GLCIDOS Y GLUCOBIOLOGA

Glcidos: Son polihidroxialdehidos o cetonas Muchos con frmula emprica (CH2O)n , de donde deriva su nombre de carbohidratos. Algunos tienen, adems, N, P y S Son las biomolculas ms abundantes proceden fundamentalmente de la transformacin de 1011 toneladas de CO2/ao en la fotosntesis. Son la principal fuente de energa de las clulas heterotrofas Importancia tambin como elementos estructurales del T.conjuntivo Fundamentales en reconocimiento y sealizacin inter- e intra-celular.

CLASIFICACIN: Monosacridos: contienen de 3 a 7 tomos de C Oligosacridos: 2-20 monmeros (unidades de monosacrido Polisacridos: > 20 monmeros

FUNCIONES: Fuente de energa principal en humanos (almidn, glucosa, ) Sistema puente energtico entre autotrofos (fotosintticos) y heterotrofos. Formacin de glucoconjugados: Componentes extracelulares- polmeros insolubles- en Tejido .conjuntivo. Lubricacin y mantenimiento de condiciones adecuadas Adhesin intercelular Reconocimiento y sealizacin

7.1 MONOSACRIDOS Y DISACRIDOS:MONOSACRIDOS- contienen de 3 a 7 tomos de C Aldosas: grupo carbonilo en C primario Cetosas: grupo carbonilo en otro C (secundario); se denominan igual que sus respectivas aldosas, con ul- intercalado antes de -osa Tetrosas: 4 carbonos Pentosas: 5 carbonos Hexosas: 6 carbonos Heptosas : 7 carbonos

Estereoisomer(a)os centros quirales: distinta disposicin espacial de grupos Ismeros D e ismeros L: segn configuracin de centro quiral ms distante del carbonilo. Enantimeros: son dos ismeros pticos con al menos un centro de carbono asimtrico Epmeros: (dos) azcares que difieren tan solo e la configuracin alrededor de un tomo de Cespejo

Estructuras cclicas y lineales de monosacridos: aldotetrosas y azcares >5C, presentan forma cclica en solucin al formar un hemiacetal entre su grupo carbonilo y el O de un OH, generando un nuevo C asimtrico y dos nuevos estereoismeros y .

Forman, segn el nmero de tomos del anillo dos configuraciones (Frmulas de Haworth): piransica, derivada del pirano, hexagonal, de seis tomos (5-C y 1-O) furansica, derivada del furano, pentagonal, de cinco tomos (4-C y 1-O)

Derivados de las hexosas:Grupo OH del azcar puede estar sustituido por: Grupo NH2 aminoazcares. Se nombran aadiendo sufijo amina: glucosamina Derivados de estos: -Grupo amino casi siempre condensado con c.actico N-acetil-aminoazcares La oxidacin del carbono aldehdico (carbonilo primario)-COOH (cidos aldnicos) La oxidacin del otro carbono primario C6-COOH (cidos urnicos) Ambos forman steres intramoleculares estables lactonas

cido N-acetilneuramnico (c.silico) de 9C; importante en glucoprotenas y glucolpidos. Los grupos carboxlicos (= otros grupos cidos) estn ionizados a pH fisiolgico ( 7.4) Derivados fosforilados de azcares: formas fundamentales en metabolismo intermedio -Se condensa el azcar (grupo OH) con c.fosfrico ster fosfato (p.e.Glucosa-6-P) Al estar ionizada esta molcula, no puede salir de la clula

La fosforilacin tambin activa a los azcares para su transformacin en vas metablicas.

Los monosacridos son agentes reductores.Agentes oxidantes suaves como el Cu2+ oxidan el grupo carbonilo C=O a carboxilo COOH Utilidad para determinar azcares reductores (p.e.glucosa) en muestras clnicas.

OLIGOSACRIDOS Disacridos: Formados por monosacridos unidos covalentemente mediante:

- enlace O-glicosdico entre OH de uno de los monosacridos con el C anomrico ( o ) del otro-enlace N-glucosdico: une el C anomrico de un azcar y N de glucoprotenas o de bases de cidos nucleicos Convencin clave de nomenclatura: 1Azcar con C anomrico precedido de o , y de D o L, forma cclica (piranosil, furanosil) enlace entre parntesis y o y D o L del segundo azcar: p.e:: maltosa: -D-glucopiranosil-(14)- -D-glucopiranosa o resumido Glc(14)Glc lactosa: -D-galactopiranosil-(14)- -D-glucopiranosa o Gal(b14)Glc sacarosa: -D-fructofuranosil-(21)- -D-glucopiranosa

7.2 POLISACRIDOS O GLUCANOS - Es la forma ms abundante en la que se encuentran los glcidos - Son polmeros de peso molecular de medio a alto, aunque no suelen tener tamaos ni masas moleculares definidas. - Difieren segn: - los monmeros repetitivos que lo forman - homopolisacridos (un nico tipo de monmero) - heteropolisacridos (dos o ms tipos de monmero)

- la longitud de sus cadenas - los tipos de enlace entre los monosacridos - su grado de ramificacinlos homopolisacridos pueden ser formas de

almacenamiento energtico para humanosalmidn (exgeno) glucgeno (endgeno) tambin pueden ser estructurales (celulosa y quitina) los heteropolisacridos: aportan soporte extracelular en animales forman la matriz extracelular

HOMOPOLISACRIDOS:ALMIDN: est constituido por miles de restos de D-glucosa dos tipos de polmero de glucosa - lineal: amilosa (14) - ramificado: amilopectina: regin lineal (14), con ramificaciones (16) cada 20-30 restos Aunque es de origen vegetal, es la principal fuente de glucosa en humanos, al ser quimioheterotrofos. El almidn de la dieta humana se hidroliza por -amilasas (salival y pancretica) y glucosidasas intestinales que rompen los enlaces (14)

GLUCGENO: estructuralmente semejante a la amilopectina, con D- glucosas unidas (14) y (16), aunque ms ramificado (cada 8-12 restos glucosa) Se encuentra en grnulos intracelulares, junto a sus enzimas de sntesis y degradacin: Hgado: aprox. Un 7-10% de su peso (100-150 g) en adultos. Msculo: aprox. 1% de su masa Ventajas del almacenamiento de glucosa en forma de polisacrido (glucgeno) en vez de monosacrido - la cantidad de glucosa intracelular almacenada en el hgado en forma de glucgeno, correspondera a una concentracin en forma de monmero de 0,4 M, es decir, 80 veces superior a la concentracin normal en lquido extracelular (semejante a plasma), lo que dara lugar a: - un grave problema de osmolalidad para la clula - la necesidad de un sistema de transporte activo para introducir en la clula la glucosa extracelular, con alto costo de ATP

CELULOSA: - Polisacrido estructural, - de estructura lineal - [1-1,5 X 104 unidades de glucosa (-14)] - principal fuente de glucosa de los herbvoros (poseen una celulasa para digerirla)

estructura de la celulosa

QUITINA: - polisacrido lineal de N-acetilglucosamina (b-14) Diferencia con Celulosa: En lugar del -OH en sus C2, tiene una N-acetilglucosamina

Los glucosaminglucanos: son heteropolisacridos de la matriz extracelular; estn formados por unidades repetitivas de disacrido formado por: N-acetil-glucosamina o N-acetil-galactosamina + otro monosacrido suele ser un cido urnico, sobretodo ac.glucurnico. Algunos tienen grupos sulfato esterificados. Forman Proteoglucanos, con protenas extracelulares

GLUCOSAMINGLUCANOS IMPORTANTES Hialuronano (ac.hialurnico, hialuronato): Formado por N-Acetil-Glucosamina (GlcNAc) y Ac.Glucurnico (GlcA) Tamao mayor de 2X 106 d (hasta 50.000 repeticiones del disacrido) Fundamental en lubricacin Lquido sinovial; humor vtreo, etc. Componente esencial de matriz extracelular de cartlago y tendones. Se rompe (hidroliza) con la hialuronidasa

Sulfato de condroitina Contribuye a resistencia a la tensin de: cartlago, tendones, ligamentos y aorta

Sulfato de queratan No tiene Ac.urnico. En crnea, cartlagos, huesos y sustancia crnea de cl. muertas.

Sulfato de dermatan Contribuye a flexibilidad de piel, vasos y vlvulas cardiacasSulfato de dermatan

Sulfato de heparn Producido por todas las clulas Interacciona con protenas, como factores de crecimiento, componentes e la matriz, etc. La Heparina, producida por mastocitos, inhibe la coagulacin al unirse a la antitrombina

Glucoclix: capa glucdica de oligosacridos especficos unidos a membrana plasmtica Es una superficie rica en informacin de la clula con su entorno.

glycocalyx

Diagrama simplificado de la cubierta celular (glucocalix) La cubierta celular est formada por cadenas laterales de oligosacridos de glucolpidos, y de glucoprotenas integrales de membranay cadenas de polisacridos en proteoglucanos integrales de membrana.

7.3 Glucoconjugados: proteoglucanos, glucoprotenas y glucolpidos Polisacridos y Oligosacridos importantes como transportadores de informacin. Glucoconjugado: glcido portador de informacin unido covalentemente - a protena - Proteoglucanos: heteropolisacrido (glucosaminoglucano)-Ser- protena ncleo - Glucoprotenas: Oligosacrido-(Ser /Thr o Asp)- protena - a lpido - Glucolpidos - Proporcionan comunicacin entre clulas y su entorno extracelular Modulan la interaccin de los ligandos con sus receptores especficos

-

- Etiquetan protenas para su transporte y localizacin en orgnulos especficos o para su destruccin (protenas malformadas o superfluas) - Actan como sitios de reconocimiento de molculas de sealizacin extracelulares factores de crecimiento,(por ejemplo) parsitos extracelulares (bacterias o virus).

Los glucoconjugados juegan un papel central en el reconocimiento y la adhesin clula-clula, en la migracin celular durante el desarrollo, en la coagulacin sangunea, en la respuesta inmunitaria, en la cicatrizacin de las heridas y en otros procesos celulares.

La Matriz Extracelular mantiene unidas las clulas y forma un medio poroso para la difusin de nutrientes y oxgeno a las clulas. Est asociada a protenas fibrosas como colgenos, elastina y fibronectina.

PROTEOGLUCANOS (PG): son macromolculas de la superficie celular o de la matriz extracelular con una o ms cadenas de glucosaminoglucano unidas covalentemente a: una protena de membrana o a una protena de secrecin. pueden unirse a prot. extracel. por interaccines electrostticas con grupos () del polisacrido. Son los principales componentes de todas las matrices extracelulares: en mamferos > 40 tipos. Actan de organizadores tisulares Unidad bsica de los proteoglucanos: protena ncleo unida covalentemente con glucosaminoglucanos a OH de Ser, por un puente tetrasacrido. (Fig. 7-24).

Familias de proteoglucanos de membrana con sulfato de heparn. Sindecanos: protena ncleo con un nico dominio transmembrana y un dominio extracelular con 3-5 cadenas de: sulfato de heparn sulfato de condroitina, en algunos casos (Fig. 7-25a). Contienen dominios repetitivos (como los glupicanos): - NS: ricos en restos sulfatados, su patrn depende de cada proteoglucano - NA: ricos en restos GlcNAc y GlcA no modificados -Diferentes tipos de clulas pueden tener una misma protena ncleo con diferentes NS Pueden ser liberados al espacio extracelular mediante: - Proteasa de la ECM: corta liberando los dominios extramembrana del sindecn.

Glupicanos: - unidos a membrana por anclaje lipdico, derivado del fosfatidil inositol. Pueden ser liberados al espacio extracelular mediante: -Fosfolipasa: rompe conexin al lipido de membrana liberando los glupicanos. Contienen dominios repetitivos (como los sindecanos): - NS: ricos en restos sulfatados, su patrn depende de cada proteoglucano - NA: ricos en restos GlcNAc y GlcA no modificados Diferentes tipos de clulas pueden tener una misma protena ncleo con diferentes NS

Las propiedades de protenas extracelulares y de molculas de sealizacin se modfican a consecuencia de la unin especfica a los dominios NS - por cambio conformacin, con activacin, de la protena por unin a grupos NS adyacentes - por potenciacin de interaccin entre protenas, por unin a dominios NS adyacentes

- por unin de molculas de sealizacin extracelulares a NS, actuando el PG como correceptor- por concentracin de molculas solubles extracelulares en superficie celular por interaccin electrosttica con NS.

Formacin de agregados de Proteoglucanos PG (p.e. agragacn): - Algunos PG pasan de 2 X 106 daltons ----> 2 X 108 d + agua asociada tamao = una bacteria - se entrelazan con protenas fibrosas de la Matriz (colgeno, fibronectina, elastina)

Interacciones clula-matriz sirven para: anclar clulas a material extracelular crear vas de migracin de clulas transmitir informacin en ambas direcciones a travs de la membrana plasmtica.

GLUCOPROTENAS (GP): contienen Oligosacridos unidos covalentemente - son conjugados protena-glucano (glucano: menor, ramificado y con ms variabilidad) - unin de glucano a O de Ser/Thr o a N de Asn - la mitad de las protenas de los mamferos estn glucosiladas - las cadenas de oligosacrido (glucano) pueden ser: nicas mltiples (1-70% de la masa de la GP)

Figura 7-29 Unin de oligosacridos a glucoprotenas

Mucinas: con grandes cantidades de O oligosacridos moco. Fijan mucha agua por sus glucanos Algunas GP actan como sistemas de regulacin alternando la unin Ser O-GlcNAc con Ser-O-Pi, Glucoforina A tiene un 60% de Glcidos 16 cadenas oligosacridos = 60-70 restos de monosacrido Muchas de las protenas secretadas son GP: la mayora de las del plasma, leche y hormonas FSH,LH,TSH Ventajas biolgicas de glicosilar protenas: - modificar la polaridad y solubilidad de las protenas - Marcar su destino en retculo endoplsmico y Golgi, poco despus de su sntesis - Actan en control de calidad de protenas al dirigir las mal plegadas a su degradacin Son numerosas y suelen ser graves, las enfermedades genticas debidas a trastornos de la glucosilacin

Algunos lpidos contienen oligosacridos

Glucolpidos: son esfingolpidos de membrana con oligosacridos en los grupos hidroflicos de cabeza. Actan como sitios especficos para el reconocimiento por las lectinas; igual que las glucoprotenasImportantes en cerebro y neuronas que tienen muchos glucolpidos - importantes en la conduccin nerviosa y en la formacin de mielina. Los glucolpidos tambin intervienen en la transduccin de seales en las clulas. Gangliosidos: - son lpidos de membrana - su cabeza polar es un oligosacrido con c. silico - participan en los grupos sanguneos humanos - se localizan en la cara externa de la membrana plasmtica - importantes en serotipos de clulas bacterianasGLUCMICA Es la caracterizacin sistemtica de todos los componentes glucdicos de determinadas clulas o tejidos, incluidos los unidos a protenas o a lpidos

7.4 GLCIDOS COMO MOLCULAS QUE CONTIENEN INFORMACIN: el cdigo de los azcares Los Oligosacridos participan en: codificacin acerca del destino de las protenas interacciones intracelulares diferenciacin celular desarrollo de tejidos seales extracelulares Importancia para la codificacin de los oligosacridos, el nmero de monosacridos; la disposicin; orden en su posicin; configuracin de enlaces, o ; grado de linealidad o de ramificacin; Hay unos 20 monosacridos diferentes que forman oligosacridos Adems cada uno puede variar con su sulfatacin Potencial de informacin de glcidos superior al de aminocidos peptdicos y bases de ac.nuclicos

Las Lectinas son protenas que leen el cdigo de los azcares e intervienen en muchos procesos. se unen a glcidos con: muy alta especificidad afinidad moderada o alta -Actan en reconocimiento inter- e intracelular -Pueden modificar la vida media de muchas hormonas peptdicas (LH, TSH) potenciando la sealizacin para captacin y eliminacin de ligando(hormona) receptor Las interacciones lectina-glcido son muy especficas y a menudo polivalentes En interacciones lectina-oligosacrido es esencial una estructura del oligosacrido y unvocamente de la lectina muy especfica, lo que se logra gracias a la alta informatividad de los oligosacridos. Los restos de c.silico de muchas glucoprotenas las protegen de su degradacin por el hgado.

Un mecanismo semejante elimina los eritrocitos viejos .

Importancia de las lectinas en mecanismos de infeccin, participando selectinas, integrinas

FIGURA 7-31 Papel de las interacciones lectina ligando en el movimiento de los linfocitos hacia el lugar de una infeccin o una lesin. Un neutrfilo que circula por un capilar se retrasa debido a interacciones transitorias entre las molculas de P-selectina de la membrana plasmtica de las clulas endoteliales del capilar y los ligandos glucoproticos de la P-selectina situados en la superficie del neutrfilo. A medida que interacciona con sucesivas molculas de P-selectina, los neutrfilos ruedan a lo largo de la superficie del capilar. En las proximidades de la zona de inflamacin, interacciones ms fuertes entre la integrina de la superficie del capilar y sus ligandos en la superficie del neutrfilo conducen a una fuerte adhesin. El neutrfilo deja de rodar y, bajo la influencia de seales procedentes de la zona de inflamacin, comienza la extravasacin -paso a travs de la pared del capilar- mientras se dirige al lugar de la inflamacin.

Ciertos virus como de la gripe, se unen a sus clulas husped a travs de interaccio-nes con oligosacridos expuestos en la superficie de la clula husped. La lectina del virus de la gripe, es la protena HA (hemaglutinina). Una sialidasa vrica (neuraminidasa) corta el residuo terminal de cido silico de los oligosacridos de la clula husped, lo que libera las partculas vricas de su interaccin con la clula e impide su agregacin con otra. Los frmacos antivricos oseltamivir (Tamiflu) y Zanamivir (Relenza) se utilizan clnicamente en el tratamiento de la gripe. Estos medicamentos son anlogos de azcares; inhiben la sialidasa vrica al competir con los oligosacridos de la clula husped para unirse a ella.

Las interacciones lectina-glcido son muy especficas y con frecuencia polivalentes. Necesidad de que la estructura del oligosacrido sea nica para un reconocimiento especfico. La afinidad del oligosacrido por su lectina puede ser baja, pero la efectividad de unin puede aumentar mucho por la multivalencia de la lectina al poseer mltiples dominios CBD (dominios de unin a carbohidratos)