Glosario de la Investigacíon sobre la Cura para el VIH/SIDA y Guía de

Recursos del 2016

Glosario de la Investigación sobre la Cura para el VIH/SIDA y Guía de Recursos del 2016

Introducción

Este Glosario y Guía de Recursos está diseñado para los medios de comunicación y las personas corrientes que estén interesadas en entender los asuntos relacionados con la investigación sobre la cura de la infección del VIH. Para comprender la mayor parte de este material es esencial saber en qué consisten el VIH, el ADN y un virus, y resulta supremamente útil haber tomado al menos un curso introductorio de biología en la escuela secundaria. Notas para el lector: 1. ESTRUCTURA Y COLOR DE LOS TÍTULOS: Este Glosario y Guía de Recursos está dividido en dos

secciones llamadas “Glosario” y “Recursos”. La sección del Glosario precede a la sección de Recursos. Las definiciones del glosario tienen títulos que están codificados por color para indicar a qué áreas pertenecen, de la siguiente manera: • Las definiciones sobre ciencias y biología básicas tienen títulos en verde. • Las que tienen que ver con el VIH en sí, es decir las que no están relacionadas específicamente con la

investigación para la cura, tienen títulos en azul. • Las definiciones sobre la edición genética tienen títulos en violeta. • Las definiciones relacionadas con los reservorios del VIH, la inversión de la latencia, la estrategia de

“ataque y muerte” y el silenciamiento de la latencia tienen títulos en rojo. • Las definiciones relacionadas con individuos y grupos tienen títulos en color naranja. • Las definiciones relacionadas con asuntos sociales y “consideraciones prácticas” tienen títulos en marrón. • Todas las demás definiciones tienen títulos en negro.

Debemos concluir esta descripción presentando nuestras disculpas a los lectores que sean daltónicos en mayor o menor grado, ya que aunque no se podrán beneficiar mucho de la codificación por colores, al menos no se perderán de nada debido a ella.

2. ENLACES: Los términos que tengan un hiperenlace están definidos en alguna otra parte de este Glosario y Guía de Recursos. También existen algunos URL (sigla en inglés de Localizador Uniforme de Recursos) para recursos externos. Para usar un hiperenlace en la versión en PDF, presione la tecla CTRL y haga clic en el hiperenlace. En la versión en HTML, simplemente haga clic en el enlace.

3. SUBRAYADO: A fin de disminuir la confusión, para las referencias cruzadas entre los términos que ocurren más de una vez en una misma definición, el término solo se subraya la primera vez que aparezca.

4. VIH-1 y VIH-2: Las referencias al VIH en este Glosario y Guía de Recursos son para lo que más específicamente se llama VIH-1. También existe una variedad llamada VIH-2; ver la entrada del Glosario para una explicación sobre por qué se le da tan poca atención en este documento.

5. HISTORIA DE LA VERSIÓN: Una historia de la versión ha sido agregada al final de este documento debido a que es muy probable que haya actualizaciones durante el próximo año. La historia de la versión indica las fechas en las que hubo actualizaciones y cambios.

6. RESPONSIBILIDAD: Este Glosario y Guía de Recursos es un proyecto de la Junta Asesora Comunitaria (Community Advisory Board) de Delaney AIDS Research Enterprise (DARE) to Cure HIV con aportes de otras dos Juntas Asesoras Comunitarias de Martin Delaney Collaboratories (MDC): Towards an HIV y varios investigadores de DARE.

7. FORMAS Y DISPONIBILIDAD DE ESTE DOCUMENTO: Este Glosario y Guía de Recursos está disponible en línea en el sitio web www.projectinform.org/hivcureglossary/ en forma de PDF descargable e imprimible, y en HTML. El documento también está disponible (o pronto lo estará) en CURE REPORT, y tanto en CURE FOR HIV como en i-base, en el Reino Unido. También podría estar disponible en otros sitios web durante el transcurso del año.

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8. CÓMO COMUNICARSE CON EL AUTOR: El autor tendrá mucho gusto en recibir sugerencias, correcciones y adiciones al Glosario y Guía de Recursos en hivcureglossary@gmail.com. También puede enviarle sus preguntas al editor acerca de artículos de este documento, pero por favor tenga en cuenta que aunque se hará un esfuerzo por contestar todas las preguntas correspondientes, no todas pueden ser contestadas con prontitud debido a limitaciones de tiempo.

Glosario Ácido nucleico (Base) Un ácido nucleico o base es un componente del ADN o el ARN. Cada uno de estos tiene cuatro tipos de ácidos nucleicos, tres de los cuales son comunes para ambos. Las tripletas de bases consecutivas en el ADN codifican los aminoácidos específicos; existe una redundancia significativa entre las tripletas, puesto que existen 64 tripletas diferentes pero solo 20 aminoácidos diferentes. Acondicionamiento mieloablativo Un condicionamiento mieloablativo es el procedimiento médico que por lo general se realiza antes de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Consiste o bien en quimioterapia o en radiación en una dosis suficiente para destruir las células mieloides diferentes a los glóbulos rojos y las plaquetas, es decir, los glóbulos blancos madre hematopoyéticos en la médula ósea y usualmente los glóbulos blancos en otras partes del cuerpo debido a que esta técnica es relativamente “amplia y dispersa”. Acoplamiento del ARN VIH y Medición del ARN desacoplado y múltiplemente acoplado en la investigación de la cura Dos conceptos que son mencionados frecuentemente por los investigadores que estudian los tamaños de los reservorios latentes de células T CD4+ infectadas con el VIH y la creación de nuevos viriones del VIH, son los ARN mensajeros múltiplemente acoplados (ARNm) y los ARN desacoplados (ver la Figura 8) (Figure 3, MS Furtado DS Calloway et al. NEJM 340: 27 de mayo de 1999; usada con la autorización de Massachusetts Medical Society). El primer paso en la creación de nuevos viriones es la transcripción del ADN VIH para hacer ARN mensajero corto completamente acoplado llamado ARN múltiplemente acoplado, el cual es exportado desde el núcleo hasta el citoplasma (es decir, fuera del núcleo) de una célula infectada. El ARNm múltiplemente acoplado produce proteínas que son esenciales para producir a continuación ARN desacoplado. Entre las proteínas producidas por el ARNm múltiplemente acoplado están Tat, Rev, y Nef codificadas por los genes del VIH tat, rev, y nef, respectivamente (ver la definición de Genoma del VIH en el Glosario). La proteína viral Tat es necesaria para promover la síntesis del ARN desacoplado. La proteína viral Rev es necesaria para ser chaperona del ARN desacoplado por fuera del núcleo. El ARN desacoplado, a su vez, produce las proteínas Gag, Pol, Env, Vif, Vpu, y Vpr codificadas por los genes del VIH gag, pol, env, vif, vpu, y vpr, respectivamente, que son esenciales para la creación de nuevos viriones y también quedan incorporadas en ellos como el genoma viral. Tanto el ARN desacoplado como el múltiplemente acoplado son esenciales para la creación de nuevos viriones del VIH. El ARN desacoplado (de longitud completa) es esencial para producir nuevos viriones y también queda incorporado en el genoma viral. Colectivamente, los ARN acoplados y los desacoplados son llamados ARN asociado a las células (caRNA) por los investigadores de la cura del VIH (y por otros). Los ARNm desacoplados y múltiplemente acoplados son medidos por los investigadores de la cura (y por otros) porque ambos son marcadores relacionados con el hecho de que las células T CD4+ huésped estén produciendo activamente ARN VIH, y consecuentemente nuevos viriones, y si es así, con qué eficacia lo están haciendo. La detección de ARN desacoplado en las células latentemente infectadas indica que la latencia no está completamente en silencio, es decir, que se está llevando a cabo algo de creación (posiblemente ineficaz) de nuevas piezas de ARN en el reservorio latente. A estas células se les ha empezado a llamar recientemente reservorios “activos”, que algunos investigadores consideran (y probablemente de manera correcta) que este es cuando menos, un concepto confuso.

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Figura 8. Células T CD4+ con ARN mensajeros múltiplemente acoplados y sin acoplar en el núcleo y el citoplasma.

ADN Proviral El ADN proviral (VIH) es el ADN que resulta de la retrotranscripción del ARN VIH que está integrado al ADN celular. Este resulta de la infección del VIH y es el sine qua non de la producción de nuevos viriones —puesto de manera sencilla, sin este no habría transmisión de la infección del VIH. ADN proviral latente apto para la replicación El ADN proviral latente apto para la replicación es ADN proviral del VIH en las células (sobre todo en las células T CD4+) que puede producir nuevos viriones del VIH. Adenovirus (AV) Un adenovirus (AV) es uno de los muchos tipos de rinovirus, los cuales pueden causar la gripe común. Pueden ser utilizados como un vector para llevar material genético (ADN o ARN), o una proteína, a una célula en una vacuna. Existen 57 tipos de adenovirus conocidos que se sabe que infectan a los humanos. Adyuvante Un adyuvante es una sustancia administrada con una vacuna que aumenta la eficacia de la vacuna.

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Agonistas Un agonista es un medicamento u otra sustancia que causa o inicia la acción de otro medicamento o sustancia. El opuesto de un agonista es el mucho más familiar antagonista, el cual en biología previene o evita que algo suceda. Alelo Un alelo es una variante de un gen en una posición particular dentro de un cromosoma. Los humanos y otros organismos vivos tienen dos alelos por cada gen, uno en cada una de las dos hebras que conforman la doble hélice del ADN. Los retrovirus, como el VIH, tienen dos hebras de ARN, pero las hebras no están unidas como las de la doble hélice del ADN que se encuentran en los organismos vivos. Estas también tienen alelos, pero son de a uno en cada hebra. Aminoácidos Un aminoácido es uno de los veinte tipos de compuestos orgánicos que conforman una proteína. Cada aminoácido tiene un grupo amino (NH2) en cada extremo, y un grupo ácido orgánico (COOH) en el otro —lo que está en el medio es lo que distingue a uno del otro. Los biólogos y otros investigadores usan tanto la abreviación de tres letras como la de una letra para denominarlos. Por ejemplo, el aminoácido prolina se denomina tanto por la abreviación “Pro” como por la abreviación “P”, la cisteína por “Cys” y “C”, y la tirosina por “Tyr” e “Y”. La cisteína es especial en cuanto a que es uno de los cuatro aminoácidos que contienen un átomo de azufre. En el co-receptor CCR5 las dos “C” se refieren a cisteínas que están unidas por los dos átomos de azufre; similarmente, en el co-receptor CXCR4, las dos “C” también se refieren a cisteínas pero hay un átomo entre ellas indicado por la letra “X”. Anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAbs) para la erradicación de reservorios Un anticuerpo neutralizante (NAb) es un anticuerpo que defiende completamente su célula objetivo de un antígeno. Un anticuerpo ampliamente neutralizante (bNAb) es un anticuerpo neutralizante que tiene su efecto contra una amplia gama de antígenos. En años recientes se han aislado cerca de una docena de anticuerpos neutralizantes en personas que viven con el VIH. Algunos de ellos han sido estudiados y, en algunos casos, usados en estudios clínicos para defender a los humanos contra el VIH. Anticuerpo monoclonal Un anticuerpo monoclonal es un clon o un conglomerado de moléculas de anticuerpos idénticas hechas por células inmunitarias idénticas que todas son clones (copias idénticas) que provienen de una sola célula madre. Antígenos y anticuerpos Un antígeno es una toxina u otra sustancia foránea que induce una respuesta inmunitaria en el cuerpo, particularmente la producción de un anticuerpo. Es presentada a una célula B (la cual produce anticuerpos) por un antígeno encargado de hacer la presentación ante estas células, como una célula dendrítica. Un anticuerpo es un mecanismo que posee el cuerpo para combatir las infecciones y otras sustancias foráneas. Es una proteína producida por una célula en la sangre como respuesta para contrarrestar un antígeno específico. Forma una combinación química con la sustancia foránea que la vuelve inerte. Apoptosis La apoptosis es una forma de muerte celular en la cual una secuencia programada de eventos lleva a la eliminación de la célula. Esta juega un papel fundamental en el desarrollo y mantenimiento de la salud del cuerpo mediante la eliminación de células viejas, innecesarias o que no están sanas. ARN ARN es la sigla de ácido ribonucleico. A diferencia del ADN, el cual existe solo como una sola hebra en algunos virus o en la bien conocida estructura de hélice doble que se encuentra en todos los seres vivientes, existen más

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de 30 formas de ARN con distintas funciones. Varias de ellas están descritas en definiciones del Glosario, específicamente, ARN asociado a las células (caRNA), ARN mensajero (ARNM), ARN múltiplemente acoplado (MS), ribozima, ARN horquillado corto (ARNhc), ARN interferente corto (ARNic), ARN transferente (ARNt), y ARN desacoplado (US). Para las descripciones del ARN múltiplemente acoplado y el ARN desacoplado, ver la definición en el Glosario de Acoplamiento del ARN VIH & Medición del ARN desacoplado y múltiplemente acoplado en la investigación de la cura. ARN asociado a las células (caRNA) El ARN asociado a las células (caRNA) es un ARN del VIH que se encuentra en las células T CD4+ de la sangre periférica los cuales pueden ser genomas completos del VIH o cualquiera de los otros casi 40 tipos de ARN derivados del VIH que se encuentran en las en las células T CD4+ infectadas. En las etapas tempranas de la infección del VIH, por lo general son secuencias que se transcriben, resultando en la producción de las proteínas del VIH Tat, Rev, y Nef; después en una infección sin tratar es más probable que sean frecuencias que resulten en la producción de las proteínas del VIH Gag, Pol, Env, Vif, Vpr, y Vpu. Para la descripción de ambos tipos de proteínas, ver la definición del Glosario Estructura del VIH. ARN horquillado corto (shRNA) Ver la definición del glosario de Edición genética. ARN interferente corto (siRNA) Ver la definición del glosario de Edición genética. ARN mensajero (mRNA) El ARN mensajero (mRNA) es crucial para la creación de proteínas y viriones del VIH en las células. Una molécula de ARN mensajero es creada por la enzima RNase la cual transcribe un gen que codifica una proteína a un ARN complementario que es usado por el mecanismo de traducción en una célula para crear dicha proteína. Una descripción detallada de los procesos de transcripción y traducción están más allá del alcance de este documento. ARN transferente (ARNt) Un ARN transferente (ARNt) es un adaptador que sirve como vínculo entre el ARN mensajero (ARNm) que lleva (por eso lo de “transferente”) un aminoácido a un extremo de una proteína en su proceso de ensamblaje. Este mueve el aminoácido del ARNm a un orgánulo llamado rimosoma, el cual de hecho construye las secuencias de aminoácidos de las proteínas. “Atacar y Matar” (Shock and Kill) La estrategia de “atacar y matar” combina “atacar” al ADN proviral latente del VIH contenido en las células T CD4+ en los reservorios latentes para que salga de la latencia y “matarlo” por medio de apoptosis o por otros medios, como los anticuerpos monoclonales. Algunos investigadores llaman a esta estrategia “activar y matar” (kick and kill). Auranofin Auranofin (nombre de marca Ridaura) es un fármaco que contiene oro para tratar la artritis reumatoide. Este tiene un efecto eliminador parcialmente selectivo contra las células T de memoria central (TCM) y las células T de memoria transicional (TTM). También se ha mostrado en los macacos primates no humanos, que cuando se combina con terapia antiretroviral (ART), produce una reducción a largo plazo del punto de ajuste viral, en el virus de inmunodeficiencia simia (SIV) después de dejar de tomar la ART. Aviremia La aviremia en la sangre periférica, como ha sido reportado en el Paciente Etíope, se refiere a no tener un virus detectable en la sangre circulante. Bebé de Los Angeles La niña conocida como el bebé de Los Angeles de hecho nació en Long Beach, CA (en el condado de Los

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Angeles) en abril de 2013 y era VIH positiva al nacer. La niña fue tratada agresivamente dentro de las pocas horas de haber nacido y seis días después se encontró que no tenía VIH detectable en su cuerpo. Se ha mantenido en terapia antiretroviral (ART), de manera que no es posible determinar si realmente ha sido curada. Bebé de Mississippi El bebé de Mississippi es una niña a quien se le encontró que era VIH+ muy pronto después de su nacimiento, habiendo sido infectada por su madre también VIH positiva, y quien fue puesta en terapia antiretroviral (ART) intensiva dentro de las primeras 30 horas de haber nacido. Desde el momento en que la niña tenía 18 meses hasta que cumplió los 23 meses careció de atención médica. Cuando volvió a recibir atención, se le encontró una carga viral indetectable y se creía que era la segunda persona en el mundo que había sido curada. Sin embargo, a los 4 años se encontró que tenía una carga viral detectable. Se cree que le pudo haber quedado un solo virión del VIH en el cuerpo, el cual reemergió y resultó en la infección resurgente. Biomarcador para el tamaño del reservorio latente y el repunte viral El estudio clínico SPARTAC (siglas de Short Pulsed Anti-Retroviral Therapy At seroConversion) suministró la primera evidencia (en el 2013) de un marcador biológico (llamado un biomarcador) para el tamaño del reservorio latente y el repunte viral después de parar la terapia, específicamente, el ADN proviral total del VIH en las células T CD4+ tan pronto como sea posible durante el curso de la infección. El ADN proviral total del VIH sobreestima el tamaño del reservorio, como se describe en la definición del Glosario de reservorio latente, puesto que mide los virus defectuosos así como los virus latentes competentes para replicarse. Carga viral La carga viral del VIH mide la cantidad de viriones del VIH que circulan en la sangre. Por lo general se reportan como copias del virus por milímetro de sangre (abreviado c/ml). Es importante en la cura del VIH porque activar las células que contienen VIH latente de los reservorios latentes aumenta la carga viral de una manera medible. Células asesinas naturales (NK) Las células asesinas naturales (NK) son glóbulos blancos que se hacen cargo de matar a las células infectadas y las células cancerosas. Son uno de los componentes más antiguos del sistema inmunitario celular. Desde hace mucho tiempo se cree que son puramente “naturales” en el sentido de que no son programadas para responder a un tipo particular de células infectadas o discapacitadas, a diferencia de las células T CD4+ y las células T CD8+, las cuales deben ser entrenadas para responder a los patógenos que son su objetivo; sin embargo, las evidencias recientes sugieren que existen subconjuntos de células asesinas naturales en los ratones; la más clara evidencia de esas propiedades tipo memoria en las personas es la respuesta a la infección del citomegalovirus (CMV), la cual es muy común en las personas VIH+. También se han encontrado en los primates no humanos, como los macacos Rhesus infectados con VIS. Hay en curso una investigación con respecto a que si estas células asesinas naturales tipo memoria pueden jugar un papel en la cura de la infección del VIH. Además, hay también investigaciones en curso dirigidas a “supercargar” las células asesinas naturales para que tengan una mayor eficacia en matar células T CD4+ de memoria latentes infectadas con el VIH. Célula B Una célula B es una variedad de célula inmunitaria que se origina en la médula ósea (de ahí la “B”, por “blood” [sangre] en inglés). Esta produce anticuerpos en respuesta a un antígeno presentado por un antígeno encargado de hacer la presentación ante estas células, como una célula dendrítica. Célula dendrítica Una célula dendrítica es una “célula presentadora de antígeno” cuya función principal es presentar antígenos que se encuentran en las superficies externas en el cuerpo a las células B o a las células T CD4+. Estas se encuentran en la piel y en otras áreas que están fuera del cuerpo y por lo tanto en contacto con el entorno, como la boca, la nariz, los pulmones, el estómago y los intestinos. Célula dendrítica folicular (FDC) Una célula dendrítica folicular (FDC, por sus siglas en inglés) es una célula del sistema inmunitario que se

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encuentra en el tejido linfoide y es un tipo de reservorio latente para la infección del VIH. Este tipo de células tiene varias funciones, incluyendo la presentación de antígeno a las células T CD4+; ayudar a la apoptosis; organizar la estructura de los tejidos linfoides, como los ganglios linfáticos y el tejido linfoide asociado al intestino (GALT); y atraer a las células B. Células madre hematopoyéticas Las células madre hematopoyéticas son las células progenitoras que se encuentran en la médula ósea. Pueden diferenciarse en todo tipo de células (glóbulos rojos, glóbulos blancos, plaquetas, etc.). Las células madre hematopoyéticas son CD34+ (es decir, tienen un receptor CD34 en su superficie). Células T CD4+ Estas son primordialmente glóbulos blancos del sistema inmunitario; también son conocidas como células “auxiliares”. Estas células actúan, en parte, como “directoras” del sistema inmunitario impartiendo señales a las otras células del sistema sobre cómo y cuándo combatir las infecciones. Las células T CD4+ son preferencialmente infectadas por el VIH, quien invierte la transcripción de sus propios genes y los integra al ADN de la célula. Las células T CD4+ infectadas por el VIH, cuando son activadas, producen copias del VIH en lugar de reproducir otras células o conducir otras funciones inmunitarias. Las células T CD4+ que pueden desarrollarse atacan específicamente partes de un agente infeccioso como respuesta a ese patógeno. Una vez que se sane o controle la infección se convierten en células T CD4+ de memoria inactivas las cuales quedan a la espera de ocurrencias futuras del patógeno para entrar en acción. Se cree que estas células T CD4+ de memoria inactivas constituyen la mayor parte de los reservorios latentes del VIH. Las células T CD4+ tienen el receptor CD4 en sus superficies externas. Células T CD4+ de memoria central (TCM) Una vez que las células T CD4+ han respondido a un patógeno, pueden pasar a un estado de reposo, lo que les permite quedar a la espera de otros episodios de infección por ese mismo patógeno, para replicarse, y montar rápidamente una respuesta inmunitaria. Tales células de memoria pueden vivir durante muchos años. En la infección del VIH, las células T CD4+ de memoria central están infectadas con el virus, pero son invisibles al sistema inmunitario, lo cual le permite al VIH resurgir en aquellos individuos cuyos sistemas inmunitarios no puedan controlar al virus durante períodos prolongados de tiempo o que hayan estado bajo una terapia antirretroviral exitosa y luego la hayan suspendido. Células T CD4+ de memoria inactivas Existen por lo menos tres tipos de células T CD4+ de memoria inactivas que se encuentran en reservorios latentes en el cuerpo, específicamente, TN (células T CD4+ ingenuas), TCM (células T CD4+ de memoria central), TTM (células T CD4+ de memoria transicionales), TEM (células T CD4+ de memoria efectoras) y TSCM (células T CD4+ de memoria central similares a las células madre). Las células T CD4+ de memoria reconocen los patógenos a los que ya han estado expuestas anteriormente y los convierten en objetivos para que sean eliminados por las células CD8+. Cada uno de estos tipos puede estar infectado latentemente con el VIH; las células TSCM son los componentes más pequeños, pero se cree que son muy importantes ya que sirven como fuente para los otros tipos (excepto las células T CD4+ ingenuas) y viven durante mucho tiempo. De manera que encontrar las células TSCM para su activación y eliminación se cree que es esencial para la reversión de la latencia de las células infectadas con el VIH que se encuentran en los reservorios latentes. Células T CD4+ de memoria efectoras (TEM) Una célula T CD4+ de memoria efectoras (TEM) es una célula T CD4+ que se está replicando en respuesta a un patógeno y montando una rápida respuesta al patógeno. Célula T CD4+ de memoria similar a una célula madre (TSCM) Una célula T CD4+ de memoria similar a una célula madre (TSCM) es una célula T CD4+ de memoria que es un objetivo muy importante para ser eliminada del reservorio latente en el que se aloja. Las células T CD4+ similares a las células madre se pueden luego convertir en células T CD4+ de memoria central (TCM), células T CD4+ de memoria efectoras (TEM), y en células T CD4+ en circulación.

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Células T CD4+ de memoria transicionales (TTM) Una célula T CD4+ de memoria transicional (TTM) es un tipo de célula T CD4+ de memoria que está en proceso de transicionar de ser una célula T CD4+ de memoria central (TMC) a una efectora (TEM). Células T CD4+ en infantes Las investigaciones recientes han mostrado que las poblaciones de células T CD4+en los infantes tiene una distribución marcadamente diferente de los tipos de células descritos en la definición del Glosario de células T CD4+ de memoria inactivas para los adultos. En particular, las células T CD4+ ingenuas (sin diferenciar) (TN) constituyen una fracción significativamente más grande que en los adultos. Entender las implicaciones de esta distinción podría proporcionar cierta percepción sobre como curar mejor la infección del VIH en infantes que como se haría en los adultos. Células T CD4+ ingenuas (TN) Una célula T CD4+ ingenua (TN) es una célula T CD4+ que ha sido desarrollada en la glándula timo y ha sido distribuida a otra ubicación corporal, como un ganglio linfático. Las células T CD4+ ingenuas pueden diferenciarse en células T CD+ de memoria tipo célula madre (TSCM), células T CD4+ de memoria centrales (TCM), células T CD4+ de memoria efectoras (TEM), y células T CD4+ en circulación. Las investigaciones recienten han mostrado que las células T CD4+ ingenuas son un componente del reservorio latente. Células T CD8+ Estas son primordialmente glóbulos blancos del sistema inmunitario que son los responsables de reconocer a las células T CD4+ infectadas y a los macrófagos, entre otras funciones, de las cuales la más importante es matar a las células infectadas o discapacitadas bajo la dirección de las células T CD4+. Pueden crearse células T CD8+ que sean específicas para atacar al VIH. Todas las células T CD8+ tienen el co-receptor CD8 en sus superficies externas. Las células T CD8+ también son conocidas como linfocitos T citotóxicos o CTL (por sus siglas en inglés). Las investigaciones recientes sugieren fuertemente que aprovechar el poder de matar de las células T CD8+ va a ser clave tanto para la cura funcional como para la cura esterilizante. (Ver definiciones del Glosario de Cura del VIH (Funcional) y Cura del VIH (Esterilizante). Células T reguladoras (Treg) Las células T reguladoras (Treg) son una población de células T que participan en la distinción entre ellas mismas y otras. En particular, suprimen la actividad del sistema inmunitario para prevenir una enfermedad autoinmune. Pueden ser infectadas por el VIH. Célula mieloide Una célula mieloide es una célula madre que da origen a un granulocito o monocito (que son tipos de células blancas), un glóbulo rojo o una plaqueta. CD3 CD3 es un receptor que se encuentra en la superficie de todas las células T, incluidas las células asesinas naturales (NK), las células T CD4+ y T CD8+, entre otras. CD3 es uno de los cientos de receptores conocidos como conglomerados de diferenciación que se encuentran en la superficie de varios tipos de células y que facilitan la adherencia de los viriones, las sustancias químicas y otras células. CD4 y CD8 son otros dos. CD34 El CD34 es un receptor que se encuentra en la superficie de todas las células madre hematopoyéticas y únicamente en ellas. CD4 CD4 es un receptor que es necesario, junto con un co-receptor como el CCR5 o el CXCR4, para la adherencia de los viriones del VIH a las células T CD4+. CD4 es uno de los cientos de receptores conocidos como conglomerados de diferenciación que se encuentran en la superficie de varios tipos de células y que facilitan la

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adherencia de los viriones, las sustancias químicas y otras células. CD3 y CD8 son otros dos. Tenga en cuenta que, además de las células T CD4+, los CD4 también se encuentran en otros tipos de células T, macrófagos, monocitos y células dendríticas. CD8 CD8 es un receptor que es necesario para la adhesión de los viriones, las sustancias químicas y otras células a las células T CD8+. CD8 es uno de los cientos de receptores conocidos como conglomerados de diferenciación que se encuentran en la superficie de varios tipos de células y que facilitan la adherencia de los viriones, las sustancias químicas y otras células. CD3 y CD4 son otros dos. Tenga en cuenta que además de responder a las células T CD4+ específicas al VIH, las células T CD8+ también responden a otras células T CD4+, y los CD8 se encuentran en las células asesinas naturales (NK) y las células dendríticas. CCR5 CCR5, que es la abreviación en inglés de C-C quimosina receptora de tipo 5, es un co-receptor en la superficie de las células CD4+ T que, durante las etapas tempranas de la infección del VIH, es esencial para la entrada del VIH a estas células. El VIH se adhiere tanto al CD4 como al CCR5 para lograr la entrada. (Algunas variantes del VIH utilizan un co-receptor llamado CXCR4 en lugar de un CCR5; estas variantes casi siempre ocurren solo más tarde en el curso de una infección del VIH sin tratar; el VIH transmitido de una persona a otra casi siempre utiliza el co-receptor CCR5. Sin embargo, algunas cepas raras del VIH utilizan tanto el co-receptor CCR5 como el CXCR4. Figura 1 (adaptada de https://en.wikipedia.org/wiki/CCR5) muestra una secuencia del VIH uniéndose a un CD-4, luego a un CCR5, y por último liberando su material genético dentro de una célula CD4+ T. El VIH CCR5-trópico también es llamado M-trópico debido a que puede infectar a los macrófagos. Ver la definición de aminoácido en el Glosario para una descripción de las “C” en el nombre CCR5.

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Figura 1. Esta secuencia muestra al VIH uniéndose a un CD4, y luego a un CCR5, y finalmente liberando su material genético dentro de una célula CD4+ en cuatro pasos: (1) el receptor CD4 y el co-receptor CCR5; (2) La glucoproteína gp120 se une al CD4; (3) la gp120 se une al CCR5 y libera la gp41; (4) la cápside (ver Estructura

del VIH) entra en la célula T CD4+.

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CCR5 Δ32/Δ32 Los CCR5 Δ32/ Δ32 indican una mutación que elimina 32 pares básicos del ácido nucleico del gen que codifica al co-receptor CCR5 de la célula. La ausencia de estos pares básicos restringe la capacidad de las células T CD4+ de formar el co-receptor CCR5; este co-receptor es necesario para que la mayoría de las cepas del VIH entren e infecten dichas células. Casi todos los genes en las células humanas están presentes en forma de dos copias. Si una de las copias tiene la mutación Δ32, se denomina una célula heterocigota; si ambas copias la tienen, se denominan homocigotas. Notablemente, los trasplantes alogénicos al sistema inmunitario que resultaron en una cura esterilizante de la infección del VIH en el Paciente de Berlín (Timothy Ray Brown) tenían esta mutación en ambas cadenas de ADN incluidas en el trasplante. Desafortunadamente, solo cerca del 10 al 15% de los caucásicos (personas de raza blanca) tienen esta mutación, y casi nadie más la tiene, lo que hace esta estrategia casi que inútil para curar la infección del VIH a no ser que se puedan crear más casos de esta mutación mediante la edición genética, que es uno de los principales focos de atención en la investigación sobre la cura del VIH. Tenga en cuenta que la “Δ” es la letra griega “delta” en mayúscula y simboliza la eliminación. Círculos 1-LTR y 2-LTR Los círculos 1-LTR y 2-LRT son subproductos inertes de la replicación viral parcial del VIH: ninguno de los dos está en capacidad de producir viriones adicionales. Un círculo de 1-LTR se distingue de un círculo de 2-LTR en que incorpora solo una terminal repetida larga, mientras que un círculo 2-LTR tiene dos terminales adyacentes. Consulte en el Glosario la definición de Genoma del VIH para una descripción de las terminales repetidas largas (LTR, por sus siglas en inglés). Es importante medir las cantidades de círculos 1-LTR y 2-LTR puesto que son uno de los indicadores de la cantidad de viriones defectuosos que son producidos por la reactivación en la estrategia de “atacar y matar” para purgar los reservorios latentes del VIH. Citoquinas Una citoquina es una proteína señalizante secretada por una célula para producir una reacción en una célula cercana. Ver también la definición de quimiocina en el Glosario. Clado Un clado, en el contexto de los virus, es un grupo de virus que consiste de un ancestro común y todos sus descendientes. Hay cuatro subtipos principales o grupos de clados del VIH llamados M, N, O, y P. La “M” es para mayor; la “O” es para atípico; y la “N” para no-M y no-O. En el 2009, un nuevo tipo se reportó en Camerún que es similar al tipo salvaje del virus de la inmunodeficiencia simia (SIV) que se encuentra en los gorilas; ahora se ha clasificado como el subtipo “P”. A su vez, el subtipo “M” está dividido en 11 clados identificados por las letras “A” a la “K”, como sigue: • Clado A es común en África Occidental; • Clado B es la forma dominante en Europa, las Américas, Japón, Tailandia y Australia; • Clado C es la forma dominante en el sur y el este de África, India, Nepal, y en partes de China; • Clado D se ve en el este y el centro de África y en personas viviendo en otros lados que se infectaron en esa

parte del mundo; • Clado E se encuentra solo en un recombinante genético llamado CRF01_AE; • Clado F se encuentra en África Central, Sudamérica, y Europa del Este; • Clado G y el recombinante genético CRF02_AG se encuentran en África y Europa Central; • Clado H se encuentra solo en África Central; • Clado I anteriormente se usaba para nombrar lo que ahora se denomina el recombinante genético

CRF04_cpx, el cual se entiende que es un recombinante genético de varios clados (de ahí “cpx” para complejo);

• Clado J se encuentra principalmente en el norte, el centro y el occidente de África, y el Caribe; y • Clado K, incluyendo el recombinante CRF03_AB, que se encuentra solo en la República Democrática del

Congo y Camerún. Involucramiento de los interesados El involucramiento de los interesados se refiere al involucramiento de personas y organizaciones esenciales,

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incluidos los gobiernos, las fundaciones, los grupos de investigación, las compañías, y especialmente los individuos para promover el entendimiento de la investigación sobre la cura, y particularmente de los ensayos clínicos, tanto de las ciencias básicas y los procesos potencialmente curativos, como del desarrollo de las expectativas apropiadas y el involucramiento sostenido de las personas en dichos ensayos. Ver también la reseña en Recursos con el mismo título. Consideraciones prácticas en cuanto la terapia genética para curar el VIH Un artículo de 2014 discute las consideraciones prácticas en cuanto a la terapia genética para curar la infección del VIH utilizando trasplantes autólogos. Los principales puntos de discusión fueron: 1. Los trasplantes autólogos son significativamente más fáciles de realizar, aunque con muchos desafíos, que los

trasplantes alogénicos debido a que no hay necesidad de encontrar un donante muy compatible. 2. Existen varias estrategias de terapia genética que pueden usarse, incluida la inmunoterapia adoptiva de ARN

mensajero (RNAm) modificado, el ARN interferente (RNAi), las moléculas que compiten con el ARN VIH, las ribozimas y varias otras más.

3. Existen varias barreras importantes para el uso de la terapia genética como: • el gran número de personas infectadas que necesitarían ser tratadas, • la falta de seguridad del condicionamiento necesario antes de que pueda aplicarse la terapia, como se

ejemplifica en el caso del Paciente de Berlín (Timothy Ray Brown) —aunque sus trasplantes fueron alogénicos,

• los análisis de riesgo y beneficio para los ensayos clínicos, • La falta de un método completamente seguro y eficaz para identificar las células que van a ser

modificadas, y • El muy alto costo hasta ahora de la terapia.

Célula T auxiliar folicular (Tfh) Las células T auxiliares foliculares se encuentran en los ganglios linfáticos y en otros componentes linfoides, incluidos el bazo y las placas de Peyer, y constituyen un reservorio latente menor de ADN proviral del VIH. Célula T auxiliar 17 (Th17) Las células T auxiliares 17 (Th17) son un tipo de células T CD4+ que son altamente permisivas a la infección del VIH y, por lo tanto, las que están infectadas son un objetivo importante para la reversión de la latencia y la eliminación. Las células Th17 tienen un co-receptor CCR6 además del CD4. Controladores élite Los controladores élite son una serie rara de individuos que viven con el VIH, quienes mantienen cargas virales indetectables en ausencia de la terapia antiretroviral. En cerca de ⅔ de los casos conocidos, ellos poseen mutaciones particulares en sus sistemas inmunitarios, como la HLA-B*5701 and HLA-B*2701, la cual parece mejorar el reconocimiento del VIH por parte del sistema inmunitario. En algunos controladores élite, se encontraron cargas indetectable en ausencia de los genes protectores, lo que indica que los genes HLA-B específicos no son ni necesarios ni suficientes para el control élite del VIH. Sin embargo, existen evidencias de que algunos controladores élite sufren de inflamación al igual que las otras personas que viven con el VIH, de manera que también tienen probabilidades de sufrir de sus efectos a largo plazo. Un estudio publicado en 2014 identificó 10 definiciones muy divergentes de los controladores élite en estudios previos, como sigue —todos requerían que el individuo no tuviera SIDA y nunca hubiera usado terapia antiretroviral (ART): 1. VIH positivo por los menos hace 6 meses con al menos 1 un carga viral consecutiva < 75 c/ml, 2. VIH positivo por los menos hace 1 año con al menos una carga viral < 50 c/ml, 3. VIH positivo por los menos hace 1 año con al menos una carga viral < 75 c/ml, 4. VIH positivo por los menos hace 1 año con al menos 3 cargas virales < 2,000 c/ml, 5. VIH positivo por los menos hace 1 año con al menos 3 carga virales < 75 c/ml en un lapso de por los menos

1 año, 6. VIH positivo por los menos hace 1 año con al menos 3 cargas virales < 75 c/ml en un lapso de por lo menos

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un año y ningún repunte viral transitorio (blip) >= 1,000 c/ml, 7. VIH positivo por los menos hace 2 años y por lo menos 2 cargas virales < 75 c/ml, 8. VIH positivo por los menos hace 5 años y por lo menos 5 cargas virales consecutivas < 500 c/ml, 9. VIH positivo por los menos hace 10 y todas las cargas virales medida < 50 c/ml, o 10. VIH positivo por los menos hace 10 años y por lo menos un 90% de las cargas virales < 400 c/ml con al

menos 2 cargas virales medidas. El estudio de 2014 mencionado anteriormente examinó cómo estas definiciones fueron aplicadas a un cohorte de más de 25,000 personas VIH positivas conocido como CASCADE (Concerted Action on SeroConversion to AIDS and Death in Europe) que el cual, a pesar de su nombre, incluyó a participantes en Australia, Canadá y África, además de Europa. Todas las definiciones determinaron que los controladores élite eran raros, y en casi ninguno de los casos conformaron más de un 1% de los participantes. Controladores posterapia Los controladores posterapia son un pequeño grupo de individuos que viven con el VIH, hasta ahora más importantemente la cohorte del estudio VISCONTI (Viro-Immunologic Sustained CONtrol after Treatment Interruption) realizado en Francia, quienes iniciaron la terapia antiretroviral (ART) a las pocas semanas de su infección, se mantuvieron bajo terapia por un promedio de cuatro años, y luego, por distinto motivos, suspendieron la terapia. Puesto que no hubo un repunte del VIH importante o duradero, estos individuos pudieron estar fuera de terapia durante largos períodos, hasta el momento, unos 10 años. A diferencia de la mayoría de los controladores élite estos controladores posterapia por lo general carecían las mutaciones ventajosas del sistema inmunitario (es decir, HLA-B*5701 y HLA-B*2701). Se cree que las células asesinas naturales (NH) son las principales responsables de controlar el VIH en este cohorte. Otra cohorte con un seguimiento mucho más corto de un subgrupo de participantes en el RV254/SEARCH010 (Una colaboración entre el U.S. Military HIV Research Program y el Southeast Asian Research Collaboration con Hawaii) quien inició la terapia antiretroviral (ART) dentro de las dos semanas siguientes a su infección, y quienes en su totalidad tuvieron después un ADN proviral del VIH indetectable en las células T CD4+ de memoria central. Correlativos inmunes de persistencia Un correlativo inmune de persistencia de la infección del VIH es un signo medible que correlaciona muy bien estadísticamente el grado en el que la infección del VIH de una persona permanece latente en el cuerpo. Co-receptor Un co-receptor, en el contexto de la medicina del VIH (incluida la investigación sobre la cura), es una sustancia química, como el CCR5 o el CXCR4, adherida a la superficie de una célula como una célula T CD4+, que facilita la adherencia y la entrada, junto con un receptor como un CD4, de un virión del VIH a la célula. Cromatina La cromatina es el material del cual están compuestos los cromosomas de los organismos distintos de las bacterias. Consiste de unas proteínas llamadas histonas y de ADN. La cromatina puede considerarse como un mecanismo de empaque eficiente que contiene el ADN en una célula. Una vez que el VIH se integra al ADN de una célula, el hecho de que los genes del VIH estén o no adheridos por cromatina, determina si se van a quedar empaquetados en un estado latente o si van a estar en capacidad de producir más viriones, respectivamente. CXCR4 CXCR4, el cual es la abreviación de receptor C-X-C quimiocina tipo 4, es un co-receptor en la superficie de las células CD4+ T que, durante la etapa tardía de la infección, es esencial para la entrada del VIH a algunas de estas células. Algunas variantes del VIH se adhieren al CD4 y al CXCR4 para lograr la entrada. (Otras variantes del VIH utilizan un co-receptor llamado CCR5 en lugar del CXCR4; estas variantes casi siempre ocurren temprano en el curso de la infección del VIH sin tratar; el VIH transmitido de una persona a otra casi siempre utiliza el co-receptor CCR5, aunque han ocurrido casos con el receptor co-receptor CXCR4.) Más aún, algunas cepas raras del VIH utilizan ambos co-receptores CCR5 y CXCR4. Además, a diferencia del CCR5, el CXCR4 no es un buen candidato para la edición genética debido a que ocurre en varios tipos de células distintas a las células T CD4+ y

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es esencial para su funcionamiento. El VIH CXCR4-trópico también es llamado T-trópico porque, a diferencia del virus CCR5-trópico puede infectar a las células T CD4+ pero no a los macrófagos. Ver la definición de aminoácido en el glosario para una explicación sobre las letras “C” en el nombre CXCR4’s. Cura de la hepatitis C Obviamente, esto no corresponde exactamente con la investigación de la cura del VIH, pero está íntimamente relacionado tanto al tratamiento del VIH como la investigación sobre su cura. El virus que causa la hepatitis C (VHC) es un ARN de virus, empaquetado, de una sola hebra, de sentido positivo. Este carece de muchas de las cualidades que hacen que el VIH sea único (ver la definición del Glosario sobre Singularidad del VIH), ya que no tiene las puntas recubiertas de azúcar en el exterior, no ataca a las células CD4+, no es un lentivirus, no agobia el sistema inmunitario, etc., pero sí causa la pesada carga de ser una enfermedad mundial y es bastante común entre las personas que son VIH positivas. Sin embargo, las muy exitosas estrategias recientes de tratamientos cortos para curar la infección del VHC, sin los debilitantes efectos secundarios comunes de un medicamento llamado interferón, han sido posibles solo debido a los grandes progresos en el tratamiento del VIH y la investigación inicial sobre su cura. En particular, ahora hay regímenes que utilizan inhibidores de la proteasa, como el sofosbuvir, el simeprevir y el ledipasvir, que actúan directamente contra algunas de las proteínas del VHC y efectúan altas tasa de curación, casi siempre sin requerir el uso del interferón. Cura del VIH (Funcional) Este tipo de cura permite que algunas células infectadas persistan en el cuerpo de una persona infectada con el VIH, pero implica que la terapia antirretroviral ya no sea necesaria, al menos durante un largo período de tiempo. Con este enfoque, el sistema inmunitario debe estar en capacidad de manejar el virus que aún permanece en el cuerpo. Puesto que estos individuos por lo general tendrían un nivel muy bajo de VIH, es menos probable que puedan transmitirlo a otros que la mayoría de las otras personas infectadas con el VIH, pero aún serían vulnerables a una reinfección con otras cepas del VIH diferentes a aquellas con las que ya están infectados. A esta cura también se le llama remisión. Cura del VIH (Esterilizante) Este tipo de cura elimina por completo el VIH del cuerpo de una persona infectada, lo que probablemente requerirá la activación y eliminación de todas las células T CD4+ infectadas (y probablemente los macrófagos y otras células contenidas en los reservorios latentes). Dependiendo de la estrategia que se utilice, dicho individuo puede o no volverse resistente a la reinfección con el VIH. Este enfoque implica que no quedan en el cuerpo virus del VIH capaces de reproducirse, de manera que la persona no podrá transmitir el VIH a otras personas. Sin embargo, probar que el VIH ha sido completamente eliminado del cuerpo de una persona es un gran reto y no es posible hacerse con las estrategias actuales, excepto en el caso del Paciente de Berlín (Timothy Ray Brown). “Despertar y matar” “Despertar y matar” es un sinónimo preferido por algunos investigadores para la estrategia de “atacar y matar”. Diversidad e inclusividad en la investigación de la cura No es un secreto que el VIH/SIDA es una pandemia, sin embargo, la investigación relacionada con el VIH y con la cura en particular, tiende a estar fuertemente concentrada en el mundo desarrollado (particularmente en los Estados Unidos, Canadá, Europa Occidental y Australia) además de algunos puestos de avanzada en Tailandia y Sudáfrica. Existen problemas de sexo, género, sexualidad, edad, raza, economía, conveniencia y parcializaciones por parte de los investigadores que cuando menos son responsables de esto. A continuación se dan algunos hechos relevantes y recursos que dejan claros algunos de los problemas y posibles enfoques para lidiar con algunos de ellos: • De los numerosos estudios no queda aún claro si la eficacia del sistema inmunitario disminuye o aumenta con

la edad (ver, por ejemplo, una exposición muy fácil de leer, en el capítulo 2 “Things Fall Apart” en el libro de A Gawande Being Mortal pp. 25 – 54 Henry Holt and Co. New York 2014). Esto se refiere a qué tan bien puede el cuerpo lidiar con la infección del VIH, aunque es algo que actualmente se desconoce, en mucha parte debido a que la mayoría de los estudios de investigación sobre el VIH, además de otras investigaciones

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sobre este tema, tienen límites superiores en cuanto a la edad de los participantes. • Similarmente, los cambios hormonales y otros cambios en el desarrollo que ocurren durante la adolescencia y

los asuntos legales involucrados en obtener consentimientos informados para la investigación, con mucha frecuencia excluyen a los adolescentes de los estudios de investigación sobre el VIH. Un notablemente desarrollo positivo en esta área es en Sudáfrica, donde, por ejemplo, el “Centre for the AIDS Program of Research in South Africa (CAPRISA)” está reclutando no solo adolescentes sino niños para su investigación, Un artículo sobre CAPRISA está disponible en http://www.unicef.org/infobycountry/southafrica_70973.html y el sitio web de CAPRISA es http://www.caprisa.org/Default.

• La investigación inicial sobre los efectos de las hormonas femeninas en la investigación sobre la cura del VIH están descritas en la definición del Glosario de Estradiol, estrógeno, progesterona y receptores de estrógeno, y las barreras para que las mujeres participen y algunas sugerencias para aumentar su participación en la investigación sobre la cura se discuten en la definición del Glosario de Involucramiento de las mujeres en los estudios de investigación sobre la cura.

• El AIDS Malignancy Consortium (sitio web https://web.emmes.com/study/amc/public/) ha establecido un laboratorio en el oriente de África debido a los costos y la falta de viabilidad de enviar muestras congeladas a los laboratorios de los Estados Unidos. Concebiblemente, esto podría ser compartido con los estudios de investigación sobre la cura.

• Un maravilloso libro reciente que explora los problemas de salud de los transgéneros es el libro de L Erickson-Schroth Trans Bodies, Trans Selves: A Resource for the Transgender Community Oxford Univ. Press New York 2014. Aunque solo dedica aproximadamente una docena de páginas al VIH específicamente, también provee acceso a otros recursos relevantes.

Edición genética La edición genética es una estrategia para modificar la información genética en las células, como la remoción de ADN proviral del VIH del ADN en ellas o la alteración del receptor CD4, el co-receptor CCR5 o los factores de restricción contra el VIH para hacer que las células T CD4+ sean resistentes a la infección del VIH. En este momento se están investigando numerosas técnicas experimentales de edición genética (muchas dirigidas hacia el gen que codifica los CCR5 (los que se enumeran a continuación están diseñados para hacer esto a no ser que se especifique que tengan otros objetivos o unos más generales). Aunque enumeramos 11 estrategias diferentes, CRISPR es por mucho la más importante, y las nucleasas dedo de zinc y las TALEN son las únicas que hasta ahora han sido utilizadas en importantes estudios clínicos sobre edición genética como un paso hacia la cura funcional de la infección del VIH. Un estudio reciente de modelo matemático sobre las estrategias de edición genética para la cura del VIH ha mostrado que es posible lograr resultados positivos solo bajo una estrecha gama de condiciones, y que probablemente va a ser necesario mejorar los injertos para unos resultados más favorables.

1. CRISPR: CRISPR es una combinación de dos medicamentos, CRISPR (que es la sigla de “clustered regularly

interspaced short palindromic repeats” o “repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente espaciadas”) y o bien, más frecuentemente, una proteína Cas (por lo general Cas9) u otra proteína, es actualmente el método más eficaz y fácil de usar para la edición genética. De hecho, Science, la revista científica más importante en EE.UU. declaró que CRISPR era el “descubrimiento del año” para el 2015 debido a su amplia aplicabilidad y facilidad de uso, y Nature, la prominente revista científica británica, lo escogió como el No. 1 entre los descubrimientos más importantes del 2015. Más aún, a principios de 2016, fue reportado por los dos equipos investigadores que la tecnología CRISPR, que utiliza la Cas9 y otra que utiliza una proteína diferente, han sido utilizadas para remover células T CD4+ infectadas latentemente in vitro. Sin embargo, todavía queda el problema de transferir esta tecnología a su uso in vivo —de hecho, otro estudio reciente reportó discutir esta tecnología utilizando un adenovirus enviado al CRISPR/Cas9 lo que produjo una respuesta inmunitaria a la proteína Cas9 como si fuera una sustancia foránea para el cuerpo.

2. Endonucleasa de asentamiento: Una endonucleasa de asentamiento (“homing”) es una enzima (bien sea una proteína o un pequeño ARN) que se “asienta” en un segmento específico del ADN o el ARN, y o bien corta o remplaza esa parte. Si el segmento de ADN es cortado, luego es reconectado por la enzima ligasa del ADN, un mecanismo de reparación del ADN que se encuentra en todas las células humanas. Uno de los objetivos de la investigación de la cura es diseñar endonucleasas de asentamiento de manera que la reparación vuelva a las células incapaces de fabricar nuevos viriones del VIH. Las meganucleasas, las

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megaTALs, las nucleasas efectoras tipo activador de la transcripción (TALEN) y las nucleasas dedo de zinc (ZFN) que se discuten a continuación son cuatro tipos de endonucleasas de asentamiento.

3. Intracuerpo: Un intracuerpo es una variedad de anticuerpo que puede adherirse a una proteína y volverla disfuncional. Se ha encontrado que los intracuerpos CCR5 son más eficaces que las intracinas que se describen a continuación.

4. Intracina: Una intracina es una quimiocina que se encuentra en el interior de la célula y que puede focalizarse en los CCR5 recién formados bloqueando su transporte a la superficie de la célula. Desafortunadamente esta estrategia resultó en una inhibición incompleta del CCR5, es decir que solo algunos co-receptores CCR5 fueron bloqueados para llegar hasta la superficie de la célula.

5. Meganucleasa: Una meganucleasa es un péptido, relativamente largo, manipulado genéticamente que se ha usado para editar el ADN en los genes a fin de remover el ADN proviral del VIH.

6. Tipo mega activadores de la transcripción (MegaTAL): Un tipo mega activador de la transcripción (megaTAL) es un péptido largo útil para remover el ADN proviral del VIH de las células T CD4+. Consiste en una meganucleasa unida a una parte de una endonucleasa efectora tipo activador de la transcripción (TALEN). Una megaTAL posee mayor especificidad y es más eficaz que cualquiera de sus partes componentes. Las megaTALs también tienen una aplicación más general que solo la edición genética de CCR5.

7. Ribozima: Una ribozima es una pequeña hebra de ARN que actúa como si fuera una enzima, la cual es una proteína que cataliza una reacción orgánica, es decir, que facilita su ocurrencia sin ella misma cambiar durante el proceso. Las ribozimas han sido utilizadas con relativo éxito en varios estudios clínicos cuyo objetivo son los genes del VIH. En combinación con otras estrategias, un tipo de ribozima que se focaliza en el co-receptor CCR5 ha sido eficaz hasta por 24 meses en reducir la funcionalidad del CCR5.

8. ARN horquillado corto (shRNA): Un ARN horquillado corto (shRNA, por sus siglas en inglés) es una molécula de ARN producida artificialmente que tiene un segmento muy pequeño en forma de una horquilla para el cabello y que puede ser usado para silenciar la expresión de un gen por medio de un mecanismo llamado ARN de interferencia; este requiere ser enviado por un vector viral.

9. ARN interferente corto (siRNA): Un ARN interferente corto (siRNA, por sus siglas en inglés) es una hebra sintética muy corta de ARN que puede ser utilizado para editar el gen para el CCR5; sin embargo, estos son un poco problemáticos debido a que también tienden a tener efectos fuera de su objetivo.

10. Nucleasas efectoras tipo activador de la transcripción (TALEN): Una nucleasa efectora tipo activador de la transcripción (TALEN) es un péptido útil para la edición genética en la remoción del ADN proviral de VIH de las células T CD4+.

11. Nucleasa dedo de zinc (ZFN): Una nucleasa dedo de zinc (ZFN, por sus siglas en inglés) es una variedad de endonucleasa de asentamiento que corta la hebra de ADN celular en segmentos que deben ser reparados por el sistema inmunitario. Cuando se introduce en una célula una nucleasa dedo de zinc que corta el gen para el co-receptor CCR5, se inhibe la habilidad de esa célula de producir el co-receptor, al menos hasta cierto grado. Esto potencialmente puede hacer a estas células resistentes a la infección del VIH por el virus que requiere dicho receptor. Sangamo Biosciences tiene un estudio clínico de Fase II llamado SB-728-T que utiliza nucleasas dedo de zinc para modificar los genes del CCR5 de manera que las células T CD4+ que surjan a la superficie no puedan infectarse con el VIH (ver https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01543152 para una descripción del estudio).

Enfermedad injerto contra huésped (GVHD) La enfermedad injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés), también llamada rechazo, es una reacción natural del sistema inmunitario del cuerpo a un injerto o trasplante que por lo general resulta en la eliminación del injerto o el trasplante a no ser que se administre un medicamento inmunodepresor, como la ciclosporina. La reacción es llevada a cabo predominantemente por células T CD8+. Sin embargo, en el caso del Paciente de Berlín (Timothy Ray Brown), la enfermedad injerto contra huésped puede haber jugado un papel importante en destruir sus células T CD4+ infectadas originalmente con el VIH. Ensayos clínicos Los ensayos clínicos son el proceso estándar para probar los medicamentos, los dispositivos médicos y los procedimientos médicos en los humanos. Por lo general son precedidos por ensayos realizados en animales no

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humanos (algunas veces llamada “Fase 0”) para descartar los que no valen el esfuerzo y los costos de los ensayos clínicos. Aquí nos concentramos en procedimientos médicos, como la estrategia de “atacar y matar” para eliminar el VIH latente de los reservorios latentes. Existen tres fases en los ensayos clínicos, como sigue: • Fase I: Un estudio clínico de fase I involucra a un pequeño número de voluntarios saludables (por lo general

no más de unos 25) para probar la seguridad del procedimiento médico y cualquier efecto secundario indeseado que pudiera tener. Si se determina que el procedimiento es seguro y solo tiene efectos secundarios aceptables, puede proceder a la fase II.

• Fase II: Un estudio clínico de fase II involucra a varios cientos de voluntarios. Su objetivo depende de lo que se esté probando. Para un procedimiento médico, continúan las pruebas de seguridad y de efectos secundarios, y también se incorpora averiguar su eficacia.

• Fase III: Un estudio clínico de fase III puede involucrar varios miles de voluntarios y su fin es confirmar la eficacia del procedimiento médico, monitorear los efectos secundarios y comparar el procedimiento con otros similares, si es que ya existen, además de seguir recolectando información para determinar si el procedimiento es seguro.

También hay lo que a veces se llama “Fase IV”, que es una fase post-mercadeo, en la cual el medicamento o el procedimiento es utilizado en diversas poblaciones y continúa siendo monitoreado por efectos secundarios. En algunos casos, los ensayos clínicos tienen fases que se numeran con números romanos seguidos por la letra “A” o “B” para indicar si es la parte temprana o tardía de la fase, respectivamente. Estas letras por lo general se usan en combinaciones con números de fase para indicar que el ensayo clínico abarca dos fases consecutivas; un ejemplo de esto es el estudio REDUC fase IB/IIA descrito en la definición de ensayos sobre “atacar y matar”. Todo ensayo clínico realizado en los Estados Unidos requiere tener un protocolo del ensayo por escrito que describa por lo menos un plan detallado de lo que se va a hacer, por qué se va a hacer, su justificación basada en investigaciones anteriores, y riesgos y beneficios conocidos e hipotéticos. También debe haber un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) que explique el ensayo a los voluntarios, les informe acerca de los hechos en lenguaje común, y les notifique que pueden retirarse del estudio en cualquier momento sin tener que explicar por qué, y que requiera su firma de consentimiento con un testigo para su participación antes de que comiencen los procedimientos del estudio. Todo protocolo de estudio clínico y los ICF son revisados y aprobados por una junta institucional revisora (Institutional Review Board) y una o más de varias agencias gubernamentales (las cuales dependerán de la naturaleza del estudio) antes de que se proceda a reclutar a los voluntarios. Para un glosario de términos comúnmente utilizados en las descripciones de los ensayos clínicos, vea el sitio web https://clinicaltrials.gov/ct2/about-studies/glossary. Recursos adicionales para la comprensión de los estudios clínicos y los procesos de dichos estudios pueden encontrarse en https://clinicaltrials.gov/ct2/resources. A los estudios clínicos realizados fuera de los Estados Unidos se les requiere seguir los mismos o muy similares procesos rigurosos. Ensayos clínicos sobre “atacar y matar” Se han llevado a cabo varios estudios clínicos pequeños sobre la estrategia de “atacar y matar” (shock & kill) utilizando varios agentes de reversión de latencia y varias estrategias para “matar”. Un ejemplo de uno de estos estudios (con 20 participantes) es el REDUC de Fase IB/IIA el cual administró una serie de inmunizaciones utilizando la vacuna terapéutica Vacc-4-x y, como adyuvante, una proteína llamada GM-CSF, que induce la creación de macrófagos y otros tipos de glóbulos blancos llamados granulocitos, seguidas de tres infusiones de romidepsin y matadas por una respuesta de células T CD8+ específicamente dirigidas al VIH. REDUC aparece en la lista de estudios EU Clinical Trials Register con el número 2013-004747-23. La compañía responsable del estudio REDUC anunció en noviembre de 2015 un estudio de seguimiento llamado BIOSKILL el cual reclutará a pacientes en varios países. Se planea que va a ser un estudio multicentro, aleatorio, doble ciego, y controlado con placebo de Fase II para confirmar y expandir los resultados del estudio REDUC. Ensayo de copia única

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Un ensayo de copia única es una herramienta basada en la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa diseñada para amplificar exponencialmente una sola copia de ADN o ARN que puede ser usada para medir el reservorio latente del VIH. El ARN debe ser primero retrotranscrito a ADN. Enzima Una enzima es una molécula orgánica, en la mayoría de los casos una proteína o un péptido, pero en unos pocos casos un ARN (como la ribozima descrita en la definición de Edición genética), que actúa como un catalizador, es decir, facilita el proceso bioquímico sin modificarse ella misma de manera que pueda utilizarse de nuevo. Casi todas las proteínas son enzimas con nombres que terminan en “asa”. Epítopo Un epítopo (también conocido como un determinante antigénico) es una parte de un antígeno que es reconocido por el sistema inmunitario, específicamente por un anticuerpo, una célula B o una célula T. Estimulación del sistema inmunitario La estimulación del sistema inmunitario es un término alternativo para la inversión de la latencia. La mayoría de los investigadores de la cura del VIH creen que es esencial algún tipo de estimulación del sistema inmunitario para activar las células T CD4+ infectadas y matarlas, para curar así la infección del VIH. Estradiol, estrógeno, progesterona y receptores de estrógeno El estradiol, el estrógeno y la progesterona son hormonas sexuales femeninas. Las influencias de estas hormonas que son relevantes al VIH, y particularmente a la investigación de la cura, son como sigue: • El estradiol, cuando está en niveles máximos durante la menstruación, es un poderoso inhibidor de la

replicación viral del VIH, lo que puede explicar en parte la observación de que las mujeres por lo general parecen tener menores reservorios activables que los hombres;

• El estrógeno (una de las dos hormonas sexuales femeninas primarias junto con la progesterona) pueden ambas aumentar y disminuir la inflamación, es decir, en bajas concentraciones promueve la inflamación, y por lo tanto la posibilidad de infección del VIH y en altas concentraciones la inhiben; también tiene otros efectos en células específicas del sistema inmunitario como se muestra en la Tabla 1 (basada en la Figura 1 en el artículo de S Gianella, A Tsibiris, L Barr y C Godfrey “Barriers to a cure for HIV in women” Journal of the International AIDS Society, 18 de febrero de 2016), la cual se encuentra disponible en la página web http://www.jiassociety.org/index.php/jias/article/view/20706 ; Creative Commons Attribution 3.0 License; cortesía del primer autor);

• La progesterona es un componente del medicamento inyectable para el control de la natalidad medroxiprogesterona (nombre de marca Depo-Provera) que, cuando se administra como medicamento, promueve la infección del VIH;

• Los agonistas del receptor del estrógeno ESR-1 en células T CD4+ de memoria inactivas, como las del medicamento Tamoxifen para el cáncer de seno, mejoran débilmente la inversión de la latencia en las células infectadas con el VIH. En contraste, los inhibidores ESR-1, como el dietilstilbestrol, reduce la reactivación de las células T CD4+ de memoria inactivas; y

• Los moduladores selectivos de receptores de estrógeno (SERM, por sus siglas en inglés) combinados con los inhibidores de histona deacetilasa (HDACi) son candidatos promisorios para una potente inversión de la latencia (ver las definición en el Glosario de Inversión de la latencia mediante una combinación de medicamentos).

Efectos del estrógeno en las células del sistema inmunitario

Tipo de célula Efectos

Células T

• Aumenta la expresión de CCR5 y CCR1; • Las dosis bajas mejoran la respuestas de las células TH1; • Las dosis altas mejoran la respuesta de las células TH2; y • Expande las células reguladoras (Tregs)

Células B • Aumenta la supervivencia;

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• Disminuye la apoptosis; y • Aumenta ciertas inmunoglobulinas

Células NK • Las dosis bajas aumentan la actividad de las células T

CD8+; y • Las dosis altas disminuyen la actividad de las células T CD8+

Células dendríticas • Aumenta la producción de varias citoquinas; y • Promueve la diferenciación de células

Neutrófilos Mejora la actividad antiinflamatoria

Macrófagos y monocitos

• Las dosis bajas promueven la diferenciación de células y estimulan la producción de citoquinas; y

• Las dosis altas reducen la expresión de CD16 y disminuye la producción de citoquinas

Tabla 1. El efecto del estrógeno en las células inmunitarias. Para una explicación de los términos ver las notas a continuación.

Notas: (1) Las células TH1 y TH2 son variedades de las células T CD4+; Las células TH1 actúan contra la bacterias en el interior de las células; Las células TH2 actúan contra los parásitos en el exterior de las células. (2) Los monocitos son los glóbulos blancos de mayor tamaño; juegan múltiples papeles en la función inmunitaria incluyendo el reabastecimiento de macrófagos y la respuesta a la inflamación. (3) Las células dendríticas son las células presentadoras de antígenos del sistema inmunitario. En la mayoría de los casos, los antígenos son adquiridos del exterior del cuerpo. (4) Los neutrófilos son un componente del sistema inmunitario innato; son los que primero responden a una infección por bacterias. Las informaciones recientes han sugerido que puede ser un agente significativo para usarse en la fase de “matar” en la estrategia de atacar y matar. (5) El CCR1 (también llamado CD191) es un co-receptor que afecta la diferenciación de las células madre hematopoyéticas; también es crítico para el reclutamiento de células del sistema inmunitario en los sitio de inflamación. (6) El CD16 se encuentra en la superficie de las células asesinas naturales, los neutrófilos, los monocitos y los macrófagos. En los Recursos hay una interesante reseña con ese mismo título. Estructura y función del VIH El corte esquemático de la Figura 4 (de https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HIV_Virion-en.png) muestra esquemáticamente la estructura de un virión del VIH. Los componentes son los siguientes: • La membrana lipídica (de color amarillo claro) es una bicapa de grasa que es recolectada de la membrana de

la célula de donde brota un nuevo virión; representa cerca de un 30% del peso total del virión (Gag, que se describe en la definición del glosario de Genoma del VIH, representa otro 50%) y contiene la totalidad del virión excepto las puntas de glucoproteína llamadas gp160 (que comprende la proteína del VIH Env). Cada punta de gp160 se divide para formar dos glucoproteínas, la proteína adherente gp120 (óvalos elongados de color púrpura) en la membrana exterior del virión y en la proteína de la transmembrana gp41 (óvalos elongados de color verde) que de hecho perforan la membrana viral; gp160 es la parte de un virión del VIH que se adhiere a la célula objetivo, que por lo general es una célula T CD4+; tanto la gp120 como la gp41 son trímeros, es decir que existen tres copias de cada una unidas entre sí; cuando un virión se adhiere a su objetivo que es una célula T CD4+, los trímeros se abren para crear un mecanismo, que junto con el receptor CD4 de la célula y cualquiera de los dos co-receptores CCR5 o CXR4, logra la entrada a la célula;

• En el interior de la membrana del virus hay una capa de proteína llamada la matriz (de color azul claro) hecha de proteína matriz o p17, la cual contiene las proteínas esenciales y el núcleo;

• La proteasa (cuadrados negros con azul claro por dentro) es una enzima que parte las recién creadas poliproteínas del VIH durante la replicación viral en los componentes de sus proteínas constituyentes;

• La cápside (azul oscura) es la membrana exterior del núcleo de los viriones y está compuesta por moléculas de una proteína conocida como p24; el contenido de la cápside es como sigue: El genoma (líneas negras que sobresalen de las nucleocápsides) que consiste en dos hebras únicas de

ARN, como se describe la definición del Glosario del genoma del VIH, empaquetadas en las nucleocápsides (gris verdoso);

La cápside también contiene varias proteínas, específicamente, la transcriptasa inversa (RT), la integrasa

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(IN), Vif, Vpr, Nef y p7, las cuales se describen a continuación: o Transcriptasa inversa (RT) (círculos negros con interior rojo) es la enzima responsable de transcribir

inversamente el ARN al ADN proviral del VIH; o La integrasa (IN) (círculos abiertos de color azul claro) es la enzima responsable de integrar ADN que

ha sido transcrito inversamente al ADN de la célula huésped; o Nef (factor regulador negativo) (uno de las círculos en el corchete negro) es una pequeña proteína

que causa numerosos cambios en la célula infectada para adaptarla a reproducir el VIH; o Vpr (proteína viral “r”) (otro de los círculos en el corchete) es otra proteína pequeña que es esencial

para la replicación viral del VIH en células que no se dividen, como los macrófagos; o Vif (factor de infectividad viral) (otro de los círculos en el corchete negro) es una proteína pequeña

que es esencial para la replicación del VIH; y o p7 (otro de los círculos en el corchete negro) que es un péptido que facilita la transcripción inversa.

El virión también incluye ARN trasferente (tRNA) de la misma célula que produjo el virión que sirve para facilitar la inserción del ADN proviral resultante a las células infectadas.

Figura 4. Corte esquemático de la estructura de un virión del VIH.

Etapas Fiebig Las etapas Fiebig se utilizan para clasificar el avance de la infección del VIH, particularmente en sus etapas iniciales, lo cual es relevante para la cura ya que numerosos estudios sugieren claramente que la erradicación es más fácil si se hace tempranamente. Las etapas se muestran en la Tabla 2 a continuación (derivada de la Figura 1 en “The immune response during acute HIV-1 infection: clues for vaccine development” AJ McMichael, P Borrow ,GD Tomaras, N Goonetilleke y BF Haynes, Nature Reviews Immunology 10 11-23 January 2010 y la Figura 1 y la Tabla 1 en “The Detection of Acute HIV Infection” MS Cohen CL Gray MP Busch FM Hecht Journal of Infectious Diseases 202 2010 Suppl 2: S271 & S272).

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Etapa Fiebig Caracterización (inicio de la prueba)

Duración en días (Rango)

Eclipse indetectable 10 (7 – 21) I ARN Viral+ 7 (5 – 10) II Antígeno p24 + 5 (4 – 8) III Anticuerpo ELISA+ 3 (2 – 5) IV Western blot+ o - 6 (4 – 8) V Western blot+ & integrasa- 70 (40 – 122) VI Western blot &, integrasa+ Límite abierto

Tabla 2. Etapas de Fiebig, caracterizaciones y duraciones. Nota: El Western blot por lo general se usa como prueba confirmatoria de la infección del VIH; utiliza electroforesis para separar una mezcla de antígenos purificados en las bandas que corresponden a las proteínas gp160, gp120, p66, p55, p51, gp41, p31, p24, p17 y p15 (ver la definición del Glosario de Genoma del VIH para la descripción de las proteínas). Expansión clonal La expansión clonal es la producción de las numerosas células hijas que resultan de una célula. Algunos investigadores creen que la expansión clonal de las células T CD4+ infectadas en la sangre circulante es una importante barrera para la remisión del VIH. Factor de restricción Un factor de restricción del VIH es una proteína que disminuye significativamente la replicación del VIH. Varios ejemplos son la familia de las APOBEC3, la teterina y la SAMHD1. El VIH ha evolucionado mecanismos para contrarrestar todos los factores de restricción conocidos. Además, todos los factores de restricción están fuertemente relacionados a la inmunidad innata (ver la definición en el Glosario de Sistema inmunitario para una descripción de la inmunidad innata). Ganglio linfático Un ganglio linfático es un pequeño órgano que contiene células del sistema inmunitario, es decir, un sitio donde se recolectan dichas células a fin de que entren en contacto con antígenos y otras células inmunitarias, como las células T CD8+ que han reconocido un patógeno presentado por una célula T CD4+. Conglomerados prominentes de estas células se encuentran en las axilas, las ingles y el cuello. Ver la definición en el Glosario de Sistema linfático y tejidos linfoides para más información acerca de ellos. Ganglios linfáticos de deposición de colágeno (Fibrosis) Cuando las células funcionales mueren en el cuerpo, algunas vece son remplazadas por tejido cicatricial, el cual está compuesto de colágeno. Este proceso es llamado fibrosis. Cuando los ganglios linfáticos están inflamados por la replicación viral del VIH, pueden depositar tejido cicatricial. Esto puede comenzar a los pocos días de la infección del VIH y completarse en buena parte dentro de los primeros meses después de la infección. Los expertos actualmente creen que cuando los ganglios linfáticos se cicatrizan de esta manera, puede ser difícil que recuperen su capacidad de responder al VIH y a otras infecciones tan eficazmente como lo hacían antes de que ocurriera la deposición del colágeno, causando potencialmente un daño duradero al sistema inmunitario que quizás la cura no pudiera reversar. Genoma Un genoma es la colección de todos los genes en un organismo vivo o en un virión. Glándula Timo La glándula timo está localizada en el pecho justo debajo del cuello. Es el origen de todas las células T (incluidas específicamente las células T CD4+ y CD8+) las cuales luego migran a la médula ósea. Por lo general la glándula timo se encoge al máximo durante la adolescencia.

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Glucoproteína Una glucoproteína es un azúcar complejo (la parte “gluoco” de la palabra) y una proteína. En particular, las gp120 y gp41 son glucoproteínas, aunque hay muchas otras en los virus y las células. gp41 El gp41 es un componente de la glucoproteína del VIH que perfora la membrana externa del virión de VIH; note que esto ocurre como un trímero, es decir, que tres copias del mismo están unidas; ver también la definición de Estructura del VIH. gp120 El gp120 es un componente de la glucoproteína del VIH gp160 que sobresale del virión del VIH; note que esto ocurre como un trímero, es decir, que tres copias del mismo están unidas; ver también la definición de Estructura del VIH.

Figura 2. Los genes que componen el genoma del VIH.

Genoma del VIH El núcleo del VIH (ver en el Glosario Estructura del VIH) contiene dos hebras únicas separadas de ARN que almacenan el material genético del VIH o genoma. La estructura de cada hebra de ARN se muestra en la figura 2 (producida por Janie Vinson Productions, San Francisco, CA, 2016). Comprende nueve genes y las dos terminales repetidas largas (LTR). Los segmentos superpuestos en el diagrama corresponden a lo que se conoce como marcos abiertos de lectura. (Note que los marcos abiertos de lectura en el genoma del VIH nunca son transcritos directamente y traducidos a proteínas: el genoma del VIH primero debe estar integrado al ADN huésped de una célula como ADN proviral que es, a su vez, transcrito o traducido a proteínas.) En total cada hebra tiene aproximadamente 9,750 bases (ácidos nucleicos), aunque esto varía un poco con la replicación defectuosa del ARN del VIH (ver la definición de virión defectuoso en el Glosario). Los componentes del genoma del ARN del VIH y sus funciones se describen a continuación; los genes gag, pol, y env se muestran en gris en la Figura 2 y se encuentran en todos los retrovirus. • env codifica la proteína Env, la cual crea las glucoproteínas gp120 y gp41 que conforman los picos que se

muestran en la definición del Glosario de Estructura del VIH y que son críticos para la entrada de los viriones a la célula:

• gag (grupo antígeno) que codifica al precursor de la proteína Gag (también llamado p55), cuyos componentes “orquestan” el ensamblaje de casi todos los viriones resultantes, se parte para producir seis proteínas regulatorias y un espaciador probablemente no funcional, como sigue: matriz polipeptídica (MA), también llamada p17, la cual se convierte en parte de la membrana del plasma

del virión, cápside proteica (CA), también llamada p24, la cual forma la cápside del virión, espaciador peptídico 1 (SP1), también llamado p2, cuya función es causar que la cápside proteica CA se

convierta en parte de la cápside del virión, nucleocápside proteica (NC), la cual forma las nucleocápsides del virión, que son las membranas que

contienen el genoma del ARN. espaciador peptídico 2 (SP2), también llamado p1, el cual sirve como separador entre la NC y la p6

(descrita a continuación) y podría tener una función adicional aún desconocida, y

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p6, un péptido que recluta proteínas celulares esenciales para la formación de viriones maduros de la célula en la cual son ensamblados;

• pol (polimerasa) codifica al gen que es transcrito inversamente en un ADN llamado Pol que, a su vez, codifica a una poliproteína que se subdivide en cuatro enzimas, de las cuales las tres primeras son objetivos de la terapia antiretroviral (ART), específicamente, la proteasa (PR), la transcriptasa inversa (RT, también llamada p51), La integrasa (IN, también llamada p31), y La RNasa (también llamada p15);

• tat codifica la proteína transactivadora de la transcripción Tat que aumenta fuertemente la transcripción del ADN proviral del VIH integrado al ARN mensajero (mRNA) que, a su vez es utilizado por la célula para producir proteínas; note que tat está compuesta de dos piezas separadas que deben empalmarse antes de poder ser funcional;

• rev codifica a la proteína llamada Rev que es esencial para regular la producción de proteínas del VIH por medio de causar la transición de la primera a la segunda fase de la transcripción y traducción del ADN proviral del VIH; note que rev está compuesta de dos piezas separadas que deben empalmarse antes de poder ser funcional;

• vpu codifica la proteína Vpu (sigla en inglés de proteína viral única) que induce a la destrucció del receptor CD4 y puede facilitar la creación de la envoltura del VIH Env;

• vif, vpr, y nef codifican las proteínas Vif, Vpr, y Nef, respectivamente, las cuales se discuten en la definición del glosario de Esructura del VIH; y

• por último, LTR es una terminal repetida larga; es una secuencia de ~640 bases que son idénticas a lo largo de las LTRs; la terminal repetida larga derecha del VIH es transcrita inversamente para producir cinco secuencias de ADN de doble hebra, como sigue: TAR, el elemento de respuesta de la transactivación, interactúa con Tat y otras proteínas del VIH de una

manera desconocida, Poly A, la cual está involucrada en crear viriones maduros, PBS, el primer sitio de adherencia, es una secuencia de 18 bases que codifican un péptido involucrado en

la iniciación de la retrotranscripción del ARN del VIH, Ψ, el elemento Psi de empaquetamiento, está involucrado en empaquetar el genoma viral en la cápside;

varía de ~80 a ~150 bases, dependiendo de la cepa del VIH, y DIS, es el sitio de iniciación de los dímeros, que toma parte en la preparación del ARN viral que será

empaquetado por Ψ

Figura 3. Un par de unidades que comprenden el ARN (ver nota a continuación).

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Note que el genoma en la Figura 2 es una simplificación que muestra solo los genes en el ARN que es el genoma real. El ARN está compuesto por una cadena de unidades de la forma que se muestra en la figura 3 (tomada de https://en.wikipedia.org/wiki/RNA), la cual realmente muestra un par de unidades consecutivas. Cada par de unidades tiene la estructura que se muestra en la figura. La columna dorsal consiste en moléculas de un azúcar llamada ribosa (de ahí la partícula “ribo” en el nombre), con una estructura en forma de anillo consistente en cuatro átomos de carbono (por convención, los carbonos solo se muestran como esquinas sin etiquetar) y uno de oxígeno, y ribosas consecutivas que están conectadas a grupos de fosfatos. Los átomos en el anillo de carbonos se etiquetan del 1’ al 5’, y en la posición 3’ una de las ribosas está al fosfato, el cual a su vez está conectado a la posición 4’ de la ribosa siguiente. En el ejemplo de la base del ácido nucleico conectado con la ribosa a la derecha es guanina y en la otra ribosa tiene una base simplemente etiquetada como “R”—la cual podría ser cualquiera de las cuatro bases llamadas adenina, citosina, guanina o uracilo.

HLA-B*5701 y HLA-B*2701 HLA es la sigla en inglés de Antígeno Leucocitario Humano y es el mecanismo celular que le permite al cuerpo humano reconocer a los no autoantígenos, como los patógenos y las células cancerosas, y rechazarlos. EL HLA es la versión humana del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC, por sus siglas en inglés) que se encuentra en todas las vértebras. El HLA-B*5701 y el HLA-B*2701, en particular, son partes específicas del antígeno leucocitario humano que son ventajosamente mutadas en la mayoría de los controladores élite de la infección del VIH, y es uno de los mecanismos que contribuyen a su control de la infección del VIH sin terapia antiretroviral (ART). Histona Una histona es una proteína que se combina con el ADN para formar la cromatina, que es la estructura en la cual se almacena el ADN en las células y temporalmente evita su reproducción. Histona deacetilasa (HDAC) Una histona deacetilasa (HDAC, por sus siglas en inglés) es una enzima que causa que la cromatina en las células T CD4+ se adhiera a su ADN, dejen de reproducirse y se vuelvan células T de memoria inactivas. Debido a esto, las células infectadas con el VIH pueden tener ADN adherido que mantiene al virus en forma latente, no lleva a la producción de proteínas del virus, y por consiguiente, deja a la célula sin exponer ni a las células T CD8+ ni a la terapia antiretroviral (ART). In Vitro & In Vivo In vitro (del latín, literalmente “en vidrio”) se usa en la investigación biológica para implicar que se hace “en el laboratorio”, mientras que “in vivo” (también del latín, literalmente “en vivo”) significa que se hace en humanos o en animales. Ambas frases se utilizan para referirse a procedimientos experimentales. Inflamación Las células del sistema inmunitario inflamadas pueden enviar señales a otras células del sistema inmunitario para que se reproduzcan o respondan a un patógeno. Los glóbulos blancos clave en la inflamación son los macrófagos. Los macrófagos pueden ensamblar dentro de ellos mismos unas plataformas llamadas inflamasomas que producen las sustancias que promueven la inflamación. Estas plataformas son ensambladas cuando sea necesario, lo que por lo general es útil. Sin embargo, se sabe que la infección crónica del VIH, incluso en aquellos en que el virus se ha disminuido bien sea naturalmente o por efecto de la terapia antiretroviral, causa una inflamación crónica, la cual puede llevar a una enfermedad cardiovascular, cánceres y otros problemas de salud serios. Las células activadas también pueden producir cicatrización (también llamada fibrosis) en los ganglios linfáticos, que son una parte crítica del sistema inmunitario. Para la mayoría de los propósitos se podría decir que la activación inmune equivale a la inflamación. (i.e., toda inflamación lleva a una activación inmune y viceversa). En la mayoría de los casos, la inflamación a corto plazo es algo bueno puesto que controla muchos tipos de infecciones, aunque no la infección del VIH. El artículo de New Yorker de J Groopman “INFLAMED” en el ejemplar del 30 de noviembre de 2015, disponible en http://www.newyorker.com/magazine/2015/11/30/inflamed ofrece una excelente descripción sobre la inflamación, comprensible para personas corrientes, en sus primeros párrafos.

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Infección del VIH célula-a-célula La infección del VIH célula-a-célula se refiere a una infección del VIH de células que entran en contacto con otras células ya infectadas, más bien que de VIH flotando libremente. Se cree que este tipo de infección es un factor significativo en la tasa general de propagación del VIH, quizás siendo responsable de más del 50% de las células recientemente infectadas. Inicio temprano de la terapia antiretroviral (ART) y remisión Al menos un estudio reciente ha mostrado que el inicio de la terapia antiretroviral durante la infección primaria (Fiebig, etapas I y II) y su continuación durante dos años, en algunos casos, lleva a una remisión. En particular, puede llevar a una reducción del ADN VIH en las células TCM a niveles que por lo general se encuentran en células TN, células TTM de memoria inactivas, que son el mayor reservorio del VIH, y una significativa restricción en la mutación del VIH. Más aún, continuar la ART durante un total de seis años puede reducir el tamaño del reservorio y la distribución a niveles casi como los observados en los controladores posterapia, como los del estudio VISCONTI. Injerto Un injerto es la incorporación exitosa de un tejido al cuerpo del receptor. Inmunoensayo sobre una sola molécula matriz (Simoa) El inmunoensayo sobre una sola molécula matriz (Simoa) es una tecnología ultrasensible disponible comercialmente que utiliza variedades de cámaras de un tamaño en femtolitros para analizar e identificar las proteínas. Su relevancia en cuanto a la investigación de la cura del VIH es que ha sido utilizada para detectar proteínas con cadenas ligeras de neurofilamentos (NFL) en muestras del sistema nervioso central (SNC). Inmunoterapia adoptiva La inmunoterapia adoptiva es transferir la inmunidad de un donante a un receptor por medio de inoculación de glóbulos blancos modificados o anticuerpos a la sangre o a la médula ósea del receptor. Este término se utiliza frecuentemente en los estudios sobre edición genética. Intensificación de la terapia antiretroviral (ART) La intensificación de la terapia antiretroviral (ART, por sus siglas en inglés) involucra agregar medicamentos al régimen tradicional de tres medicamentos para reducir la inflamación causada por el VH y la replicación residual del VIH, y por consiguiente el tamaño de los reservorios latentes del VIH. Hay información mixta acerca de si la intensificación de la ART es o no necesaria para la estrategia de cura. Interferencia del ARN (ARNi) La interferencia del ARN (RNAi), también conocida anteriormente (más descriptivamente) como silenciamiento postranscripcional, es un proceso en el cual las moléculas de ARN inhiben la expresión genética, por lo general causando la destrucción de moléculas específicas de ARN mensajero. Involucramiento de las mujeres en los estudios sobre la investigación de la cura Un artículo de opinión reciente que puede bajarse en formato de PDF es “ME Grewe Y Ma A Gilbertson et al. Women in HIV cure research: multilevel interventions to improve sex equity in recruitment” del URL http://viruseradication.com/journaldetails/Women_in_HIV_cure_research:_multilevel_interventions_to_improve_ sex_equity_in_recruitment.” Este sugiere seis maneras de mejorar el involucramiento de las mujeres en los estudios sobre la investigación de la cura. Antes de resumir los puntos en el artículo, debemos dirigir al lector a la definición del Glosario de Estradiol, estrógeno, progesterona y receptores de estrógeno, el cual pone en claro varias razones biológicas muy importantes para aumentar el involucramiento de las mujeres en la investigación de la cura. Las barreras existentes o sugeridas para dicho involucramiento son las siguientes: 1. La posibilidad de un embarazo y el desconocido, o no claro aún, impacto de la investigación de todo tipo

relacionada con el VIH, es una barrera muy frecuente, especialmente para los estudios sobre el tratamiento.

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El diseño de los estudios puede ser modificado para facilitar esta barrera, o hasta eliminarla. 2. Las percepciones sobre los investigadores y los coordinadores clínicos puede afectar el reclutamiento de

mujeres. 3. El involucramiento de las mujeres interesadas en el asunto y el mejoramiento de las percepciones sobre los

hombres también interesados en este asunto puede aumentar el reclutamiento de mujeres. 4. Superar las barreras estructurales, como la falta de guarderías para el cuidado infantil en los sitios de

investigación, e incluso en las organizaciones comunitarias focalizadas en las mujeres en donde son reclutadas para los estudios, podría mejorar la participación de las mujeres en dichos estudios.

5. Las políticas de intervención en la financiación de la investigación podrían promover una mayor equidad de sexo y género.

6. El estudio “Gender, Race, and Clinical Experience (GRACE)” (del cual se puede descargar una descripción en http:// online.liebertpub.com/doi/pdf/10.1089/apc.2013.0015) es un excelente ejemplo que específicamente incluye el reclutamiento de mujeres, el cual puede servir como modelo para otros estudios.

Latencia del VIH Aunque la terapia antiretroviral puede evitar que las células T CD4+ activadas e infectadas reproduzcan al VIH, no es eficaz contra las células T CD4+ y otros tipos de células que se encuentran en reposo (inactivas) o en estado latente y que no se están reproduciendo activamente o produciendo mensajes químicos que provoquen una respuesta inmunitaria contra un patógeno. Las células T CD4+ de memoria inactivas constituyen un reservorio latente del virus que puede ser reactivado, y empezar a reproducir activamente viriones del VIH si se suspende la terapia antiretroviral (ART). Lentivirus Un lentivirus, como el VIH o el VIS (virus de la inmunodeficiencia simia), es un tipo de retrovirus que provoca un avance muy lento de la infección. El prefijo “lenti” viene del latín de una palabra que significa despacio. Los lentivirus se diferencian de otros retrovirus en que solo pueden infectar las células que no están en proceso de división. Leucaféresis La leucaféresis es un procedimiento médico utilizado en la investigación de la cura para recolectar un gran número de glóbulos blancos. Este requiere la inserción de un catéter en una vena de cada brazo; la sangre se extrae por medio de uno de ellos y se recolecta una fracción de los glóbulos blancos por el proceso conocido como aférisis (de la palabra griega para “extraer”), y la sangre restante es reinsertada en el cuerpo por medio de otro catéter. La cantidad de glóbulos blancos recolectados nunca es suficiente como para afectar la función inmunitaria. La leucaféresis se utiliza en varias áreas de la investigación de la cura, más prominentemente en algunos de los métodos para determinar los resultados de la reversión de la latencia. Macrófago Un macrófago es un tipo de glóbulo blanco que puede ser infectado por el VIH y, que por lo tanto, sirve como componente del reservorio latente. Los macrófagos se encuentran en casi todos los órganos, además de la sangre en circulación. Macrófago se traduce del griego “gran comedor”. Los macrófagos llevan a cabo lo que se conoce como fagocitosis —literalmente del griego “proceso de comer células”— el cual describe exactamente lo que hacen, específicamente devorar residuos celulares, bacterias, virus, células cancerosas y otras sustancias foráneas, esencialmente cualquier cosa que no posea las proteínas que se encuentran en las superficies de las células nativas sanas. En particular, los macrófagos devoran las células T CD4+ infectadas con el VIH. Un subconjunto de viriones del VIH utilizan cualquiera de por lo menos nueve co-receptores diferentes del CCR5 y CXCR4; algunos de estos atacan directamente a los macrófagos. Por lo tanto, es muy probable que los macrófagos provean reservorios latentes adicionales distintos de los que contienen las células T CD4+ de memoria inactivas. Medición del reservorio latente La medición del reservorio latente del VIH es un paso vital para determinar la eficacia de las estrategias tanto de reversión de la latencia como de silenciamiento de la latencia. En la reversión de la latencia puede usare para

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determinar el número de células T CD4+ infectadas por el VIH además de su obvio rol de medición básica. Se estima que un reservorio latente por lo general contiene desde 1 millón hasta más de 50 millones de células T CD4+ infectadas con el VIH. El objetivo principal de medir los reservorios latentes es contar todos y únicamente los provirus aptos para replicarse, lo cual hasta ahora no ha sido posible con ninguna herramienta de medición (ver la Figura 7 de KM Barton SE Palmer “How to Define the Latent Reservoir: Tools of the Trade” Current HIV/AIDS Reports, 11 de febrero de 2016, bajo los términos de la Creative Commons Attribution 4.0 International License http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). Existen varias estrategias imperfectas para hacer esta medición, como sigue:

Figura 7. Etapas del ciclo de replicación del VIH y objetivos de varios ensayos de medición de los reservorios latentes.

1. El ensayo sobrecrecimiento viral cuantitativo (QVOA) intenta contar los provirus aptos para replicarse.

Comienza recolectando las muy puras células T CD4+ de memoria inactivas por medio de leucaféresis. Luego diluye las células en pasos y las reactiva. Luego las células T CD4+ activadas son recolectadas por leucaféresis de una persona no infectada y se agregan a las células diluidas y mezcladas con las células T CD4+ infectadas para así propagar el virus. El ensayo sobre el sobrecrecimiento viral cuantitativo es complejo y costoso y tiene la desventaja agregada de ser muy propenso a subestimar el tamaño real del reservorio latente. Sin embargo, algunos estudios recientes muestran una correlación significativa entre los resultados del QVOA y el ADN del VIH total, lo que sugiere que puede ser una medición muy razonable del reservorio latente. Las estrategias para mejorar la eficacia del QVOA están aún sujetas a investigación —ver por ejemplo el punto 4.

2. El ensayo reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) mide el ADN del VIH total o ARN asociado a las células del VIH (caRNA) en un reservorio latente. Este ensayo se utiliza con mayor frecuencia para medir la infección persistente del VIH, pero también puede utilizarse para medir el reservorio latente. Tiene la desventaja de sobreestimar en gran medida la magnitud del reservorio latente, hasta por 300 veces más, debido a que no discrimina entre el ARN del VIH funcional (es decir, apto para la reproducción) y el defectuoso (que no puede reproducirse —ver la definición de virión defectuoso en el Glosario para una explicación sobre esto). Es relativamente menos costoso que el QVOA.

3. El ensayo copia única de ARN del VIH latente es un método extremadamente sensible que mide hasta una

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sola célula T CD4+ a la vez. Por lo general se usa para detectar una viremia de bajo nivel en personas en terapia antiretroviral (ART), pero puede ser útil para medir el reservorio latente. Una variante llamada reacción en cadena de la polimerasa digital en gotitas (ddPCR) puede usarse para medir con precisión niveles muy bajos de ARN del VIH o ARN asociado a las células (caRNA). Esta estrategia (obviamente) detecta copias únicas de ARN del VIH latente, y se están desarrollando técnicas de conteo eficaces para posibilitar la medición de la magnitud de un reservorio latente. Esto podría llegar a ser la manera más eficaz de realizar dichas mediciones si puede refinarse hasta llegar a distinguir las células aptas para reproducirse inactivas de las que son defectuosas.

4. El ensayo inducible de la Expresión en dilución del ARN asociado a las células (iCARED) es una versión mejorada del ensayo sobrecrecimiento viral cuantitativo del punto 1. Es más sencillo, más exacto, más rápido y menos costoso. Hasta ahora solo ha sido descrito en una conferencia.

5. El ensayo Tat/Rev Inducible limitante de la dilución (TILDA) es un ensayo basado en la reacción en cadena de la polimerasa que mide múltiples ARN del VIH empalmados (ver la definición de Empalme del ARN del VIH y Medición del ARN sin empalmar y con múltiples empalmes en el Glosario de la investigación sobre la cura del VIH). Los estudios sugieren que TILDA es un mejor predictor del tamaño real del reservorio que otros ensayos basado en la reacción en cadena de la polimerasa.

Varios otros ensayos han sido propuestos y utilizados para medir el reservorio latente, como la medición del ADN del VIH durante la infección aguda, pero los enumerados en los puntos 1 a 3 son los más comúnmente usados en la actualidad. Medición de las contribuciones de los tipos de células T CD4+ de memoria inactivas al reservorio latente Medir las contribuciones de los diferentes tipos de células T CD4+ de memoria inactivas (centrales, transicionales y efectoras) es un tema actual de investigación, y se espera que se anuncien los primeros resultados de esta investigación en el 2016. Modelos animales Los modelos animales, como el del ratón sangre-hígado-timo (BLT) (mouse blood-liver-thymus [BLT]) y los primates no humanos (NHP) (non-human primates [NHP]), son particularmente útiles en la investigación de la cura para el VIH y la investigación biológica en general, debido a que: • Cumplen de manera más obvia con las condiciones necesarias que los modelos humanos; • Podrían ser modelos más fieles de lo que ocurre en los humanos; y • Pueden ser “sacrificados” en la etapa final de la investigación y analizarse sus tejidos de maneras que casi

nunca son posibles en los estudios clínicos en los humanos. Modelo preclínico Un modelo preclínico es un organismo (por lo general un animal) que tiene suficiente similitud con los humanos como para ser útil en la prueba de un medicamento o un procedimiento médico. Para el VIH, los ratones sangre-hígado-timo (BLT) y los macacos comúnmente son modelos preclínicos. Modelos primates no humanos (NHP) Los primates no humanos (más comúnmente los macacos Rhesus y cola de cerdo) se usan en la investigación del VIH-1 porque pueden ser pueden ser prontamente infectados con el VIS o el VIHS y proporcionar un modelo razonablemente fiel para la prevención, el tratamiento y la investigación sobre la cura. La variedad del VIS que infecta a los chimpancés ha demostrado ser de fuente zoonótica del VIH-1 (la forma más común de VIH, y por lo general solo se le llama VIH), probablemente como resultado de que los humanos coman lo que se llama “carne de caza”; “zoonosis” es el término científico para una enfermedad en humanos que resulta de una enfermedad en un animal. Ver también Ratón sangre-hígado-Timo (BLT) para una descripción de otro mamífero utilizado en la investigación de la cura. Monocito Es un tipo de célula sanguínea que conforma entre el 2 y el 10% de la población de glóbulos blancos. Al igual que

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las células asesinas naturales (NK) los monocitos son parte de sistema inmunitario innato. En respuesta a las infecciones, estas se diferencian en macrófagos y células dendríticas para producir la inflamación. Mutación de escape Una mutación de escape, en el contexto del VIH, es un cambio genético (mutación, llamada también “deriva antigénica”) en un virión hijo del VIH que hace que el virión resultante no pueda tratarse con terapia antiretroviral (ART) y por lo tanto sea insensible al despeje de las células latentes infectadas con este virión que posee la mutación de escape. Números p, gp, y S Los números p y gp indican el peso atómico en miles de los aminoácidos atados entre sí para formar una proteína (“pn”) o glucoproteína (“gpn”), en el que n es un numeral. Por ejemplo, p24 (ver el artículo correspondiente en la definición de Estructura del VIH) es una proteína con aproximadamente 24 x 1,000 = 24,000 unidades de masa atómica (protones o neutrones). La unidad de medida es llamada un Dalton, abreviado Da, que es el nombre del químico inglés del siglo 19, John Dalton. La “k” es la abreviación de kilo, un factor de 1,000, como en kg para kilogramo. En contraste, S números, de la forma “nS”, nombrada por el químico sueco Theodor Svedberg, son tasas de sedimentación en una centrífuga. Note que a diferencia de “p” y “gp” los números no son la suma, ni siquiera aproximada; e.g., “gp41” y “gp120” sí suman aproximadamente “gp160”, pero las subunidades de la ribosoma (ver la definición de Síntesis de proteína) son denominadas “40S” y “60S”, mientras que la totalidad de la ribosoma tiene el número Svedberg “80S”. Paciente de Berlín (Timothy Ray Brown) El Paciente de Berlín es la única persona que hasta ahora ha logrado una cura esterilizante de su infección del VIH. Su cura ocurrió después de haber sido diagnosticado con una leucemia mieloide aguda que afecta los glóbulos blancos denominadas granulocitos, los cuales son esenciales para combatir las infecciones. Es muy probable que la leucemia hubiera sido fatal, de manera que sin tener nada que perder ensayó un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas CCR5 Δ32/Δ32 a su médula ósea. De hecho, él necesitó dos trasplantes (uno en el 2006 y otro en el 2007) para que la cura fuera exitosa. Una infección muy seria después del segundo trasplante estuvo a punto de causarle la muerte, pero se recuperó y ahora permanece libre del VIH. Reproducir este tipo de cura sigue siendo una importante prioridad en la investigación de la cura, preferiblemente sin requerir la quimioterapia (llamada de acondicionamiento) que necesitó Timothy para eliminar por completo su leucemia y preparar su médula ósea para los trasplantes. Timothy escribió en un artículo titulado “I Am the Berlin Patient: A Personal Reflection” acerca de su cura que puede ser descargado sin costo como HTML o como PDF de http://online.liebertpub.com/doi/full/10.1089/aid.2014.0224 . Ver también la definición del Glosario Paciente de Essen/Berlin para otro intento alemán de cura menos exitoso y en los Recursos la reseña sobre el libro “CURED: How the Berlin Patients Defeated HIV and Forever Changed Medical Science”. Pacientes de Boston Los pacientes de Boston fueron tres hombres con linfoma (un cáncer del sistema linfático) y la infección del VIH que se sometieron a trasplantes de células madre hematopoyéticas CCR5 Δ32/ Δ32 después de afecciones mieloablativas más leves que las del Paciente de Berlín (Timothy Ray Brown). Los tres habían estado en terapia antiretroviral (ART) por largo plazo. Uno de los tres murió debido a la recurrencia de su linfoma varios meses después del trasplante. Los otros dos volvieron a ser puestos en ART, y semanalmente se sometieron a una leucaféresis para obtener muestras de células CD4+T para aplicarles pruebas muy sensibles a fin de detectar la presencia de ARN y ADN proviral del VIH las cuales resultaron negativas en ambos casos. Por 2.6 años en uno de los casos y 4.3 años en el otro, se les sacó de terapia. Ambos tuvieron repuntes virales del VIH. Los investigadores concluyeron que el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas puede resultar en pérdida de VIH-1 detectable en la sangre y el tejido del intestino, y una remisión de duración variable del virus sin antiretrovirales, pero que el “repunte viral había ocurrido a pesar de una reducción en el tamaño del reservorio…de por lo menos 1,000 veces”.

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Paciente de Düsseldorf El paciente de Düsseldorf es un hombre de 41 años de edad que fue diagnosticado con una infección del VIH CCR5-trópica en 2010 y una leucemia mieloide aguda en 2011. Al igual que el paciente de Berlín (Timothy Ray Brown), este requirió dos trasplantes de células madre hematopoyéticas CCR5 Δ32/ Δ32 para posiblemente curar su infección del VIH debido a que su leucemia recurrió. Aunque él permaneció bajo terapia antiretroviral (ART), no ha habido señales de un repunte viral. Este podría ser la segunda persona en tener una cura esterilizante de su infección del VIH. Paciente de Essen/Berlín El paciente de Essen/Berlín es un hombre conocido bajo el pseudónimo de Christian Hahn (ver en los Recursos la reseña del libro CURED: How the Berlin Patients Defeated HIV and Forever Changed Medical Science) con un linfoma no Hodgkin, una infección del VIH CCR5-trópica y la mutación protectora HLA-B*5701 (ver la definición en el Glosario de HLA-B*5701 y HLA-B*2701). Debido al mal pronóstico para su linfoma, se sometió a un trasplante de médula ósea CCR5 Δ32/Δ32. Sin embargo, después del trasplante, se encontró que tenía una infección del VIH CXCR4-trópica o dual CCR5- más CXCR4-trópica, y subsecuentemente murió debido a la recurrencia de su linfoma. No está bien entendido por qué la infección del VIH CXCR4- o dualmente trópica no fue detectada; simplemente pudo deberse a que había demasiados pocos de estos viriones. Alternativamente, el fallo en la detección pudo deberse a que el linfoma particular del paciente es una afección que define al SIDA, y el avance hacia el SIDA y algunos cambios biológicos que ocurren en partes de los aumentos de gp120 en las células T CD4+, son los factores clínicos que con mayor probabilidad predisponen a una transición del tropismo CCR5 al tropismo CXCR4. Paciente etíope La paciente etíope es una mujer con infección de clado C quien comenzó la terapia antiretroviral (ART) durante la infección aguda, suspendió el tratamiento seis años después, y hasta ahora, ha mantenido una aviremia en la sangre periférica y un ratio normal entre las células CD4+ y CD8+, durante 10 años, a pesar de tener un persistente reservorio latente viral de bajo nivel. Pacientes de Utrecht/EPISTEM Los pacientes de Utrecht/EPISTEM son dos pacientes con la infección del VIH y dos formas diferentes de leucemia. Ambos recibieron trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas CCR5 Δ32/ Δ32 después de un acondicionamiento mieloablativo. Ambos tuvieron reducciones significativas de su carga viral, pero ninguno de los dos se curó. Uno de ellos, experimentó una enfermedad implante versus huésped grave, y eso pareció contribuir a tener una carga viral más baja que el otro. EPISTEM es la sigla de “European Project to guide and Investigate the potential for HIV cure by STEM Cell Transplantation.” Patógeno Un patógeno es un virus (como el HIV), una bacteria, una sustancia química foránea para el cuerpo, un hongo, un parásito, o cualquier otra cosa que puede provocar una enfermedad. Placa de Peyer Una placa de Peyer es una pequeña masa de tejido linfático que se encuentra en toda la región del íleon del intestino delgado (la última sección antes del intestino grueso). Las placas de Peyer son reservorios latentes para células T CD4+ latentemente infectadas con el VIH. Provirus latente apto para la replicación Un provirus latente apto para la replicación es un virión en el reservorio latente que puede ser reactivado para circular en la sangre e infectar una célula. Tales provirus contienen ADN proviral latente apto para la replicación. Punto de ajuste viral El punto de ajuste viral es la carga viral que se estabiliza después de la fase de infección aguda. También se aplica a la infección del VIS y al VISH en modelos primates no humanos.

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Quimerismo El quimerismo, en el contexto de los receptores de antígeno quiméricos, se refiere a una molécula que es hecha en un laboratorio de dos sustancias biológicas no relacionadas. El quimerismo también se usa para referirse a una serie entera (por lo general mítica) de organismos constituidos por partes de dos organismos distintos, como los centauros con partes de caballo y de humano; tales organismos se denominan quimeras. Quimiocina Una quimiocina es una proteína señalizante secretada por una célula para producir una reacción en una célula cercana; la reacción frecuentemente es la quimiotaxis, la cual consiste en el movimiento de la célula objetivo en respuesta a la quimiocina. Ver también la definición de citoquina en el Glosario. Radioinmunoterapia La radioinmunoterapia (también llamada terapia dirigida a la partícula α) es una estrategia que actualmente se encuentra en ensayos para curar ciertos cánceres —notablemente formas avanzadas del cáncer de piel melanoma y el linfoma que es un cáncer del sistema linfático—que puede tener el potencial de contribuir a la cura de la infección del VIH. Esta combina anticuerpos monoclonales con elementos radiactivos que emiten electrones. En la terapia del cáncer, los anticuerpos se asientan en los cánceres y parecen tener el potencial de hacer que las partículas α (los electrones) envíen su radiación exclusivamente a las células cancerosas. Se espera que esto vaya a ser útil para matar las células T CD4+. “α” es la letra griega alfa en minúscula. Ratón humanizado Un ratón humanizado, como el ratón sangre-hígado-timo (BLT), es un ratón de laboratorio que tiene algunos genes y/o tejidos humanos. Sirve como un modelo muy útil para probar las estrategias para la reversión de la latencia y otras estrategias para la remisión del VIH, como los trasplantes alogénicos. Ratón Sangre-Hígado-Timo (BLT) Un ratón sangre-hígado-timo (BLT), desarrollado en los años 90 por Joseph M. McCune, MD (uno de los principales investigadores del Delaney AIDS Research Enterprise (DARE) to Cure HIV) es un ratón NOD/SCID/γ (NSG) que ha sido “humanizado” al injertársele células madre hematopoyéticas, tejido hepático y tejido de la glándula timo. Este desarrolla sangre humana robusta y una glándula timo aproximadamente de 12 a 16 semanas después del proceso de injerto. Los ratones BLT sirven de muy buenos modelos para la investigación del VIH, incluida la investigación sobre la cura en animales, la cual es mucho menos costosa y mucho más manejable que la de los primates no humanos (NHP), tales como los macacos Rhesus y “cola de cerdo”. Sin embargo, estos son muy susceptibles al linfoma (un tipo de cáncer) de la glándula timo y tienden a vivir una vida no más larga de 8½ meses después del injerto, de manera que no son adecuados para los estudios de investigación a largo plazo. Uno de los investigadores ha sugerido que se les denomine “NHP” que es la sigla en inglés de “primates no humanos”. Un ratón NOD/SCID/γ (NSG) es uno que tiene una inmunodeficiencia severa, careciendo de todas las variedades de glóbulos blancos involucrados en el sistema inmunitario, como las células asesinas naturales (NK), los macrófagos y las células T, lo que los convierte en una buena plataforma para la creación de ratones sangre-hígado-timo (BLT). “γ” es la letra griega “gamma” en minúscula. Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es una tecnología de biología molecular que revolucionó el campo. Permite que algo tan pequeño como una sola molécula de ADN sea magnificada a millones o más de copias que pueden ser analizadas, medidas, etc. En esencia, utiliza una enzima llamada polimerasa del ADN que, comenzando con tan poco como una sola molécula o un fragmento de ADN, duplica repetidamente el número de copias del ADN, haciéndolo crecer de manera literalmente exponencial. Esta se ha vuelto una herramienta indispensable en la investigación biológica y de medicina. Sus aplicaciones varían desde el diagnóstico de enfermedades hasta la cuantificación del ADN, lo que es, por supuesto, la razón por la que los investigadores de la cura del VIH se interesan en ella.

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Reacción en cadena de la polimerasa digital en gotitas (ddPCR) La reacción en cadena de la polimerasa digital en gotitas (ddPCR, por sus siglas en inglés) es un tipo de reacción en cadena de la polimerasa que se caracteriza por la creación, bajo el control digital, de diminutas gotitas de ADN altamente amplificado resultante de una sola molécula inicial que son medidas digitalmente. Esta técnica ha automatizado grandemente la tecnología de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) y disminuido marcadamente sus costos. Reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) La reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) es una variedad de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que tiene como fin contar el número inicial de secuencias de ADN que han sido amplificadas. Esto es, por supuesto, por qué la tecnología es de interés en la investigación de la cura del VIH, especialmente para medir el reservorio latente de células T CD4 + infectadas con el VIH. La reacción en cadena de polimerasa digital en gotitas (ddPCR) es la versión de esta más ampliamente utilizada. Receptor Un receptor, en el contexto de la medicina del VIH (incluida la investigación de la cura), es una sustancia química (como un CD3, CD4, CD8, CD34, CD274, y CD279) adherida a la superficie de una célula que marca su función. Para una célula T CD4+, el receptor CD4 correspondiente facilita su adherencia y entrada junto con un co-receptor, específicamente el CCR5 o el CXCR4, de un virión del VIH a una célula T CD4+. Remisión Remisión es un término preferido por muchos investigadores para a cura del VIH (funcional) debido a que las curas funcionales, como las curas de muchos tipos de cánceres, es muy probable que sean de corta duración, aunque también es probable que se repitan. Reservorio El término reservorio es frecuentemente utilizado para lo que con más exactitud es llamado un reservorio latente en ambos sentidos. Retrotranscripción La retrotranscripción del ARN es el proceso de transcripción del ARN, típicamente del núcleo de un retrovirus, al ADN proviral que puede ser integrado al ADN de una célula huésped para hacerlo disponible para la producción de nuevos viriones. La retrotranscripción también es llamada transcripción inversa. Retrovirus Un retrovirus es un virus, como el VIH, cuyo material genético es ARN en lugar de ADN. Los retrovirus son especiales en cuanto a que son capaces de invadir células huésped e integrar su material genético en el ADN de la célula huésped como ADN proviral el cual capacita la creación de nuevos viriones. Ribozima Ver la definición de Edición genética en el glosario. Receptor de antígeno quimérico (CAR) Un receptor de antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés) es un receptor artificial de una célula T que por lo general consiste en un anticuerpo monoclonal, que es reconocido por la célula objetivo deseada, combinado con parte del receptor celular típico para facilitar la entrada a una célula. Los receptores de antígeno quiméricos se usan con mayor frecuencia para combatir el cáncer, pero también pueden diseñarse específicamente para el VIH. Recombinante genético Un recombinante genético es un virus u otro organismo cuyo material genético (ADN o ARN) es un mosaico de dos (o más) materiales genéticos diferentes.

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Remisión del VIH La remisión del VIH es otro término para la cura del VIH (funcional) preferido por muchos investigadores. Reservorio latente Reservorio latente es utilizado en la investigación de la cura del VIH en dos sentidos íntimamente relacionados: (1) Un reservorio latente del VIH es una parte anatómica del cuerpo de una persona que puede ser células o un

tejido que es alcanzable por el VIH. En el contexto de la infección del VIH, es una parte del cuerpo que, por lo general se cree, que no está afectada tan eficazmente por la terapia antiretroviral, si es que acaso lo está, como en la sangre. Los reservorios latentes proveen un hogar para el VIH de larga vida desde el cual reemergen si se suspende la terapia. Entre los ejemplos de reservorios latentes están: • células T CD4+ de memoria inactivas, • macrófagos y monocitos (glóbulos blancos), • los ganglios linfáticos, • el cerebro, • los niveles más internos de grasa (técnicamente llamados el nivel vascular estomacal), cuya células

exhiben el receptor CD4 y ambos co-receptores el CCR5 y el CXCR4, • el tracto genital femenino y masculino, • las placas de Peyer y otras partes de los intestinos, y • las células foliculares dendríticas. Un tipo de célula T llamada Vγ9Vδ2 que no tiene el receptor CD4, pero que es un reservorio latente para el VIH fue descubierta en el 2015; estas células contienen ADN proviral latente que es apto para la replicación. Existen otros tipos de células que podrían ser reservorios latentes, como las células asesinas naturales (NK), las células epiteliales del riñón, las células epiteliales de la mucosa, los fibroblastos cutáneos (de la piel) que son los que producen colágeno —ver la definición de ganglios linfáticos de deposición de colágeno (fibrosis) y las células madre pluripotentes (células madre que pueden diferenciarse en cualquier otro tipo de células).

(2) El reservorio latente del VIH es la totalidad de todos los reservorios latentes individuales del tipo (1). El

tamaño del reservorio latente se estima que esté entre 1 millón a más de 50 millones de células T CD4+ de memoria inactivas por el método descrito en la definición del Glosario de Medición de los reservorios latentes.

Por lo general se acepta que el reservorio latente de por lo menos células CD4+ de memoria inactivas que contienen ADN proviral y casi con seguridad otros tipos de células infectadas por el VIH se establece a los pocos días después de la infección. Se conoce la existencia de estos reservorios latentes desde 1995. El establecimiento de los reservorios latentes y su reactivación se muestran en la figura 5 (usada con la autorización de DS Ruelas WC Greene WC “An Integrated Overview of HIV-1 Latency” Cell 155, Octubre 24 de 2013, p. 522). Las investigaciones recientes han mostrado que algunas subpoblaciones de células T CD4+ de memoria inactivas aptas para replicarse continúan expandiéndose en los reservorios latentes. Reducción del reservorio latente para lograr la cura del VIH (funcional) o remisión Calcular la reducción del reservorio latente para lograr una cura funcional del VIH o remisión, es uno de los principales objetivos de la investigación de la cura, puesto que se cree que la remisión es más fácil de logar que la cura esterilizante —ver la definición del cura del VIH (esterilizante) en el Glosario. Sin embargo, el cálculo estándar de la reducción necesaria para lograr una remisión de 30 años (esencialmente de por vida para muchas personas) es un factor en el rango de 100,000 a 1 millón del reservorio latente total y aproximadamente de 1,000 para lograr una remisión de 1 año. Un modelo reciente, y claramente más optimista, sugiere que solo aproximadamente un factor de 60 podría lograr una remisión de 1 año; sin embargo, aunque esa reducción ya ha sido realizada en unos pocos casos, todavía no ha mostrado una remisión durante todo 1 año. Por último, tenga en cuenta que este tipo de remisión es distinto a la remisión virológica que se encuentra en la cohorte del estudio VISCONTI (ver la definición en el Glosario de Controladores postratamiento): una remisión de

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este tipo, es casi como estar completamente sano y eso implica que no haya inflamación, a diferencia de lo que se experimenta en la remisión virológica. Repunte viral y remisión El repunte viral se refiere al nivel de virus que se encuentra en la sangre después de haber interrumpido una terapia antiretroviral (ART), posiblemente porque se asumió haber logrado una remisión. Replicación viral La replicación viral es el proceso por el cual se reproduce el VIH, produciendo más viriones del VIH. Para hacerlo, el VIH primero debe transcribir inversamente su material genético de ácido ribonucleico (ARN) a ácido desoxirribonucleico (ADN). El ADN VIH luego es integrado al ADN de la célula infectada. Cuando las células T CD4+ infectadas con el VIH son activadas producen viriones del VIH dañando el funcionamiento normal de las células y, usualmente, llevando a la muerte de la célula por apoptosis. Reversión de la latencia La reversión de la latencia es fundamental para activar el ADN proviral del VIH adherido a las células T CD4+ en los reservorios en el cuerpo para hacerlas susceptibles a la destrucción. Esto es considerado por muchos de los investigadores como algo esencial para la cura del VIH. Las siguientes son las sustancias que están siendo probadas como agentes de reversión de la latencia; la mayoría (aunque no todas) están en el mercado o son medicamentos experimentales contra el cáncer: 1. Inhibidor de bromodomain: Un inhibidor de bromodomain se adhiere a las proteínas denominadas

histonas en la cromatina, causando que la cromatina libere su ADN adherido. El nombre no tienen ninguna conexión con el elemento bromo; más bien se deriva de su descubrimiento en las moscas de la fruta en asociación con un gen llamado brahma. El JQ1 es un potente inhibidor de bromodomain.

2. Briostatina o un análogo de la prostratina: La briostatina o un análogo de la prostratina son productos que han demostrado inducir potentemente la activación del VIH latente en las células CD4+ in vitro. En este contexto, un análogo es un compuesto orgánico, creado en un laboratorio, que es similar a una sustancia química que ocurre naturalmente y a la cual es análoga. La briostatina deriva su nombre de su descubrimiento en animales submarinos llamados Bryozoa. La prostratina se encuentra en la corteza de un árbol de Samoa. Dada la dificultad de obtener ambos medicamentos, se ha vuelto esencial desarrollar métodos para sintetizar sustancias químicas análogas con las mismas propiedades. Puesto que los análogos de la briostatina pueden ser bastante tóxicos, algunos investigadores de la cura han investigado su administración dentro de nanopartículas lipídicas (grasas).

3. Inhibidores de puntos de control: Los puntos de control inmunitario, como la Muerte celular programada 1 (PD-1) (descrita en esta definición), los linfocitos T citotóxicos (como las células CD8+), las proteínas asociadas (CTLA-4, también llamada CD152), el gen de activación de los linfocitos 3 (LAG-3), y las células T inmunoreceptoras con inmunoglobulina tipo g y los dominios ITIM (TIGIT), son marcadores de la superficie de la célula para tipos específicos de células T CD4+ que subregulan el sistema inmunitario. En particular, PD-1 y LAG-3 marcan a las células TCM y TEM, y TIGIT marca a las células TEM. Los inhibidores de puntos de control, a su vez, boquean la actividad de dichos puntos de control lo que los hace útiles para la reversión de la latencia.

4. Disulfiram (DSM): Disulfiram es un fármaco que se utilizó durante varias décadas para tratar la dependencia al alcohol, ya que beber alcohol mientras se está tomando este medicamento provoca una severa reacción física generalizada. Ahora es raro que se utilice con ese propósito debido a que, en algunos casos, la reacción causó la muerte de las personas que lo tomaron.

5. Inhibidores del ADN metiltransferasa: Un ADN metiltransferasa bloquea la actividad del ADN metiltransferasa que es una enzima que adhiere los grupos “metil” a ubicaciones en el ADN. Uno de estos inhibidores que ha sido probado para la reversión de la latencia es la decitabina (nombre de marca Dacogen).

6. Inhibidores de la farnesiltransferasa: Un inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI, por sus siglas en inglés) inhibe la acción de una enzima llamada farnesiltransferasa, la cual remplaza un átomo de hidrógeno en el aminoácido cisteína con una molécula llamada farnesil.

7. Inhibidores de las histona acetilasas (HDACi): Un inhibidor de las histona acetilasas (HDACi, por sus siglas en inglés) causa que la cromatina libere el ADN proviral del VIH para reproducirse y quedar expuestos

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al sistema inmunitario y potencialmente a la terapia antiretroviral (ART). Entre los numerosos ejemplos que han sido utilizados en los experimentos están belinostat, droxinostat, givinostat, oxamflatin A (nombre de marca, Metacept 3), panobinostat, romidepsin (nombre de marca, Istodax), Scriptaid, trichostatin A, y vorinostat (antes y todavía ocasionalmente llamado SAHA, cuyo nombre de marca es Zolinza). A partir de finales del 2015, el romidepsin pareció ser el medicamento más eficaz para reversar la latencia.

8. Inhibidores de las histona metiltransferasas (HMTi): Las histona metiltransferasa (HMTi) son enzimas que facilitan la transferencia de los grupos “metil” a dos tipos de aminoácidos en histonas. Un inhibidor de las histona metriltransferasas previene que suceda esta transferencia. Actualmente se están probando dos HMTi como agentes para la reversión de la latencia, específicamente, uno que todavía no tiene nombre, que se conoce como BIX-01294 y otro llamado chaetocin, el cual fue aislado de un hongo. Ambos son suministrados por varias compañías farmacéuticas.

9. Interleucina-7 y -15 (IL7 y IL15): Las interleucinas -7 y -15 (IL7 y IL15) son esenciales para la maduración de todo tipo de células T.

10. Ingenol: El ingenol es un medicamento utilizado principalmente para el tratamiento de ciertos cánceres de piel, pero también ha sido usado experimentalmente en la reversión de la latencia del ADN de las células T CD4+ de memoria inactivas.

11. Inhibidores de la muerte celular programada 1 (PD-1) y de la muerte celular programada ligand 1 (PD-L1): La muerte celular programada 1 (PD-1), también conocida como CD279, es un receptor que se encuentra en la superficie de algunas células T. Tanto promueve como inhibe la apoptosis, dependiendo del tipo y la ubicación de las células T en donde se encuentren. Algunos fármacos desarrollados recientemente inhiben su efecto y por lo tanto activan al sistema inmunitario para que combata ciertos tipos de tumores. La muerte celular programada lingand 1 (PD-L1), también conocida como CD274, es un receptor que se encuentra en la superficie de algunas células T. Este reprime el sistema inmunitario durante el embarazo, entre otras funciones. Últimamente se han desarrollado fármacos para inhibir los efectos tanto del PD-1 como del PD-L1, y consecuentemente reactivar las células T CD4+ infectadas con el VIH. Debido al involucramiento del PD-1 y sus ligands en la apoptosis, inhibirlos es potencialmente peligroso. De hecho, un estudio reciente sobre un inhibidor de PD-L1 resultó en que uno de los participantes desarrolló una seria enfermedad autoinmune (una enfermedad en la cual el sistema inmunitario actúa contra el cuerpo), con el resultado de que el medicamento no volverá a ser usado en futuros estudios clínicos.

12. Inhibidores proteosómicos: Una proteosoma es un orgánulo (un cuerpo similar a un órgano diminuto en el interior de una célula) que destruye las proteínas descomponiéndolas en sus aminoácidos constituyentes. Un inhibidor proteosómico actúa contra una proteosoma bloqueando su acción y, como resultado, puede inhibir la latencia.

13. Agonistas de la proteína quinasa C (PKC): La proteína quinasa (PKC) es una familia de proteínas que agregan grupos de fosfatos a los aminoácidos en otras proteínas. Los agonistas de la proteína quinasa C han sido utilizados experimentalmente para inducir la reversión de la latencia.

14. Rottlerin: Rottlerin es un inhibidor de la proteína quinasa Cθ, la cual es esencial para la replicación viral del VIH. En este momento hay en curso experimentos en el laboratorio para determinar su eficacia. Como un agente de reversión de latencia. “θ” es la letra griega theta en minúscula.

15. Sirolimus: Sirolimus (nombre de marca Rapamune) es un medicamento que se usa frecuentemente para suprimir las reacciones inmunitarias a los órganos trasplantados. Se originó de una bacteria que se encuentra en la Isla de Pascua.

16. Agonistas de los receptores de tipo Toll 4, 7 y 9 (TLR4, TLR7 y TLR9): Los receptores de tipo Toll 4, 7 y 9 (TLR4, TLR7 y TLR9) son importantes para el reconocimiento de patógenos y la activación de células asesinas naturales (NK). Un agonista de los receptores de tipo Toll se adhiere a un receptor de tipo Toll y lo activa. Estos pueden ser los agentes de reversión de latencia más promisorios hasta el momento. En particular, el fármaco candidato GS-9620 de Gilead Sciences es un agonista de TLR7 muy potente, por lo cual se cree que Gilead Sciences es uno de los socios de amfAR Institute for HIV Cure Research. Un ensayo del GS-9620 en macacos Rhesus resultó en que dos de los nueve macacos mantuvieron cargas virales indetectables durante tres de los cuatro meses. El reporte de un estudio más reciente mostró que la administración repetida de GS-9620 puede llevar a una remisión en los macacos Rhesus infectados con el virus de la inmunodeficiencia simia. Gilead Sciences ha desarrollado otro agonista de TLR7 llamado GS-986.

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Reversión de la latencia por combinación de fármacos Varios artículos publicados en el 2015 discuten las combinaciones de agentes de reversión de latencia probados en líneas celulares (es decir, en células humanas que crecen en el laboratorio) fuera del cuerpo y se encontró que eran más eficaces que los agentes solos. La determinación de la eficacia se realizó mediante la observación de vías de señalización biológica asociadas a la reversión de la latencia. Las combinaciones son las siguientes: • Ingenol-3-angelate (nombre de marca, Picato) y JQ1, • Vorinostat y chaetocin, • Vorinostat y prostratina, • Inhibidor de la histona deacetilasa (HDACi) y anti-PD-1, • Anti-PD-1 y el medicamento de terapia antiretroviral (ART) raltegravir, • Bryostatin-1 y JQ1, • Ingenol-B y JQ1, y • Un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) —ver la definición de Estradiol, Estrógeno,

Progesterona y Receptores de Estrógeno— y un inhibidor de la histona deacetilasa (HDACi). Note que los artículos subrayados en esta definición son discutidos en la definición de Reversión de la latencia en el Glosario. No se conoce la seguridad de ninguna de estas combinaciones cuando son usadas en humanos. Una combinación triple adicional se ensayó en ratones humanizados es vorinostat; Un inhibidor del bromodomain llamado I-BET 151; y un anticuerpo modulador de la respuesta inmune. Seroconversión La seroconversión del VIH es el período de tiempo durante el cual una persona pasa no tener anticuerpos del VIH a tener anticuerpos circulando en su sangre. Después de la seroconversión una prueba de anticuerpos del VIH, como la ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Antibody) arroja un resultado positivo. Silenciamiento de la latencia El silenciamiento de la latencia es un término utilizado para describir una estrategia para detener completamente la reactivación de las células T CD4+ latentemente infectadas en reservorios latentes, impidiendo así que puedan producir otros viriones del VIH. Varias estrategias están siendo investigadas, como sigue: • Utilizar terapia genética para modificar el gen tat del VIH de manera que el VIH deje de ser ineficaz, • Inhibir la proteína Tat con didehidro-cortistatin A, un análogo del esteroide cortistatin de una esponja de mar, • Utilizar ARN horquillado corto (shRNAs) para realizar la edición genética del VIH, • Utilizar un inhibidor de vía de mTOR (blanco de la rapamicina en mamíferos) para impedir la transcripción del

VIH; rapamicina es un nombre alterno para sirolimus que es un agente de reversión de latencia, y • Utilizar una proteína llamada lens factor de crecimiento derivado del epitelio (LEDGF/p75) que juega un papel

crítico en la integración del VIH al ADN celular.

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Figura 5. Establecimiento y reactivación del reservorio latente Singularidad del VIH El VIH es único entre los patógenos humanos en cuanto a varios aspectos, como sigue (adaptado en parte de la diapositiva creada y provista por el ganador del Premio Nobel, David Baltimore, PhD): • Preferiblemente ataca a las células T CD4+, que son las “directoras” del sistema inmunitario adaptativo. • Elude ser controlado por los anticuerpos. • Recubre de azúcar casi la totalidad de su superficie accesible. La única excepción notoria es el sitio de

adherencia al CD4, pero ese sitio se encuentra profundamente adentro del recubrimiento de proteína y no puede ser alcanzado por la mayoría de los anticuerpos.

• Emplea un sorprendente mecanismo de entrada de dos partes, utilizando el CCR5 o el CXCR4 además del CD4, que solo se lleva a cabo después de que la gp120 se ha unido al sitio del CD4 (ver la definición de CCR5 en el Glosario). En consecuencia, muy pocos anticuerpos antivirales pueden neutralizarlo, y menos aún tienen una acción amplia y potente.

• Destruye el tejido linfático asociado al intestino (GALT) muy temprano en la infección, alterando el microbioma del intestino.

• También ataca al sistema nervioso central (SNC) muy tempranamente, o puede tener allí consecuencias desde menores hasta muy profundas, o puede ser muy difícil que las terapias lleguen hasta allí, y, o debido a que es absolutamente esencial mantener funcionando el SNC, es muy probable que se

requieran estrategias mucho más delicadas para la cura (como el silenciamiento de la latencia) más bien que la de “atacar y matar”.

Todos estos aspectos de la singularidad del VIH lo convierten en un objetivo mucho más difícil de lograr en la investigación sobre la cura que la mayoría de los otros patógenos. Síntesis de proteína La síntesis de proteína es un proceso muy complejo, de manera que lo vamos a descomponer en varios pasos. Primero, debemos señalar que las proteínas son células creadas dentro de células, y que los modelos para ellas son partes de ADN de una sola hebra. Los pasos son los siguientes: 1. Una sección de un ADN de una sola hebra es desenrollado por una enzima llamada ADN helicasa del bien

conocido ADN de doble hélice. La sección consiste en dos tipos de secuencias de bases llamadas exones (codificantes de proteínas) e intrones (no codificantes).

2. TRANSCRIPCIÓN: Una proteína llamada ARN polimerasa transcribe —el proceso es llamado transcripción— el ADN para producir una hebra complementaria de ARN mensajero (ARNm) y agrega algo de ARN a cada extremo, el cual es esencial para iniciar y detener el siguiente paso. En el ARN mensajero, las adeninas son remplazadas por uraciles, timinas y adeninas, y citosinas por guaninas y viceversa. Note que el ARN tiene uracil más bien que ADN tiamina, de manera que el remplazo sucede como se describe. Los intrones no son utilizados en los pasos futuros y son removidos; los exones remanentes se acoplan entre sí para formar un modelo o planilla para el siguiente paso en la síntesis de proteína.

3. TRADUCCIÓN: La secuencia de ARN mensajero es exportada desde el núcleo a través de un poro nuclear y migra hacia un orgánulo llamado una ribosoma que construye la secuencia de aminoácidos que conforman la estructura primaria (lineal) de la proteína resultante —ese proceso se llama traducción. La ribosoma tiene una estructura compleja, constituida por docenas de proteínas y ARN llamado ARN ribosomal (ARNr). Su número de Svedberg total (ver la definición de Números p, gp, y S) es 80S, y sus dos subunidades son, el pequeño (40S) y el más grande (60S). En al ribosoma, el ARNm, el cual consiste de tres codones básicos para aminoácidos, es traducido a una secuencia de ARN transferente (ARNt) por una enzima llamada aminoacil ARNt sintetasa. Los codones correspondientes a los aminoácidos con redundancia significativa, como se anotó en la definición de ácido nucleico (Base). Las funciones ARNt en la subunidad 60S ribosoma,

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donde se inserta el aminoácido de cada codón al precedente en la secuencia de proteína de estructura primaria. Eventualmente la ribosoma reconoce un codón de detenimiento transferido por su ARNt y termina este paso.

4. DOBLAMIENTO: El proceso final de la construcción de una proteína es llamado modificación postraducción, o informalmente, doblamiento. Comienza con la secuencia primaria de aminoácidos, y consiste de varios pasos necesarios, y algunos posibles. Los pasos necesarios, llamados doblamiento de la proteína, y los que crean la estructura tridimensional de la proteína (llamado su estado nativo), y estos son los únicos que se mencionan aquí. Primero, note que el doblamiento de la proteína no está bien entendido. Está claro que la secuencia de aminoácidos es el conductor primario del doblamiento de la proteína, pero se cree que los codones para aminoácidos también pueden influenciar el doblamiento, como pueden los solventes (como el agua o la grasa), la concentración de varias sales, el pH, la temperatura y la presencia de moléculas llamadas chaperonas. Vale la pena notar estas dos cosas:

• Primero, casi todas las observaciones del doblamiento en las células ha sido de proteínas que se doblan

en masa, haciendo muy difícil discernir os detalles del proceso. • Segundo, existes varios modelos de computadora de proteínas doblándose que tratan de simular el

proceso. Uno de ellos llamado Folding@Home, utiliza un modelo de computadoras distribuido en los modelos de los PCs para el modelo de doblamiento. El sitio web es http://folding.stanford.edu/home/ . Tan temprano como en el 2016, ya tiene más de 110,000 personas y sus computadoras participando.

Sistema inmunitario El sistema inmunitario es el sistema corporal que protege contra los procesos de enfermedad. Cosiste en dos partes principales, el sistema inmunitario innato y el sistema inmunitario adaptativo. El sistema inmunitario innato comprende tres partes: las barreras biológicas, las células asesinas naturales (NK), y los receptores tipo inmunoglobulina de las células NK (KIR). Las barreras biológicas en la superficie del cuerpo pueden ser eficaces en detener los patógenos, como las sustancias foráneas, las bacterias y los virus que reconocen como no ser parte del cuerpo. Los patógenos que logran atravesar la barrera biológica pueden ser reconocidos por los componentes de los KIR para los cuales están preparados. Si un componente de un KIR reconoce un patógeno, activa las células asesinas naturales (ver la definición en el Glosario de Células asesinas naturales [NK] para una descripción de su función). El sistema inmunitario adaptativo comprende las células B, las células T, los anticuerpos producidos por las células B, y el complejo de antígeno leucocitario humano (HLA), el cual consiste en genes que codifican las proteínas de las células de la superficie que regulan el sistema inmunitario adaptativo en los humanos; es la versión humana de un sistema denominado complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) que se encuentra en todas las vértebras. Las células T, a su vez, son una gran familia de variedades, incluidas las célula T CD4+ (y sus variedades latentes, las centrales [TCM], las efectoras [TEM], las tipo células madre [TSCM]), las células T CD8+, las T foliculares ayudantes (Tfh), las T ayudantes 17 (Th17), y por lo menos media docena de otros tipos; ver las definiciones de los tipos de células subrayados para su descripción y su función inmunitaria. Sistema linfático y tejidos linfoides Un tejido linfoide es un componente individual del sistema linfático. El sistema linfático está constituido por ganglios linfáticos, células inmunitarias locales y muchos otros tejidos linfoides, como el tejido linfoide asociado al intestino (GALT), las placas de Peyer, el bazo, las amígdalas y las adenoides; y los vasos linfáticos van desde los tejidos linfoides hasta el corazón. El sistema linfático es esencial para combatir las infecciones. La figura 6 muestra el sistema linfático humano en verde (de http://lymphatictherapy.co.za/manual-lymph-drainage/the-lymphatic-system/, usado por cortesía de C Hoffman, B.Sc., T.M.T., Vincent Pallotti Hospital, Pinelands, South Africa).

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Figura 6. El sistema linfático en verde y los principales vasos sanguíneos en azul.

Sistema nervioso central (SNC) El sistema nervioso central (SNC) consiste en el cerebro y la médula espinal. Es importante para curar el VIH por al menos cuatro razones: (1) es un reservorio latente para el VIH que es afectado por la inflamación crónica que se establece desde muy

temprano en la infección del VIH; (2) solo una pequeña minoría de medicamentos antiretrovirales para el VIH pueden llegar hasta el SNC;

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(3) la glucoproteína gp120 del VIH afecta la función de las neuronas; y (4) puesto que el cerebro es tan esencial, existen preocupaciones entre los investigadores de la cura de que las

estrategias diferentes a “atacar y matar”, tales como el silenciamiento de la latencia de reactivación completa, que van a ser necesarias para lograr una cura, vayan a tener graves efectos tóxicos en el funcionamiento del sistema nervioso central.

Al menos dos tipos de células en el SNC son reservorios latentes para el VIH como sigue: • Los microglia, que son macrófagos que mantienen la homeostasis (estabilidad en las condiciones internas,

como el equilibrio del pH) y son tanto los componentes más importantes del sistema inmunitario como el reservorio latente más grande de células infectadas con el VIH en el sistema nervioso central; y

• Los astrocitos (“células en forma de estrella”), que son una población más pequeña de células infectadas con el VIH en el SNC que los microglia, los cuales llevan a cabo numerosas funciones, como el soporte físico de las células que constituyen la barrera sangre-cerebro (un filtro compuesto de vasos capilares que llevan sangre al sistema nervioso central el cual bloquea ciertas sustancias, como los venenos en los nervios, mientras que permiten el paso del agua, algunos gases, la glucosa y los aminoácidos), suministrando nutrientes a las células nerviosas, reparando el SNC después de un trauma, y manteniendo un equilibrio de electrolitos en el líquido que rodea a las neuronas.

Además de los reservorios latentes de células infectadas del VIH en el SNC, varias proteínas del VIH que flotan libremente, incluyendo Tat, gp120, y Vpr, han mostrado entrar a las neuronas y tener funciones patogénicas, Para una descripción de estas proteínas, ver la definición del Glosario de Estructura del VIH. Un desarrollo reciente para cuantificar una proteína llamada proteína del neurofilamento de cadena ligera (NFL, por sus siglas en inglés), la cual puede ser un biomarcador significativo para el efecto del VIH en las células nerviosas, es el inmunoensayo sobre una sola molécula matriz (Simoa). Tejido linfoide asociado al intestino (GALT) El tejido linfoide asociado al intestino (GALT, por sus siglas en inglés) consiste en un recubrimiento del intestino con células inmunitarias las cuales son un componente crítico de la respuesta inmunitaria a los patógenos. Por lo general se deteriora y se disminuye severamente en las etapas tempranas de la infección del VIH. Se cree que esa disminución puede ser mayormente irreversible. Terapia antiretroviral (ART) La terapia antiretroviral (ART, por sus siglas en inglés) involucra el uso de varios (por lo general tres) medicamentos antiretrovirales para detener la replicación viral. Los medicamentos de la ART pueden tener como objetivo cualquiera de varias enzimas virales, como la transcriptasa inversa, la proteasa o la integrasa, o la entrada del VIH a las células. Alternativamente, algunos medicamentos pueden tener como objetivo estructuras celulares, como los que bloquean el CCR5. Muchos expertos creen que la ART va a ser necesaria en muchas estrategias de cura para detener la reproducción del VIH en células que han sido perturbadas por la inversión de la latencia. Translocación microbiana El intestino contiene bacterias que pueden ser o bien útiles para la digestión o dañinas, pero las cuales, preferiblemente, no deben filtrarse a la sangre debido a que partes de dichas bacterias pueden desencadenar una inflamación grave y duradera. El tejido linfoide asociado al intestino (GALT) en el recubrimiento del intestino contiene la mayoría de las células inmunitarias que mantienen a raya a dichas bacterias. En la enfermedad del VIH, este tejido puede deteriorarse seriamente en el inicio de la infección y permitir que las bacterias dañinas sean liberadas a la sangre. Tales bacterias llevan a una mayor inflamación, lo que a su vez lleva a la activación de las células T CD4+ y los macrófagos, y a una infección más generalizada que puede promover las infecciones oportunistas y otras afecciones, como los cánceres. Trópico y tropismo

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Tropismo (adjetivo que proviene de “trópico”) significa “que va hacia” en general, y en el contexto de los co-receptores del VIH, se refiere a tipo de VIH (CCR5-trópico, CXCR4-tropic, o de tropismo dual) que se une a la célula T CD4+. Trasplante alogénico Un trasplante alogénico, dentro del contexto de la cura de la infección del VIH, involucra el trasplante de células madre hematopoyéticas de un donante diferente al recipiente del trasplante. Esto se está estudiando como una posible manera de llevar a cabo una cura esterilizante de la infección del VIH. Trasplante autólogo Un trasplante autólogo, específicamente para curar el VIH, es un trasplante de células madre hematopoyéticas que han sido provistas por el receptor mismo y que han sido modificadas para remover el ADN proviral del VIH. Esto está siendo estudiado como una posible manera de llevar a cabo una cura esterilizante de la infección del VIH. Se ha argumentado que un trasplante autólogo es significativamente mucho más probable que sea más fácil de escalar a una población bastante más grande de pacientes que un trasplante alogénico, al menos por dos razones, específicamente, (1) porque este evita el problema de tener que encontrar un donante muy compatible, puesto que el receptor es el mismo donante; y (2) porque reduce grandemente el riesgo de una enfermedad injerto contra huésped, de nuevo debido a que el donante es el mismo receptor. Sin embargo, los trasplantes autólogos tienen sus propios problemas, de los cuales los más importantes son: 1. Las células que van a ser trasplantadas (presumiblemente células madre hematopoyéticas) deben ser

modificadas por algún método para hacerlas resistentes a la infección del VIH (más bien que ser seleccionadas como resistentes, es decir, seleccionar las que tengan la mutación CCR5 Δ32/Δ32 (ver nucleasa dedo de zinc [ZFN] bajo la definición de edición genética para ver un ejemplo de un estudio clínico realizado para este fin);

2. No existe aún un método eficaz que sea claramente seguro para seleccionar las células genéticamente modificadas, aunque varias hayan sido seleccionadas;

3. Debe haber un número suficiente de células trasplantadas para “inundar” las células madre ya infectadas en el receptor.

Por último, los trasplantes autólogos hasta el momento (y lo mismo ocurre con los trasplantes alogénicos), son demasiado costosos, haciendo que esto sea tecnológicamente impracticable. Lo que se necesita ha sido denominado tecnología de “trasplante en una caja”, análogo a lo que se ha logrado en las pruebas de VIH caseras, y desde luego, en este momento hay investigadores trabajando en esto, aunque el logro de los objetivos probablemente todavía se encuentra lejos en el futuro. Trasplante de células hematopoyéticas (HSCT) Un trasplante de células hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) es un tipo de trasplante alogénico que fue usado en el Paciente de Berlín(Timothy Ray Brown) para lograr una cura esterilizante de u infección del VIH.

Uso de anticuerpos de acción dual para reducir el reservorio latente Tres estudios publicados a finales de 2015 examinan el uso de los llamados anticuerpos de acción dual para lograr varios aspectos de la reducción de los reservorios latentes de células T CD4+ infectadas con el VIH: 1. Un estudio discute el uso de la refocalización de moléculas de afinidad dual (DART, por sus siglas en inglés)

para unirse tanto a la proteína Env del VIH como a los receptores CD3 en las células infectadas y “reclutar” células T CD8+ para matar las células unidas.

2. Otro estudio utilizó DART para unir a la misma proteína y receptor que en el punto 1 para dirigir las células T CD8+ a matar las células T CD4+ superinfectadas.

3. El tercer estudio utilizó lo que se llaman anticuerpos biespecíficos que se adhieren al epítopo Env reconocido por el anticuerpo ampliamente neutralizante VRC07 y el receptor CD3 para reducir el ADN del VIH en la mayoría de las células infectadas que fueron examinadas en un aislamiento de laboratorio. Un anticuerpo

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altamente neutralizante es el que es eficaz contra una amplia clase de antígenos. “VRC” es la abreviación de Vaccine Research Center (Centro de Investigación de Vacunas) del NIH a quienes se les atribuye el descubrimiento y caracterización del anticuerpo.

Una preocupación potencial acerca de todos los tres estudios es la posibilidad de que su focalización en los CD3 pueda provocar una activación general de las células T, puesto que es el receptor que ocurre en todas ellas, lo que podría ser desastroso. Parece que la naturaleza dual provocó solo efectos menores y pasajeros de este tipo. Vacuna terapéutica Una vacuna terapéutica es la que se administra como terapia para una enfermedad más bien que como prevención. Un ejemplo de una vacuna terapéutica en la Vacc-4x, la cual se discutió en la definición de la estrategia de “Atacar y matar” en el Glosario. Vacuna terapéutica del VIH Una vacuna terapéutica del VIH es una vacuna que estimula el sistema inmunitario para promover una respuesta al VIH en los individuos infectados con el virus. Virión Un virión es una partícula completa de un virus que consiste en un centro de ARN o ADN con un recubrimiento de proteína, y frecuentemente envuelto en una funda externa, que es la forma infectante extracelular de un virus. Virión defectuoso Un virión defectuoso del VIH es el que contiene un genoma del ARN que lo hace incapaz de la replicación viral. Esto resulta de la naturaleza de una sola hebra del ARN del VIH. Todos los organismos vivientes poseen un ADN de dos hebras que conforman la bien conocida doble hélice que provee un mecanismo inherente autorevisor el cual previene las mutaciones frecuentes; por supuesto, las mutaciones sí ocurren en los organismos vivos y son uno de los mecanismos que provocan el cáncer. Sin embargo, las hebras únicas separadas del ARN del VIH no tienen ese mecanismo autorevisor y las mutaciones ocurren muy frecuentemente. Calculemos con qué frecuencia la base de un ácido nucleico típico muta todos los días en una persona que no está tomando terapia antiretroviral (ART). Note que, a pesar de la extremadamente alta frecuencia de las mutaciones, ¡esto no tiene en absoluto la posibilidad de eliminar el VIH del cuerpo en el transcurso de una vida humana! 1. El mejor cálculo actual para la tasa general de mutaciones es uno por 34 ciclos de replicación viral. 2. Dado que cerca de 10 billones de viriones nuevos son creados (es decir, que esos tantos ciclos de replicación

viral ocurren) cada día, aproximadamente unos 300 millones de nuevos viriones tendrán al menos una mutación.

3. Con unas 9,750 bases de ácido nucleico en cada hebra o 19,500 a lo largo de ambas hebras, ¡esto es una mutación en cada posición de base aproximadamente 16,000 veces cada día!

En comparación con la tasa de mutación de los organismos vivos, ¡esto es absolutamente asombroso! Y lo es especialmente sin tener ningún mecanismo para detectar los viriones defectuosos. Además de la falta de un sistema de autorevisión incorporado para defectos en la replicación viral, nuevas investigaciones reportadas a finales de 2015 muestran que existe una familia de enzimas celulares llamadas A3 que contribuyen muy decididamente a la creación de viriones defectuosos; en particular, se cree que las enzimas A3 son por lo menos parcialmente responsable de cerca de un 98% de las mutaciones que ocurren. No se requieren muchas mutaciones en los genes que codifican las proteínas críticas, como la transcriptasa inversa o la integrasa (ver la definición de Estructura del VIH en el Glosario), para volver a un virión incapaz de ser eficaz (es decir, para volverlo defectuoso). Sin embargo, incluso en las personas con terapia antiretroviral supresora (ART), la acumulación de mutaciones que hacen a los viriones defectuosos son asombrosamente comunes.

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Más aún, existe una forma extrema de ser defectuoso, llamada hipermutación que se define como una acumulación de un número inmenso de mutaciones por genoma. La hipermutación invariablemente lleve a viriones defectuosos. En particular, frecuentemente resulta en mutaciones en el ADN proviral del VIH que detiene por completo la transcripción, es decir, que la creación de nuevos viriones ni siquiera se completa. Vector Un vector por lo general es un viru (como un adenovirus, un virus adenoasociado, o lentivirus) que puede ser usado para llevar material genético (ADN o ARN) o proteínas a las células humanas por medio de inyección. Los vectores se utilizan tanto en la prevención del VIH, para administrar candidatos a vacunas, como en la investigación de la cura. VIH-2 El VIH-2 es un virus distinto al VIH-1 pero a la vez muy similar, por lo que a lo largo del Glosario y la Guía de Recursos se le denomina simplemente como VIH. Las razones para prestar tan poca atención al VIH-2 aquí son las siguientes: • Aunque la pandemia del VIH-1 se encuentra alrededor del mundo, el VIH-2 se concentra en el África

Occidental y en otros pocos lugares, más notoriamente en partes de Europa, particularmente en Francia y Portugal, que poseen un gran número de inmigrantes de África Occidental.

• El origen zoonótico (animal) del VIH-2 es distinto al del VIH-1. Este resultó del consumo de “carne de caza o de animales silvestres,” como el VIH-1, pero de unos monos llamados “Sooty Mangabeys”, más bien que de chimpancés.

• El VIH-2 es mucho menos patogénico que el VIH-1; aunque sí causa el SIDA, avanza mucho más lentamente. De hecho, se ha sugerido que una gran fracción de las personas infectadas con el VIH-2 se consideran controladores élite debido a su estado asintomático de la infección del VIH-2 entre la muy temprana etapa aguda hasta el SIDA, la cual muchas veces dura por décadas en las personas sin tratamiento y la carga viral por lo general es indetectable, excepto durante el SIDA.

• Muchas más variedades del VIH-2 que del VIH-1 han mostrado infectar células que carecen del receptor CD4. • Por último, pero de manera más importante, es casi seguro que las estrategias para curar la enfermedad del

VIH-1 se puedan aplicar para curar el VIH-2.

Las investigaciones recientes sugieren que el típico avance más lento de la infección del VIH-2 puede ser el resultado de que una fracción significativamente más grande de personas infectadas con el VIH-2 naturalmente son controladores élite debido a alguna diferencia desconocida en el virus. Virus adeno-asociados (AAV) Un virus adeno-asociado (AAV, por sus siglas en inglés) es un tipo de virus que puede ser utilizado como un vector para llevar material genético (ADN o ARN), o una proteína, a los humanos por medio de inyección. Se sabe que los virus adeno-asociados pueden provocar enfermedades a los humanos, lo que típicamente los hace mejores candidatos como vectores que los adenovirus. Se espera que los virus adeno-asociados sean utilizados para suministrar vacunas terapéuticas en la fase de “matar” de la estrategia de “atacar y matar” para la reactivación y eliminación de células CD4+T de memoria inactivas que contienen VIH en los reservorios latentes. Virus de Inmunodeficiencia Simia/Humana (VISH) El virus de la inmunodeficiencia simia/humana (VISH) es una serie de quimeras creadas en el laboratorio cuyo material genético es una combinación del virus de inmunodeficiencia simia (VIS) y el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Este puede infectar a cualquier tipo de primate no humano que puede ser infectado con el VIS. Virus de Inmunodeficiencia Simia (VIS) El virus de inmunodeficiencia simia (VIS) es una serie de retrovirus que infecta a los primates no humanos. El tipo de VIS que infecta a los chimpancés es la fuente de infección en humanos con el VIH debido a una transferencia de especie a especie que probablemente resultó a causa de humanos comiendo “carne de caza” de chimpancés.

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Recursos AIDS Clinical Trials Group (ACTG) HIV Reservoirs and Viral Eradication Transformative Science Group (Cure TSG) El “AIDS Clinical Trials Group (ACTG) HIV Reservoirs and Viral Eradication Translational Science Group (Cure TSG)” organiza y conduce ensayos clínicos dirigidos a ensayar medicamentos que pueden ser útiles para curar la infección del VIH. El ACTG es financiado por los Institutos Nacionales de Salud de los EE. UU. (U.S. National Institutes of Health). Su lista de ensayos en curso se encuentra en su sitio web en https://ClinicalTrials.gov. American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) La “American Society for Blood and Marrow Transplantation” (Sociedad Americana de Trasplantes de Sangre y Médula Ósea, o ASBMT) tiene numerosos recursos relacionados con el VIH (entre otros) en la página de inicio de su sitio web en http://www.asbmt.org/search/all.asp?bst=hiv . También tiene una publicación llamada Biology of Blood and Marrow Transplantation la cual puede buscarse en la red en http://www.bbmt.org/ . amfAR Institute for HIV Cure Research El amfAR Institute for Cure Research (Instituto para Investigación de la Cura, amfAR), financiado inicialmente con una subvención a cinco años de $20 millones de dólares, anunció el 30 de noviembre de 2015 que tendrá su cede en un edificio que se construirá pronto en la Universidad de California en San Francisco, es un “instituto virtual” compuesto por investigadores de la Escuela de Medicina de la UCSF, el Gladstone Institute of Virology and Immunology (San Francisco, CA), La Universidad de California, en Berkeley, el Blood Systems Research Institute (BSRI) (San Francisco, CA), el Oregon Health and Science University (Portland, OR), Gilead Sciences (Foster City, CA), GeoVax (Atlanta, GA), el Infectious Disease Research Institute (IDRI) (Seattle, WA), Monogram Biosciences (South San Francisco, CA), y Raindance Technologies (Lexington, MA). El “equipo soñado” de investigadores del instituto inicialmente incluirá a Steven Deeks, MD, yJoseph M. “Mike” McCune, MD de UCSF, a Warner Greene MD, PhD, del Gladstone Institute, y a Satish Pillai, PhD del Blood Systems Research Institute. La misión del instituto puede resumirse en el acrónimo en inglés “CURE”:

• Chart (“mapear”, es decir encontrar las ubicaciones precisas de los reservorios latentes del VIH), • Understand (“entender”, determinar cómo los reservorios latentes se forman y persisten), • Record (“registrar”, cuantificar la cantidad del virus en ellos), y • Eliminate (“eliminar”, erradicar los reservorios de cuerpo).

Los líderes de este esfuerzo de investigación son Paul Volberding, MD, director del UCSF AIDS Research Institute; Mike McCune, MD, PhD, jefe de la División de Medicina Experimental de UCSF; Warner Greene, MD, PhD, director del Gladstone Institute of Virology and Immunology; Satish Pillai, PhD, investigador asociado del Blood Systems Research Institute; Steven Deeks, MD, profesor de medicina de UCSF; Teri Liegler, PhD, director del Virology Core Laboratory de UCSF; y Peter Hunt, MD, profesor asociado de medicina de la División de VIH/SIDA de UCSF. El sitio web de Gladstone Institute of Virology and Immunology es en http://gladstone.org/institutes/virology-immunology; el sitio web de Blood Systems Research Institute es en http://www.bsrisf.org/; el sitio web del Oregon Health and Science University ese n http://www.ohsu.edu/xd/; el sitio web de Gilead Sciences, Inc. es en http://www.gilead.com/; el sitio web de GeoVax es en http://www.geovax.com/, el sitio web de Infectious Disease Research Institute ese en http://www.idri.org/; el sitio web de Monogram Biosciences es en http://www.monogrambio.com/, y el sitio web de Raindance Technologies es en http://raindancetech.com/. California Institute of Regenerative Medicine (CIRM) HIV Cure Research Grants El “California Institute of Regenerative Medicine (CIRM/“California’s Stem Cell Agency”)” había otorgado hasta finales de 2015, 15 subvenciones para la investigación sobre la cura del VIH. Se puede ver una lista de dichas subvenciones en https://www.cirm.ca.gov/grants?field_public_web_disease_focus_tid[]=826. CAN GENE THERAPY CURE HIV? With DAVID BALTIMORE & PAULA CANNON

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“Can Gene Therapy Cure HIV? with David Baltimore & Paula Cannon” (“¿Puede la terapia genética curar el VIH?”) es un video en YouTube de un evento comunitario con el ganador del premio Nobel David Baltimore, PhD, y Paula Cannon, PhD, patrocinado por el Delaney Cell and Genome Engineering Initiative (defeatHIV) el cual fue grabado el 12 de Agosto de 2015 como una adición comunitaria a la Conferencia “Cell & Gene Therapy for HIV Cure” que se realizó en el Fred Hutchinson Cancer Research Center en Seattle, WA. El video puede verse en https://www.youtube.com/watch?v=LVR_-rUQHa0&feature=youtube. CanCURE CanCure es “The Canadian HIV Cure Enterprise” (La empresa canadiense para la cura del VIH). Su programa de investigación consta de cuatro temas, como sigue:

• El TEMA 1 es definir las características moleculares, genéticas y funcionales de la persistencia del VIH/VIS tanto en humanos como en modelos animales, con un enfoque particular en las células mieloides.

• El TEMA 2 estudia el mecanismo subyacente en la latencia del VIH y la persistencia en las células mieloides. • El TEMA 3 está buscando identificar nuevos candidatos a medicamentos en estrategias terapéuticas capaces

de eliminar la infección persistente del VIH para ensayarlos en modelos preclínicos. • El TEMA 4 es establecer la infraestructura apropiada para conducir estudios clínicos para la cura del VIH, por

medio del ensayo de terapias basadas en la respuesta inmunológica dirigidas a vaciar los reservorios virales en pacientes bajo terapia antiretroviral. Tiene una lista de más de 40 publicaciones hasta comienzos del año 2016, y un sitio web cuyo URL es http://www.cancurehiv.org/ .

Center for International Blood & Marrow Transplant Research (CIBMTR) El “Center for International Blood & Marrow Transplant Research” (Centro para la Investigación Internacional de Trasplantes de Sangre y Médula Ósea, o CIBMTR) realiza ensayos clínicos sobre trasplantes de médula ósea relacionados con el VIH, entre otras muchas clases de trasplantes. Su lista de estudios clínicos está en https://www.cibmtr.org/Studies/ClinicalTrials/BMT_CTN/Pages/ProtocolsNew.aspx . City of Hope Clinical Studies City of Hope en Duarte, CA, está realizando estudios clínicos para alterar las células madre hematopoyéticas para combatir el VIH/SIDA. Tan temprano como en el 2016, su Alpha Clinic está realizando estudios clínicos como sigue: (1) con el objetivo de “resetear” el sistema inmunitario para producir células T resistentes a la infección del VIH (COH Protocol #13282) y (2) en cooperación con Sangamo Biosciences y la Keck School of Medicine en la Universidad de Southern California, utilizando nucleasas dedo de zinc (ver en el Glosario la definición de Edición genética) para editar un gen en las células madre hematopoyéticas que es necesario para la infección del VIH; las células T resultantes carecerán de una proteína clave (CCR5) requerida para infectar las células (COH Protocol #14017). El sitio web para los estudios clínicos es http://www.cityofhope.org/research/research-overview/alpha-clinic-for-cell-therapy-and-innovation/alpha-clinic-clinical-studies, y el sitio web de Sangamo Biosciences es http://www.sangamo.com/index.html . Clinical Trials Registries Además de la lista de ensayos clínicos para la cura del VIH del Treatment Action Group (ver Lista de ensayos clínicos) y del EU Clinical Trials Register, hay registros de estudios clínicos mantenidos por Canadá, Alemania, los Países Bajos, Suiza, el Reino Unido, Australia, China, India, Irán, Japón, Corea, Nueva Zelanda, Filipinas, Sri Lanka, Tailandia, Brasil, Cuba, Perú, Pan África, Sudáfrica, y Tanzania. Ver el sitio web http://www.hhs.gov/ohrp/international/clinicaltrialregistriesweb.htm para las descripciones de estas listas y acceso a su información. Collaboratory of AIDS Researchers for Eradication (CARE) El “Collaboratory of AIDS Researchers for Eradication (CARE)” es uno de los tres colaboratorios que conforman el “Martin Delaney Collaboratory (MDC): Towards an HIV Cure”. Su principal investigador es David Margolis, MD, de la Universidad de North Carolina. Su principal propósito es caracterizar la latencia del VIH y desarrollar métodos para determinar el tamaño de los reservorios latentes. También tiene una junta asesora comunitaria (Community

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Advisory Board, o CAB). Su sitio web es http://www.delaneycare.org. Countdown to a Cure for AIDS “Countdown to a Cure for AIDS” (Cuenta regresiva para la cura del SIDA) es un sitio web patrocinado por amfAR que describe en lenguaje común las “vías” que se están siguiendo hacia la cura, específicamente, las estrategias farmacológicas y de terapia celular. El sitio web es http://www.curecountdown.org/pathways-to-an-hiv-cure/ . Coursera Coursera es un centro de aprendizaje gratuito en línea que provee cursos a nivel de estudios superiores sobre numerosos temas. No hay un curso específicamente dedicado al VIH, pero sí hay uno titulado “How Viruses Cause Disease” (Cómo pueden los virus causar enfermedad) el cual provee un “curso introductorio en virología” que incluye varios temas relacionados con esto. El sitio web de Coursera es https://www.coursera.org/. CURE for HIV “Cure for HIV” es un sitio web en el Reino Unido que es un recurso de información para la cura del VIH/SIDA. Este incluye por lo menos enlaces para: • “Slides from STEPS”, que es una iniciativa comunitaria para diseñar un camino hacia la remisión a largo plazo

de la infección del VIH, • Este Glosario y Guía de Recursos, • Un artículo llamado POZ acerca de las subvenciones de Bristol-Myers Squibb para la investigación sobre la

cura del VIH y la hepatitis B, • Un comunicado de prensa titulado “University of Pittsburgh Vaccine Scientists Win $6.3M Grants Toward HIV

Cure,” • La conferencia “European AIDC Clinical Society’s (EACS) 2015” realizada en Barcelona, • Las pautas para el tratamiento del VIH de EACS, • Una descripción del proyecto multinacional (en 23 idiomas) ECRAN (European Communication on Research

Awareness Needs), el cual fue diseñado para realizar ensayos clínicos, fácilmente entendible para los pacientes,

• La lista de ensayos clínicos de Treatment Action Group, y • El glosario para pacientes de la European Patients’ Academy on Therapeutic Initiatives (EUPATI). El sitio web de “Cure for HIV” es http://www.cureforhiv.co.uk/ . CURED: How the Berlin Patients Defeated HIV and Forever Changed Medical Science CURED: How the Berlin Patients Defeated HIV and Forever Changed Medical Science N Holt Dutton 2014 es un libro acerca del Paciente de Berlín (Timothy Ray Brown) y un hombre alemán llamado Christian Hahn (ver la definición en el Glosario de Paciente de Essen/Berlin Patient). Christian Hahn (que es un seudónimo —se mantiene aún anónimo), un alemán, que de hecho fue otro hombre que fue tratado por Heiko Jessen, MD, por una infección del VIH en Berlín. En este caso no está claro que se haya curado, por lo que Timothy Ray Brown continúa siendo el Paciente de Berlín. Podría ser que en el caso del Sr. Hahn, tengamos un ejemplo de profilaxis posterior a la exposición: Una combinación de factores que resultaron en una infección del VIH que nunca fue realmente establecida o controlada después del tratamiento. CURED OF HIV: A COMMUNITY Q&A with TIMOTHY RAY BROWN & GERO HÜTTER, M.D. Un video acerca del Paciente de Berlín (Timothy Ray Brown) y Gero Hütter, M.D., el doctor que lo curó, creado en la Biblioteca Pública de Seattle WA, del 7 de febrero de 2015. El video se puede encontrar en YouTube en https://www.youtube.com/watch?v=a1s7DKvHNrE . CUREiculum El CUREiculum es un conjunto de módulos que proveen una información sencilla y accesible acerca de la investigación de la cura del VIH, organizado en un formato sistemático para un aprendizaje continuo, o sobre un asunto en particular, que complementa este Glosario y Guía de Recursos. El CUREiculum fue desarrollado

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mediante un proceso multi-colaborativo por científicos de avanzada, educadores comunitarios y defensores quienes reconocen la necesidad de aumentar los conocimientos en esta área. Los módulos están diseñados para los educadores comunitarios, los financistas, los medios de comunicación, y otras partes interesadas. Se han desarrollado dieciséis áreas clave sobre la investigación de la cura del VIH en módulos separados. El sitio web de CUREiculum es http://www.avac.org/cureiculum . Por favor comuníquese si hay alguna pregunta o un asunto relacionado con la cura del que quisiera mayor información. Los videos de los webinars, y las grabaciones de los mismos, así como algunas presentaciones en PowerPoint están disponibles en el sitio web. Los módulos en el CUREiculum son como sigue: 1. VIH/SIDA y datos básicos sobre la cura 2. Involucramiento de los interesados en la investigación sobre la cura del VIH 3. Terapia genética/Trasplante de células madre 4. “Atacar y matar” en los agentes de reversión de latencia 5. Medición de los reservorios latentes del VIH 6. Asuntos regulatorios en los ensayos sobre la cura del VIH 7. La terapia antiretroviral temprana 8. “Cura” del VIH pediátrico 9. Conceptos sobre las ciencias básicas y la investigación traslacional 10. Vacunas terapéuticas y terapias basadas en la respuesta inmunológica 11. El consentimiento informado en la investigación sobre la cura del VIH 12. Ética de la investigación sobre la cura del VIH 13. Participación en la investigación sobre la cura del VIH 14. Modelos animales en la investigación sobre la cura del VIH 15. Historia de las curas: Poniendo en contexto la investigación sobre la cura del VIH 16. Combinación de estrategias y conclusión – La ciencia del porvenir CURE REPORT El CURE REPORT es un proyecto en línea acerca de los esfuerzos en la investigación sobre la cura del VIH/SIDA fundado por Dave Purdy y el Paciente de Berlín (Timothy Ray Brown). Puede encontrarse en línea en http://www.cureaidsreport.org/. Delaney AIDS Research Enterprise to Defeat HIV (DARE) El Delaney AIDS Research Enterprise to Defeat HIV (DARE) es uno de los tres colaboratorios que conforman el Martin Delaney Collaboratory (MDC): Towards an HIV Cure. Su objetivo principal es caracterizar los reservorios latentes de las células infectadas por el VIH, identificar los correlativos inmunes de persistencia y los compuestos para medirlos y para idear técnicas para erradicar estas células. Sus principales investigadores son Steven G. Deeks, MD, Joseph M. “Mike” McCune, MD, PhD, ambos de la Universidad de California en San Francisco; y Sharon Lewin, FRACP, PhD, de Monash University, Melbourne, Australia. También tiene una junta asesora comunitaria (Community Advisory Board, o CAB). Su sitio web es http://delaneydare.org/. Delaney Cell and Genome Engineering Initiative (defeatHIV) La Delaney Cell and Genome Engineering Initiative (defeatHIV) es uno de los tres colaboratorios que conforman el Martin Delaney Collaboratory (MDC): Towards an HIV Cure. Es un consorcio de investigadores académicos e industriales juntos para erradicar el VIH mediante la edición genética. Sus principales investigadores son Keith Jerome, MD, PhD, y Hans-Peter Kiem, MD, ambos del Fred Hutchinson Cancer Research Center en Seattle, WA. También tiene una junta asesora comunitaria (Community Advisory Board). Su sitio web es http://defeathiv.org . Diferencias entre mujeres y hombres en la investigación sobre la cura del VIH Varios grupos financiados por el Research Consortium on HIV Eradication (ARCHE) de amfAR (con sitio web en http://www.amfar.org/cure/) están estudiando las diferencias en la inflamación y la terapia antiretroviral (ART) del VIH entre mujeres y hombres que pueden llevar a diferencias entre los sexos en la investigación sobre la cura del VIH.

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EU Clinical Trials Register El EU (European Union) Clinical Trials Register ha estado fuera del internet desde comienzos de 2016. Sin embargo, cuando vuelva a estar disponible —que se espera que sea antes de la publicación de este documento—va a ser una base de datos con posibilidad de búsqueda de todos los ensayos clínicos, el cual incluye sitios en la Unión Europea o que son conducidos por compañías e instituciones de investigación ubicados en los países de la UE. Su sitio web es https://www.clinicaltrialsregister.eu . European AIDS Clinical Society (EACS) La “European AIDS Clinical Society (EACS)” patrocina las conferencias europeas sobre el SIDA (European AIDS Conferences), entre otras actividades. La 15a de estas conferencias incluye seis webcasts sobre el tema de “Prospectos para la cura del VIH y postratamiento de la remisión” que están disponibles en el sitio web de la sociedad en http://eacs.multilearning.com/eacs/ bajo el título del tema. Global Investment in HIV Cure Research and Development AVAC, que describe su misión como “Defensoría Global para la Prevención del VIH” también ha emitido, hasta ahora, tres documentos titulados “Global Investment in HIV Cure Research and Development” for 2012, 13, and 14 (Inversión global en la investigación sobre la cura del VIH). El más reciente puede ser descargado del sitio web de AVAC en http://www.avac.org buscando “Global Investment in HIV Cure”. AVAC también patrocina este Glosario y Guía de Recursos. Good Manufacturing Practices (GMP) Good manufacturing practices (Buenas Prácticas de Manufactura, o GMP) se refiere a las prácticas requeridas para seguir las pautas recomendadas por las agencias que controlan el licenciamiento para la manufactura y venta de alimentos, fármacos, y otros productos médicos y dispositivos. Las agencias incluyen a la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, o FDA) en los Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicinas (European Medicines Agency, o EMA). La International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE) provee acceso a pautas australianas, canadienses, europeas, japonesas, de la FDA y de la Organización Mundial de la Salud en su sitio web en http://www.ispe.org/gmp-resources/gmp-guidelines. Good Participatory Practice (GPP) Good Participatory Practice (Buenas Prácticas de Participación, o GPP) se refiere a las practicas recomendada por la “United Nations AIDS Agency” (Agencia para el SIDA de las Naciones Unidas, o UNAIDS) y AVAC, una organización con sede en los Estados Unidos comprometida con la “Defensoría Global para la Prevención del VIH,” para el involucramiento de los interesados en los ensayos de prevención biomédica del VIH. Las GPP han sido generalizadas para aplicarse a todos los ensayos clínicos relacionado con los ensayos de prevención biomédica, incluidos los relacionados con la cura. AVAC provee acceso a las pautas de GPP en su sitio web en http://www.avac.org/good-participatory-practice. i-base i-base es una organización en el Reino Unido que provee información acerca la cura del VIH, además de su objetivo más básico que es brindar información acerca de los tratamientos para el VIH. Su sitio web es en http://i-base.info/. Martin Delaney Collaboratories for HIV Cure Research En junio de 2015, los Institutos Nacionales de Salud de los EE.UU. (U.S. National Institutes of Health) emitieron un anuncio sobre una oportunidad de financiación (RFA-AI-15-029) cuyo fin era restructurar los colaboratorios Martin Delaney Collaboratory (MDC): Towards an HIV Cure con un mecanismo de financiación diferente y varios otros cambios importantes, como sigue: 1. Se busca tener más de tres colaboratorios, cada uno de las cuales que sea menor que los anteriores; 2. Aunque es probable que la investigación básica continúe siendo financiada, se dará un enfoque mucho más

fuerte a la investigación traslacional (es decir, a la investigación cuyos resultados puedan ser aplicados a

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problemas del mundo real para curar la infección del VIH) y deben incluirse estudios clínicos en los planes para los nuevos colaboratorios;

3. Para citar directamente a la RFA, “Se espera que los proyectos financiados expandan el conocimiento básico que se tiene sobre la latencia del VIH y su persistencia en las personas infectadas tratadas con regímenes de medicamentos para un terapia supresora del virus, diseñen y evalúen estrategias de cura innovadoras, y transfieran estos hallazgos a los entornos clínicos,”;

4. Cada colaboratorio será un acuerdo de cooperación entre investigadores universitarios y socios en la industria;

5. Un miembro de la comunidad debe ser incluido como miembro del cuerpo ejecutivo de cada colaboratorio; y 6. Los tres colaboratorios existentes pueden o no continuar.

El anuncio de la oportunidad de financiamiento está disponible en http://grants.nih.gov/grants/guide/rfa-files/RFA-AI-15-029.html. Las secciones “Purpose”, “Research Objectives and Scope”, “Partnerships”, y “Collaborative Structure” en la Parte 2. La sección 1 es muy instructiva y fácil de leer. Journal of Viral Eradication El “Journal of Viral Eradication” (Diario sobre la erradicación viral) es una publicación tanto en línea como impresa de acceso abierto dedicada a la investigación sobre la cura en http://www.viruseradication.com. Aunque mucho de su contenido es bastante técnico, también incluye artículos como “HCV cure for everyone or which challenges remain?” (“¿Cura del VHC para todos o qué retos aún quedan?”). Lista de ensayos clínicos Una lista de los ensayos clínicos en curso actualmente o ya terminados relacionados con la cura de la infección del VIH, la cual es mantenida por el Treatment Action Group y que puede encontrarse en línea en http://www.treatmentactiongroup.org/cure/trials. Puede descargarse en formato de PDF desde esta página además de que puede también verlos allí. Además, haciendo clic en el número del ensayo, lo llevará a una parte del sitio web https://clinicaltrials.gov donde encontrará una descripción completa del ensayo. Ver también la reseña EU Clinical Trials Register en los Recursos. Martin Delaney Collaboratory (MDC): Towards an HIV Cure El Martin Delaney Collaboratory (MDC): Towards an HIV Cure es un grupo de tres colaboratorios que son organizaciones que consisten en investigadores dedicados a estudiar curas para la infección del VIH y promoverlas a través de ensayos clínicos. Los tres colaboratorios son el Collaboratory of AIDS Researchers for Eradication (CARE), el Delaney AIDS Research Enterprise to Cure HIV (DARE) y el Delaney Cell and Genome Engineering Initiative (defeatHIV). Cada uno de los tres consta de científicos y una Junta Asesora Comunitaria (Community Advisory Board, o CAB). El colaboratorio total es financiado por los Institutos Nacionales de Salud de los EE.UU. y tiene una Junta Asesora Comunitaria Nacional compuesta por dos miembros de cada uno de los colaboratorios CARE, DARE, y defeatHIV. Martin Delaney (1945 – 2009) fue el fundador y director de Project Inform, una de las más antiguas y mejor conocidas organizaciones sin ánimo de lucro en el país que trabaja para combatir el VIH y el SIDA proporcionando información y abogando por los tratamientos. Michael Palm HIV Basic Science, Vaccines, and Cure Project Blog El blog “Michael Palm HIV Basic Science, Vaccines, and Cure Project”, escrito por Richard Jefferys del Treatment Action Group en Nueva York City incluye, entre otros temas —como lo dice el título—actualizaciones y pensamientos sobre la cura del VIH. Este es moderado por Richard, y la página web principal de su sitio web es http://tagbasicscienceproject.typepad.com/. Para suscribirse, ingrese su dirección de correo electrónico en el recuadro a la derecha de dicha página, y haga clic en “Subscribe”; ingrese su dirección de correo electrónico y el texto exhibido en el recuadro resultante. Luego usted recibirá un correo con un enlace en el que deberá hacer clic para abrir una página web que indicará que su suscripción ha sido confirmada. Tenga en cuenta que el contenido puede ser muy técnico para algunos lectores. NATAP/National AIDS Treatment Advocacy Project A pesar de su nombre, NATAP no incluye información acerca de la cura del VIH. La forma más fácil de encontrar

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esa información en su sitio web es yendo a http://natap.org/ y buscando la palabra “cure”. Project Inform HIV Cure Advocacy La página sobre defensoría para la cura del VIH de Project Inform provee información actualizada acerca de una variedad de temas sobre la cura, incluyendo por lo menos lo siguiente: 1. Temas sobre la cura en la conferencia IAS 2015 en Vancouver, BC, Canadá; 2. Acceso a este Glosario y Guía de Recursos; 3. Tema sobre la cura de la más reciente Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (Conference

on Retroviruses and Opportunistic Infections, o CROI); 4. Un foro comunitario en San Francisco sobre el Día Mundial del SIDA (1 de diciembre de 2015) presentado por

Zero Consortium; y 5. Noticias sobre una variedad de temas relacionados con la cura.

La página web correspondiente es http://www.projectinform.org/category/cure-advocacy/. Qura Therapeutics Qura Therapeutics es una asociación entre la Universidad de North Carolina en Chapel Hill y GlaxoSmithKline anunciada en mayo de 2015, la cual “se enfocará exclusivamente en encontrar una cura para el VIH/SIDA”, incluyendo una técnica de investigación de avanzada, algunas veces llamada “atacar y matar” (“shock and kill”). El anuncio está disponible en http://uncnews.unc.edu/2015/05/10/unc-chapel-hill-and-gsk-announce-novel-partnership-to-accelerate-search-for-hiv-cure/. Stakeholder Engagement (Involucramiento de los interesados) Un documento ejemplar acerca del involucramiento de los interesados (“stakeholder engagement”) es el llamado “1983 Denver Principles for involvement of civil society in every level of HIV-related decision making”. Ver http://www.actupny.org/documents/Denver.html o hacer una búsqueda de gipa1983denverprinciples_en.pdf . Strategies for an HIV Cure: 2012 La reunión “Strategies for an HIV Cure: 2012” se llevó a cabo en los NIH en Washington, DC. El propósito de esta reunión era juntar a los investigadores asociados a cada uno de los tres colaboratorios del Martin Delaney Collaboratories financiados por los NIH, otros investigadores involucrados en el investigación de la cura del VIH, investigadores sobre disciplinas complementarias y miembros de la comunidad, para compartir los resultados científicos y participar en una discusión activa acerca de los méritos de las diferentes estrategias bajo investigación. Se esperaba que estas discusiones estimularan nuevas ideas para proyectos de investigación y llevara a nuevas colaboraciones científicas. Su agenda puede descargarse haciendo una búsqueda de “Strategies for an HIV Cure, November 28 – 30, 2012”. Strategies for an HIV Cure: 2014 La reunión “Strategies for an HIV Cure: 2014” fue convocada por los NIH y se realizó en su campus en Bethesda, MD, para darles a los colaboratorios Martin Delaney Collaboratories una oportunidad de presentar sus progresos y discutir los prospectos futuros de estrategias para curar la infección de VIH. Su agenda puede descargarse de https://www.blsmeetings.net/hivcuremeeting/ . Strategies for an HIV Cure: 2016 La reunión “Strategies for an HIV Cure: 2016” se realizará en el campus de los NIH en Bethesda, MD, para darles a los colaboratorios Martin Delaney Collaboratories una oportunidad para presentar su progreso y discutir futuros prospectos y estrategias para curar la infección del VIH. La agenda de la reunion no está todavía disponible en el momento de publicar este documento. THE BODY The BODY (http://www.thebody.com/ ) es “el recurso completo sobre el VIH/SIDA” para las personas que viven con el VIH.

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THE BODY PRO The Body Pro (http://www.thebodypro.com/ ) está diseñado para profesionales de la salud, pero algunos de sus temas relacionados con la cura del VIH son baste accesibles para el lector común.

Historia de la versión

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