - alcohlico) y las emulsiones (suspensiones de molculas

lipoflicas).

Formas farmacuticas slidas:

- Tabletas o Comprimidos: Aglomeracin de frmacos en fase slida, mezclados con sustancias

determinadas que son denominadas excipientes. Algunos comprimidos se ingieren enteros, otros se

mastican y otros se disuelven o dispersan en agua antes de administrarlos. la tableta recibe el

nombre especial de gragea si est recubierta (por ejemplo, con resinas naturales o sintticas, gomas,

gelatina, azcares, etc,). Si el recubrimiento de una gragea es resistente a la accin del jugo

gstrico, se permite la disolucin de la misma solamente en el intestino, por lo que las

formulaciones se conocern como preparados con recubrimiento entrico.

- Cpsulas: Preparados en los cuales el medicamento (en forma slida o lquida) se presenta

recubierto por una envoltura cilndrica o esfrica, dura o blanda. Aunque la cubierta es elaborada

generalmente a base de gelatina, esta puede contener aditivos, como el glicerol o el sorbitol, que

permiten el cambio de consistencia. Al igual que sucede con las tabletas o comprimidos, tambin

puede haber cpsulas gastrorresistentes.

Las formas farmacuticas para administracin sublingual son muy semejantes a las descritas para la va

oral.

Va Rectal

- Supositorios: El frmaco se incorpora a una base grasa que permite liberar la sustancia activa.

Parenterales

Inyectables: Preparados lquidos estriles para administracin parenteral, envasados hermticamente

hasta su uso. Son soluciones de drogas en agua destilada o, dependiendo de las caractersticas qumicas

del frmaco, en ciertos lquidos oleosos. Pueden administrarse directamente en la circulacin o en


37

algn tejido ricamente vascularizado. Las tres vas principales para administracin de preparaciones

inyectables son la intravenosa, la subcutnea y la intramuscular.

Preparados de accin sostenida: Son preparaciones que permiten una liberacin lenta y continua de

muy pequeas cantidades de frmaco desde el sitio de administracin. Entre estos preparados podran

incluirse los pellets, que son pequeos comprimidos estriles de forma y tamao adecuados que se

implantan debajo de la piel y garantizan la liberacin del principio activo por un tiempo prolongado;

entre sus usos est la administracin de anticonceptivos, que pueden mantener su accin hasta por

varios aos.

Otras

Polvos de administracin cutnea: Son formas constituidas por partculas slidas, libres, secas y ms o

menos finas, generalmente utilizados para su aplicacin en heridas abiertas, o en la piel daada.

Parches transdrmicos: Son formas farmacuticas flexibles de tamaos variable, conteniendo el

principio activo. Se aplican sobre la piel intacta para liberar y difundir el principio hacia la circulacin

general despus de atravesar la barrera cutnea.

Aerosoles: Las preparaciones farmacuticas en envase a presin son preparaciones que se presentan en

envases especiales bajo la presin de un gas (o puede que de un lquido voltil). Son destinadas a la

aplicacin local sobre la piel, sobre las mucosas de diversas cavidades del cuerpo y, muy

fundamentalmente para su administracin inhalatoria.

Formas Farmacuticas de Liberacin Prolongada

Como ya se ha implicado antes al hablar de las tabletas y las cpsulas, se trata de formas farmacuticas

de liberacin que son modificadas para garantizar una liberacin ms lenta de la(s) sustancia(s)

activa(s) que la de una forma farmacutica de liberacin convencional administrada utilizando la

misma va.

Esta liberacin se consigue por medio de una formulacin particular y un mtodo de fabricacin

especial.

Especialidades Farmacuticas Complejas

Con este trmino se hace referencia a todos aquellos preparados farmacuticos que requieran para su

correcta administracin una preparacin extempornea y/o una tcnica de administracin que pueda no

serle familiar al paciente. Estas especialidades comprenden aproximadamente un 13 % de los

medicamentos que son comercializados.


38

BIBLIOGRAFA

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- Tiene usted a mano las pldoras en cuestin?.. Y ahora, doctor - prosigui volvindose hacia m - Quiere decirme si se trata de pldoras corrientes? No lo eran, desde luego. Eran de un color gris perla, casi transparentes a contraluz. Hice este comentario: - Por lo livianas y transparentes que son, yo calculo que han de ser solubles en agua... - Voy a proceder a dividir en dos una de estas pldoras... Una mitad la volvemos a meter en la cajita para futuras demostraciones. Echar la otra mitad dentro de este vaso de vino, que tiene en el fondo una cucharadita de agua. Ya ven como tena razn nuestro amigo el doctor, y lo fcilmente que se disuelve

Arthur Conan Doyle (Estudio en Escarlata)

El cambio no es slo parte esencial de la vida; es la vida Alvin Toffler

Al lado de la dificultad, est la felicidad Mahoma

En una ocasin, le preguntaron a un reconocido sabio: Maestro, Qu es un venezolano? Su respuesta fue la siguiente: Ah, los venezolanos!... Qu difcil pregunta! Los venezolanos estn entre ustedes pero no son de ustedes. Los venezolanos beben en la misma copa la alegra y la amargura. Hacen msica de su llanto y se ren de la msica. Los venezolanos toman en serio los chistes y hacen chistes de lo serio. No creen en nadie y creen en todo. No se les ocurra discutir con ellos jams! Los venezolanos nacen con sabidura. No necesitan leer, todo lo saben! No necesitan viajar, todo lo han visto! Los venezolanos son algo as como el pueblo escogido, por ellos mismos. Los venezolanos se caracterizan individualmente por su simpata e inteligencia; y en grupos, por su gritera y apasionamiento. Cada uno de ellos lleva en s la chispa de genios y los genios no se llevan bien entre s, de ah que reunir a los venezolanos es fcil, pero unirlos es casi imposible. No se les hable de lgica, pues eso implica razonamiento y mesura y los venezolanos son hiperblicos y exagerados. Por ejemplo, si te invitan a un restaurante a comer, no te invitarn al mejor restaurante del pueblo, sino al mejor restaurante del mundo. Cuando discuten, no dicen: No estoy de acuerdo contigo! sino Ests completamente equivocado! Tienen tendencias antropofgicas; as entonces: Te la comiste! es una expresin de admiracin y Comerse un cable es hablar de una situacin crtica. El venezolano ama tanto las contradicciones que llama monstruos a las mujeres hermosas y brbaros a los eruditos. Si te aqueja alguna situacin de salud te advierten: Mano, debiste hablar conmigo para llevarte donde un pana mo mdico que es un tiro al piso! Los venezolanos ofrecen soluciones antes de saber el problema. Para ellos nunca hay problema. No entienden por qu los dems no le entienden cuando sus ideas son tan sencillas y no acaban de entender por qu la gente no quiere aprender a hablar espaol como ellos. Ah, los venezolanos...! No podemos vivir mucho con ellos, pero es imposible vivir sin ellos!

Jos Mndez Farrera


40

Farmacocintica III: Distribucin


La distribucin de los frmacos puede definirse, entre otras formas, como la llegada y disposicin de un

frmaco en los diferentes tejidos del organismo. Es un proceso muy importante, toda vez que, segn su

naturaleza, cada tejido puede recibir cantidades diferentes del frmaco, el cual, adems, pasar all

tiempos variables.

COMPARTIMIENTOS DEL ORGANISMO:

Antes de estudiar el proceso de distribucin, conviene recordar que la composicin del organismo no es

uniforme, es decir, que no presenta homogeneidad. Desde el punto de vista de la distribucin de los

frmacos, esto se ve representado primariamente por las diferencias de flujo sanguneo de la economa,

las cuales generan, a su vez, diferencias de posibilidad de acceso de una droga a cada uno de los

distintos tipos de tejido.

Tomando en consideracin que cada uno de los rganos y tejidos del organismo presentan diferencias

de flujo sanguneo, puede asumirse que cada uno de los mismos representa un Compartimiento, lo cual

genera dificultades casi insalvables para el estudio de este proceso (modelo multicompartamental, ver

Modelos de Distribucin). Cada compartimiento se entiende como un espacio orgnico dentro del

cual la concentracin del frmaco es homognea o uniforme; naturalmente, la existencia de cada

compartimiento es msterica que real.

Por lo anteriormente dicho, se prefiere, desde un punto de vista prctico, considerar slo dos tipos de

flujo sanguneo: alto y bajo as, se reconocen dos Compartimientos principales (modelo bicompartamental, ver Modelos de Distribucin):

Compartimiento Central:

Se encuentra constituido por tejidos altamente irrigados, mismos que, en consecuencia, deben recibir de

manera muy rpida el aporte de una droga que pueda estar presente en la sangre. Los elementos o

tejidos que pueden considerarse como parte integral de este compartimiento son los siguientes: El


41

plasma, los pulmones, el corazn, las glndulas endocrinas, el hgado, el Sistema Nervioso Central en

general y el rin.

Compartimiento Perifrico:

Est constituido por tejidos menos irrigados, los cuales, pese a recibir tardamente el frmaco desde la

circulacin sistmica, pueden tender a acumularlo, dependiendo de su afinidad por el mismo. Entre

estos tejidos se encuentran la piel, el tejido adiposo, el tejido muscular, la mdula sea y ciertos

depsitos tisulares.

MODELOS DE DISTRIBUCIN

Como se indic, el organismo est ampliamente compartamentalizado, lo cual es una caracterstica

congruente con su divisin funcional altamente especializada. A este respecto, puede considerarse la

existencia de tres modelos fundamentales respecto a la divisin del organismo por Compartimientos:

Monocompartamental: En el cual se considera homogneo a todo el organismo; es este un modelo

sumamente sencillo, por lo cual no concuerda con muchos de los aspectos de la farmacocintica

habitual de las drogas, con excepcin de algunos casos seleccionados, como por ejemplo aquellos en

los que la droga se distribuye solamente en un Compartimiento (como podra ser el plasma). Este

modelo implica que los eventos por medio de los cuales puede cambiar la concentracin plasmtica son

dependientes primariamente de los procesos de eliminacin (metabolismo/excrecin, ver grfico), lo

que conlleva a que estos cambios de concentracin aparezcan como si fuesen monofsicos (ver

grfico).

0 6 12 18 24 30 361

2

4

8

16

32

64

128

Tiempo (horas)

Conc

entra

cin

Pla

smt

ica

La aplicacin del modelo monocompartamental es la base fundamental para la derivacin de un

parmetro cuantitativo muy importante acerca de la distribucin, que se denomina Volumen Aparente


42

de Distribucin y permite establecer ciertas inferencias acerca de los volmenes del organismo que

son efectivamente ocupados por el frmaco.

Multicompartamental: En este modelo, cada tejido es considerado un compartimiento diferente, lo

cual es un aspecto que se relaciona con las diferencias anatomo - funcionales de cada uno. Se puede

decir que representa la verdadera compartamentalizacin del organismo, llegando a ser, no obstante,

demasiado complejo como para permitir un estudio matemtico detallado.

Bicompartamental: Que sin ser excesivamente complicado no peca de simplista como el primero de

los mencionados. Este ltimo modelo implica la existencia de dos Compartimientos, ya reseados

anteriormente (central y perifrico). En este modelo se considera que los procesos por los cuales

cambia la concentracin plasmtica dependen tanto de la eliminacin, como del paso de la droga a

tejidos de baja irrigacin, lo que conlleva a que estos cambios de concentracin sean bifsicos, como lo

muestra la figura.

0 6 12 18 24 30 361

2

4

8

16

32

64

128

Tiempo (horas)

Conc

entra

cin

Pla

smt

ica

Factores que afectan la Distribucin

Son mltiples los factores que la determinan, pero pueden resumirse en los tres siguientes: Volmenes

Fsicos del organismo, la Tasa de Extraccin y la Unin a Protenas Plasmticas y/o Tisulares.

VOLMENES FSICOS DEL ORGANISMO

Este aspecto implica el considerar a cada espacio volumtrico del organismo como un solvente para

los frmacos que representan los respectivos solutos. En este caso, la fraccin del cuerpo que

represente cada uno de estos espacios tender a ser un factor importante en el hecho de que el frmaco

se encuentre ms o menos dispersado. Al considerar este factor, adems, ha de recordarse que no todos

los espacios de volumen del organismo tienen la misma relacin con la circulacin, por lo que el paso

de la droga a cada uno de ellos puede ser muy diferente.


43

Esta explicacin puede correlacionarse con el modelo multicompartamental ya citado, reconocindose

los siguientes Compartimientos, con ejemplos de los tipos de frmaco que a cada uno accede

(relacin ms detallada en el apndice):

Compartimiento y Volumen (%) Ejemplos

Lquido corporal total (60%) Molculas Hidrosolubles pequeas

Lquido extracelular (20%) Molculas hidrosolubles grandes

Sangre (8%) Molculas grandes de alta UPP (ver luego)

Plasma (4%) dem

Grasa (20 - 35%) Molculas Liposolubles

Hueso (7%) Ciertos Iones

Estos datos implican que la distribucin de gran parte de los solutos hidroflicos se limita al espacio

extracelular, por la impermeabilidad de la membrana celular. La farmacocintica de estos compuestos

dependera sobre todo del volumen de distribucin y la cintica de intercambio del espacio intersticial.

TASA DE EXTRACCIN

Se refiere a la proporcin del frmaco que es retirado de la circulacin por cada rgano, una vez que el

flujo sanguneo lo haya hecho pasar a travs de dicho rgano. Depende de muy diversos factores, todos

relacionados con la transferencia de drogas:

1. Depende de las Caractersticas Fsicas y Qumicas del Frmaco:

- Liposolubilidad

- Tamao molecular

- pKa de drogas ionizables

2. Depende de la tasa de perfusin tisular, como medida del acceso del frmaco a cada tejido.

- Redistribucin: Este trmino se refiere a la remocin de la droga del tejido al cual se haba

distribuido primariamente (ms irrigado), para pasar a otros de menor irrigacin pero mayor


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afinidad. Estrictamente hablando, esto no representa una forma especial de distribucin, como

no sea en el sentido de que el equilibrio final tarda mucho ms en alcanzarse; sin embargo,

desde el punto de vista clnico, se observan dos perodos diferentes:

o Uno inicial en el que el efecto no se correlaciona con las concentraciones plasmticas de la droga, pudiendo ser mximo (si el tejido blanco es altamente prefundido) o mnimo (si el

tejido blanco es poco perfundido, es decir, que no pertenece al compartimiento central).

o Uno secundario, en el cual la distribucin ya se ha realizado completamente, es decir, que se ha logrado el equilibrio. En este perodo, la respuesta farmacolgica tiene generalmente una

buena correlacin con las concentraciones plasmticas.

3. Depende del Gradiente de Concentracin

4. Depende de la superficie de intercambio

5. Depende de la tasa de permeabilidad de lechos vasculares

6. Depende de la presencia de Barreras: Las barreras en el organismo generalmente denotan

mecanismos, usualmente vasculares, por medio de los cuales ciertos tejidos permiten solo el paso

selectivo de ciertas molculas. Entre estas barreras se encuentran la hematoenceflica, la

placentaria, la hematoocular, la hematotesticular y la barrera plasma - lquido sinovial

UNIN A PROTENAS

Las protenas en general (y las plasmticas en particular: albmina, glucoprotenas, lipoprotenas)

exhiben grupos funcionales potencialmente capaces de interactuar con sustancias presentes en ese

medio, incluyendo frmacos administrados. Esta interaccin tiene ciertas caractersticas en comn con

la que se produce entre un ligando y un receptor, en el sentido de que se sigue la Ley de Accin de

Masas, tiene una capacidad finita ( puede producirse saturacin de la unin) y entraa la posibilidad que se presenten fenmenos de com

goodman farmbasica

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