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LINFOCITOS

GLORIA BERTHA VEGA ROBLEDO

1. OBJETIVOS

• Recordar los diferentes tipos de linfocitos B, sus características y funciones principales.

• Describir los distintos tipos de linfocitos Th y las citocinas involucradas.

• Reconocer las funciones protectoras y la patología relacionada con la actividad de los linfocitos Th .

• Describir las características de los linfocitos TCD4-CD25FoxP3.

• Describir el mecanismo de muerte por citotoxicidad que ejercen los linfocitos NK, Tc y Tγδ.

• Señalar las diferencias moleculares y funcionales entre los linfocitos NK y NKT.

• Señalar las funciones de los nuocitos.

1. OBJETIVOS

2. INTRODUCCIÓN

3. ORIGEN

4. MORFOLOGÍA Y TIPOS DE LINFOCITOS

5. LINFOCITO B

5.1 B1

5.2 B (IRA)

5.3 B2

5.4 BR

6. LINFOCITOS T

7. LINFOCITOS T COOPERADORES O TH CD4

7.1 Th1

7.2 Th2

7.3 Th3

7.4 Th17

8. LINFOCITOS TCD4-CD25FoxP3

9. LINFOCITOS T CITOTÓXICOS

10. LINFOCITOS Tγδ

11. LINFOCITOS NATURAL KILLER T

12. LINFOCITOS NATURAL KILLER

13. OTROS LINFOCITOS DE LA INMUNIDAD INNATA

14. PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIÓN

15. SUGERENCIAS PARA REFORZAR EL APRENDIZAJE

16. BIBLIOGRAFÍA

CONTENIDO DEL CAPÍTULO

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Vega: Inmunología básica y su correlación clínica. Editorial Médica Panamericana © 2015

http://www.medicapanamericana.com/Libros/Libro/5298/Inmunologia-Basica-y-su-Correlacion-Clinica.html

110 INMUNOLOGÍA BÁSICA Y SU CORRELACIÓN CLÍNICA

2. INTRODUCCIÓN

A diferencia de los organismos multicelulares, que solo utilizan mecanismos de inmunidad innata para eliminar patógenos, los vertebrados tienen mecanismos adicionales que incluyen la participación de los linfocitos. Estas células, además de expresar un enorme repertorio de receptores es-pecíficos para Ag´s, generan memoria inmune y correspon-den a la inmunidad específica o adaptativa.

Después de los neutrófilos (PMN), los linfocitos son los leucocitos más numerosos en la circulación del adulto; su cifra absoluta es de mil a tres mil por dl de sangre y en números relativos de 20 a 30% de la cuenta total de leuco-citos. Aproximadamente 80% de los linfocitos circulantes son T (de los cuales, Th constituye el grupo mayoritario con 75%, seguido por Tc con 15-20% y, por último, Tγδ y TCD4CD25 con 5-10%) y el 20% restante corresponde a los linfocitos B y NK.

Conforme avanza el estudio de los linfocitos, se han descrito algunos subtipos (Cuadro 12.1), catalogados de acuerdo con la expresión de ciertas citocinas, moléculas de superficie, receptores, ubicación anatómica y función.

3. ORIGEN

Todos los linfocitos se originan en la médula ósea y derivan de la célula madre hematopoyética (CD34). La formación de los linfocitos B se lleva a cabo en el hígado fetal antes del nacimiento y posteriormente en la médu-

la ósea; por su parte, los linfocitos T maduran en el timo (ver el capítulo de “Órganos linfoides”).

En ambos linfocitos, la maduración, estimulada principal-mente por la citocina IL-7, sigue una secuencia que incluye la expresión transitoria o definitiva de una serie de proteí-nas de membrana. De esta manera, el linfocito B expresa en su superficie a las IgM y D como marcadores de madurez e integrantes del receptor (BCR) para el Ag. En forma similar, el linfocito T adquiere en el timo sus moléculas de superficie CD4 o CD8 y su receptor (TCR) para el Ag.

En estos órganos primarios (médula ósea y timo), los lin-focitos son seleccionados mediante un riguroso escrutinio con el objeto de detectar a los que responden contra ele-mentos propios (auto-reactivos); mismos que, por la lla-mada selección negativa, son eliminados mediante deleción o apoptosis. Así, de las células generadas en un principio, emerge solo una parte: 50% de B y 10% de T, aproximada-mente, el resto muere por apoptosis.

Los linfocitos que egresan se dirigen a los órganos lin-foides secundarios, sitios donde se unen al Ag corres-pondiente. Los linfocitos B pueden unirse a él de manera directa, pero el linfocito T únicamente si el fagocito se lo presenta. Los linfocitos, activados por esta interacción, se transforman en células efectoras (productoras de Ac´s, ci-tocinas o citotoxinas) y generan clonas de células de me-moria específicas para el Ag (ver capítulo de “El sistema y la respuesta inmune”). Posteriormente pasan a la cir-culación; un buen número se ubica en el sitio de entrada del Ag correspondiente y otros en los órganos linfoides, pero todos pueden recircular a través de estos órganos. Su vida media es variable; la del linfocito B es de cinco días a un mes; en contraste, los linfocitos T pueden perdurar por años. El linfocito maduro (naive) virgen muere en un periodo aproximado de treinta a noventa días si no es ac-tivado por un Ag.

4. MORFOLOGÍA Y TIPOS DE LINFOCITOS

Son leucocitos agranulocitos que pueden ser pequeños, de 6 a 8 µm de diámetro; tienen un núcleo con cromatina muy condensada, redondo u ovoide y grande que deja vi-sible solo una escasa porción de citoplasma, el cual tiene ribosomas libres y pocas mitocondrias, aparato de Golgi y RE reducidos. A esta variedad pertenecen más de 85% de los linfocitos (Figura 12.1).

Entre los de mayor tamaño (15 µm) se incluyen los lin-focitos granulares gigantes o NK; cabe señalar que el resto de los linfocitos, de acuerdo con sus etapas de activación (linfoblastos, células efectoras) o de reposo, pueden tener las variaciones señaladas en su tamaño.• Tipos de linfocitos. Los linfocitos B y T son indistingui-

bles en términos morfológicos, pero tienen funciones dis-tintas y marcadores específicos, como los CD´s para su identificación (Cuadro 12.1).

FIGURA 12.1. Linfocito. Microscopía óptica. Cortesía del Dr. Armando Pérez Torres, Facultad de Medicina, UNAM.

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111CAPÍTULO 12 | LINFOCITOS

5. LINFOCITO B

Es el responsable de la inmunidad humoral. Es re-conocido como B porque inicialmente se detectó como célula derivada de la Bolsa de Fabricio en aves y en el humano de la médula ósea (Bone marrow, en inglés). Actúa principalmente contra gérmenes extracelulares. Este grupo está integrado por los siguientes linfocitos (Cuadro 12.2):

5.1 B1

Esta célula se origina en el hígado en la etapa prenatal y tiene el marcador de superficie CD5 (B1a) o carece de él (B1b). Está presente en la médula ósea únicamente en el lactante. En el adulto, esta célula se encuentra en una cantidad menor a 5% del total de linfocitos B. En anima-les predominan en cavidad peritoneal; en el humano en la circulación y en menor cantidad en cavidad peritoneal Es capaz de auto-renovarse. Secreta IgM “natural”, término alusivo a su liberación en ausencia de infección o estímulo antigénico, de poca afinidad y muy auto-reactivas (B1a). Puede producir Ac´s por estímulo antigénico (B1b). De acuerdo con algunos estudios, al ser estimulado por bac-terias, el linfocito B1 es capaz de transformarse en célula plasmática y producir, además de IgM, IgA específica en el intestino. Algunos autores plantean la posibilidad de que el B1 podría corresponder a etapas iniciales (pre-plasma-citoblasto) de linfocitos B2 activados.

5.2 B (IRA)

(Del inglés innate response activator B cells). Estas célu-las B activadoras de la respuesta innata derivan del linfocito B1 peritoneal, migran y establecen su residencia en el bazo. Pueden producir GM-CSF cuando hay inflamación; al ser activadas por esta citocina secretan IgM e IL-3.

5.3 B2

Se genera en la etapa posnatal, alrededor de 109 por día, y es el linfocito B convencional predominante (95%). Presenta, entre otros marcadores de superficie: CD19, CD20 y CD23 y tiene como integrantes de su receptor a las Ig´s M y D. El linfocito B virgen expresa CD45RA y las células B de memo-ria expresan CD45RO, CD27 y CD44, así como IgG, A o E de membrana. Activado por el Ag y transformado en célu-la plasmática, secreta Ac´s. El linfocito B, aunque en menor cantidad que Th, puede ser una célula efectora productora de citocinas tipo Th1 (TNF, IFNg e IL-12) o tipo Th2 (IL-4 e IL-13).

5.4 BR

Se reconoce actualmente que el linfocito B puede actuar como regulador (BR) de la respuesta inmune:• Positivamente. Por producir Ac´s específicos para Ag´s

y por activar en forma óptima al linfocito T, puede ac-tuar como célula profesional presentadora del Ag.

• Negativamente. En general se ha creído que el lin-focito BR contribuye a la autoinmunidad por producir auto-Ac´s y por presentar auto-Ag´s al linfocito T; sin embargo, algunos estudios lo señalan también como regulador de respuestas inmunes nocivas. Así, en fe-chas recientes se han identificado algunos subgrupos de linfocitos B reguladores o inhibidores de la respues-ta inmune, que liberan TGFβ o IL-10 in vitro. Al sub-grupo de linfocitos productores de esta última citocina se le conoce como B10.

6. LINFOCITOS T

Son los responsables de la inmunidad celular y par-ticipan principalmente en la defensa contra bacterias, parásitos, protozoarios, virus y células con mutaciones cancerígenas.

Al ser presentado el Ag por la célula que lo procesó, la molécula de MHC que lo porta por lo general determina el tipo de célula T con la que van a interaccionar: MHC-I con Tc y MHC-II con Th.

CUADRO 12.1. LINFOCITOS.

LINFOCITOS MARCADORES

T

T cooperador Th CD4+

T regulador-supresor Tr CD4+CD25+FoxP3

T intraepitelial Tgd CD4-CD8-; CD8+

T citotóxico Tc CD8+

NK

Asesino natural NK CD16+, CD56 +

Asesino natural T NKT CD4-; CD4+; CD56+

NK, T y subtipos de T. Los subtipos de B se detallan en el Cuadro

12.2; los de NK en la Figura 12.4.

Tabla 12.2. Linfocito B. Subtipos y características principales. B (IRA): células B activadoras de la respuesta innata; BR: linfocitos B reguladores.

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7. LINFOCITOS T COOPERADORES O TH CD4

Estas células, de acuerdo con su calificativo, cooperan o interaccionan a través de sus citocinas (en forma específi-ca) con la célula que les presentó al Ag; sin embargo, estas citocinas estimulan también (de manera inespecífica) a las células circundantes con receptores para ellas, incluso a los linfocitos, con lo cual amplifican la respuesta inmune. La cooperación de Th, además de las citocinas, genera señales

dependientes del contacto directo célula-célula; por ejem-plo, el linfocito T-B.

Existen varios subtipos de estas células (Cuadro 12.3), los más estudiados son Th 1, 2 y 3 (fueron los primeros que se des-cribieron). Otros han sido reconocidos por el número de la cito-cina que secretan en mayor cantidad, como los Th17.

En la polarización o diferenciación (subtipo hacia el cual evo-luciona el linfocito Th virgen o Th0 al ser activado por un Ag) in-fluye el tipo de Ag, su vía de entrada, el sitio de la presentación al

FIGURA 12.2. Diferenciación de linfocitos ThCD4. El linfocito Th virgen (Th0), al ser activado por un Ag, se diferencia en el subtipo celular requerido para combatirlo. Influyen, además de otros factores, las citocinas predominantes en el medio. Th: linfocito T cooperador; Ag: antígeno.

CUADRO 12.2. LINFOCITO B. SUBTIPOS Y CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES.

LINFOCITOS B1 B(IRA) B2 BR

Predominio Fetal Posnatal Posnatal Posnatal

Adulto (%) 5 ? 95 5

Distribución Peritoneo ++sangre ++

Bazo Órganos linfoides +++sangre +

Sangre

Marcadores (a) CD27+CD5+; (b )CD5- IgM, CD43 IgM, IgD, CD20 CD24

Producción Ig M “naturales” IgM “natural”, IL-3 Ig A, D, E, G, M“específicas”; citocinas

TGFβ, IL-10(subgrupo B10)

B(IRA): células B activadoras de la respuesta innata; BR: linfocitos B reguladores.

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linfocito T, el tipo de célula presentadora y las citocinas (Figura 12.2) del microambiente que los rodea (secretadas por las célu-las presentadoras, cebadas, epiteliales, basófilos, etcétera). La di-ferenciación hacia alguno de los subtipos de la célula Th implica la movilización de programas de respuestas acorde con señales ambientales. Esto incluye la activación transcripcional y la mo-dificación de los genes de las citocinas, para que se expresen solo los requeridos para la secreción característica del subtipo celular seleccionado. A su vez, las citocinas secretadas estimularán el desarrollo del subtipo de células que las generaron.

Algunas de estas células T diferenciadas pueden transfor-marse de un subtipo a otro (plasticidad), si las condiciones de activación varían.

7.1 Th1

Las citocinas inductoras (Figura 12.2) de la respuesta por es-tas células son principalmente IL-12, IL-18, IFNγ y leptina. De

acuerdo con las citocinas que secreta (IL-2 e IFNg que activan a los linfocitos y a los macrófagos, respectivamente), esta célula ha sido catalogada como activadora de la inmunidad celular.

Brinda protección contra bacterias, protozoarios y virus; su hi-peractividad puede generar enfermedad autoinmune.

7.2 Th2

Las principales citocinas inductoras de esta respuesta son: IL-4, IL-10, IL-13 y, en menor grado, IL-25 e IL-33. Las citocinas que Th2 secreta son: IL-4, 5, 6, 9, 10 y 13, las cuales favorecen el cambio de clase de las inmunoglobuli-nas, por lo que se considera como inductora de la inmu-

nidad humoral. A través de citocinas como la IL-5, Th2 estimula la actividad antiparasitaria, primordialmente an-tihelmíntica, de los eosinófilos. El aumento patológico de actividad de Th2 genera daño por hipersensibilidad tipo I, cuya manifestación clínica es la alergia.

FIGURA 12.3. Linfocito Tc activado. Libera perforinas, que al polimerizarse forman poros. A través de ellos penetra la granzima a la célula blanco y hay recambio hidro-electrolítico, lo cual genera lisis. La granzima y la molécula Fas-L inducen apoptosis de la célula afectada o célula blanco (CB). Tc: linfocito T citotóxico; Fas-L: ligando de Fas.

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7.3 Th3

El TGFβ es la citocina estimuladora de esta respuesta que inicialmente formaba parte del grupo de Th2. Es-tas células se encuentran en mayor concentración en el tracto gastrointestinal, en donde la acción del TGFβ que genera, favorece la tolerancia a los alimentos y la pro-ducción de IgA, elemento protector de invasiones por microorganismos.

7.4 Th17

Tiene las moléculas de superficie CD4 y CD161. Un grupo de esta población se encuentra en el intestino, donde algu-nos investigadores sugieren que participa en la homeostasis del órgano. Esta participación parece estar mediada a través de la secreción de IL-22, citocina que induce a las células epiteliales del intestino a secretar péptidos antimicrobianos, así como a la presencia de la célula Th17 que, transformada, favorece la secreción de IgA en los centros germinales de las placas de Peyer.

Secreta las citocinas IL-17, 2, 6, 21, 22, TNF y GM-CSF y confiere inmunidad contra hongos.

Por otra parte, se ha visto que participa activamente en rechazo de trasplantes y aumenta en las vías aéreas de in-dividuos alérgicos. Es altamente pro-inflamatoria y dismi-nuye la apoptosis celular, lo cual genera autoinmunidad. Se ha relacionado con el desarrollo de artritis reumatoide y esclerosis múltiple.

8. LINFOCITOS TCD4-CD25FOXP3

Estas células, también conocidas como reguladoras, ejer-cen una potente acción supresora de la respuesta inmune. Se encuentran en poca cantidad en la circulación sanguínea (5%). El CD25 es un receptor para IL-2, por lo que esta cito-cina activa su función.

Derivan del timo, pero en la periferia otros linfocitos T

vírgenes pueden adquirir la molécula FoxP3, misma que induce la producción de la escurfina. La escurfina inactiva y reprime la transcripción de las células T, acciones reforza-das por la IL-35, que suprime su producción, y por la molé-cula de superficie CTLA-4 (del inglés citotoxic T lymphocyte antigen 4), que inhibe la activación de esta célula. Secreta además las citocinas supresoras TGFβ e IL-10.

FIGURA 12.4. Células NK. Subtipos y funciones efectoras. El predominio de CD56 (+++, b), caracteriza al subtipo que produce la mayor cantidad de citocinas, pero tiene una reducida capacidad citotóxica. El predominio de CD16 (+++b) caracteriza a los de elevada citotoxicidad (innata y dependiente de anticuerpos –ADCC-) y son los que predominan en la circulación. IFN: interferón; TNF: factor de necrosis tumoral; IL: interleucina; TGF: factor transformante de crecimiento.

CUADRO 12.3. LINFOCITOS TH. SUBGRUPOS Y CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES

CÉLULA CITOCINAS QUE PRODUCE

FUNCIÓN PREDOMINANTE

Th1 IL-2, IFNγ, TNF Inmunidad celular

Th2 IL-4, 5, 6, 9, 10, 13 Inmunidad humoral

Th3 TGFβ Tolerancia

Th17 IL-17, 2, 21, 22 Microbicida, Pro-inflamatoria

IFN: interferón; TNF: factor de necrosis tumoral; TGF: factor de crecimiento transformante tipo beta; IL: interleucina.

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FIGURA 12.5. Célula NK. Interacción celular. NK es activada, a través de sus receptores para citocinas, por la célula Th que las secreta (como respuesta a la presentación de Ag´s derivados de patógenos). Además de su reconocida colaboración con células dendríticas, NK interactúa con los macrófagos a través de citocinas, ligandos activadores, entre otras moléculas; esta interacción constituye la principal defensa inicial contra patógenos. NK: asesino natural; PRR: receptor de reconocimiento de patrones; PAMP: patrón molecular asociado a patógenos; TCR: receptor de célula T; Th: linfocito T cooperador.

En el lupus eritematoso hay una disminución global de CD4-CD25, pero en otras enfermedades autoinmunes pue-den aumentar o disminuir, lo que indica que no solo altera-ciones en su cantidad sino también en su función pueden inducir enfermedades autoinmunes. Así, se ha descrito que la mutación del gen FoxP3 ocasiona el síndrome de poli-en-docrinopatía, que incluye diabetes, tiroiditis y eczema. Por el contrario, se ha visto que los tumores cancerosos secretan quimiocinas (CCL22) que reclutan a estas células, cuyo au-mento podría favorecer la supresión de la respuesta inmune contra el cáncer.

9. LINFOCITOS T CITOTÓXICOS

Las células CD8 están presentes en la circulación (15-20% del total de linfocitos T), como integrantes de la inmunidad

celular participan principalmente en la eliminación de gér-menes intracelulares y de células con daño estéril o cambios tumorales.• Activación. Esta célula puede ser activada por un péptido

antigénico derivado de los elementos nocivos señalados, a

través de la interacción clásica MHC-I-TCR, o bien, por la interacción del receptor NKG2D (del inglés natural-killer group 2, member D) con la molécula MIC expresada en la superficie de una célula afectada. De inmediato, este lin-focito genera una respuesta de citotoxicidad que culmina con la muerte y la destrucción de la célula dañada.

• Mecanismo de citotoxicidad. Sus gránulos o lisosomas liberan las enzimas granzimas (serin-proteasas) A, B, C y perforinas, así como la serglicina que ensambla el com-plejo perforina-granzima. Las perforinas se polimerizan en la superficie de la célula blanco y forman poros (en for-ma similar a la molécula C9 del C´), por donde penetran las granzimas y circulan agua y solutos, lo que origina la lisis de la célula. Las granzimas activan cinasas, caspasas y nucleasas, fragmentan el ADN e inducen apoptosis, ac-tividad que se suma a la que el linfocito Tc induce a través de su molécula Fas-L (Ligando de Fas) (Figura 12.3).Además de lo señalado, esta célula puede liberar, aunque

en menor cantidad, citocinas de tipo Th1 y Th2, por lo que en algún momento fue catalogada como Tc1 y Tc2.

Existe información reciente relacionada con la actividad supresora que ejercen algunos grupos de linfocitos TCD8

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cuando poseen los marcadores CD8+ CD25+ FoxP3+ y ex-presan en su superficie las moléculas CTLA-4 y TGFβ, que inhiben la función de los linfocitos.

10. LINFOCITOS Tγδ

Se originan en la médula ósea y adquieren sus caracte-rísticas diferenciales en el timo; participan en la inmunidad innata y en la adquirida. Más de 90% de los linfocitos T tie-nen los receptores (TCR) αβ y CD3. A su vez, este grupo de células posee los receptores γδ y CD3, pueden carecer de las moléculas CD4 y CD8 (CD4-, CD8- ) o tener CD8 (CD8+).

En la circulación constituyen menos de 5% del total de linfocitos; se encuentran principalmente en piel y epitelios respiratorio, genitourinario y gastrointestinal, donde forman parte de la población de linfocitos intraepiteliales y tienen una morfología dendrítica. Al adherirse emiten largos filopo-dios y se observan microfilamentos de actina sub-membrana-les, favorecedores de su alta motilidad en epitelios.• Activación. Pueden ser activados y responder directamente

a los Ag´s en su forma nativa (patógenos y super-Ag´s), son estimulados de manera importante por proteínas de choque térmico y por MIC, moléculas expresadas cuando hay daño o estrés intracelular; por ejemplo, virus y cáncer. Reconocen además compuestos lipídicos a través de CD1d. Tienen la capacidad de fagocitar y de procesar Ag´s, predominante-mente tumorales, y de actuar a través de MHC-I como célu-las presentadoras profesionales para los linfocitos Tc.Expresan las moléculas de superficie MHC-I y II, TLR,

CD16 (RFcγIII), NKG2D, Fas y Fas-L.• Mecanismo de citotoxicidad. Las células Tgd, al ser activa-

das por Ag a través de: a) el TCRγδ, b) el receptor NKG2D, o c) el mecanismo dependiente de Ac´s (ADCC), generan una respuesta citotóxica mediada por enzimas (perforinas y gran-zimas) y por la molécula Fas-L, inductora de apoptosis, en forma similar a la descrita para los linfocitos Tc (Figura 12.3).

• Secreción. De acuerdo con las citocinas que secretan, similares a las generadas por los linfocitos Th1 o Th2, al-gunos autores las han clasificado como:

– Tγδ-I. Secretan IFNγ y favorecen la respuesta de Th1. En menor cantidad liberan IL-2 e IL-12.

– Tγδ-2. Secretan IL-4 y favorecen la respuesta de Th2. Producen en menor cantidad IL-5, 6, 10 y 13.

Otros elementos que producen son defensinas, quimio-cinas (IL-8 o CXCL8, MIP o CCL3 y RANTES o CCL5), citocinas (IL-17, IL-22, GM-CSF y TNF) y TGFβ principal-mente durante el embarazo, lo que favorece la tolerancia al feto. Generan además el factor de crecimiento de fibroblas-tos (FGF, del inglés fibroblast growth factor) y el factor de crecimiento de queratinocitos (KGF, del inglés keratinocy-te growth factor), con lo que favorecen la regeneración de la piel lesionada y la cicatrización.

11. LINFOCITOS NATURAL KILLER T

La molécula GATA-3 es esencial para que el linfocito NK madure en el timo como NKT. Estos linfocitos tienen ca-racterísticas de las células T, como TCRαβ y CD3; algunas células tienen amplia diversidad de receptores para el Ag y otras manifiestan una diversidad limitada, por lo que han sido llamadas invariantes (iNKT). Pueden tener cualquie-ra de los dos siguientes fenotipos: CD4- CD8- (DN- doble negativo) o CD4+ (que es el más frecuente); cabe señalar que expresar CD4 no los capacita para interaccionar con el MHC-II de las células presentadoras y reconocer al Ag: solo lo hacen con CD1d que presenta lípidos y con MIC de células dañadas. Poseen además receptores similares a los linfocitos NK (CD56). Participan en la inmunidad innata y en la adquirida.

Generan grandes cantidades de citocinas tipo Th1 o Th2. Pueden secretar IL-17.

NKTCD4- produce grandes cantidades de IFNγ.NKTCD4

+ produce IL-4 e IL-13 y escasa cantidad de IFNγ.

Pueden actuar como reguladores y se encuentran predo-minantemente en sitios inflamados, por lo que disminuyen en la periferia. Favorecen la producción de Ac´s contra Ag´s lipídicos.

12. LINFOCITOS NATURAL KILLER

Tienen su origen en la médula ósea; favorecen su desarrollo las citocinas IL-7 e IL-15 y su maduración IL-12 e IL-18. No poseen TCR ni CD3 completo. Son linfocitos grandes, con numerosos gránulos (linfocitos granulares gigantes) portadores de enzimas, entre otras, granzimas y perforinas. Cuando se encuentra en re-poso, el linfocito NK prolifera al ser estimulado por IL-2. Este grupo constituye de 10 al 14% de los linfocitos circulantes.• Subtipos. La clasificación más usual es la relacionada con

la expresión de las moléculas CD56 y CD16, en mayor (+++ intensa, brillante-b), o menor (+ disminuida-d) con-centración (Figura 12.4). El subtipo CD56+ CD16+++ lo expresa 90% de los linfocitos NK circulantes.

• Funciones citotóxicas

– Tienen receptores para el MHC1, los cuales pueden responder de diferentes maneras: a) si el MHC está asociado a un elemento propio (autólogo), no activa a la célula (no lisis); b) si está asociado con algún Ag (extraño), la célula NK es activada y elimina a la célula presentadora (lisis); c) si una célula carece de MHC1 (ausente), NK la desconoce como propia y la elimina (lisis). Las células del trofoblasto no tienen MHC-I, pero expresan a la molécula no clásica de este grupo, HLA-G, que las protege de ser destruidas por NK.

– Citotoxicidad espontánea o innata. Además de lo se-ñalado en el párrafo previo, NK reconoce y elimina de

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manera natural (de donde deriva su nombre) o directa-mente a los patógenos, identifica PAMPs (tiene TLR) y DAMPs (ver capítulo de “Inmunidad innata”), reco-noce a MIC y destruye a las células dañadas que la ex-presan (actúa contra gérmenes intracelulares y células tumorales).

– Activada por citocinas. Principalmente regulan su acti-vidad IL-12, IL-15, IL-2 e IFNγ; las dos últimas han sido utilizadas en procedimientos terapéuticos, para lo cual se obtienen células del pacientes con cáncer, las activan con estas citocinas in vitro y se las transfunden de nue-vo. Estas células son conocidas como LAK (del inglés lymphokine activated killer).

– Dependiente o activada por Ac´s. ADCC (del inglés antibody dependent cell citotoxicity). NK realiza esta destrucción celular cuando su receptor CD16 (RFc Iγ III) es activado por el extremo Fc de los Ac´s que cu-bren a la célula blanco.

• Memoria de los linfocitos NK

Sobreviven más tiempo después de su exposición al Ag y varios estudios han mostrado que, con exposiciones subse-cuentes al mismo Ag, manifiestan una respuesta de “memo-ria” Ag específica más potente. Por esta característica han sido considerados como un eslabón entre la inmunidad in-nata y la adquirida o específica.

Lo descrito en los párrafos previos indica que NK puede participar en ambos tipos de inmunidad, adoptar funciones

reguladoras e interactuar de manera importante con otras células (Figura 12.5).• Receptores:

– Activadores. Ejercen su actividad principal contra virus y células malignamente transformadas (Figura 12.6). Algunos derivados de patógenos también pue-den actuar como ligandos y activar a estas células.

– Inhibidores. Impiden la activación y respuesta de la célula (Figura 12.7).

• Implicaciones inmunopatogénicas

Si disminuye esta célula se presentan más infecciones, principalmente de tipo viral (herpes zoster, citomegalovirus, Epstein-Barr).

13. OTROS LINFOCITOS DE LA INMUNIDAD INNATA

• Células linfoides innatas (CLI, del inglés innate lymphoid cells). Además de los linfocitos NK, se han identificado otros grupos de células naturales, como los nuocitos, las células de ayuda innatas que se encuentran en epitelios y en el tejido adiposo de la cavidad abdominal. Fueron identificados ini-cialmente en los conglomerados de tejido linfoide asociado a grasa (en omentum y mesenterio) y expresan receptores de célula madre (C-Kit, Sca-1) y de leucocitos activados; de al-guna manera son capaces de iniciar respuestas similares a Th2 porque producen IL-4, 5, 6 y 13. Estimulan la división de B-.

FIGURA 12.6. Linfocito NK. Receptores activadores y moléculas estimuladoras (ligandos). MIC: MCH-I chain related.

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Su acción es importante en la eliminación de parásitos, pero también han sido implicados en alergia (asma). Hay muchas similitudes entre estos linfocitos, a pesar

de tener diferentes nombres. Se han propuesto varias

clasificaciones, algunas basadas en el tipo de citocinas que secretan, pero todavía no existe una definitiva.

Algunos autores han incluido entre los innatos a linfocitos productores de IL-17 e IL-22.

FIGURA 12.7. Linfocito NK. Receptores inhibidores y ligandos que inducen esta señal.

14. PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIÓN

01. Son los linfocitos B que predominan en la etapa prenatal y que después producen IgM “natural”.

a. B2b. B1c. BRd. B-IRA

02. Anote en el paréntesis el número correspondiente a la respuesta correcta. 1. Th1; 2. Th2; 3. Th3; 4. TCD4-CD25-FoxP3.

a. ( ) Secreta las citocinas IL-4, 5, 6, 9 y 13b. ( ) Es inducida por las citocinas IL-12 e IFNγc. ( ) Inhibe la transcripción y activación de las células Td. ( ) Induce tolerancia y favorece la producción de IgA

03. Participan en la inmunidad innata y adquirida, predo-minan en piel y epitelios. Pueden ser CD4` CD8` o CD8+

a. Thb. Tc

c. TCD4CD25d. Tγδ

04. Seleccione la respuesta correcta. La célula NK induce li-sis de la célula cuando:

a. Expresa MHC-1 en la superficieb. No expresa MHC-1 en la superficiec. No expresa la molécula MICd. Expresa MHC-1 unido a una molécula propia

05. Las células citotóxicas inducen la muerte celular de la siguiente manera:

a. Perforan la membrana con granzimas y secretan cito-cinas

b. Inhiben a la molécula Fas de la célula blancoc. Las perforinas forman poros, las granzimas y Fas-L in-

ducen apoptosisd. Las perforinas se unen a la molécula Fas e inducen

apoptosis

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15. SUGERENCIAS PARA REFORZAR EL APRENDIZAJE

• Redactar un resumen sobre los linfocitos que participan exclusivamente en la inmunidad adquirida. • En columnas separadas, anotar las funciones en las que participa el linfocito Tγδ en la inmunidad innata

y en la adquirida.

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gloria bertha vega robledo - libreria herrero … · leucocitos más numerosos en la circulación...

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