GENTICA Y EMBRIOLOGA

GENTICA Y EMBRIOLOGAINTEGRANTESLzaro Prez Erika FabiolaLpez Flores BereniceMontero Copoya Ana LuisaMolina Narvez Emmily DeyaniraTEMA:CAPITULO 8

INMUNIDAD MEDIDA POR CLULAS TPropiedades generales de las clulas efectoras y sus citocinasTodas las funciones efectoras de clulas T implican la interaccin de una clula T efectora con una clula blanco que exhibe un antgeno especfico. Las protenas efectoras liberadas por las clulas T se enfocan en el blanco por mecanismos que son activados por el reconocimiento de antgenos. Dicho mecanismo es comn a todos los tipos de clulas T efectoras, mientras que sus acciones efectoras dependen del conjunto de protenas de membrana y secretorias que expresan o liberan al unirse sus receptores antignicos. Los diferentes tipos de patgenos, y las molculas efectoras que estn programadas para producir causan distintos efectos apropiados en la clula blanco.

8.21 las interacciones de clulas T efectoras con clulas blanco son iniciadas por molculas de adhesin celular no especficas de antgenosUna vez que una clula T efectora ha completado su diferenciacin en el tejido linftico, debe hallar clulas blanco que exhiban el complejo pptido: MHC que l reconoce. Algunas clulas TH2 encuentran su blanco linftico B sin salir del tejido linftico. Sin embargo la mayor parte de las clulas T efectoras emigran desde su sitio de activacin en tejidos linfticos y pasan a la sangre a travs del conducto torcico. Debido a los cambios que ocurren en la superficie celular durante la diferenciacin, esos linfocitos ahora pueden migrar a los tejidos, en particular a los sitios de infeccin. Son guiados a estos sitios por cambios en las molculas de adhesin expresadas en el endotelio de los vasos sanguneos locales como resultado de infeccin, y por cambios quimiotctico locales

La unin inicialde una clula T efectora a su blanco, como la e una clula T indiferenciada a una clula pesentadora de antgenos, es una interaccin inespecfica de antgeno mediada por LFA-1 y CD2. las concentraciones de LFA-1 y CD2 son dos a cuatro veces mayores en las clulas T efectoras que en las indeferenciadas, de modo que los primeros pueden unirse de manera eficiente a clulas blanco que tienen menos ICAM y CD58 en su superficie que las clulas presentadoras de antgeno.Esta interaccin es transitoria a menos que el reconocimiento de antgeno en la clula blanco por el receptor de la clula T desencadene un aumento de la afinidad del LFA-1 del linfocito por su ligando. Las clulas T se unen entonces en forma ms estecha a su blanco y permanecen as por el tiempo suficiente para liberar sus molculas efectoras. Las clulas T efectoras CD4, que activan macrfagos o inducen a clulas B a secretar anticuerpos, deben mantener el contacto con su blanco por periodos relativamente largos.

La destruccin del blanco, o algn cambio local en la clula T efectora, permite a sta desprenderse y dirigirse a nuevos blancos. No se sabe cmo es que las clulas T efectoras CD4 se separan de su blanco que carece del antgeno apropiado, aunque los datos sugieren que las unin de CD4 a molculas del MHC de clase ll sin acoplamiento del receptor de la clula T constituye una seal para que la clula se separe.8.22 la unin con los receptores de clulas T dirige la liberacin de molculas efectoras y las concentra en la clula blancoCuando se unen a sus complejos pptidos antignico: MHC propio o a complejos pptido propio: MHC propio, los receptores de las clulas T y sus correceptores complementarios se agrupan en el sitio de contacto clula-clula, formando lo que se denomina complejo de adhesin supramolecular (SMAC) o sinapsis inmunitaria. Otras molculas de superficie celular tambin se agrupan aqu. Por ejemplo la unin estrecha de LFA-1 a ICAM-1 inducida por la ligadura del receptor de las clulas T crea un sello molecular que rodea al receptor y su correceptor.El agrupamiento de los receptores de las clulas T constituye una seal para reorientar el citoesqueleto, lo que polariza la clula efectora de modo que concentre la liberacin de molculas efectoras en el sitio de contacto con la clula banco. Un importante intermediario en el efecto de la sealizacin de Wiskott-Aldrich (WASP); los defectos de dicha protena dan por resultado la incapacidad de las clulas T de polarizarse, entre otros efectos, y causan un sndrome de inmunodeficiencia que da su nombre a l protena.La WASP se activa mediante sealizacin por receptor de las clulas T a travs de varias vas, por ejemplo mediante una protena adaptadora llamada Nck o por las pequeas protenas de unin de GTP conocidas como Cdc42 y Rac1, que son activadas por la protena adaptadora Vav. La polarizacin comienza con la reorganizacin local del citoesqueleto de actina cortical en el sitio de contacto; esto a su vez causa la reorientacin del centro organizador de microtbulos (MTOC), el centro a partir del cual se produce el citoesqueleto de microtbulos, y del aparato de Golgi (GA), por el que viaja a mayor parte e las protenas destinadas a la secrecin.

En las clulas T citotxicas, la reorientacin del citoesqueleto concentra la exocitosis de los grnulos citotxicos preformados en el sitio de contacto con su clula blanco. La polarizacin de una clula blanco tambin concentra la secrecin de molculas efectoras solubles cuya sntesis es inducida de novo por ligadura del receptor de clulas T. As, el receptor de clulas T especfico de antgeno controla el envo de seales efectoras de tres maneras: induce el enlace estrecho de clulas efectoras con sus clulas blanco para crear un espacio reducido en el cual pueden concentrarse molculas efectoras; concentra su envo en el sitio de contacto induciendo una reorientacin del aparato secretorio de la clula efectora; y desencadena su sntesis o liberacin (o ambas). Todo estos mecanismos contribuyen a concentrar la accin de molculas efectoras en la clula que porta un antgeno especifico. De este modo, la actividad de las clulas T efectoras es altamente selectiva en cuanto a las clulas blanco apropiadas, aunque las molculas efectoras en s no son especficas de antgeno.

8.23 las funciones efectoras de las clulas t son determinadas por el conjunto de molculas efectoras que produceLas molculas efectoras producidas por clulas T efectoras se dividen en dos clases amplias: citotoxinas, que se almacenan en grnulos citotxicos especializados y son liberados por clulas T CD8 citotxicas, y citosinas y protenas de membranas afines, que sintetizan de novo todas las clulas T efectoras. Su liberacin en particular debe ser estrictamente regulada, porque son especficas: pueden penetrar la bicapa lipdica de cualquier clula e inducir la apoptosis de sta. En cambio, las clulas T CD4 efectoras actan principalmente al producir citosinas y protenas de membrana, y sus acciones se restringen a clulas que portan molculas del MHC de clase ll y que expresan receptores para estas protenas. Las citosinas son un grupo diverso de protenas, y se revisan en forma breve antes de abordar las citosinas de clulas T y sus acciones. Las citosinas solubles y molculas e membrana a menudo actan en combinacin para mediar estos efectos.

8.24 las citocinas pueden actuar en forma local o a distanciaLas citocinas son pequeas protenas solubles secretadas por una clula, capaces de modificar el comportamiento o las propiedades de sta o de otra clula. Son producidas por muchos tipos celulares adems de las clulas del sistema inmunitario. Las citocinas producidas por linfocitos a menudo se denominan linfocinas, pero esta nomenclatura puede ser confusa porque algunas linfocinas tambin son secretadas por otras clulas aparte de linfocito; por tanto, aqu se utiliza el trmino genrico citosina para todas ellas. La mayor parte de las citocinas producidas por clulas T reciben el nombre de interleucina (IL) seguido de un nmero. La mayor parte de las citocinas tienen una multitud de efectos biolgicos distintos cuando se estudian en grandes concentraciones en experimentos biolgicos in vitro, pero la desactivacin selectiva de los genes que codifican citocinas y sus receptores en ratones ha ayudado a clarificar sus funciones fisiolgicas.La principal citosina liberada por clulas T CD8 efectoras en el IFN~Ky, capaz de bloquear la multiplicacin vrica o incluso dirigir la eliminacin de virus de clulas infectadas sin destruir stas. Los subgrupos CD4 efectores liberan conjuntos diferentes de citocinas pero con alguna superposicin, que definen sus acciones distintivas en la inmunidad. Las clulas TH17 secretan IL-17, IL-16, TNF y la quimiocina CXCL1, todas la cuales actan para reclutar neutrfilos en sitios de infeccin en una fase temprana de la inmunorreaccin adaptiva.Las clulas TH1 secretan IFN~y, que es la principal citosina activadora de macrfagos, y LT-a (tambin llamada linfotoxina o TNF-B), que activa macrfago, inhibe clulas B y es directamente citotxica para algunas clulas. Las clulas TH2 secretan IL-4, IL-5, IL-9, e IL-13, adems de que tienen ligando de CD40 en sus superficie, todo lo cual activa clulas B, e IL-10, que inhibe la activacin de macrfagos. Durante las primeras etapas de la activacin, siempre que haya presentes seales coestimuladoras, las clulas T CD4 producen IL-2, y slo muy pequeas cantidades de IL-4 e IFN~y.8.25 las citocinas y sus receptores se clasifican en familias bien definidas de protenas estructuralmente relacionadas.Las citocinas pueden agruparse segn su estructura en diferentes familias, y de modo similar sus receptores. Aqu la atencin se concentra en las hematopoyetinas, la familia del TNF y del IFN-y debido a sus importantes funciones en la actividad efectora de las clulas T. Los miembros de la familia del TNF actan como trmeros, la mayor parte de los cuales est unido a membrana de modo que tienen propiedades muy distintas de otras citocinas. Con todo, comparten algunas propiedades de importancia con las citocinas solubles de clulas T, porque tambin se sintetizan de novo durante el reconocimiento de antgenos por clulas T e influyen en el comportamiento de la clula blanco.

Muchas de las citocinas solubles producidas por clulas T efectoras son miembros de la familia de las hematopoyetinas. Estas citocinas y sus receptores pueden dividirse an ms es subfamilias caracterizadas por semejanzas funcionales y relacin gentica. Adems, se unen a receptores muy relacionados entre s, que forman una familia de receptores de citosina. En trminos generales, las relaciones estructurales, funcionales y genticas entre las citocinas y sus receptores sugieren que pueden haberse diversificado en paralelo durante la evolucin de funciones efectoras cada vez ms especializadas. Estos efectos funcionales especficos dependen de sucesos de sealizacin intracelular que son desencadenados por la unin e citocinas a sus receptores especficos. Los receptores de hematopoyetina e interfern sealizan todos a travs de la va JAK-STAT y activan diferentes combinaciones de STAT con diferentes efectos.8.26 la familia de citocinas tnf de protenas trimricas que suelen unirse a la superficie celularEl TNF- es producido por clulas T en formas soluble y unida a membrana, ambas constituidas por tres cadenas protenicas idnticas. El TNF-, actualmente ms conocido como linfotoxina (LT- ), puede producirse como un homotrmero secretorio pero suele unirse a la superficie celular formando heterotrmeros con un tercer miembro de esta familia unido a la membrana llamado LT- . Los receptores para estas molculas, TNFR-I Y TNRF-II, forman homotrmeros cuando se unen a TNF- o LT. La estructura trimrica caracteriza a todos los miembros de la familia TNF, y al parecer la trimerizacin inducida por ligando de sus receptores es un suceso crtico en el inicio de la sealizacin.

La mayor parte de las clulas T efectoras expresan miembros de la familia protenica TNF como molculas de superficie celularLas ms importante en la actividad efectora de las clulas T son TNA- , LT- , ligando de fas (CD178) y ligando de CD40; estos dos ltimos siempre se encuentran unidos a membrana. Todas las protenas anteriores se unen a receptores que son miembros de la familia TNRF; TNRF-I y TNRF-II pueden interactuar con TNF- o LT- , mientras que el ligando de Fas y el ligando de CD40 se unen respectivamente a las protenas transmembranas Fas (CD95) y CD40 en las clulas blanco. Fas contiene un dominio de muerte en su cola citoplsmica, y la unin de Fas con el ligando de Fas induce la muerte por apoptosis en la clula portadora de Fas.

Otros miembros de la familia TNRF, incluido TNRF-I, tambin se unen a dominios de muerte y adems pueden incluir la apoptosis. As, TNF- y LT- pueden inducir apoptosis al unirse a TNRF-I.El ligando de CD40 reviste especial importancia para la actividad efectora de las clulas T CD4; se induce en clulas TH1 y TH2, y enva seales activadoras a clulas B y macrfagos a travs de CD40. La cola citoplsmica de CD40 carece de un dominio de muerte; en cambio, al parecer se une corriente abajo con protenas llamadas TRAF (factores relacionados con receptor TNF).CD40 participa en la activacin de clulas B y macrfagos; la unin e CD40 a clulas B promueve la proliferacin y el cambio de isotipo, mientras que la unin de CD40 a macrfagos induce a stos a secretar TNF- y los hace receptivos a concentraciones mucho menores de IFN-y.

La expresin deficiente de ligando de CD40 se relaciona con inmunodeficiencia.