GIST: Modelo tumoral de terapias de diana molecular y de integración multidisciplinar

Antonio López PousaSon Dureta, 2 de febrero de 2007

Concepto de terapia de diana molecular y GIST

…en busca de la diana per…fecta

Defecto constitutivoEspecificoUnico……

Diana perfecta?

Lugar de unión delligando (SCF)

Fuera de la célula

Receptor c-Kit

Membrana celular

Dentro de la célula

Dominio quinasa con lugar de unión

del ATP Dominio catalítico tirosinquinasa

Tumor del tracto digestivo Células fusiformes o epiteliodes Expresion de KIT en 95% de los casos

Tumores del Estroma Gastrointestinal (GIST)

Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis.

Mazur MT, Clark HB Am J Surg Pathol. 1983;7:507-519.

Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis.

Mazur MT, Clark HB Am J Surg Pathol. 1983;7:507-519.

Tipo de sarcoma infrecuente

1 % de los tumores gastrointestinales (GI)

Neoplasia mesenquimal más frecuente del tracto GI

Incidencia: 0.6-1.5/100.000 h/año

Relación hombre : mujer = 1:1

Máxima incidencia: 4ª a 6ª década

La definición de GIST ha evolucionando hacia una entidad clínica e histopatológica distinta

60%

30%

10%

Tumores del Estroma Gastrointestinal (GIST)

KIT (CD117)

Gluco-proteina trans-membrana Receptor de Tirosin kinasa 21 exons Codificada por el gen c-kit (4q11q12)

Expresión de KIT

Embriogenesis– Expresión precoz en

células germinales, hematopoyeticas, y melanocitos

Adulto– Progenitores Hematopoyeticos– Mastocitos– Células Intersticiales de Cajal

Receptores de Tirosina Kinasa: transducción de señales

Receptores de Tirosina Kinasa

Family erbB IR split FGFR VEGFR eph Trk Tie c-Met RET

RTK Class I II III IV V VI VII IX X XII

Class I II III IV V VI X XII

Kinase EGFR IGF1R PDGFR c-Kit FLT-3 FGFR1 VEGFR1/2/3 Tie-2 c-Met RET

Enzyme >10,000 2,400 8 4 NA 830 2/9/17 5,520 5,310 83

Cell (nM) 8,900 3,500 10 2 10 880 2-10 NA 11,700 50

Enzimas que catalizan la transferencia de fosfato desde el ATP a residuos de tirosina de los polipéptidosEnzimas que catalizan la transferencia de fosfato desde el ATP a residuos de tirosina de los polipéptidos

Receptores de Tirosina Kinasa

Enzimas que catalizan la transferencia de fosfato desde el ATP a residuos de tirosina de los polipéptidosEnzimas que catalizan la transferencia de fosfato desde el ATP a residuos de tirosina de los polipéptidos

Fosforilación: ATP ADP

PK,s: •Serina/treonina Kinasas Oncogenes supresores•Tirosina Kinasas Oncogenes activadores

Expresión de receptores de TK en células tumorales

Receptor Ligando Expresión en células tumorales

PDGFR PDGF Renal, NSCLC, Mama, Glioma, Ovario, Próstata, Hepatocarcinoma, Melanoma, Meningioma, Leucemia Mieloide Crónica, Síndrome Mielodisplásico

VEGFR VEGF Renal, Colorrectal, Mama, Ovario, Próstata, Páncreas, NSCLC, Melanoma, Sarcomas, Tumores Neuroendocrinos

KIT SCF GIST, AML, SCLC, Mama, Ovario, Cérvix, Melanoma, Mastocitoma

FLT3 FLT-L Leucemia Mieloide Aguda (AML)

Inhibidores de TK

Inhibidores de TK

Estructura del Receptor c-Kit (CD117)

Lugar de unión delligando (SCF)

Fuera de la célula

Receptor c-Kit

Membrana celular

Dentro de la célula

Dominio quinasa con lugar de unión

del ATP Dominio catalítico tirosinquinasa

STI

Estructura y función del receptor KIT Tirosinkinasa

Mutaciones del Gen c-kit en los GIST

TK1

TK2

ExtracelularYuxtamembranosa

Intracelular Yuxtamembranosa

EXÓN 9 (~5%–10% de las mutaciones)

EXEXÓÓN 11 (~70% N 11 (~70% de las mutacionesde las mutaciones))

EXÓN 13 (~5% de las mutaciones)

EXÓN 17 (~5 % de las mutaciones)

• mapas genéticos entre 4q11 y 4q121

• 21 exones

Quinasa insertada

Unión del ligando (SCF)

Se trata de una mutación puntualSe trata de una mutación puntual

Imatinib: Historia

Inhibidor selectivo de la tirosinquinasa del: Bcr-Abl PDGF-R c-Kit

Usado por primera vez en la LMC cromosoma Filadelfia–positivo (Ph+) Diana Bcr-Abl

Imatinib Proteína inhibida

Vías intracelulares

Inhibición de la transducción de señales

Núcleo

Mecanismo de acción propuesto para Imatinib

NúcleoVía

s de

Tra

nsdu

cció

nde

Señ

ales

Act

ivad

asR

ecep

tor

c-K

it

Pre-imatinib Imatinib

Bloquea launión del ATP

Inhibición de las Víasde Transducciónde Señales

MembranacelularATP se une a

la parte quinasa del receptor

Angiogénesis tumoral

El Receptor de VEGF: VEGFR

PDGF: Factor de crecimiento derivado de Plaquetas

Proliferación DiferenciaciónReclutamiento MigraciónEstabilización de los nuevos vasos

Célula tumoralPericito

PDGFRα

PDGF A

PDGFRβ

PDGF B

Proliferación

Acción de los pericitos sobre la angiogénesis

Pietras and Hanahan. JCO. 2005

First exemple of a solid tumor successfully treated with an oncogene inhibitor

June 27th 2000 October 4th 2000

N Engl J Med 2001;344:1052-6

Summary Data From Selected Trials of Imatinib Mesylate in Patients with GISTs

Heterogeneidad biológica del GIST:

diferentes expresiones de los exones 9 vs 11 vs wild-type

Heterogeneidad biológica del GIST

• El pronostico individual depende del índice mitótico y tamaño, pero….

• Diferentes estudios sugieren que la historia natural del GIST depende del genotipo:– GIST de delgado más agresivo que gástrico– Mutación del exon 11: mayor agresividad– Mutaciones Wild-type y PDGFRA parecen

menos agresivos

Genotipo y respuesta a Imatinib

RC +RP por RECIST

Predicción de respuesta a Imatinib

• Wild-type y otras mutaciones oncogénicas de KIT son sensibles a Imatinib, incluyendo:– Exon 9– Exon 11– Exon 13– Exon 17 (excepto D816V en mastocitosis)

• D842V es la mutación PDGFRA más frecuente en GIST– Resistente a Imatinib– No descritas respuestas en estos tumores.

Respuesta y PFS al tratamiento con Imatinib en GIST:

Correlación con el estado mutacional

Mutaciones KIT y PDGFRA en GIST

Imatinib: supervivencia global vs genotipo (Fase II USA-Finlandia)

Blanke et al: Procc. ASCO 2006

Imatinib: supervivencia global vs genotipo (Fase III EORTC)

Diseño de ensayo para comprobar el mecanismo de acción de Imatinib en GIST

Gracias por la atención

Diana molecular

Pon el título que quieras

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Mutaciones más frecuentes en GIST