Antimuscarínicos de larga duración (LAMAS)

PEDRO GARCÍA RAMOSC.S. DON BENITO OESTE. 21 JUNIO 2013

LAMAS Y DISPOSITIVOS

Fenotipo

I(Leve)

II(Moderado)

III(Grave)

IV(Muy grave)

Nivel de gravedad de GesEPOC

Fenotipo mixto EPOC-Asma

( ± agudizac.)B

Fenotipo no agudizador

con enfisema o bronquitis crónica

A

Fenotipo agudizador

con enfisemaC

Fenotipo agudizador

con bronquitis crónica

D

LAMA o LABA LABA o LAMA LABA + LAMA LABA + LAMA+TeofilinasSABA o SAMA* LABA + LAMA

LABA + CI LABA + CI LABA + LAMA + CI LABA + LAMA+ CIValorar añadir teofilinaValorar añadir IFDE4*

LAMA o LABA (LABA o LAMA) + CI LABA + LAMA+CiLABA + LAMA + CI

Valorar añadir teofilinaSABA o SAMA

LAMA o LABA

LABA + LAMA

(LABA o LAMA) + (CI o IFDE4)

LABA+LAMA + (CI o IFDE4)

(LABA o LAMA) + CI + RoflumilastValorar añadir carbo o NAC**

LABA + LAMA + CI + IFDE4

SABA o SAMA

A-I A-II A-III A-IV

B-I B-II B-III B-IV

C-I C-II C-III C-IV

D-I D-II D-III D-IV

LABA+LAMA + CI o IFDE4Valorar añadir carbo o NAC**

Valorar añadir teofilinasValorar añadir antibióticos

LAMA LABA Corticoides

12 horas Aclidinio Darotropio

Salmeterol Formoterol

Beclometasona Budesonida Fluticasona propionat

24 horas Tiotropio Glicopirronio Umeclidinio

Indacaterol Vilanterol Olodaterol Carmoterol

Ciclesonida Mometasona Fluticasona furoato

Triple terapia inhalada.A un paso…..

Proyectos en marcha

Van Noord JA, Buhl R, LaForce C, Martin C, Jones F, Dolker M, Overend T: QVA149, a novel combination of indacaterol and glycoprronium, demonstrates superior bronchodilation compared with indacaterol or placebo in patients with COPD [abstract]. Eur Respir J 2009;34,Suppl 53:E4347.Fabbri LM, van de Maele B, Lemmens B, Martin C, Horton R, Dolker M, Overend T: Cardiovascular safety of QVA149, a novel combination of indacaterol and glycopyrronium compared with indacaterol and placebo in patients with COPD [abstract]. Eur Respir J 2009;34,Suppl.53:P2027.

Autonómico Somático

Inervación simpática glándula suprarrenal Simpática Parasimpático

Sin ganglioAcetilcolinaAcetilcolinaAcetilcolina

Glánd. suprarrenal

Adrenalina(liberada

a la sangre)Noradrenalina Acetilcolina Acetilcolina

Músculo estriado

Receptornicotínico Receptor

muscarínico Receptor

adrenérgico Receptor

adrenérgico

Neurona preganglionar

Transmisorgangliónico

TransmisorNeuroefector

Órganos efectores

Receptor Localización principal Sistema de 2º mensajeros

M1 Neuronas del SNC, neuronas

postganglionares simpáticas, sistema

digestivo, algunos sitios presinápticos

Fosfolipasa C. IP3 y DAG. Ca++

citosólico

M2 Miocardio, músculo liso, SNC

Inhibición de la adenilciclasa y AMPc y apertura de canales de K+

M3 Tejido glandular, vasos (músculo liso y endotelio)

Fosfolipasa C. IP3 y DAG. Ca++

citosólicoM4 SNC Inhibición de la adenilciclasa y

AMPc y apertura de canales de K+

M5 SNC Fosfolipasa C. IP3 y DAG. Ca++

citosólico

Receptores Muscarínicos

Ach y receptor muscarínico.

Roux E, Molimard M, Savineau JP, Marthan R. Muscarinic stimulation of airway smooth muscle cells. Gen Pharmacol. 1998;31:349-56.

Indirecta y directa de la relajación del músculo liso antagonistas muscarínicos (X) bloquean los receptores M3 para prevenir la unión de acetilcolina (ACh), estimulando indirectamente relajación del músculo liso a través de la inhibición de la broncoconstricción. β 2 -agonistas interactúan con β 2 β receptores ( 2 R) para activar el acoplamiento de la proteína G estimuladora (G s ) con la adenilciclasa (AC). Esto conduce a una mayor producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que activa la proteína quinasa A (PKA) y los resultados en la relajación del músculo liso. β 2 -agonistas también pueden interactuar con presináptica β 2rupias en ganglios parasimpáticos, la neurotransmisión parasimpático modulación.

Antimuscarinicos derivados del Br. ipratropio.

• Broncodilatación, taquicardia, disminución secreciones.• Poco efecto en SNC: no cruzan BHE. • Poco efecto mucociliar. • Poca penetración ocular.• Efecto colat: xerostomía.• Menos de 1% se absorbe sistémico.

– Aerosol: 90% tragado. • Eliminación en heces.

– T1/2 3hrs.– Máx. respuesta 30-90´.

• Tiotropio más lento.– Duración: 4-6hrs.

• Tiotropio: 24hrs x disociarse más lento de receptores muscarínicos.

Evolución

Atrovent 1979

Combiven

t 1997 2007

Spiriva 2007

Glicopirronio y Aclidinio 2013

QVA 129.

2014-5?

Umeclidinio y

Darotropio

Dificultad respiratoria Tos Atrapamiento aereo SibilanciasExpectoración

El peor periodo del día en la EPOC

Kessler, et al. ERJ. 2011; 37: 264-272

Dificultad respiratoria

Tos

Primera hora Mañana Tarde NocheAl anochecerDespertar

Primera hora Mañana Tarde NocheAl anochecerDespertar

El peor periodo del día en la EPOC

Kessler, et al. ERJ. 2011; 37: 264-272

Expectoración

Sibilancias

Primera hora Mañana Tarde NocheAl anochecerDespertar

Primera hora Mañana Tarde NocheAl anochecerDespertar

Actividades matutinas más afectadas por la EPOC

Partridge, et al. Curr Med Res Opin. 2009; 25: 2.043-2.048.

Subir y Bajar escaleras

Ponerse zapatos

Hacer la cama

Ducharse Secarse Vestirse Pasear alrededor de casa

Lavar platos

Arreglar la habitación

Asearse Hacer el desayuno

Desayunar Ir al baño

Limpiarse los dientes

Todos los pacientes (N= 803)

Pacientes conEPOC severa (N=289)

Esca

la d

e 1

a 10

Variabilidad de los síntomas en la EPOC

Espinosa de los Monteros, et al. Arch Bronconeumol. 2012; 48: 3-7.

¿Qué nos aporta?

• Inicio de acción rápido• Duración prolongada de la acción• Selectividad del receptor M3 en comparación

con la de M2/M1• Escasa absorción sistémica• Rápida eliminación de la circulación sistémica• Índice terapéutico favorable• Inhibición de la broncoconstricción sin efectos

cardiovasculares sistémicos

AClidinium in Chronic Obstructive Respiratory Disease (Aclidinio en enfermedad pulmonar obstructiva crónica) COPD I y COPD II de 12 semanas de duración, y el estudio Aclidinium To Treat AIrway obstruction in COPD PatieNts (Aclidinio para tratar obstrucción de las vías respiratorias en pacientes con EPOC) de 24 semanas de duración

Ensayos clinicos en Fase III del Aclidinio

Eficacia Clínica

1. Función pulmonar2. Resistencia al ejercicio3. Disnea (TDI. Transition Dyspnoea Index )4. Estado de salud (SGRQ. St. George’s

Respiratory Questionnaire )5. Exacerbaciones6. Capacidad inspiratoria

Leas

t squ

ares

mea

n tr

ough

FEV

1 (L)

n=508 n=248 n=512 n=243 n=461 n=217

GLOW1: Mejora estable en FEV1 valle desde Día 1 y mantenida durante todo el estudio

NVA 237 50 μg o.d. Placebo

Día 1 Semana 12(objetivo primario)

Semana 26

1.6

1.4

1.2

1.0

D’Urzo et al. Resp res 2011;7:156

Data are least squares means ± standard error; *p<0.001Treatment differences: Day 1 = 105 ± 10.9 mL; Week 12 = 108 ± 14.8 mL; Week 26 = 113 ± 16.5 mL

0.8

105mL* 108mL* 113mL*

GLOW2: FEV1 valle en Día 2, Semanas 12 (objetivo primario), 26 y 52

8391

8397

84

134

89

108

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Impr

ovem

ent i

n tr

ough

FEV

1 vs

pla

cebo

(mL)

Day 2 Week 12objetivo primario

Week 26 Week 52

NVA237 50 µg o.d.

Tiotropium 18 µg o.d.

******

******

***

***†

***

***

***p<0.001 vs placebo; †p=0.007 vs tiotropium.

Data LSMs ± 95% CI

Glicopirronio mejoró significativamente el FEV1 valle versus placebo, comparable con tiotropio abierto

GLOW2: mejora en disnea(TDI focal score)

• Glycopyrronium mejoró significativamente la disnea (TDI focal score) versus placebo y fue comparable con tiotropium versus placebo

• Más pacientes consiguieron una mejora clinicamente importante en disnea versus placebo (semana 26)

*p<0.05, **p<0.01 versus placebo; Data are LSMs ± 95% CI. TDI ≥1 point = minimum clinically important difference; o.d. = once-daily; TDI = Transition Dyspnea Index Adapted from Kerwin et al. Eur Respir J. 2012

55.3

44.2

53.4

Impr

ovem

ent i

n TD

I foc

al s

core

vers

us p

lace

bo

Week 52

IMPR

OVE

MEN

T

Week 12 Week 26 (key secondary

endpoint)

Glycopyrronium 44 µg o.d. (N=525)Open-label tiotropium 18 µg o.d. (N=267)

*

****

**

Odds ratio: 1.58 (95% CI: 1.118, 2.245); p=0.01

Glycopyrronium 44 μg o.d. (N=525)

Placebo(N=268)

Open-label tiotropium 18

μg o.d.(N=267)

Patie

nts

achi

evin

g ≥1

poi

nt im

prov

emen

t in

TDI (

%)

60

50

40

30

20

10

0

2

1.5

0.5

0

–0.5

0.26

0.6

0.94

0.810.66

0.57

1

Porcentaje de días con síntomas matutinos y nocturnos durante las 24 semanas de tratamiento con Aclidinio 322 μg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 μg b.i.d. o placebo (ITT; UOC) en el estudio ATTAIN (Agusti et al 2011).

**p < 0,01; ***p < 0,0001; en comparación con el placebo 200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobada. Aclidinio 322 μg se corresponde con el contenido de aclidinio de 400 μg de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobada. ATTAIN, Aclidinium To Treat Airway obstruction in COPD patieNts (Aclidinio para el tratamiento de la obstrucción de las vías aereas en pacientes con EPOC); b.i.d., dos veces al día; ITT, intención de tratar, UOC, última observación considerada.

ESTADO DE SALUD (SGRQ)GLOW2: Efecto de glicopirronio y de tiotropio en la puntuación del SGRQ a las 52 semanas

Estudio LAS35 (ITT; UOC) (Gelb et al 2012).

Variación FEV1

FEV1 con Glicopirronio/Tiotropio FEV1 con Aclidinio/Tiotropio

Seguridad y tolerabilidad

• Acontecimientos adversos comunes• Análisis post hoc de GLOW1 y datos

combinados de GLOW2• Acontecimientos adversos graves• Muertes• Seguridad cardiovascular• Signos vitales y pruebas cardiológicas y de

laboratorio

29

1) Más frecuente para glicopirronio que para placebo en la base de datos de 12 meses únicamente

2) Observado más frecuentemente para glicopirronio que para placebo en

pacientes de edad avanzada >75 años únicamente

Infecciones e infestacionesRinofaringitis1) FrecuenteRinitis Poco frecuenteCistitis Poco frecuenteTrastornos del metabolismo y de la nutriciónHiperglucemia Poco frecuenteTrastornos psiquiátricosInsomnio FrecuenteTrastornos del sistema nerviosoCefalea2) FrecuenteHipoestesia Poco frecuenteTrastornos cardiacosFibrilación auricular Poco frecuentePalpitaciones Poco frecuenteTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosCongestión sinusal Poco frecuenteTos productiva Poco frecuenteIrritación de garganta Poco frecuenteEpistaxis Poco frecuenteTrastornos gastrointestinalesSequedad bucal FrecuenteGastroenteritis FrecuenteDispepsia Poco frecuenteCaries dental Poco frecuenteTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoErupción cutánea Poco frecuenteTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoDolor en las extremidades Poco frecuenteDolor torácico musculoesquelético Poco frecuenteTrastornos renales y urinariosInfección del tracto urinario2) FrecuenteDisuria Poco frecuenteRetención urinaria Poco frecuenteTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFatiga Poco frecuenteAstenia Poco frecuente

Reacciones adversas notificadas en la base de datos en agrupación de 6 meses

30

La co-administración de Seebri con otros anticolinérgicos no se ha estudiado y no se recomienda

No para uso agudo

• Seebri Breezhaler es un tratamiento diario para el mantenimiento a largo plazo • No está indicado como terapia de rescate

Efecto anticolinérgico

• Seebri Breezhaler debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o retención de orina

Insuficiencia Renal Severa

• Seebri Breezhaler debe usarse sólo si el beneficio esperado supera el potencial riesgo

• Los pacientes deben ser monitorizados para detectar posibles reacciones adversas

Enfermedad Cardiovascular

• En los estudios de fase III no se incluyeron pacientes con Isquemia Coronaria Inestable o Arrítmias

• Seebri Breezhaler debe usarse con precaución en esos grupos de pacientes

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES

31

Poblaciones especiales

Ancianos • Seebri Breezhaler puede utilizarse a las dosis recomendadas en mayores de 75 años

Deterioro Renal

• Seebri Breezhaler puede utilizarse a las dosis recomendadas en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada

• En pacientes con insuficiencia renal severa o terminal requiriendo diálisis, Seebri Breezhaler debe usarse sólo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial

Deterioro Hepático

• No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática• Seebri Breezhaler se elimina predominatemente por excreción renal, por

ello no se espera un incremento relevante de la exposición en pacientes con insuficiencia hepática

Población Pediátrica

• No existe un uso relevante de Seebri Breezhaler in la población pediátrica (menores de 18 años) para la indicación de EPOC

RESUMEN Ipratropio Tiotropio Aclidinio Glicopirronio

Inicio de acción rápido (minutos) 12 50 29 6

Duración prolongada de la acción en INHALADOR 6 27 12 33

Selectividad cinética del receptor M3 en comparación con la de M2/M1

1 4,3 1 10,7

Escasa absorción sistémica Baja Muy Baja Muy Baja Muy BajaInhibición de la broncoconstricción sin efectos cardiovasculares (bradicardia, hipotensión)

++ ++ +++ +++

Función pulmonar a las 52 semanas ++ +++ ++++ ++++

Resistencia al ejercicio No hay datos No hay datos Aumento del 21%

Disnea (TDI) Incremento de la MMC 2,26 2 2,13Estado de salud percibido (SGRQ) -2,84 -5 -3,32Exacerbaciones -0,36 Entre 7 y 14% -0,34

Acontecimientos adversos comunesInferiores a placebo 74%

57% en 24 semanasInferiores a placebo 76%

Acontecimientos adversos gravesInferiores a placebo 15%

5,6% en 24 semanas

Inferiores a placebo 12%

Muertes 0,006 No hay datos 0,006Publicaciones Cientificas 567 22 15Estudios Registrados 192 23 24Estudios fase III y IV 19 3 2Precio mes de tratamiento 6 53 47 47

RESUMEN Ipratropio Tiotropio Aclidinio Glicopirronio

Inicio de acción rápido (minutos) 12 50 29 6

Duración prolongada de la acción en INHALADOR 6 27 12 33

Selectividad cinética del receptor M3 en comparación con la de M2/M1

1 4,3 1 10,7

Escasa absorción sistémica Baja Muy Baja Muy Baja Muy BajaInhibición de la broncoconstricción sin efectos cardiovasculares (bradicardia, hipotensión)

++ ++ +++ +++

Función pulmonar a las 52 semanas ++ +++ ++++ ++++

Resistencia al ejercicio No hay datos No hay datos Aumento del 21%

Disnea (TDI) Incremento de la MMC 2,26 2 2,13Estado de salud percibido (SGRQ) -2,84 -5 -3,32Exacerbaciones -0,36 Entre 7 y 14% -0,34

Acontecimientos adversos comunesInferiores a placebo 74%

57% en 24 semanasInferiores a placebo 76%

Acontecimientos adversos gravesInferiores a placebo 15%

5,6% en 24 semanas

Inferiores a placebo 12%

Muertes 0,006 No hay datos 0,006Publicaciones Cientificas 567 22 15Estudios Registrados 192 23 24Estudios fase III y IV 19 3 2Precio mes de tratamiento 6 53 47 47