Antimuscarínicos de larga duración (LAMAS)
PEDRO GARCÍA RAMOSC.S. DON BENITO OESTE. 21 JUNIO 2013
LAMAS Y DISPOSITIVOS
Fenotipo
I(Leve)
II(Moderado)
III(Grave)
IV(Muy grave)
Nivel de gravedad de GesEPOC
Fenotipo mixto EPOC-Asma
( ± agudizac.)B
Fenotipo no agudizador
con enfisema o bronquitis crónica
A
Fenotipo agudizador
con enfisemaC
Fenotipo agudizador
con bronquitis crónica
D
LAMA o LABA LABA o LAMA LABA + LAMA LABA + LAMA+TeofilinasSABA o SAMA* LABA + LAMA
LABA + CI LABA + CI LABA + LAMA + CI LABA + LAMA+ CIValorar añadir teofilinaValorar añadir IFDE4*
LAMA o LABA (LABA o LAMA) + CI LABA + LAMA+CiLABA + LAMA + CI
Valorar añadir teofilinaSABA o SAMA
LAMA o LABA
LABA + LAMA
(LABA o LAMA) + (CI o IFDE4)
LABA+LAMA + (CI o IFDE4)
(LABA o LAMA) + CI + RoflumilastValorar añadir carbo o NAC**
LABA + LAMA + CI + IFDE4
SABA o SAMA
A-I A-II A-III A-IV
B-I B-II B-III B-IV
C-I C-II C-III C-IV
D-I D-II D-III D-IV
LABA+LAMA + CI o IFDE4Valorar añadir carbo o NAC**
Valorar añadir teofilinasValorar añadir antibióticos
LAMA LABA Corticoides
12 horas Aclidinio Darotropio
Salmeterol Formoterol
Beclometasona Budesonida Fluticasona propionat
24 horas Tiotropio Glicopirronio Umeclidinio
Indacaterol Vilanterol Olodaterol Carmoterol
Ciclesonida Mometasona Fluticasona furoato
Triple terapia inhalada.A un paso…..
Proyectos en marcha
Van Noord JA, Buhl R, LaForce C, Martin C, Jones F, Dolker M, Overend T: QVA149, a novel combination of indacaterol and glycoprronium, demonstrates superior bronchodilation compared with indacaterol or placebo in patients with COPD [abstract]. Eur Respir J 2009;34,Suppl 53:E4347.Fabbri LM, van de Maele B, Lemmens B, Martin C, Horton R, Dolker M, Overend T: Cardiovascular safety of QVA149, a novel combination of indacaterol and glycopyrronium compared with indacaterol and placebo in patients with COPD [abstract]. Eur Respir J 2009;34,Suppl.53:P2027.
Autonómico Somático
Inervación simpática glándula suprarrenal Simpática Parasimpático
Sin ganglioAcetilcolinaAcetilcolinaAcetilcolina
Glánd. suprarrenal
Adrenalina(liberada
a la sangre)Noradrenalina Acetilcolina Acetilcolina
Músculo estriado
Receptornicotínico Receptor
muscarínico Receptor
adrenérgico Receptor
adrenérgico
Neurona preganglionar
Transmisorgangliónico
TransmisorNeuroefector
Órganos efectores
Receptor Localización principal Sistema de 2º mensajeros
M1 Neuronas del SNC, neuronas
postganglionares simpáticas, sistema
digestivo, algunos sitios presinápticos
Fosfolipasa C. IP3 y DAG. Ca++
citosólico
M2 Miocardio, músculo liso, SNC
Inhibición de la adenilciclasa y AMPc y apertura de canales de K+
M3 Tejido glandular, vasos (músculo liso y endotelio)
Fosfolipasa C. IP3 y DAG. Ca++
citosólicoM4 SNC Inhibición de la adenilciclasa y
AMPc y apertura de canales de K+
M5 SNC Fosfolipasa C. IP3 y DAG. Ca++
citosólico
Receptores Muscarínicos
Ach y receptor muscarínico.
Roux E, Molimard M, Savineau JP, Marthan R. Muscarinic stimulation of airway smooth muscle cells. Gen Pharmacol. 1998;31:349-56.
Indirecta y directa de la relajación del músculo liso antagonistas muscarínicos (X) bloquean los receptores M3 para prevenir la unión de acetilcolina (ACh), estimulando indirectamente relajación del músculo liso a través de la inhibición de la broncoconstricción. β 2 -agonistas interactúan con β 2 β receptores ( 2 R) para activar el acoplamiento de la proteína G estimuladora (G s ) con la adenilciclasa (AC). Esto conduce a una mayor producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que activa la proteína quinasa A (PKA) y los resultados en la relajación del músculo liso. β 2 -agonistas también pueden interactuar con presináptica β 2rupias en ganglios parasimpáticos, la neurotransmisión parasimpático modulación.
Antimuscarinicos derivados del Br. ipratropio.
• Broncodilatación, taquicardia, disminución secreciones.• Poco efecto en SNC: no cruzan BHE. • Poco efecto mucociliar. • Poca penetración ocular.• Efecto colat: xerostomía.• Menos de 1% se absorbe sistémico.
– Aerosol: 90% tragado. • Eliminación en heces.
– T1/2 3hrs.– Máx. respuesta 30-90´.
• Tiotropio más lento.– Duración: 4-6hrs.
• Tiotropio: 24hrs x disociarse más lento de receptores muscarínicos.
Evolución
Atrovent 1979
Combiven
t 1997 2007
Spiriva 2007
Glicopirronio y Aclidinio 2013
QVA 129.
2014-5?
Umeclidinio y
Darotropio
Dificultad respiratoria Tos Atrapamiento aereo SibilanciasExpectoración
El peor periodo del día en la EPOC
Kessler, et al. ERJ. 2011; 37: 264-272
Dificultad respiratoria
Tos
Primera hora Mañana Tarde NocheAl anochecerDespertar
Primera hora Mañana Tarde NocheAl anochecerDespertar
El peor periodo del día en la EPOC
Kessler, et al. ERJ. 2011; 37: 264-272
Expectoración
Sibilancias
Primera hora Mañana Tarde NocheAl anochecerDespertar
Primera hora Mañana Tarde NocheAl anochecerDespertar
Actividades matutinas más afectadas por la EPOC
Partridge, et al. Curr Med Res Opin. 2009; 25: 2.043-2.048.
Subir y Bajar escaleras
Ponerse zapatos
Hacer la cama
Ducharse Secarse Vestirse Pasear alrededor de casa
Lavar platos
Arreglar la habitación
Asearse Hacer el desayuno
Desayunar Ir al baño
Limpiarse los dientes
Todos los pacientes (N= 803)
Pacientes conEPOC severa (N=289)
Esca
la d
e 1
a 10
Variabilidad de los síntomas en la EPOC
Espinosa de los Monteros, et al. Arch Bronconeumol. 2012; 48: 3-7.
¿Qué nos aporta?
• Inicio de acción rápido• Duración prolongada de la acción• Selectividad del receptor M3 en comparación
con la de M2/M1• Escasa absorción sistémica• Rápida eliminación de la circulación sistémica• Índice terapéutico favorable• Inhibición de la broncoconstricción sin efectos
cardiovasculares sistémicos
AClidinium in Chronic Obstructive Respiratory Disease (Aclidinio en enfermedad pulmonar obstructiva crónica) COPD I y COPD II de 12 semanas de duración, y el estudio Aclidinium To Treat AIrway obstruction in COPD PatieNts (Aclidinio para tratar obstrucción de las vías respiratorias en pacientes con EPOC) de 24 semanas de duración
Ensayos clinicos en Fase III del Aclidinio
Eficacia Clínica
1. Función pulmonar2. Resistencia al ejercicio3. Disnea (TDI. Transition Dyspnoea Index )4. Estado de salud (SGRQ. St. George’s
Respiratory Questionnaire )5. Exacerbaciones6. Capacidad inspiratoria
Leas
t squ
ares
mea
n tr
ough
FEV
1 (L)
n=508 n=248 n=512 n=243 n=461 n=217
GLOW1: Mejora estable en FEV1 valle desde Día 1 y mantenida durante todo el estudio
NVA 237 50 μg o.d. Placebo
Día 1 Semana 12(objetivo primario)
Semana 26
1.6
1.4
1.2
1.0
D’Urzo et al. Resp res 2011;7:156
Data are least squares means ± standard error; *p<0.001Treatment differences: Day 1 = 105 ± 10.9 mL; Week 12 = 108 ± 14.8 mL; Week 26 = 113 ± 16.5 mL
0.8
105mL* 108mL* 113mL*
GLOW2: FEV1 valle en Día 2, Semanas 12 (objetivo primario), 26 y 52
8391
8397
84
134
89
108
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Impr
ovem
ent i
n tr
ough
FEV
1 vs
pla
cebo
(mL)
Day 2 Week 12objetivo primario
Week 26 Week 52
NVA237 50 µg o.d.
Tiotropium 18 µg o.d.
******
******
***
***†
***
***
***p<0.001 vs placebo; †p=0.007 vs tiotropium.
Data LSMs ± 95% CI
Glicopirronio mejoró significativamente el FEV1 valle versus placebo, comparable con tiotropio abierto
GLOW2: mejora en disnea(TDI focal score)
• Glycopyrronium mejoró significativamente la disnea (TDI focal score) versus placebo y fue comparable con tiotropium versus placebo
• Más pacientes consiguieron una mejora clinicamente importante en disnea versus placebo (semana 26)
*p<0.05, **p<0.01 versus placebo; Data are LSMs ± 95% CI. TDI ≥1 point = minimum clinically important difference; o.d. = once-daily; TDI = Transition Dyspnea Index Adapted from Kerwin et al. Eur Respir J. 2012
55.3
44.2
53.4
Impr
ovem
ent i
n TD
I foc
al s
core
vers
us p
lace
bo
Week 52
IMPR
OVE
MEN
T
Week 12 Week 26 (key secondary
endpoint)
Glycopyrronium 44 µg o.d. (N=525)Open-label tiotropium 18 µg o.d. (N=267)
*
****
**
Odds ratio: 1.58 (95% CI: 1.118, 2.245); p=0.01
Glycopyrronium 44 μg o.d. (N=525)
Placebo(N=268)
Open-label tiotropium 18
μg o.d.(N=267)
Patie
nts
achi
evin
g ≥1
poi
nt im
prov
emen
t in
TDI (
%)
60
50
40
30
20
10
0
2
1.5
0.5
0
–0.5
0.26
0.6
0.94
0.810.66
0.57
1
Porcentaje de días con síntomas matutinos y nocturnos durante las 24 semanas de tratamiento con Aclidinio 322 μg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 μg b.i.d. o placebo (ITT; UOC) en el estudio ATTAIN (Agusti et al 2011).
**p < 0,01; ***p < 0,0001; en comparación con el placebo 200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis medida, que es la mitad de la dosis aprobada. Aclidinio 322 μg se corresponde con el contenido de aclidinio de 400 μg de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobada. ATTAIN, Aclidinium To Treat Airway obstruction in COPD patieNts (Aclidinio para el tratamiento de la obstrucción de las vías aereas en pacientes con EPOC); b.i.d., dos veces al día; ITT, intención de tratar, UOC, última observación considerada.
ESTADO DE SALUD (SGRQ)GLOW2: Efecto de glicopirronio y de tiotropio en la puntuación del SGRQ a las 52 semanas
Estudio LAS35 (ITT; UOC) (Gelb et al 2012).
Variación FEV1
FEV1 con Glicopirronio/Tiotropio FEV1 con Aclidinio/Tiotropio
Seguridad y tolerabilidad
• Acontecimientos adversos comunes• Análisis post hoc de GLOW1 y datos
combinados de GLOW2• Acontecimientos adversos graves• Muertes• Seguridad cardiovascular• Signos vitales y pruebas cardiológicas y de
laboratorio
29
1) Más frecuente para glicopirronio que para placebo en la base de datos de 12 meses únicamente
2) Observado más frecuentemente para glicopirronio que para placebo en
pacientes de edad avanzada >75 años únicamente
Infecciones e infestacionesRinofaringitis1) FrecuenteRinitis Poco frecuenteCistitis Poco frecuenteTrastornos del metabolismo y de la nutriciónHiperglucemia Poco frecuenteTrastornos psiquiátricosInsomnio FrecuenteTrastornos del sistema nerviosoCefalea2) FrecuenteHipoestesia Poco frecuenteTrastornos cardiacosFibrilación auricular Poco frecuentePalpitaciones Poco frecuenteTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosCongestión sinusal Poco frecuenteTos productiva Poco frecuenteIrritación de garganta Poco frecuenteEpistaxis Poco frecuenteTrastornos gastrointestinalesSequedad bucal FrecuenteGastroenteritis FrecuenteDispepsia Poco frecuenteCaries dental Poco frecuenteTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoErupción cutánea Poco frecuenteTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoDolor en las extremidades Poco frecuenteDolor torácico musculoesquelético Poco frecuenteTrastornos renales y urinariosInfección del tracto urinario2) FrecuenteDisuria Poco frecuenteRetención urinaria Poco frecuenteTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFatiga Poco frecuenteAstenia Poco frecuente
Reacciones adversas notificadas en la base de datos en agrupación de 6 meses
30
La co-administración de Seebri con otros anticolinérgicos no se ha estudiado y no se recomienda
No para uso agudo
• Seebri Breezhaler es un tratamiento diario para el mantenimiento a largo plazo • No está indicado como terapia de rescate
Efecto anticolinérgico
• Seebri Breezhaler debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o retención de orina
Insuficiencia Renal Severa
• Seebri Breezhaler debe usarse sólo si el beneficio esperado supera el potencial riesgo
• Los pacientes deben ser monitorizados para detectar posibles reacciones adversas
Enfermedad Cardiovascular
• En los estudios de fase III no se incluyeron pacientes con Isquemia Coronaria Inestable o Arrítmias
• Seebri Breezhaler debe usarse con precaución en esos grupos de pacientes
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES
31
Poblaciones especiales
Ancianos • Seebri Breezhaler puede utilizarse a las dosis recomendadas en mayores de 75 años
Deterioro Renal
• Seebri Breezhaler puede utilizarse a las dosis recomendadas en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada
• En pacientes con insuficiencia renal severa o terminal requiriendo diálisis, Seebri Breezhaler debe usarse sólo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial
Deterioro Hepático
• No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática• Seebri Breezhaler se elimina predominatemente por excreción renal, por
ello no se espera un incremento relevante de la exposición en pacientes con insuficiencia hepática
Población Pediátrica
• No existe un uso relevante de Seebri Breezhaler in la población pediátrica (menores de 18 años) para la indicación de EPOC
RESUMEN Ipratropio Tiotropio Aclidinio Glicopirronio
Inicio de acción rápido (minutos) 12 50 29 6
Duración prolongada de la acción en INHALADOR 6 27 12 33
Selectividad cinética del receptor M3 en comparación con la de M2/M1
1 4,3 1 10,7
Escasa absorción sistémica Baja Muy Baja Muy Baja Muy BajaInhibición de la broncoconstricción sin efectos cardiovasculares (bradicardia, hipotensión)
++ ++ +++ +++
Función pulmonar a las 52 semanas ++ +++ ++++ ++++
Resistencia al ejercicio No hay datos No hay datos Aumento del 21%
Disnea (TDI) Incremento de la MMC 2,26 2 2,13Estado de salud percibido (SGRQ) -2,84 -5 -3,32Exacerbaciones -0,36 Entre 7 y 14% -0,34
Acontecimientos adversos comunesInferiores a placebo 74%
57% en 24 semanasInferiores a placebo 76%
Acontecimientos adversos gravesInferiores a placebo 15%
5,6% en 24 semanas
Inferiores a placebo 12%
Muertes 0,006 No hay datos 0,006Publicaciones Cientificas 567 22 15Estudios Registrados 192 23 24Estudios fase III y IV 19 3 2Precio mes de tratamiento 6 53 47 47
RESUMEN Ipratropio Tiotropio Aclidinio Glicopirronio
Inicio de acción rápido (minutos) 12 50 29 6
Duración prolongada de la acción en INHALADOR 6 27 12 33
Selectividad cinética del receptor M3 en comparación con la de M2/M1
1 4,3 1 10,7
Escasa absorción sistémica Baja Muy Baja Muy Baja Muy BajaInhibición de la broncoconstricción sin efectos cardiovasculares (bradicardia, hipotensión)
++ ++ +++ +++
Función pulmonar a las 52 semanas ++ +++ ++++ ++++
Resistencia al ejercicio No hay datos No hay datos Aumento del 21%
Disnea (TDI) Incremento de la MMC 2,26 2 2,13Estado de salud percibido (SGRQ) -2,84 -5 -3,32Exacerbaciones -0,36 Entre 7 y 14% -0,34
Acontecimientos adversos comunesInferiores a placebo 74%
57% en 24 semanasInferiores a placebo 76%
Acontecimientos adversos gravesInferiores a placebo 15%
5,6% en 24 semanas
Inferiores a placebo 12%
Muertes 0,006 No hay datos 0,006Publicaciones Cientificas 567 22 15Estudios Registrados 192 23 24Estudios fase III y IV 19 3 2Precio mes de tratamiento 6 53 47 47