INTRODUCION

ANEUPLOIDIA

En genética, el término aneuploidía hace referencia a cambios en el número de cromosomas, que pueden dar lugar a enfermedades genéticas.Un aneuploide es un individuo cuyo número de cromosomas difiere del tipo salvaje en parte de su dotación cromosómica, debido a un cromosoma extra o ausente, que siempre se asocia con una deficiencia en el desarrollo físico, mental o ambos. Generalmente, la dotación cromosómica aneuploide sólo difiere de la salvaje en uno o pocos cromosomas. La aneuploidía se puede observar frecuentemente en células cancerosas. En los animales sólo son viables las monosomías y las trisomías, ya que las nulisomías son letales en individuos diploides. Por ejemplo el caso de síndrome de Down, que es una trisomía del cromosoma 21.

Las anomalías cromosómicas se describen utilizando una serie de abreviaturas y una nomenclatura estandarizada que indican la naturaleza de la alteración y (en el caso de los análisis realizados mediante FISH o micromatrices) la tecnología utilizada para detectarla. Las consecuencias fenotípicas de una alteración cromosómica dependen de su naturaleza específica, del desequilibrio resultante de las partes implicadas del genoma, de los genes específicos contenidos o afectados por la alteración y de la probabilidad de su transmisión a la generación siguiente.

Causas que dan lugar a la aneuploidía

En la aneuploidía los números cromosómicos no son múltiplos del básico, lo cual puede deberse a dos razones:

Un retraso en la meiosis de un cromosoma, que conlleva una pérdida de dicho cromosoma en la anafase. Se produce como resultado del movimiento tardío durante la anafase. Los cromosomas que no entran en el núcleo de la célula se pierden.

La no disyunción meiótica es la causa de la mayoría de los casos de aneuploidía, y se produce durante el transcurso de la meiosis o de la mitosis. Disyunción es otra palabra empleada para describir la segregación normal de los cromosomas homólogos o las cromátidas hacia los polos opuestos durante la meiosis o la mitosis, respectivamente. La no disyunción indica un fallo en este proceso, en el que dos cromosomas o cromátidas se van juntos y el otro polo no recibe nada. La no disyunción mitótica puede suceder cuando las células se dividen durante el desarrollo. Como resultado de este fenómeno algunas partes del cuerpo serán aneuploides (sectores aneuploides). La no disyunción meiótica se da con mayor frecuencia. En este caso, los productos de la meiosis son aneuploides, dando lugar a la formación de descendientes en los que el organismo completo es aneuploide. En los casos de no disyunción meiótica, los cromosomas pueden separarse erróneamente tanto en la primera como en la segunda división. De cualquier forma, se producen gametos n-1 ó n+1. Si se fecunda un gameto n-1 con otro gameto n, se produce un cigoto monosómico (2n-1). La fusión de un gameto n+1 con un gameto n produce un cigoto trisómico (2n+1).

Tipos de aneuploidías

En función de unos criterios u otros podemos distinguir distintos tipos de aneuploidías.

Según el tipo de cromosomas afectados (sexuales o autosómicos):

Aneuploidía de los cromosomas sexuales: la aneuploidía de los cromosomas sexuales humanos se tolera mejor que la de los cromosomas autosómicos.Aneuploidía autosómica: entre los seres humanos los sujetos aneuploides autosómicos nacidos vivos son menos frecuentes que los aneuploides de los

cromosomas sexuales, tal vez porque no existe un mecanismo de compensación de la dosis en los cromosomas autosómicos. La mayoría de los aneuploides autosómicos aborta en forma espontánea, con excepción de los aneuploides de algunos autosomas pequeños, como el cromosoma 21. Dado el tamaño de estos cromosomas y que portan menos genes la presencia de copias adicionales es menos perjudicial.

Según el número de cromosomas ganados o perdidos:

Nulisomía, aquella en la que falta un par de cromosomas homólogos (2n-2 cromosomas), donde n se refiere al número haploide de cromosomas. Un individuo humano nulisómico poseería 44 cromosomas.Monosomía, es la pérdida de un solo cromosoma, (2n-1 cromosomas). Una persona monosómica tiene 45 cromosomas.Disomía, (2n cromosomas).Trisomía, es la ganancia de un solo cromosoma, (2n+1 cromosomas). Una persona trisómica posee 47 cromosomas, existen tres copias homólogas de un cromosoma.Tetrasomía, es la ganancia de dos cromosomas homólogos, representada como (2n+2 cromosomas). Una persona tetrasómica posee 48 cromosomas.Pentasomía, (2n+3 cromosomas).

Aneuploidía y edad materna

En los seres humanos la mayor parte de los casos de aneuploidía se originan a partir de una no disyunción materna y la frecuencia de aneuploidía se correlaciona con la edad materna. Aún no se conoce con certeza la causa que subyace a la asociación entre la edad materna y la no disyunción, aunque recientes estudios indican una fuerte correlación entre la no disyunción y la recombinación meiótica aberrante. La edad materna es el único factor etiológico cuyo vínculo con las anomalías cromosómicas de número (es decir, por aumento o disminución del número de cromosomas: aneuploidías) es reconocido hasta ahora de manera inequívoca. Las no-disyunciones cromosómicas que dependen de la edad materna afectan al conjunto de los cromosomas, siendo las más representativas las trisomías de los cromosomas 13, 15, 16, 18 y 21, para las cuales predomina el origen materno del cromosoma supernumerario o extra (93% en la trisomía 18 y trisomía 21; 100% en la trisomía 16). La mayoría de las aneuploidías de origen materno se deben a un error en la fase de separación cromosómica que ocurre en la primera división meiótica o meiosis I.En los estudios moleculares familiares realizados para las diversas trisomías, se ha puesto de relieve la existencia de una disminución o ausencia de recombinaciones durante el período de la meiosis en los cromosomas que son objeto de trisomía, lo que sugiere que el perfil de esas recombinaciones es un factor importante de predisposición para la nodisyunción meiótica. De hecho, en los estudios más recientes se ha comprobado la existencia de una correlación entre la posición de los quiasmas sobre los cromosomas y la aparición de no-disyunción. De tal modo que los intercambios o recombinaciones de material genético en las zonas más próximas al centrómero (durante el período sináptico de las cromátides) confieren a los cromosomas una capacidad de separación meiótica mejor que si los intercambios quiasmáticos se realizan en puntos más distales o alejados del centrómero.En este contexto, el efecto de la edad materna consistiría en una degeneración o degradación de ciertos factores celulares necesarios para la formación y funcionamiento del huso mitótico. La edad materna afectaría a la capacidad del ovocito para formar un huso operativo, y ello repercutiría para favorecer la no-disyunción de los cromosomas homólogos que no poseyeran quiasmas o estos quiasmas estuvieran en posición distal.(Franck Pellestor Médécine / Sciences, 20(6-7), junio-julio: 691-696, 2004). Lo que sí es totalmente cierto es que a medida que la edad de la mujer aumenta, el riesgo de obtener un embarazo con aneuploidía se incrementa.Esta asociación está relacionada con el hecho de que los ovocitos tienen la misma edad que la de la mujer. Las mujeres al nacer tienen todos los ovocitos de los que van a disponer a lo largo de su vida, por lo que conforme vaya aumentando la edad de esa mujer, también aumentará la edad de sus ovocitos. Los ovocitos primarios pueden permanecer suspendidos en diplotene durante muchos años antes de que ocurra la ovulación y comience nuevamente la meiosis. Los componentes del huso y otras estructuras requeridas para la segregación cromosómica pueden alterarse en el periodo de detención prolongada de la meiosis, lo que conduce a una aneuploidía en niños nacidos de madres mayores. En el caso de los varones no se presenta este problema debido a que los espermatozoides se generan de forma continua desde la

pubertad sin suspensiones prolongadas de las divisiones meióticas. Aunque sí que influye la mala calidad espermática de los varones, independientemente de la edad de éstos. ( Levron et al, 2001; Coco et al, 2000; Coco et al, 2002; Mehdí et al, 2006 ).Sobre más de 8000 ovocitos estudiados por análisis de los cuerpos polares I y II, con sondas de los cromosomas 13, 15, 16, 21 y 22, se ha demostrado que el 50% de los ovocitos provenientes de mujeres de ≥ 35 años tenían aneuploidías cromosómicas, correspondiendo el 42% a errores en meiosis I, 37% a errores en meiosis II y 29% a errores en ambas meiosis. Un hecho sorprendente al estudiar a los embriones derivados de los ovocitos biopsiados, mediante el análisis de una o varias blastómeros, fue el hallazgo de 1 de cada 3 errores secuenciales que condujeron al rescate de la pseudoeuploidía, originaron embriones anormalmente caóticos ( Kuliev & Verlinsky, 2004).Gracias a diversos estudios se han obtenido las probabilidades de tener a un hijo afectado con aneuploidía, según la edad de la madre:Edad maternaProbabilidad de aneuploidía30 0,26%35 0,57%40 1,59%45 5,26%

Si bien la edad materna avanzada es la principal causa de aneuploidía, la mayoría de los nacidos con trisomías nacen de progenitores jóvenes, esto ocurre fundamentalmente porque son los más fértiles. Es por ello que últimamente se está enfocando más la atención a las embarazadas jóvenes con la implementación de los métodos de cribado ecográfico y bioquímico para tamizar a las mujeres con más posibilidades de embarazos aneuploides, ofreciéndoles la posibilidad de los diagnósticos prenatales convencionales a aquellas con mayor riesgo. Pero los resultados de dichos estudios demandan varias semanas. Por este motivo, se están desarrollando metodologías que permitan la obtención de los resultados más rápidamente, con similar certeza diagnóstica que los convencionales.

Concepto de equilibrio génico

La aneuploidía es casi siempre deletérea por el desequilibrio génico: la proporción entre genes es diferente que en la de los euploides, y esta diferencia interfiere con el funcionamiento normal del genoma. En general, la cantidad de transcrito producido por un gen es directamente proporcional al número de copias que hay de ese gen en la célula. De esta forma, para un gen dado, la tasa de transcripción está directamente relacionada con el número de moldes de ADN disponibles. Así, cuantas más copias hay de un gen, mayor es el número de transcritos que se producen, y se obtendrá una mayor cantidad de esa proteína. Esta relación entre el número de copias de un gen y la cantidad de producto génico producido se denomina efecto de la dosis génica.

Técnicas para su detección

Este tipo de mutaciones suele detectarse mediante un cariotipo o mediante técnicas basadas en la hibridación fluorescente ''in situ'' (del inglés, FISH), tales como la realización de la hibridación en cromosomas metafásicos, el FISH multicolor SKY (Spectral Karyotyping), hibridación genómica comparativa (Comparative Genomic Hybridizationo CGH)y su variante en array (CGHa).

En humanos

Las trisomías más frecuentes en los seres humanos son:Síndrome de Klinefelter (XXY), que produce individuos altos, con físico ligeramente feminizado, cociente intelectual algo reducido, disposición femenina del vello del pubis, atrofia testicular y desarrollo mamario. Tienen una mezcla de ambos sexos (individuos ginandromorfos).Síndrome de Down, que es la aneuploidía más viable, con un 0,15% de individuos en la población. Es una trisomía del cromosoma 21 (aunque puede producirse por translocación), que incluye retraso mental (CI de 20-50), cara ancha y achatada, estatura pequeña, ojos con pliegue epicántico y lengua grande y arrugada.Síndrome de Edwards, que es una trisomía del cromosoma 18.Síndrome de Patau, que es una trisomía del cromosoma 13.Trisomía 9, que es una trisomía del cromosoma 9.

Síndrome de Warkany, que es una trisomía del cromosoma 8.La trisomía 8 es una anomalía cromosómica que en la mayoría de los casos descritos corresponde a un mosaico. Sus características clínicas varían desde dismorfias discretas hasta malformaciones severas que, por lo general, incluyen retardo mental -leve a grave-, dismorfias faciales típicas, alteraciones esqueléticas,pliegues palmares y plantares profundos,anomalías renales y otras.Trisomía del 16, que es la trisomía más frecuente, ya que se da en el 1% de las mujeres embarazadas, pero totalmente inviable, dando lugar a un aborto alrededor del tercer mes.Síndrome del triple X, que presenta tres cromosomas X.Síndrome del XYY.También existen aneuploides somáticos, que son individuos constituidos por diferentes líneas celulares con diferente número de cromosomas. Se denominan quimeras y se producen por una no-disyunción en la mitosis. Al principio del desarrollo puede originarse un individuo mosaico, como los ginandromorfos a nivel sexual. Son individuos con cromosomas de ambos sexos, pudiendo existir individuos X0/XYY o XX/XY.

Alteraciones cromosómicas estructurales

Tipos de mutaciones cromosómicas estructurales.

Estas anomalías afectan a la estructura del cromosoma en cuanto a la ordenación lineal de los genes. Uno o más cromosomas cambian su estructura propia por la adición o pérdida de material genético, por alteración de su forma o del patrón de bandas. Estos cambios se llaman reorganizaciones y siempre se relacionan con rotura cromosómica. Aquí se incluyen las siguientes anomalías:

Deleciones: consiste en la pérdida de un fragmento del cromosoma, lo que origina un desequilibrio (el portador de una deleción es monosómico respecto al alelo afectado por la deleción). Se puede producir en el extremo de un cromosoma (deleción terminal) o a lo largo de sus brazos corto o largo (deleción intersticial). Una de las causas del síndrome de Prader-Willi es una deleción parcial del brazo largo del cromosoma 15.

Duplicaciones: se trata de la duplicación de una región cromosómica concreta, por lo que su portador tendrá material genético extra. El síndrome de X frágil es debido a una duplicación parcial del extremo del brazo largo del cromosoma X.

Inversiones: un segmento del cromosoma cambia su orientación dentro del cromosoma, cambia de sentido. Existen dos tipos de inversiones: Pericéntrica, cuando el centrómero forma parte del segmento invertido, o Paracéntrica en el caso contrario. Tienen una frecuencia muy baja y no suelen causar grandes trastornos.

Cromosoma en anillo: se presenta cuando ambos brazos de un cromosoma de fusionan formando un anillo. Aunque son poco frecuentes, también están implicados en enfermedades. Por ejemplo, una de las causas del síndrome de Turner es la formación de una anillo en el cromosoma X.

Translocaciones: tienen lugar cuando una porción de un cromosoma se transfiere a otro cromosoma. Cuando un segmento se intercambia entre dos cromosomas no homólogos tiene lugar una translocación recíproca. Se produce una reordenación del material genético, pero no hay pérdida o ganancia de información genética como en el caso de las deleciones y las duplicaciones. La translocación robertsoniana es una caso especial de translocación ("casi equilibrada) en el que dos cromosomas no homólogos pierden sus brazos cortos mientras que los largos se unen por el centrómero de uno de los cromosomas, formándose un cromosoma único. Este tipo de translocación afecta a los cromosomas acrocéntricos con el brazo p muy pequeño (en humanos, los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22). El 4% de los casos de síndrome de Down se deben a una translocación 21/21 o 14/21.

Inserción: consiste en la inserción de un segmento de ADN en un lugar diferente, lo que puede dar como resultado la alteración de la estructura y función normales de un gen.

Isocromosoma: es un cromosoma que ha perdido un brazo y el otro se ha duplicado, de modo que existe una monosomía parcial debido al brazo perdido, y a una trisomía parcial, debido al brazo duplicado.

ALXOPLOIDIAS

QUIMERISMO

El quimerismo es un trastorno genético cuya teoría postula que dos cigotos, tras la fecundación, se combinan formando uno solo que se desarrolla normalmente. El ser vivo resultante posee entonces dos tipos de células diferentes, cada una con distinta constitución genética. En la mayoría de los casos reportados, las células de órganos o zonas distintas del cuerpo tienen ADN distinto, como si fueran dos personas en una sola.[1]

Una variante de esta enfermedad genética es el microquimerismo en el cual los niveles de quimerismo son bajos. En este caso, hay células con una dotación de genes propia del individuo y otras con un perfil de ADN que solo es similar en un 50%, como el caso de un hermano; estas células pertenecerían a los gemelos bivitelinos de los animales.[2]

Corinna Ross, investigadora de la Universidad de Nebraska, descubrió que en los inicios del desarrollo fetal, los mellizos titíes comparten suministro sanguíneo y placentas fusionadas, permitiendo un flujo abundante de células fetales entre los miembros de la camada. Saber cómo los monos titíes mantienen la tolerancia inmunitaria a tantas células foráneas a lo largo de la vida ayudaría a los investigadores que tratan de impedir el rechazo humano de los órganos trasplantados o de los trasplantes de médula.

Esta enfermedad es causada por dos óvulos que han sido fertilizados durante el acto sexual, los cuales, antes de tres semanas, se unen y crean un ser con doble material genético, pero pueden existir casos en los cuales estos cigotos que se unen generan, en forma individual, individuos de diferente sexo, por lo que dentro de este caso existe la posibilidad de que el ser resultante sea un pseudohermafrodita, con células de su cuerpo con genotipo correspondiente a los dos sexos.[3] Asimismo pueden existir casos donde el color de la piel no este definido y pueda tener manchas por el cuerpo. Por eso, las personas quiméricas pudieron haber sido normalmente dos gemelos dicigóticos o mellizos.

Una de las cosas más impresionantes es el cambio de rasgos que puede ocurrir después de un traumatismo las células se regeneran con los rasgos genéticos del otro código genético.[4] [5] [6]

MOSAICISMO

En biología y genética, un mosaico genético o mosaicismo es una alteración genética en la que, en un mismo individuo, coexisten dos o más poblaciones de células con distinto genotipo (dos o más líneas celulares), supuestamente originadas a partir de un mismo cigoto.

Es importante no confundir el mosaicismo con una quimera, que es también un organismo con poblaciones de células con distinto material genético (dos o más líneas celulares), pero procedentes de diferentes cigotos.

Causas

Entre las causas frecuentes están la no disyunción en una división mitótica poscigótica temprana o un fenómeno de lionización. Este fenómeno se transmitirá a las células descendientes, pero no a las restantes. Esto origina las dos poblaciones de células distintas.[1]

Células afectadas

El mosaicismo puede afectar a cualquier tejido del organismo. Existen dos tipos de mosaicismo:

1. Mosaicismo somático en el que coexisten células normales y anormales dentro de un mismo organismo (puede afectar o no a la línea germinal). La mutación no puede ser transmitida a la descendencia a menos que algunas células de la línea germinal estén afectadas. Sus consecuencias son que si se produce una mutación en una célula de la

piel, a nivel genético se transmitirá a las células que deriven de ella pero no a las restantes. Por tanto, a partir de ese momento, en un mismo organismo coexisten células con distinta información genética. La distribución de las células es visible principalmente en la piel, dónde forman patrones conocidos como líneas de Blaschko, tablero de ajedrez, o formas similares a hojas.

2. Mosaicismo gonadal en el que la mutación afecta a una parte de los gametos (óvulos o espermatozoides). La mutación puede transmitirse a la descendencia.

Mosaicismo confinado a la placenta

Se trata de un tipo específico de mosaicismo cromosómico que aparece cuando el cariotipo de la placenta presenta mosaicismo para una determinada anomalía, generalmente una trisomía, mientras que el feto no presenta mosaicismo ni anomalía alguna. Esta situación puede ocasionar un feto o un recién nacido fenotípicamente anormal, a pesar de que su cariotipo euploide. A veces las dos copias del cromosoma que aporta la anomalía son del mismo progenitor.[1]

La interpretación de este fenómeno se centra en que una concepción trisómica no viable puede ser «salvada» en el feto mediante la pérdida de una de las copias del cromosoma implicado en la trisomía. Debido al azar, el cromosoma perdido puede ser la única copia aportada por el otro progenitor, dando lugar a una disomía uniparental en las células restantes.[1]

Como se explica más adelante, el mosaicismo confinado a la placenta constituye un dilema en el diagnóstico de los laboratorios de citogenética y en el consejo genético prenatal.

Enfermedades asociadas

Los efectos del mosaicismo prenatal varían dependiendo del momento de la no disyunción, de la naturaleza de la anomalía cromosómica y de los tejidos afectados.[1]

Si existe una alteración en el número de cromosomas de una parte de las células del cuerpo, el mosaicismo suele causar otras anomalías genéticas relacionadas con un número anormal de cromosomas. Los síntomas son generalmente indénticos a los de estas enfermedades, pero atenuados, ya que la población de células afectadas no comprende todo el cuerpo.

Síndrome de Down con mosaicismo: Algunas de las células del individuo presentan trisomía en el cromosoma 21 y otras son normales.

Síndrome de Turner con mosaicismo Síndrome de Klinefelter con mosaicismo: También llamado 46/47 mosaico de XY/XXY.

Algunas de las células del paciente contienen los cromosomas de XY, y algunas contienen los cromosomas de XXY. La anotación de 46/47 indica que las células de XY tienen el número normal de 46 cromosomas totales, y las células de XXY tienen 47 cromosomas totales.

Síndrome del triple X con mosaicismo

Detección y diagnóstico

La detección del mosaicismo se realiza característicamente mediante cariotipado convencional, si bien se puede sospechar según los resultados del análisis FISH en interfase y según los datos que ofrece la citogenética humana sobre matrices. En el laboratorio los citogenetistas intentan diferencias entre mosaicismo real y pseudomosaicismo, que probablemente surge en los cultivos celulares una vez se han extraido las muestras de individuo. Distinguir entre ambos no es fácil ni seguro, y puede originar dificultades de interpretación en el diagnóstico prenatal debido a la elevada frecuencia con que se presenta en estudios de cultivos de biopsia coriónica, además de la posible contaminación de la muestra con células maternas.[1]

El mosaicismo supone un problema para el estudio de los efectos fenotípicos, pues en primer lugar es poco frecuente que a un individuo se le realice un cariotipo sin indicación clínica, por lo que los individuos con mosaicismo pero clínicamente normales no son detectados. Por otro lado, hay pocos estudios de seguimiento de mosaicismos diagnosticados prenatalmente en

fetos. Pese a todo, se suele aceptar la idea de que individuos con una trisomía en mosaico están menos afectados que los individuos sin mosaicismo.[1]

El diagnóstico de esta enfermedad se lleva a cabo cuando nace un individuo con algún tipo de malformación visible. Consiste en realizar un cariotipo de un número significativo de células (generalmente 20), a partir del cual se calcula el porcentaje de células sanas y de células defectuosas.

DESAROLLO

Monosomias

Síndrome de Turner

Cariotipo al que le falta un cromosoma X.El síndrome Turner, síndrome Ullrich-Turner o monosomía X es una enfermedad genética caracterizada por la presencia de un solo cromosoma X. Genotípicamente son mujeres (por ausencia de cromosoma Y). Se trata, de hecho, de la única monosomía viable en humanos, la carencia de cualquier otro cromosoma en la especie humana es letal. A las mujeres con síndrome de Turner les falta parte o todo un cromosoma X. En algunos casos se produce mosaicismo, es decir que la falta de cromosoma X no afecta a todas las células del cuerpo.1La ausencia de cromosoma Y determina el sexo femenino de todos los individuos afectados, y la ausencia del segundo cromosoma X determina la falta de desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios. Esto confiere a las mujeres que padecen el síndrome de Turner un aspecto infantil e infertilidad de por vida. Incide, aproximadamente, en 1 de cada 2.500 niñas.

El síndrome de Turner recibe su nombre en honor a su descubridor, el endocrinólogo Henry H. Turner, que realizó una descripción por primera vez de las características de unas siete mujeres que captaron su atención en 1938. Sin embargo, no fue hasta 1959 cuando Ford y colaboradores diagnosticaron la causa de este síntoma mediante un cariotipo (observaron tan solo un cromosoma X), demostrando así que el síndrome de Turner era resultado de la ausencia parcial o total del segundo cromosoma sexual en los seres humanos.2

Causas

No disyución durante la meiosis II.No se conoce con exactitud cuál es la causa del síndrome de Turner. A día de hoy, hay dos teorías: la teoría meiótica y la mitótica:3La teoría meiótica afirma que durante la formación del óvulo o los espermatozoides (gametogénesis), alguno de ellos pudo haber sufrido un error y no portar un cromosoma X. Si el óvulo o el espermatozoide han sufrido esta pérdida cromosómica, el individuo contará con dicha ausencia (45, XO)La teoría mitótica, por otro lado, postula que la pérdida de uno de los cromosomas no se produce en los gametos (óvulo o espermatozoide) sino que tiene lugar más tarde, durante el primer periodo del desarrollo embrionario (en las primeras semanas de gestación). Esto explicaría el mosaicismo presente en muchas de estas pacientes; es decir, la existencia en un mismo individuo de células con contenido genético y cromosómico diferente, teniendo poblaciones celulares con un solo cromosoma X y poblaciones con dos de ellos (46, XX/45, XO).Las investigaciones más recientes apoyan la segunda teoría, y no la primera. En el 75% de los casos, el cromosoma X inactivado tiene origen paterno.

Diagnóstico

El diagnóstico se suele realizar en los recién nacidos, especialmente si presentan el llamativo pterygium colli (pliegues característicos en el cuello), acompañado de defecto cardíaco. Las características faciales pueden ser no muy llamativas, incluso no llegándose a apreciar a simple vista anomalía alguna en una mujer. Una mujer aparentemente normal puede enterarse que padece la enfermedad en el justo momento de querer tener descendencia y presentar esterilidad. En el caso de que el síndrome de Turner no sea diagnosticado durante los primeros años de la infancia o niñez, se hará más adelante por la estatura baja o la amenorrea.

Signos y exámenes

Usualmente es esporádico, lo que significa que no es heredado de uno de los padres. En pocos casos, uno de los padres lleva silenciosamente cromosomas reorganizados que pueden ocasionar el síndrome de Turner en una hija; esta es la única situación en la que este síndrome es heredado. Existen muchas manifestaciones de este síndrome pero los rasgos principales son: baja estatura, piel del cuello ondulada, desarrollo retardado o ausente de las características sexuales secundarias, ausencia de la menstruación, coartación (estrechamiento) de la aorta y anomalías de los ojos y huesos. La condición se diagnostica ya sea al nacer, a causa de anomalías asociadas, o en la pubertad cuando existe ausencia o retraso de la menstruación y se presenta un retraso en el desarrollo de las características sexuales secundarias.El examen físico revela genitales y mamas subdesarrollados, cuello corto, baja estatura y desarrollo anormal del tórax.El cariotipo muestra 45 cromosomas con un modelo de 44 X, o es decir, un cromosoma sexual ausente.El ultrasonido puede revelar órganos reproductores femeninos pequeños o subdesarrollados.El examen ginecológico puede revelar sequedad del recubrimiento de la vagina.La hormona luteinizante sérica se encuentra elevada.La hormona foliculoestimulante sérica se encuentra elevada.

Síndrome del maullido del gatoSíndrome del Cri du chat (maullido de gatos)

SinónimosSíndrome de Lejeune, Monosomía 5p, brazo corto del cromosoma 5, Síndrome de deleción parcial del cromosoma 5, Enfermedad Cri du Chat, Síndrome 5pCaracterísticas faciales de personas con síndrome del maullido del gato a diferentes edades: 8 meses (A), 2 años (B), 4 años (C) y 9 años (D).El síndrome del maullido de gato (del francés Cri du Chat) o síndrome de Lejeune, es una enfermedad congénita infrecuente con alteración cromosómica provocada por un tipo de deleción autosómica terminal o intersticial del brazo corto del cromosoma 5, caracterizada por un llanto que se asemeja al maullido de un gato y que se va modificando con el tiempo.El síndrome del maullido fue descrito inicialmente por Jérôme Lejeune en 1963. Tiene una prevalencia estimada de aproximadamente de 1/20.000-50.000 nacimientos y predomina en las niñas.1

Concepto

El proceso se da siempre en la concepción. El afectado normalmente presenta retraso de crecimiento intrauterino con peso bajo al nacimiento y llanto característico que recuerda al maullido de gato, por laringomalacia con hipoplasia de la epiglotis y relajación de los pliegues ariepiglóticos. La voz característica del período neonatal desaparece en los pacientes de más edad. Predomina en las niñas, y al nacimiento suele llamar la atención el tamaño del cráneo, que contrasta con la cara redonda y llena. El resultado de la anomalía depende de lo que pase con los fragmentos, produciendo, en todos los casos, una anomalía psíquica. En el 85-90% de los casos, el síndrome se da por deleción o translocación, ocurrida en el mismo paciente. En el 10-15% restante, lo heredan de sus padres. Según fuentes de ASIMAGA (Asociación Nacional de Afectados por el Síndrome del Maullido del Gato), el número de afectados estará alrededor de 200 casos en todo el mundo.Los niños se desarrollan lentamente y permanecen muy retrasados en cuanto a su estática y psicomotricidad. Al aumentar la edad se acentúa el retraso de las capacidades intelectuales.2El pronóstico está en relación a las malformaciones y asocian retraso psicomotor. En los afectados, señales como la curiosidad frente a lo nuevo, deseos de comunicar lo aprendido, el interés por las reglas de convivencia, interrelación de sus experiencias personales, son actitudes muy valoradas para su pronóstico, al margen de sus posibilidades reales.3

Otras denominaciones

Este síndrome se puede nombrar también como:

Síndrome de 5p menos.Síndrome de 5p-.Síndrome de Cri du chat.Diagnóstico

Analisis cromosómico:

El diagnóstico debe ser siempre médico. Aún en el caso de signos clínicos poco relevantes, el análisis cromosómico aportará los datos determinantes. Estas manifestaciones alteradas aparecen normalmente por primera vez en los afectados, aunque sí se han descrito casos de transmisión entre padres e hijos.4Diagnóstico prenatal:Tratar de obtener un diagnóstico mediante una ecografía es difícil. Se aconseja que los padres se informen sobre el síndrome, la posible transmisión del mismo y si hay antecedentes familiares; una vez conocida esta información se recomienda buscar asesoramiento genético y se le realiza a los padres un cariotipo con el fin de determinar si alguno de los padres puede transmitir el síndrome.[1][editar]Causas, incidencias y factores de riesgo

La mayoría de los casos de síndrome de cri du chat son esporádicos; entre el 10-15% de los casos se tratan de hijos de padres portadores de una traslocación.La causa del síndrome del maullido del gato es la supresión de cierta información en el cromosoma 5, se trata de una delección localizada en el cromosoma 5 en la banda 5p15. Es probable que se supriman múltiples genes en dicho cromosoma. Uno de los genes suprimidos llamado telomerasa transcriptasa inversa (TERT, por sus siglas en inglés) está comprometido en el control del crecimiento celular y puede jugar un papel en la forma como se desarrollan algunas de las características de este síndrome.La causa de esta rara supresión cromosómica se desconoce, pero se cree que la mayoría de los casos se debe a la pérdida espontánea de una parte del cromosoma 5 durante el desarrollo de un óvulo o de un espermatozoide. Una minoría de estos casos se debe a que uno de los padres es portador de una reorganización del cromosoma 5 denominada traslocación.5Entre 1 en 20.000 y 1 en 50.000 bebés se ven afectados por este síndrome que puede ser responsable de hasta el 1% de casos de retraso mental severo. Los niños con el síndrome del maullido de gato presentan comúnmente un llanto característico similar al maullido de este animal y también un grupo extenso de anomalías de las cuales el retraso mental es la más importante.

TERT

Como ya se ha mencionado anteriormente se trata de uno de los genes suprimidos en este síndrome, la telomerasa transcriptasa inversa; TERT se trata de una subunidad catalítica de la enzima telomerasa. La telomerasa (polimerasa ribonucleoproteica) se encarga de mantener los extremos teloméricos de los cromosomas, añadiendo repeticiones del tipo 5'-TTAGGG-3'. La telomerasa consta de un componente proteico con actividad transcriptasa inversa, codificada por este gen y un componente de ARN que sirve como molde para sintetizar la repetición telomérica.

Síntomas

1.Síntomas característicos:Retraso en el desarrollo intrauterino y bajo peso al nacimiento y crecimiento lento.Llanto de tono alto (similar al maullido de gato). Esta característica se pierde a medida que el niño crece.Estructura facial peculiar, redondeada, con frecuencia con mofletes prominentes ("cara de luna").Microcefalia (cabeza pequeña).Ojos separados (hipertelorismo) y dispuestos hacia abajo (fisuras palpebrales).Orejas de implantación baja.Pliegue epicántico.Cuello corto y ordinario.Escoliosis.Bajo tono muscular. Hipotonia.

Cardiopatía congénita.Fracturas espontáneas/fragilidad ósea.Hernia inguinal.Hiperlaxitud ligamentaria.Osificación anormal/ausente.Miopia y atrofia óptica.Manos pequeñas.Pies planos.Retraso mental, pudiendo ser severo.Desarrollo lento o incompleto de las habilidades motoras.[3]Mandíbula pequeña (micrognatia).Excrecencia cutánea justo delante de la oreja.La raíz de la nariz está hundida.Dedos de las manos y pies parcialmente unidos por membranas. (Sindactilia parcial).Un solo pliegue en la palma de la mano (pliegue simiesco) y los dermatoglifos están alterados.Pulgar aducido hacia el interior.Desarrollo anormal de la glotis y laringe, esto tiene como consecuencia que el llanto de los bebés se parezca al maullido de un gato, de ahí viene su nombre.Pliegues del epicanto (un pliegue extra de piel sobre el ángulo interior del ojo).Oídos externos con pliegues anormales o incompletos.Un cariotipo (análisis cromosómico) debe mostrar que falta una porción del brazo corto del cromosoma 5, de lo contrario, un tipo más detallado de prueba genética (análisis FISH) puede revelar la falta de una pequeña porción del este cromosoma.Labio y paladar hendidos; la boca suele presentar un mohín característico.Mala oclusión dental.Hipogenitalismo.Diástasis rectal (músculos abdominales separados).Ausencia de bazo y riñón.Una radiografía lateral del cráneo puede mostrar un ángulo anormal en su base.Pie zambo.Luxación congénita de caderas.Palas ilíacas pequeñas.Metacarpianos y metatarsianos pequeños.Laxitud ligamentosa.Malformaciones gastrointestinales.Encanecimiento prematuro.Atrofia cerebral.Hidrocefalia.(1-17)

Síntomas que caracterizan en profundidad la enfermedad:

Características clínicas

Bajo peso al nacimiento: aproximadamente 2 kg.Crecimiento lentoLlanto característico: Características diferenciales del sonido del llanto respecto a bebes normales o con otras alteraciones. La altura sonora del grito se encuentra más o menos a una octava por encima del que corresponde al lactante sano (frecuencia básica 600-900 Hz, en lugar de 200-550 Hz) pero puede elevarse en algunas circunstancias una octava más. El llanto en el síndrome Cri-du-chat es predominantemente monótono con una altura tonal que puede permanecer invariable durante unos segundos y, por tanto, marcada pobreza expresiva. El niño afectado solo puede llorar de esta forma con independencia de que tenga frío o hambre, sienta dolor o este irritado. Otra diferencia es que el llanto de un bebe sano o con otra alteración tiene una duración máxima de tres segundos, en el Cri-du-chat, se prolonga hasta los cinco segundos. Con la edad esta característica se mantiene aunque disminuye su carácter. (2,8,10)Perímetro craneal reducidoDeficiencia mentalHipotonía

TRISOMIAS

Disyunción meiótica causante síndrome de Klinefelter

Causa

El cromosoma X adicional en los pacientes con síndrome de Klinefelter a menudo es adquirido por un error en la disyunción durante la meiosis I (gametogénesis). El error en el proceso de disyunción (separación de cromosomas durante la división celular) se da cuando cromosomas homólogos (en este caso, los cromosomas sexuales X e Y) fallan al separarse, originando gametos (masculinos o femeninos) con 24 cromosomas, debido a dicho cromosoma adicional.Según las estadísticas, un 56% de individuos (47, XXY) tienen como causa del síndrome la no disyunción materna durante la meiosis I o la meiosis II. En esta última, las cromátidas hermanas de ambos cromosoma X no se separan correctamente, produciéndose un óvulo XX que al ser fertilizado por el esperma, portador del cromosoma Y, da lugar a un embrión XXY. El 44% restante de los casos tienen su origen en errores durante la meiosis I paterna, tal y como ocurre en las trisomías autosómicas. Estos fallos durante meiosis suelen ser aislados, si bien se ha comprobado que la probabilidad de errores durante la meiosis I materna aumenta con la edad ésta.6La anomalía cromosómica puede originarse también por un error durante las divisiones mitóticas del cigoto, produciendo así los casos de mosaicismo.En mamíferos con más de un cromosoma X (en el caso de humanos, mujeres), se da la inactivación de uno de los dos cromosomas, de modo que se equipare la carga génica con el hombre.7 Esto también ocurre en los varones XXY, aunque hay cierta evidencia que sugiere que algunos genes localizados en las regiones pseudoautosomales de sus cromosomas X presentan correspondencia con su cromosoma Y, siendo capaces de expresarse.8Los estudios en sujetos prepuberales (47, XXY) no muestran deficiencias en las concentraciones de LH, FSH o testosterona, comparados con sujetos prepúberes (46, XY) y la respuesta a la gonadoliberina (LHRH, hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas) es normal en ambos grupos. Sin embargo, entre los 12 y 14 años de edad en los sujetos (47 XXY) las concentraciones de gonadotropinas se incrementan y la testosterona permanece en límites inferiores para la edad.En biopsias realizadas a niños con el síndrome se ha observado sólo disminución en el número de células germinales. No obstante después de la pubertad se aprecia hialinización y fibrosis de los túbulos seminíferos, que son los cambios histológicos característicos del síndrome y que originan disminución en el volumen testicular y aumento de su consistencia. Además, se observa ausencia de células germinales, hiperplasia y agregación de las células de Leydig, como repuesta a la hiperestimulación por la LH.9 Las alteraciones histológicas se hacen más frecuentes con la edad.La pérdida de túbulos seminíferos y células de Sertoli produce una disminución en las cifras de inhibina B, el factor regulador de FSH, y de AMH u hormona antimülleriana, lo que disminuye la retroalimentación negativa sobre la FSH, aumentando ésta.10 La ausencia de espermatogénesis es secundaria a la presencia de cromosomas supernumerarios, que se mantienen activos durante la gametogénesis.

Paciente con Síndrome de Klinefelter (46,XY)/(47,XXY).

Características

A continuación, se listan las características más comunes en los varones XXY. No obstante, no todas ellas aparecen en un mismo individuo:11 12 13En edad temprana, cuando el varón XXY es un bebé, suele presentar una musculatura menos desarrollada y fuerza reducida. Suelen gatear y comenzar a andar de forma más torpe y tardía que los demás niños.Talla elevada en la edad adulta. Suelen tener mayor estatura que sus padres y hermanos, y mayor altura en comparación con la altura media de un hombre. Se caracterizan por tener las extremedidades muy largas en relación al tamaño del cuerpo.Mayor propensión a padecer enfermedades autoinmunes, cáncer de pecho, alteraciones venarias, osteoporosis y algunas alteraciones dentarias.Mayor acumulación de grasa subcutánea y mayor tendencia al sobrepeso. Los varones XXY poseen un cuerpo más redondeado, en forma de pera, característico de la mujer. Esto se debe

a que desarrollan caracteres femeninos, siendo uno de ellos el poseer caderas más anchas o acumular grasa en zonas características de la mujer.Dismorfia facial discreta.En ocasiones, criptorquidia, micropene, escroto hipoplásico o malformaciones en los genitales.Esterilidad por azoospermia.Ginecomastia uni o bilateral. Se caracteriza por el desarrollo de pechos en el hombre (tejido mamario agrandado).Escasez de vello en la cara y en todo el cuerpo. Es consecuencia directa de la baja concentración de testosterona.Vello pubiano disminuido, o siguiendo un claro patrón femenino.Gonadotrofinas elevadas en la pubertad.Disminución de la libido sexual en la edad adulta.Retraso en el área del lenguaje, lectura y comprensión. Los niños XXY por lo general aprenden a hablar mucho más tarde que los otros niños, y pueden tener ciertas dificultades para leer y escribir. Muchos de ellos suelen tener algún grado de dificultad con el lenguaje de por vida. Sin embargo, los varones XXY presentan un coeficiente intelectual normal.Lentitud, apatía.Trastornos emocionales, ansiedad, depresión, etc.Falta de autoestima, debida en la mayoría de los casos a los caracteres femeninos perceptibles por el varón (ginecomastia, etc.).

Diagnóstico

Ante la sospecha de un posible síndrome de Klinefelter, se procede a la realización de un cariotipo. Para ello, se toma una muestra de sangre, de la cual se separan los leucocitos o glóbulos blancos, se incuban y se hace un estudio de los cromosomas para detectar anomalías, como en este caso, la presencia de un cromosoma X extra.Otra forma de diagnosticar un Klinefelter de forma prenatal es por amniocentesis o por la muestra del villus coriónico (CVS).14 Ambos son test en los que se extrae tejido del feto para examinar su ADN en busca de anomalías genéticas. En 2002, se hizo un estudio sobre la tasa de interrupción de embarazos como consecuencia de un diagnóstico genético. En él se indica que el 58% de las embarazadas en EEUU decidieron interrumpir el embarazo debido a un diagnóstico positivo de Klinefelter.15[editar]Tratamiento

Afortunadamente, la mayor parte de estos síntomas se pueden tratar, de modo que el varón XXY pueda evitar los numerosos problemas psicológicos derivados de las características de un Klinefelter. Por ejemplo, con una cirugía se puede reducir el tamaño de los pechos.16 A su vez, una hormonoterapia de sustitución de la testosterona, comenzada desde la pubertad, puede promover el crecimiento de vello en la cara, así como un cuerpo más musculoso.17Otras manifestaciones más preocupantes en la edad adulta, como la infertilidad, permanecían sin solución. Sin embargo, en el año 2010 se habían registrado hasta 100 embarazos satisfactorios llevados a cabo por fecundación in vitro utilizando material espermático extraído quirúrgicamente de hombres XXY.18

El síndrome de Klinefelter (abreviado normalmente como SK) es una anomalía cromosómica que afecta solamente a los hombres y ocasiona, principalmente, hipogonadismo. Se basa en una alteración genética que se desarrolla por la separación incorrecta de los cromosomas homólogos durante las meiosis que dan lugar a los gametos de uno de los progenitores, aunque también puede darse en las primeras divisiones del cigoto.El sexo de las personas, como bien sabemos, está determinado por los cromosomas X e Y. Los hombres tienen los cromosomas sexuales XY (46, XY) y las mujeres tienen los cromosomas sexuales XX (46, XX). En el síndrome de Klinefelter, el hombre cuenta, como mínimo, con un cromosoma X extra, dando lugar en el 75% de los casos a un cariotipo (47, XXY). No obstante, aproximadamente un 20% de los casos son mosaicos cromosómicos, con variantes como (48, XXXY), (48, XXYY), y (49, XXXXY) en el 5% de los casos.1Se cree que Carlos II de España sufrió este síndrome, debido fundamentalmente a los sucesivos matrimonios endogámicos de sus antepasados y falta de sangre nueva.2

El síndrome de Klinefelter o disgenesia de los túbulos seminíferos se considera la anomalía cromosómica más común en los humanos, presentándose con una incidencia de 1 en 500 en los recién nacidos vivos varones. Los afectados presentan un cromosoma X supernumerario, lo

que conduce a un fallo testicular primario cuyas consecuencias primarias son infertilidad e hipoandrogenismo. A pesar de la relativa frecuencia del padecimiento en recién nacidos vivos, se estima que la mitad de los productos (47, XXY) se abortan de manera espontánea.3 El síndrome de Klinefelter es considerado la causa más frecuente en hombres de hipogonadismo.4Fue descrito en 1942 por Harry Klinefelter y colaboradores, que estudiaron nueve pacientes con: ginecomastia, testículos pequeños, azoospermia y elevada concentración de gonadotropinas. Ellos sugirieron que el defecto primario estaba en las células de Sertoli y propusieron que, además, en estos pacientes había una deficiencia en una hormona testicular que regulaba la concentración de gonadotropinas hipofisiarias, a la que llamaron hormona X o inhibina.En 1956 se demostró la presencia del corpúsculo de Barr en pacientes con síndrome de Klinefelter y tres años más tarde se identifica que el cariotipo de un sujeto con la enfermedad era (47, XXY). De esta manera se estableció que la presencia de un cromosoma X extra era el factor etiológico fundamental para desarrollar las características de dicho síndrome (véase apartado Manifestaciones).A pesar de la generalidad extendida de que los varones que presentan síndrome Klinefelter van a desarrollar un determinado fenotipo, muchos de ellos no lo hacen, pudiendo llevar una vida normal. En estos casos, el síndrome se hará evidente en la edad adulta, cuando el individuo acuda al especialista por problemas de fertilidad, siendo entonces cuando se detecta el cromosoma extra y se diagnostica la causa de la esterilidad. Debido a estos casos, muchos médicos e investigadores están empezando a dejar en desuso el término "síndrome de Klinefelter", usando en su lugar la descripción de "varones XXY".5

Síndrome del triple X

El síndrome XXX, superhembra o triple X, es una anomalía genómica o numérica que se presenta en las mujeres que poseen un cromosoma X extra. Esta anormalidad no provoca casi ninguna complicación en los recién nacidos. Las mujeres que lo padecen son, por lo general, altas, poseen una inteligencia normal y son fértiles. Pueden llegar a padecer algunos trastornos de aprendizaje. Las probabilidades que se desarrolle esta anormalidad son de aproximadamente 1 de cada 1.500 niñas. Los padres o las niñas afectadas probablemente no lleguen a darse cuenta de la presencia de esta enfermedad, a menos que se sometan a los exámenes médicos pertinentes.Las niñas y mujeres que tienen el síndrome 47, XXX tienen tres cromosomas X en lugar de dos, que es lo normal. Este cambio de cromosomas se escribe "47, XXX". Esto significa que hay 47 cromosomas en lugar de 46, que es lo normal. El cromosoma X extra se obtuvo durante la formación del esperma o del óvulo que más tarde se unieron para formar el feto, o durante el desarrollo temprano del feto poco después de la concepción. Este cromosoma extra no puede ser eliminado nunca. El síndrome 47, XXX ocurre al azar. No hay nada que hicieron los padres para que sucediera, ni tampoco hay nada que pudieron hacer para evitarlo. Aproximadamente una de cada 1000 a 1200 mujeres tienen el síndrome 47, XXX El cambio en el cromosoma que causa el síndrome 47, XXX no puede ser reparado nunca. Sin embargo, la ayuda por parte de la familia y el personal escolar pueden reducir los problemas de aprendizaje y de comportamiento..

Rasgos físicos

En las super-mujeres, las recién nacidas y las niñas con síndrome 47, XXX se parecen a otras niñas de su edad. Suelen ser más altas que el resto de las niñas en su familia y pueden tener menos coordinación. Las mujeres con síndrome 47, XXX usualmente son capaces de tener hijos (son fértiles). Se convierten en lo vulgarmente llamadas "superwomen" (súper mujeres), con rasgos de gigantismo y masculinos.

Rasgos mentales y etológicos

De todas las condiciones de cromosomas del sexo, el síndrome 47, es uno de los que se asocian más con problemas mentales y de comportamiento. Una probabilidad alta de tener problemas en el lenguaje y el habla pueden causar retrasos en las habilidades sociales y de aprendizaje. Por consiguiente, estas niñas suelen necesitar ayuda adicional para tener éxito en la escuela. En un pequeño estudio llevado a cabo en 11 niñas que fueron diagnosticadas con

síndrome 47, XXX al nacer y que mantuvieron un seguimiento para ver cómo se desarrollaban, se descubrió que menos de la mitad se graduaron de la secundaria. Aunque estas niñas tenían amigos en la escuela, tendían a comportarse con menos madurez que otros niños de su edad. No les gustaba participar en las actividades en grupo y tenían más tendencia que sus hermanas a sufrir depresiones. De este pequeño grupo que fue estudiado, una de ellas asistió a la universidad.

Síndrome del XYY o de Duplo Y

El síndrome XYY (también llamado síndrome del superhombre, entre otros nombres) es un trastorno genético (específicamente una trisomía) de los cromosomas sexuales donde el hombre recibe un cromosoma Y extra, produciendo el cariotipo 47,XYY. Algunos médicos genetistas cuestionan si el uso del término «síndrome» es apropiado para ésta anomalía, porque el fenotipo es normal, (no padecen trastornos de gran envergadura) ya que la gran mayoría (estimando que un 97% en el Reino Unido) de hombres con 47,XYY no conocen su cariotipo.1 2

Con gran frecuencia, esta alteración cromosómica no causa características físicas inusuales o problemas médicos. Los jóvenes y adultos con 47,XYY son regularmente algunos centímetros más altos que sus padres y hermanos. En muy pocos casos se ha reportado acné severo, pero dermatólogos especialistas en este campo manifiestan que no existe evidencia que se relacione con 47,XYY.3

Los niveles de testosterona (prenatal y postnatal) son normales en hombres con 47,XYY.4 La mayoría de los hombres con 47,XYY tienen un desarrollo sexual normal y por lo regular son fértiles. El XYY no ha sido identificado por las características físicas, la condición es usualmente detectada sólo durante el análisis genético, solicitado por razones distintas a las de los cigotos ultra desarrollados.

Comportamiento característico

Los jóvenes con 47,XYY tienen mayor riesgo de padecer problemas de aprendizaje (por encima del 50%) y retardo en el desarrollo del lenguaje.1 5 6 7 8 9 10 11 En este contexto, estudios reportan que el 10% de todos los jóvenes tenían un problema de aprendizaje.12Como los niños con síndrome de Klinefelter (XXY) y las niñas con síndrome del triple X (XXX), la puntuación de cociente intelectual de jóvenes con 47,XYY es en promedio 10–15 puntos por debajo de sus hermanos.5 7 8 10 Es importante resaltar que esta variación tiene en promedio una diferencia de 12 puntos de CI y que ocurre normalmente entre niños de la misma familia.5 En 14 diagnósticos prenatales que arrojaron 47,XYY de niños de familias con alto estatus socioeconómico, el CI disponible para 6 jóvenes estuvo en rangos entre 100–147 con una media de 120. Para 11 muchachos con sus hermanos, en 9 casos sus hermanos tenían mejor desempeño académico, en un caso el desempeño fue igual y en otro caso superior a sus hermanos y hermanas.13El retraso en el desarrollo y los problemas de comportamiento también son posibles.7 11 La agresión no es vista frecuentemente en hombres con 47,XYY.1 5 7 8 9[editar]Causa

El 47,XYY no es heredable, pero usualmente ocurre como evento aleatorio durante la formación del espermatozoide. Un error en la división celular durante la metafase II de la meiosis, llamada no disyunción meiótica, puede dar como resultado un espermatozoide con una copia extra del cromosoma Y. Si uno de estos espermatozoides atípicos contribuye a la formación genética del niño, éste tendrá un cromosoma Y extra en cada célula de su cuerpo.11 14En algunos casos, la adición del cromosoma Y extra resulta de la no disyunción durante la división celular postcigótica (mitosis) en el desarrollo embrionario temprano. Esto puede producir 46,XY/47,XYY, es decir, mosaico genético (mosaicismo).11 14

Incidencia

Cerca de 1 de cada 1.000 niños nacen con cariotipo 47,XYY. La incidencia de 47,XYY no es afectada por la edad avanzada paternal ni maternal.1 7 10

Primer caso

El primer caso reportado de un hombre con cariotipo 47,XYY fue realizado por el Dr. Avery A. Sandberg y sus colegas en Roswell Park Memorial Institute en Buffalo, Nueva York en 1961. Fue algo accidental en un hombre de 44 años, 183 cm de estatura, de inteligencia promedio, su cariotipo fue analizado porque tenía una hija con síndrome de Down.15

Nielsen, Johannes (1998). XYY Males. An Orientation. The Turner Center, Aarhus Psychiatric Hospital, Risskov, Denmark.

Tetrasomías y pentasomías

Tetrasomía y pentasomía hacen referencia a la presencia en una célula de cuatro o cinco copias de un cromosoma, respectivamente. Son casos extremadamente raros pero han sido documentados diversos casos en humanos que presentaban los siguientes cariotipos: XXXX (síndrome XXXX),síndrome XXYY, síndrome XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY, XXYYY. La tetrasomía no es la ganancia de dos cromosomas al azar, sino de dos cromosomas homólogos, de tal forma habrá cuatro copias homólogas de un cromosoma determinado.

Síndrome XXXX

Síndrome de XXXX-48 (también llamado tetrasomía X, X cuádruple, o 48-XXXX) es una rara aberración cromosómica causado por la presencia de cuatro cromosomas X en lugar de dos que es la condición normal. Esta afección se da sólo en las mujeres, ya que no existen cromosomas Y presentes. Esta anomalía fue descrita por primera vez en 1961, y desde entonces se han registrado alrededor de 100 casos en todo el mundo. Aproximadamente se han descrito 60 mujeres en la literatura médica.

Causas y diagnóstico

La tetrasomía X es una aneuploidía cromosómica, lo que significa que surge de un defecto en la meiosis. Esto puede ocurrir cuando los dos cromosomas homólogos X no se separar durante la formación del óvulo. Su diagnóstico se basada en los síntomas presentes en el individuo y se confirma a través del estudio del cariotipo de la persona, que pone de manifiesto el exceso de cromosomas X.

Síntomas

Los síntomas de la tetrasomía X son muy variables, que van desde relativamente leves a graves. Físicamente, los pacientes tienden a tener rasgos faciales distintivos como pliegues epicánticos, puente nasal plano, fisuras palpables, deformación del tercio medio hipoplásico, boca pequeña, fisura de arco alto o paladares, retraso o ausencia de dientes, o los defectos del esmalte. La mayoría también han sido reportados por ser más obesos y más altos. Muchos de ellos también muestran conjuntos de órganos deformados y el tono muscular anormal, incluidos los conjuntos de hipotonía y soltura en las caderas. También pueden estar presentar problemas esqueléticos como curvaturas anormales de la columna vertebral.En términos de inteligencia, los hallazgos clínicos sugieren que el cociente intelectual disminuye de 10 a 15 puntos por cromosoma X extra. En consecuencia, la media de las puntuaciones de IQ de los pacientes tienen entre 60 y 70.2008[cita requerida]En su desarrollo, a menudo los pacientes muestran leves retrasos en las áreas de desarrollo del habla y la articulación, lenguaje de expresión y la comprensión, lectura y habilidades. Los retrasos en el desarrollo motor también están presentes, caminando con edades comprendidas entre 16 meses a 4,5 años. Alrededor del 50% de los pacientes sometidos a la pubertad normalmente, mientras que el otro 50% experiencias no la pubertad, la pubertad parcial sin características sexuales secundarias, o completar la pubertad con irregularidades menstruales y / o la menopausia temprana (posiblemente tan pronto como los adolescentes). En la historia de la humanidad médica, desde hace dos décadas en EE UU hubo cuatro informes sobre embarazos con trisomía XXX, dos malformaciones con labio leporino y paladar hendido, uno

con trisomía 21, un muerto con onfalocele y uno con Cri Du Chat (maullido del gato).[cita requerida]En términos de sistemas de órganos internos, Los enfermos pueden tener alguna enfermedad anormal de visión, audición, los sistemas circulatorio, motor. los riñones o sistema nervioso. Trastornos del ojo incluir la miopía, nistagmus, coloboma, microphthalmus, o hipoplasia del nervio óptico. En términos de audiencia, los pacientes son más propensos a infecciones del oído, obstrucción de sonido, o alteraciones nerviosas. Varios defectos cardíacos También se ha informado, entre ellos el defecto de la zona ventricular / defectos del septo auricular, atresia, hipoplasia del corazón, síndrome del Corazón externo derecho, conducto arterioso persistente, y conotruncal o defectos valvulares cardíacas. estos también parecen ser más propensos a la incautación de actividad, aunque no se ha documentado anomalías en la función cerebral o cuando se analiza la estructura mediante un EEG o RM (resonancia magnetica).

Síndrome de Down

Un cariotipo donde se muestra una trisomía libre del par 21. El síndrome de Down (SD) es un trastorno genético causado por la presencia de una copia extra del cromosoma 21 (o una parte del mismo), en vez de los dos habituales (trisomía del par 21), caracterizado por la presencia de un grado variable de discapacidad cognitiva y unos rasgos físicos peculiares que le dan un aspecto reconocible. Es la causa más frecuente de discapacidad cognitiva psíquica congénita1 y debe su nombre a John Langdon Haydon Down que fue el primero en describir esta alteración genética en 1866, aunque nunca llegó a descubrir las causas que la producían. En julio de 1958 un joven investigador llamado Jérôme Lejeune descubrió que el síndrome es una alteración en el mencionado par de cromosomas.No se conocen con exactitud las causas que provocan el exceso cromosómico, aunque se relaciona estadísticamente con una edad materna superior a los 35 años. Las personas con Síndrome de Down tienen una probabilidad algo superior a la de la población general de padecer algunas patologías, especialmente de corazón, sistema digestivo y sistema endocrino, debido al exceso de proteínas sintetizadas por el cromosoma de más. Los avances actuales en el descifrado del genoma humano están desvelando algunos de los procesos bioquímicos subyacentes a la discapacidad cognitiva, pero en la actualidad no existe ningún tratamiento farmacológico que haya demostrado mejorar las capacidades intelectuales de estas personas.2 Las terapias de estimulación precoz y el cambio en la mentalidad de la sociedad, por el contrario, sí están suponiendo un cambio cualitativo positivo en sus expectativas vitales

Genética

Las células del serhumano poseen cada una en su núcleo 23 pares de cromosomas. Cada progenitor aporta a su descendencia la mitad de la información genética, en forma de un cromosoma de cada par. 22 de esos pares se denominan autosomas y el último corresponde a los cromosomas sexuales (X o Y).Tradicionalmente los pares de cromosomas se describen y nombran en función de su tamaño, del par 1 al 22 (de mayor a menor), más el par de cromosomas sexuales antes mencionado. El cromosoma 21 es el más pequeño, en realidad, por lo que debería ocupar el lugar 22, pero un error en la convención de Denver del año 1960, que asignó el síndrome de Down al par 21 ha perdurado hasta nuestros días, manteniéndose por razones prácticas esta nomenclatura.El cromosoma 21 contiene aproximadamente el 1% de la información genética de un individuo en algo más de 400 genes, aunque hoy en día sólo se conoce con precisión la función de unos pocos.El síndrome de Down se produce por la aparición de un cromosoma más en el par 21 original (tres cromosomas: “trisomía” del par 21) en las células del organismo. La nomenclatura científica para ese exceso cromosómico es 47, XX,+21 o 47, XY,+21; según se trate de una mujer o de un varón, respectivamente. La mayor parte de las personas con este síndrome (95%), deben el exceso cromosómico a un error durante la primera división meiótica (aquella por la que los gametos, óvulos o espermatozoides, pierden la mitad de sus cromosomas) llamándose a esta variante, “trisomía libre” o regular. El error se debe en este caso a una disyunción incompleta del material genético de uno de los progenitores. (En la formación habitual de los gametos el par de cromosomas se separa, de modo que cada progenitor sólo transmite la información de uno de los cromosomas de cada par. Cuando no se produce la disyunción se transmiten ambos cromosomas). No se conocen con exactitud las causas que

originan la disyunción errónea. Como en otros procesos similares se han propuesto hipótesis multifactoriales (exposición ambiental, envejecimiento celular…) sin que se haya conseguido establecer ninguna relación directa entre ningún agente causante y la aparición de la trisomía. El único factor que presenta una asociación estadística estable con el síndrome es la edad materna, lo que parece apoyar las teorías que hacen hincapié en el deterioro del material genético con el paso del tiempo.En aproximadamente un 15% de los casos el cromosoma extra es transmitido por el espermatozoide y en el 85% restante por el óvulo.4Translocación

Translocación del brazo largo del cromosoma 21 en uno de los dos cromosomas del par 14.Después de la trisomía libre, la causa más frecuente de aparición del exceso de material genético es la translocación. En esta variante el cromosoma 21 extra (o un fragmento del mismo) se encuentra “pegado” a otro cromosoma (frecuentemente a uno de los dos cromosomas del par 14), por lo cual el recuento genético arroja una cifra de 46 cromosomas en cada célula. En este caso no existe un problema con la disyunción cromosómica, pero uno de ellos porta un fragmento “extra” con los genes del cromosoma “translocado”. A efectos de información genética sigue tratándose de una trisomía 21 ya que se duplica la dotación genética de ese cromosoma.La frecuencia de esta variante es aproximadamente de un 3%5 de todos los SD y su importancia estriba en la necesidad de hacer un estudio genético a los progenitores para comprobar si uno de ellos era portador sin saberlo de la translocación, o si ésta se produjo por primera vez en el embrión. (Existen portadores “sanos” de translocaciones, en los que se recuentan 45 cromosomas, estando uno de ellos translocado, o pegado, a otro).MosaicismoLa forma menos frecuente de trisomía 21 es la denominada “mosaico” (en torno al 2%6 de los casos). Esta mutación se produce tras la concepción, por lo que la trisomía no está presente en todas las células del individuo con SD, sino sólo en aquellas cuya estirpe procede de la primera célula mutada. El porcentaje de células afectadas puede abarcar desde unas pocas a casi todas, según el momento en que se haya producido la segregación anómala de los cromosomas homólogos.Expresión del exceso de material genéticoLa expresión bioquímica del síndrome consiste en el aumento de diferentes enzimas. Una de las más conocidas e importantes es la Superóxido dismutasa (codificada por el gen SOD-1), que cataliza el paso del anión superóxido hacia peróxido de hidrógeno. En condiciones normales esto contribuye al sistema de defensa antioxidante del organismo, pero su exceso determina la acumulación de H2O2, lo que puede provocar peroxidación de lípidos y proteínas y dañar el ADN. Otros genes implicados en la aparición de trastornos asociados al SD son:7COL6A1: su expresión incrementada se relaciona con defectos cardíacosETS2: su expresión incrementada puede ser causa de alteraciones músculo esqueléticasCAF1A: la presencia incrementada de este gen puede interferir en la síntesis de ADNCystathione Beta Synthase (CBS): su exceso puede causar alteraciones metabólicas y de los procesos de reparación del ADNDYRK: en el exceso de proteínas codificadas por este gen parece estar el origen de la discapacidad cognitivaCRYA1: su sobreexpresión puede originar cataratas (opacidad precoz del cristalino)GART: la expresión aumentada de este gen puede alterar los procesos de síntesis y reparación del ADNIFNAR : es un gen relacionado con la síntesis de Interferón, por lo que su exceso puede provocar alteraciones en el sistema inmunitario.

Diagnóstico

Medición del pliegue nucal mediante ecografía convencional.A partir de 1979 se dispone en los laboratorios de una prueba en sangre que permite establecer una sospecha diagnóstica para varios defectos congénitos (espina bífida y otros defectos del tubo neural). Esta prueba es la determinación de los valores de AFP (Alfa-fetoproteína), que se encuentran aumentados en los embriones que presentan estos trastornos del desarrollo. Varios años después se establece una relación estadística entre valores bajos de esta proteína y la aparición de trastornos cromosómicos, en especial del SD. En años posteriores se descubrieron algunas asociaciones similares con otras sustancias en sangre

materna. Hoy día es común la determinación de AFP, estriol y hCG (Gonadotropina coriónica humana) para determinar el riesgo de aparición del SD. A esto se le llama “triple prueba”. Algunos laboratorios incluyen la determinación de inhibina (cuádruple prueba). Los valores de estas sustancias en sangre, así como datos acerca de la edad materna y los antecedentes personales y familiares permiten calcular un riesgo de aparición de SD, pero no suponen un diagnóstico de certeza. Determinadas mediciones que se realizan durante las ecografías (longitud del fémur, grosor del pliegue nucal, y otras) también aportan información para el cálculo de ese riesgo, pero tampoco permiten establecer el diagnóstico definitivo.Para detectar la anormalidad cromosómica durante el periodo prenatal de forma inequívoca se emplean técnicas de conteo cromosómico, por lo que es necesario disponer de alguna célula fetal. El acceso al material celular embrionario puede suponer un cierto riesgo, tanto para la madre como para el feto, por lo que su indicación se circunscribe a aquellos embarazos en los que se haya detectado un riesgo de aparición de la trisomía superior al de la población general (triple prueba positiva, edad materna superior a 35 años o paterna superior a 50, antecedentes familiares o personales de SD, o progenitores portadores de una traslocación equilibrada u otras alteraciones cromosómicas).La técnica más frecuentemente utilizada para la obtención de material genético fetal es la Amniocentesis. Esta técnica se empezó a generalizar en la década de los 60, y consiste en la punción ecoguiada de la cavidad amniótica por vía abdominal. Se consigue así una muestra de líquido amniótico, de donde es posible obtener células fetales para su estudio. Debe realizarse preferentemente entre las semanas 14 a 17 del embarazo. Es una técnica relativamente inocua y poco molesta pero comporta un riesgo del 1-2% de aborto, lesión fetal, o infección materna.A mediados de los 80 se comenzó a usar otra técnica, denominada Biopsia de vellosidades coriónicas: se obtiene un fragmento de material placentario por vía vaginal o a través del abdomen, normalmente entre las semanas 8 y 11 del embarazo. Esta técnica se puede realizar antes de que exista la suficiente cantidad de líquido amniótico necesaria para que se pueda llevar a cabo la amniocentesis, y el estudio cromosómico es más rápido pues no se necesita el cultivo celular para obtener una muestra suficientemente grande. Presenta un riesgo para la madre y el feto similar al de la amniocentesis.

Síndrome de EdwardsCromosoma 18 El síndrome de Edwards, también conocido como trisomía 18, es una aneuploidía humana que se caracteriza usualmente por la presencia de un cromosoma adicional completo en el par 18. También se puede presentar por la presencia parcial del cromosoma 18 (translocación desequilibrada) o por mosaicismo en las células fetales.Fue originalmente descrita por John H. Edwards en la Universidad de Wisconsin, cuyos resultados fueron publicados y registrados en la literatura pediátrica y genética en el año 1960.1Los estudios de genética molecular, no han descrito con claridad las regiones puntuales que necesitan ser duplicadas para que se produzca el fenotipo característico del síndrome Edwards. Hasta el momento sólo se conocen dos regiones del brazo largo: 18q12-21 y 18q23.El síndrome de Edwards es una anomalía cromosómica caracterizada por la presencia de una copia adicional de material genético del cromosoma 18, tanto si esta información es un cromosoma entero (hablaríamos entonces de una trisomía 18), como si es parcial (como una translocación). Los efectos del exceso cromosómico variarán en función de esto último, aparte del historial genético (background) y del azar.2Como bien sabemos, los errores en el número de cromosomas pueden darse en ambas divisiones meióticas, causando el fallo en la segregación de los mismos en las células hijas (no disyunción meiótica). La trisomía que nos concierne en este caso, la del cromosoma 18, es causada por un evento de este tipo, de forma que el gameto queda con 24 cromosomas. Al combinarse con el otro gameto, el embrión contará, entonces, con 47 cromosomas. En los estudios llevados a cabo por Kupke y Mueller, 1989; Fisher et al., 1995; Eggermann et al., 1996; y Bugge et al., 1998, se observó que alrededor del 50% de los errores en la separación de los cromosomas en la ovogénesis se presentaron en meiosis II, en este caso. Esto es diferente a otras trisomías humanas que se han investigado, que normalmente muestran una frecuencia más alta de errores de meiosis materna I. Las causas de la no disyunción de los cromosomas se siguen investigando actualmente. Hasta el momento, se está relacionando con polimorfismos maternos en determinadas enzimas del metabolismo. Investigaciones han

propuesto un aumento significativo en los polimorfismos del gen reductasa metileno tetrahidrofoliado (MTHFR) en madres de trisomía 18 concebida, pero no en los otros grupos.

Raramente, podemos también encontrarnos con una translocación, debida a que un fragmento del cromosoma 18 se pega a otro cromosoma, antes o después de la concepción. Estos individuos contarán con dos copias del cromosoma 18 más el material extra proveniente del fragmento de cromosoma 18. En estos casos, como decíamos hace unas líneas, las anormalidades y síntomas del síndrome suelen ser menos severos que en los Edwards causados por una trisomía completa.Sólo en un pequeño porcentaje también podremos encontrarnos con individuos mosaicos, de modo que algunas células contarán con el cromosoma (o fragmento de cromosoma) de más, mientras que las demás células restantes podrían tener la carga genética correcta.

Síntomas

A fecha de hoy, se han descrito más de un centenar de defectos asociados a esta aneuploidía. A continuación, se recogen algunas de ellas:

Diagnóstico

Dada la alta tasa de mortalidad postnatal de esta enfermedad genética, no existe a día de hoy un tratamiento eficaz. El trabajo clínico se restringe al diagnóstico prematuro para poder supervisar el embarazo de forma adecuada (o dar consejo genético a la familia, para que tenga en cuenta lo que supone un Edwards, de modo que decidan si interrumpir el embarazo o no) y a la preparación psicológica de los padres para una eventual muerte perinatal inminente o el retraso mental y las incapacidades físicas en los escasos sobrevivientes.El diagnostico se realiza entre la semana 12 y 20 del embarazo mediante técnicas ultrasonográficas. Ante la presencia de cualquier malformación que presuma una aberración cromosómica, se confirma el diagnóstico mediante amniocentesis, cordocentesis o biopsias de tejido placentario. En el caso de la amniocentesis, las muestras son cultivadas mediante protocolos citogenéticos convencionales para el aislamiento y proliferación de células fetales (como los amniocitos). Posteriormente, con técnicas de hibridación (FISH) se tratan las células con sondas fluorescentes para confirmar la presencia de alguna aberración cromosómica, en este caso, la presencia de un cromosoma 18 o un fragmento del mismo de más.

Epidemiología

El síndrome de Edwards se da aproximadamente en 1 de cada 3000 concepciones, y en torno a 1 de cada 6000 de nacimientos en Estados Unidos; el 50% de los diagnosticados con el síndrome de Edwards de forma prenatal no suele pasar el periodo prenatal, y el resto suele presentar complicaciones. Por su parte, el riesgo de concebir a un niño con síndrome de Edwards incrementa a medida que lo hace la edad de la madre. La edad a partir de la cual se considera que una madre tiene más posibilidad de dar a luz a un hijo con Edwards se encuentra en torno a treinta y dos años y medio.3

Síndrome de PatauCromosoma 13

Feto de 37 semanas con síndrome de Patau.El síndrome de Patau, también conocido como trisomía en el par 13, trisomía Do síndrome de Bartholin-Patau, es una enfermedad genética que resulta de la presencia de un cromosoma 13 suplementario.Este síndrome es la trisomía reportada menos frecuente en la especie humana. Fue observado por primera vez por Thomas Bartholin en 1657,1 pero no fue hasta 1960 cuando la descubrió el Dr. Klaus Patau.2 Los afectados por dicho síndrome mueren poco tiempo después de nacer, la mayoría a los 3 meses, y como mucho llegan al año. Se cree que entre el 80-90% de los fetos con el síndrome no llegan a término. Los fetos afectados de trisomía 13 presentan anomalías múltiples que pueden ser detectadas antenatalmente por medio de la ecografía, el diagnóstico se confirma a través de amniocentesis o vellosidades coriales.

La mayoría de los casos de síndrome de Patau se deben a una trisomía del cromosoma 13 (consecuencia de una no disyunción meiótica, principalmente en el gameto materno). Aproximadamente un 20% de casos se deben a traslocaciones, siendo la t(13q14) la más frecuente. Sólo un 5% de dichas traslocaciones es heredada de uno de los progenitores. En el caso de la traslocación, aunque los padres estén sanos tienen posibilidad de pasar la enfermedad a su descendencia. Los mosaicos representan 5% de los casos de trisomía 13.4

La prevalencia de la trisomía 13 es de aproximadamente 1:12.000 nacidos vivos.5 Cuanto mayor sea, más probabilidad tiene de engendrar un hijo que presente dicho síndrome. El riesgo de recurrencia (de tener un segundo hijo con síndrome de Patau) es bastante baja - en el caso de que ningún padre presente la translocación, la probabilidad es menor al 1% (lo cual resulta incluso menor que el riesgo de recurrencia del síndrome de Down).

Síntomas

El feto presenta un retraso en el desarrollo y uno o varios de los siguientes signos:Anomalías en el sistema nerviosoEl tratamiento de los síntomas casi siempre es personalizado. Se basa, sobre todo, en el tratamiento de las anomalías físicas que presenta el niño al nacer. Aún así, los recién nacidos con la trisomía 13 suelen precisar de asistencia médica desde el mismo momento de su nacimiento, ya que en 2 de cada 3 casos obtienen puntuaciones inferiores a 7 en el test de Apgar al primer minuto, descendiendo a los cinco minutos de vida. Debido a que las anomalías cardiacas representan la causa principal de mortalidad en los pacientes con síndrome de Patau (no suelen pasar las semanas de vida), existe un dilema ético sobre si la reparación quirúrgica de dicho sistema está indicada, teniendo en cuenta el pésimo pronóstico del cuadro desde el punto de vista físico e intelectual. Los padres deben, por su parte, conocer determinados cuidados que tendrán que llevar a cabo en los hijos con el síndrome, ya que pueden ser de importancia vital para la supervivencia de los mismos.6

Prognosis

Como se ha citado anteriormente, los recién nacidos con síndrome de Patau no suelen pasar los primeros días y semanas de vida, ya que presentan numerosas alteraciones graves. De entre éstos, más del 80% de los niños Patau muere en su primer año de vida.7 La supervivencia de los casos con traslocación es superior a la de la trisomía regular.8 Los que sobreviven tienen graves problemas físicos y cognitivos. En caso de mosaicos el cuadro malformativo suele ser menos grave y el pronóstico es mejor.

Euploidias: cambios de tipo euploidia consulte el total del contenido genómico individual, es decir, todos sus cromosomas están duplicados (condición de diploides normales) o todos son triplicado (triploidia) y así sucesivamente. En los seres humanos, los haploides (cromosómico sin contrapartes) no es factible y en algunos casos hay otros poliploidias. Los seres humanos completamente triploides son muchas raras y los pocos casos conocidos son los abortos o mortinatos. Algunos viven por unas horas. En todos los casos hay múltiples malformaciones y bruto. Evalúa que aproximadamente el 15% de todos los fetos abortados espontáneamente son triploides y tetraploides. Poliploidía en seres humanos, es completa o mosaicismo, conduce a la muerte y anomalías profundas.

Estructurales

Síndrome de Prader-Willi

Síndrome de Prader-Willi

Pacientes con el síndrome, mostrando las características faciales comunes como cara

elongada, nariz prominente.

El síndrome de Prader-Willi (SPW) es una alteración genética descrita en el año 1956 por los doctores suizos Andrea Prader, Alexis Labhart y Heinrich Willi,[1] en nueve pacientes que presentaban un cuadro clínico de obesidad, talla baja, hipogonadismo, criptorquidia y alteraciones en el aprendizaje tras una etapa de hipotonía muscular pre- y posnatal, además de una discapacidad intelectual de leve a moderada.

La incidencia y frecuencia publicada es muy variable, aceptándose que entre 1 de cada 10.000 niños y 1 de cada 30.000 niñas (en función de las poblaciones) nace con esta compleja alteración genética.[2] Considerada una enfermedad rara, parte de su complejidad se basa en el amplio rango de manifestaciones clínicas y en su variable grado de severidad.

Síntomas

Se conoce como síndrome a un conjunto de síntomas y signos significativos, que aunque en determinadas ocasiones puede ser debido en exclusiva a una enfermedad, es por lo general de naturaleza compleja y con diversas causas y manifestaciones. La genética de la enfermedad es bastante compleja, y es un ejemplo clásico de lo que se conoce como impronta genética.

Este síndrome altera el funcionamiento del hipotálamo, una sección del diencéfalo cuyas funciones incluyen, entre otras, el control del apetito lo que provoca que carezcan de sensación de saciedad. La observación clínica y algunos trabajos de investigación, han demostrado una diferencia entre “sensación de hambre” y “falta de saciedad”[cita requerida]. Un error muy común es pensar que la búsqueda incesante de “comida” se debe a un “hambre excesiva”. La alimentación de las personas con SPW necesita estar supervisada constantemente, además de seguir una dieta estricta.

Uno de los aspectos más importantes a tratar es el hábito alimenticio.

Provoca asimismo deficiencia del tono muscular, un alto porcentaje de grasa en el organismo y falta de energía. Todas estas condiciones reducen las necesidades calóricas de los niños y adultos que tienen este síndrome a dos tercios de la necesidad calórica estándar.

Si bien el trastorno alimenticio es el síntoma más evidente y el que demanda más tiempo, además de su mayor riesgo vital, es sólo un aspecto de esta compleja dolencia. Al principio, los bebés que tienen este síndrome se alimentan de forma deficiente y no aumentan de peso, ya que la debilidad de su tono muscular reduce su capacidad de succión.

El síndrome de Prader-Willi también puede provocar crecimiento y maduración incompletos, facciones características, problemas del comportamiento, dificultades respiratorias, comportamiento obsesivo-compulsivo (como hurgarse en lesiones en la piel, pensamientos y acciones repetitivos y una fuerte necesidad de seguir una rutina), disfunciones en la temperatura corporal, resistencia al dolor, retraso en el desarrollo del aprendizaje y, en dos terceras partes de los casos, imposibilidad de vomitar. Alguno puede llegar a comerse

cualquier cosa, y los medicamentos para inducir al vómito son ineficaces y pueden resultar tóxicos.

La hipopigmentación suele ser también una característica de estos pacientes.

Conductas

Las personas con SPW suelen tener un patrón conductual específico en el que se observan fluctuaciones significativas según la edad. Los niños pequeños suelen ser alegres, afectuosos, complacientes y cooperadores hasta que sobre los 6 u 8 años se vuelven más rígidos, irritables y emocionalmente más inseguros. Así comienzan a tener conductas como engullir toda la comida disponible, impaciencia, ataques de ira, enfados, distracciones, problemas de comunicación e impulsividad, suelen ser manipuladores, mentirosos, hábiles, caprichosos, egocéntricos; con frecuencia muestran conductas autolesivas y tienen pocas habilidades interpersonales. Las habilidades de cooperación suelen estar más alteradas, aunque éstas mejoran con la edad.

En las actividades de la vida diaria, las personas con SPW se desenvuelven relativamente bien. Destacan especialmente en las habilidades domésticas de preparación de la comida (en los casos en los que se les permite y no les genera demasiado estrés) y en tareas de auto-ayuda.

Debido a que la familia supervisa permanentemente todo lo que tiene que ver con la comida, se desenvuelven en un área donde no tiene ningún control. En un intento por relacionarse o luchar con el mundo, se encierran en lo que saben (o creen saber), evitando la inclusión de cualquier información contradictoria, y cuando esto último sucede, se muestran ansiosos y agitados e incluso se esfuerzan aún más por adquirir un control interno mayor; pero no pueden, y en estos casos se dan conflictos emocionales.

Genética

El síndrome de Prader-Willi es una enfermedad genética producida por la ausencia de la expresión de un alelo localizado en el brazo largo del cromosoma 15 de origen paterno (concretamente en la región 15q11-q13). Esta ausencia de expresión puede deberse a varias causas, y es por ello que la herencia de este síndrome es compleja. Es importante llamar aquí la atención sobre la semejanza génica de este síndrome con el de Angelman, en el que la enfermedad se desarrolla por la ausencia de expresión de varios alelos en el mismo locus, pero en este caso, de origen materno.

En individuos sanos, el cromosoma paterno expresa varios genes (SNRPN, NDN, MAGEL2, cluster snARN), e inhibe la del gen UBE3A. Lo hace porque no se encuentra metilada la diana de impronta génica. En cambio, el cromosoma materno sí tiene metilada esta diana, por lo que inhibe la expresión de los genes que se expresaban en el paterno y activa la de UBE3A. El efecto fundamental es que se deja de sintetizar una ribonucleoproteína. Esto es lo que ocurre en condiciones normales, en las que los óvulos y espermatozoides realizan el proceso de impronta génica correctamente. El síndrome de Prader-Willi se produce al faltar la expresión de los genes que un cromosoma paterno silvestre o sano expresaría. La falta de esta expresión puede ser debida a varias causas:

Deleción o pérdida de la región 15q11-q13 del cromosoma de origen paterno. Se observa en el 70% de los pacientes.[3] El riesgo de recurrencia familiar es cercano al 1%

Disomía uniparental materna, es decir, la presencia de dos cromosomas maternos en vez de uno paterno y otro materno.[4] Se observa en aproximadamente un 20% de los pacientes.[5] El riesgo de recurrencia no supera el 1%

Defectos en la impronta de la diana que silencien los genes que deberían expresarse en el paterno. En este caso aunque la frecuencia es menor, si se presenta el riesgo de recurrencia puede llegar al 50%

Diagnóstico tradicional y diagnóstico molecular

Dado que no existe tratamiento para la cura de la enfermedad, el diagnóstico temprano para la correcta atención a los síntomas es muy importante.

A nivel molecular, los principales test de Diagnóstico Molecular aplicados en la clínica son:

Análisis de metilación por PCR: Técnica[6] por la cual si el patrón de metilación hallado corresponde únicamente al materno, se confirma el diagnóstico, que puede ser de PWS asociado a deleciones, disomía uniparental o defectos en impronta.

Identificación de mutaciones:o FISHo PCR cuantitativao Estudios de marcadores microsatélites

Con respecto al diagnóstico no molecular, existe un consenso,[7] establecido por primera vez en el año 93 y que fue ratificado recientemente, en el año 2001.[8]

Tradicionalmente se han considerado en el diagnóstico aspectos como la hipotonía, la corta estatura, la hiperfagia, la obesidad, el comportamiento (específicamente con trastornos del tipo obsesivo-compulsivo, el tamaño pequeño de manos y pies, el hipogonadismo y un retraso mental leve. Hoy en día el diagnóstico se confirma con test genéticos, y de hecho se recomienda el uso del test sobre los recién nacidos que presentan una hipotonía significativa.

Las razones básicas del interés en un diagnóstico temprano son:

1ª “Conocer” el previsible proceso que presentará la persona. En ocasiones existen tratamientos paliativos y el diagnóstico posibilita conocer y anticiparse a las complicaciones que puede presentar la persona con SPW. El administrar la terapia adecuada en el momento oportuno mejorará el pronóstico de la enfermedad.

2ª Dirigirse a las diferentes Asociaciones, para que se les dé una información específica de cómo se desarrolla la vida de otras personas que presentan el mismo síndrome y a su vez, le sirva de apoyo emocional a la familia. También, las asociaciones pueden dirigir a la familia a los profesionales, investigadores, que traten este síndrome.

3ª Ofrecer un consejo genético, por el cual, la persona o la familia con riesgo de este trastorno genético, sean informadas de las consecuencias de dicho trastorno, de la probabilidad de tenerlo y de la forma en que se pueda evitar o mejorar

Síndrome de Angelman

"Chico con una marioneta" o "Un chico con un dibujo" de Giovanni Francesco Caroto

El síndrome de Angelman es una enfermedad neuro-genética que se caracteriza por un retraso en el desarrollo, una capacidad lingüística reducida o nula, escasa receptividad comunicativa, escasa coordinación motriz, con problemas de equilibrio y movimiento, ataxia, estado aparente de alegría permanente, con risas y sonrisas en todo momento. También se pueden mostrar fácilmente excitables, con hipermotricidad y déficit de atención. Tiene una incidencia estimada de un caso cada 15.000 a 30.000 nacimientos Es un ejemplo clásico de enfermedad con herencia epigenética, puesto que las mutaciones y defectos que lo causan implican, o no, el desarrollo de la enfermedad en función de si la copia del gen alterado proviene del padre o de la madre. Estas mutaciones están en una zona del cromosoma 15, en el mismo locus que el síndrome de Prader-Willi, precisamente en el 15q11-q13

Descubrimiento y prevalencia actual

El pediatra Dr. Harry Angelman fue el primero en describir la enfermedad en tres niños en 1964.[1] En aquel entonces fue considerada rara. En 1987[2] se descubrió que alrededor de la mitad de los niños que presentaban el síndrome, tenían una pequeña deleción del brazo «q» del cromosoma 15, y se propuso además la relación entre este síndrome y el de Prader-Willi. Las estimaciones más recientes sugieren una prevalencia entre 1/12,000[3] y 1/20,000.[4]

Síntomas

El síndrome de Angelman no se suele reconocer en los bebés recién nacidos, debido a que los problemas de desarrollo que ocasiona esta enfermedad no son específicos durante este período. Es en torno a los 6-12 meses de edad cuando se produce un retraso en el desarrollo del niño, aunque no hay una pérdida evidente de habilidades por parte del afectado. Tampoco aparece ninguna anomalía en los análisis metabólicos, hematológicos ni en los perfiles químicos de laboratorio, ni se observa ninguna anomalía física, aunque puede haber una atrofia cortical leve o una desmielización.

El síndrome se suele diagnosticar en torno a los 3-7 años de edad, cuando aparecen en el niño conductas y síntomas que evidencian la presencia de la enfermedad. Para que se la diagnostique, es suficiente con que el individuo presente varios de los rasgos típicos de aquella, aunque no sean todos.

Síntomas universales

En todos los individuos afectados por la enfermedad se dan los siguientes síntomas:

Retraso importante en el desarrollo. Capacidad lingüística reducida o nula. Escasa receptividad comunicativa, basándose la poca que hay principalmente en gestos

y señales. Escasa coordinación motriz, con problemas de equilibrio y movimiento. Suele aparecer

ataxia. Estado aparente permanente de alegría, con risas y sonrisas en todo momento, siendo

fácilmente excitables. Hipermotricidad Falta de atención

Genética

Esta enfermedad es, junto con el síndrome de Prader-Willi, un ejemplo clásico de enfermedad genética cuyo origen y herencia depende del mecanismo de impronta genética. Ambas enfermedades se deben a la ausencia de expresión de genes que se encuentran en el mismo locus del cromosoma 15. Una persona sana recibe dos copias del cromosoma 15; una de la madre y otra del padre. La expresión de los genes que se encuentran en el locus relacionado con ambas enfermedades es diferente según se trate del cromosoma materno o paterno debido a la epigenética. Por tanto, en un individuo sano se expresan unos genes en el cromosoma materno y otros en el paterno. Si el locus materno se pierde o está mutado se produce el síndrome de Angelman mientras que, si el que se pierde o muta es el paterno se desarrolla el síndrome de Prader-Willi.

Dentro de los genes que mapean en ese locus se encuentra el UBE3A (proteína ubiquitin-ligasa E3A). La expresión de este gen así como de otros cercanos depende de la regulación ejercida por un centro de impronta génica. Básicamente lo que ocurre es que si ese centro está metilado activa la expresión de unos genes, y si no, de otros. Si la diana falta, está mutada, o se metila de forma anormal, falta la expresión de UBE3A, así como si ocurre una deleción del gen. Por ello, las características clínicas observadas en el síndrome pueden ser causadas por diversas razones a nivel génico.

Principales causas genéticas

Grandes deleciones en el locus: tienen lugar en el 70-75% de los individuos afectados.

Otras anormalidades en cromosomas: tienen lugar en el 2% de los individuos afectados y se debe a reorganizaciones que causan ausencia de la región 15q11-13

Disomía uniparental paterna: tiene lugar en el 4% de los individuos afectados, y se puede deber a varios eventos, pero supone que hay dos copias del cromosoma 15 paterno y ninguna del materno.

Mutaciones en la diana de la impronta epigenética: sólo tienen lugar en el 1% de los individuos afectados.

Mutaciones en UBE3A: tienen lugar en el 3-5% de los individuos afectados.

Desconocidos: tienen lugar en el 15% de los individuos afectados. Agrupamos aquí aquellos casos que presentan la enfermedad pero ninguno de los anteriores defectos genéticos.

Recurrencia

Un incremento del riesgo de la recurrencia se puede producir en los casos de síndrome de Angelman que están asociados con un cromosoma 15 estructuralmente anormal. En dichos casos, el riesgo de recurrencia se debe anormalidad del cromosoma y lo que se sabe sobre su recurrencia. En estos casos, es posible el diagnóstico prenatal mediante análisis citogenéticos o moleculares.

Asimismo, un defecto en el mecanismo de metilación también tiene una posibilidad mayor de heredarse en toda la descendencia, pero hay muchas anormalidades de cáracter mayoritariamente espontáneo como las deleciones o la disomía uniparental cuyo riesgo de recurrencia es muy bajo (menor al 1%) o directamente desconocido (en el caso de ese porcentaje del 15% de casos sin causas genéticas definidas).

Diagnóstico

Existe un consenso sobre el diagnóstico de la enfermedad, que aparece reflejado en el trabajo de Williams et al.[5]

A nivel molecular, un primer análisis del cariotipo del individuo para detectar anomalías cromosómicas es la primera opción. Además también se realiza la prueba de FISH con la que gracias a los marcadores cromosómicos detectaremos si hay una deleción en el cromosoma 15.

Algunos laboratorios además de estas dos pruebas realizan otra para obtener una fiabilidad mucho mayor, se trata del test de metilación del ADN. Este test permite identificar el tipo mas corriente de Síndrome de Angelman que es la deleción en la región el cromosoma 15.

Alrededor del 80% de los pacientes que presentan Síndrome de Angelman se detectan con estas pruebas, pero el 20% necesitarán otro tipo de comprobación genética encaminada a los análisis para el gen UBE3A, y aún así no todos serán diagnosticados.

Síndrome deleción 22q13

La deleción del extremo distal del cromosoma 22 se asocia a retrasos del desarrollo moderados a severos en habilidades motrices, de aprendizaje y lenguage. Es conocido también como síndrome Phelan-McDermid.

Etiología

La deleción afecta la región terminal del brazo largo del cromosoma 22 (el cromosoma paterno en 75% de los casos), desde 22q13.3 hasta 22qter. Aunque la deleción es el resultado de una mutación de novo la mayor parte del tiempo, existe también una forma hereditaria debida a traslocaciones cromosomales familiares involucrando el cromosoma 22. En la forma de novo, el tamaño de la deleción es variable y puede ir desde los 130kbp seva fleto(130.000 pares de bases) hasta los 9Mbp (9.000.000 de pares de bases). Algunos signos clínicos parecen estar correlacionados con el tamaño de la deleción, sin embargo, las características principales del síndrome parecen ser independientes del tamaño, y dependientes solo de la deleción del gen Shank3 [1]. Se cree que la haploinsuficiencia de Shank3 es la responsable de los déficits neurológicos del síndrome (Wilson et al., 2003).

Las proteínas codificadas por los genes Shank juegan un rol importante en la maduración y estabilización de las sinapsis entre neuronas en el cerebro. Estas proteínas proveen el soporte estructural para el asamblaje de los receptores de glutamato con el aparato de señalización intracelular y el citoesqueleto en la densidad postsináptica:

La inducción experimental de la expresión de Shank3 ha mostrado ser capaz de producir la formación de espinas dendríticas funcionales en neuronas cerebelares lisas (sin espinas dendríticas) (Roussignol et al., 2005).

La actividad de las redes de neuronas cerebrales regula la degradación de grandes grupos de proteínas postsinápticas a través de la proteína ubiquitina. Las proteínas Shank fueron identificadas como unas de las pocas proteínas de la densidad postsináptica que pueden ser degradadas por ubiquitinación (Waites et al., 2005)

Van Bokhoven et al. (1997) han asignado también el gen WNT7B a la posición 22q13.3 [2]. Wnt7b actúa a través Dvl1 para regular el desarrollo dendrítico. Rosso et al. (2005) descubrieron que la sobreexpresión de Wnt7b produce un aumento de la ramificación dendrítica en neuronas del hipocampo en el cerebro del ratón. Ratones knockout de Dvl1 son viables, fértiles y estructuralmente normales, pero muestran interacción social reducida y patrones de sueño anormales (Lijam et al, 1997)

Incidencia

Se desconoce con certeza la incidencia del síndrome de deleción 22q13. La técnica genética avanzada esencial para su diagnostico, hibridación fluorecente in situ (FISH por las siglas en inglés de Fluorescent In Situ Hybridization), está disponible solamente desde 1998 aproximadamente, y requiere de laboratorios con instalaciones especializadas. Actualmente se piensa que el síndrome de deleción 22q13 es pobremente diagnosticado, y que puede ser una de las principales causas de retraso mental idiopático (Manning and al. 2004).

Descripción

La casi totalidad de los niños afectados de deleción 22q13 presentan discapacidad cognitiva con efectos moderados a severos en el aprendizaje y el lenguaje. Presentan dismorfismos faciales menores, tales como uñas de los pies delgadas y quebradizas (78%); manos grandes y carnudas (68%); grandes pies; orejas prominentes y no muy bien formadas (65%); y otras características que no son evidentes al examen visual como hipotonia (97%); crecimiento normal o acelerado (95%); gran tolerancia al dolor (86%); convulsiones (porcentaje desconocido); estrabismo; anomalías de la médula espinal; visión central pobre [3].

Síndrome X frágil

Síndrome X frágil

Localización del gen FMR-1.

El síndrome del X frágil (SXF), también conocido como síndrome de Martin-Bell, es un trastorno hereditario que ocasiona retraso mental, pudiendo ser éste desde moderado a grave, y siendo la segunda causa genética del mismo, sólo superada por el síndrome de Down.

Afecta tanto a varones como a mujeres, si bien hay diferencias en las manifestaciones y en la incidencia del mismo. En varones, la incidencia es de 1 de cada 1.200, mientras que en mujeres es de 1 de cada 2.500, estando esta diferencia entre sexos estrechamente relacionada con la causa genética del síndrome.

La causa genética del síndrome es un tipo de mutación conocido como expansión de repeticiones de trinucleótidos, que supone el incremento en la descendencia del número de repeticiones de tres bases del ADN. Este tipo de mutación está asociado con el fenómeno de la anticipación, que se manifiesta como un aumento de la gravedad de los síntomas en sucesivas generaciones.

La mutación que origina el síndrome afecta a una región del cromosoma X en la que se sitúa el gen FMR-1. La expansión del trinucleótido tiene lugar en la región reguladora del gen,

siendo este trinucleótido CGG (Citosina-Guanina-Guanina). Cuando el número de repeticiones supera el valor umbral de 230 repeticiones se produce la metilación del gen y, por tanto, éste pierde su función, produciendo así el síndrome del X frágil.

El producto de este gen, la proteína fmr1, puede encontrarse tanto en el núcleo como en el citoplasma, y a pesar de que su función es aún poco conocida, se ha visto que presenta la capacidad de unirse a determinados ARN mensajeros, por lo que dicha proteína podría estar implicada en el transporte de estos desde el núcleo hasta el citoplasma para su traducción.

Historia

En 1943, Martin y Bell descubrieron un tipo de retraso mental hereditario ligado al cromosoma X, que hoy conocemos como síndrome del X frágil. Ellos ya se percataron de ciertas peculiaridades de los rasgos faciales de los pacientes y mencionaron que uno de los pacientes presentaba cara alargada y cejas prominentes.

En 1969, Lubs estudió una familia en la que cuatro varones de tres generaciones diferentes presentaban retraso mental. Los estudios citogenéticos de las muestras de estos pacientes revelaron una constricción inusual en el brazo largo del cromosoma X en el 10-33% de las células en cultivo.

En un estudio posterior de la misma familia, Lubs y col., en 1984, describieron rasgos faciales inusuales en los miembros de esta familia que presentaban la afección: caras alargadas, orejas largas con inserción más baja de lo habitual, rasgos faciales asimétricos y cejas prominentes.

También en 1969, Opitz y col. emplearon el término "síndrome de Martin-Bell" para referirse a un caso de retraso mental familiar con características de dicho síndrome. En aquel entonces, nadie había relacionado el síndrome de Martin-Bell con el síndrome del X frágil de Lub.

En 1981, Richards y col. demostraron que ambos síndromes eran en realidad el mismo trastorno. Para ello, estudiaron a la misma familia que habían descrito Martin y Bell y utilizando la técnica de cultivo empleada por Lubs, observaron que todos los varones afectados presentaban el sitio frágil del cromosoma X en el 5-17% de sus células en cultivo.

En 1991, Verkerk y col. describieron un gen asociado al trastorno: el gen FMR-1 1 (acrónimo inglés de Fragile X linked Mental Retardation type 1; retraso mental ligado al X de tipo 1). Este descubrimiento ha traído consigo grandes mejoras en el diagnóstico prenatal y en la identificación de personas afectadas y en el rango de premutación.

Origen del nombre

El nombre del síndrome puede, de entrada, llevarnos a error. En los cromosomas de los pacientes que padecen este trastorno no hay una rotura del cromosoma X, ni siquiera hay un sitio frágil real en el mismo. X frágil hace alusión a una anomalía cromosómica estructural que se detecta en el brazo largo del cromosoma X en algunas células procedentes del paciente bajo ciertas condiciones de cultivo y que, debido a la manipulación de la muestra, puede romperse a nivel de esta anomalía, dando lugar a dos fragmentos cromosómicos. Es decir, el sitio frágil es fruto de la técnica y no se encuentra in vivo, sino sólo in vitro. Por tanto, no puede ser la causa de la enfermedad. Sin embargo, esta técnica de cultivo que permite observar la constricción secundaria del X frágil ha sido el críterio clásico de diagnóstico del trastorno, dado que gracias a ella podemos distinguir afectados de no afectados.

Genética

El hallazgo de los sitios frágiles contribuyó al descubrimiento de un nuevo tipo de mutación: la expansión de repeticiones de trinucleótidos; aunque no todas las mutaciones de este tipo producen sitios frágiles.

La herencia de esta mutación es de tipo dominante ligada al X, aunque no responde a las reglas usuales de dicha herencia, dado que hay portadores varones normales y mujeres portadoras no afectadas que dejarán su impronta (necesaria para la amplificación) e individuos afectados por el síndrome (mayoritariamente varones) entre la progenie de estas últimas.

Diagrama de herencia ligada al cromosoma X dominante (madre afectada). El SXF presenta una mayor complejidad en su transmisión, ya que se produce la expansión de trinucleótido CGG.

Distribución de exones en el gen FMR-1 y posición de las repeticiones del trinucleótido CGG (señalada por flecha). Cuando se supera el valor umbral, se produce el SXF.

Este síndrome presenta un fenómeno de anticipación: aumenta la penetrancia y la expresividad del trastorno a medida que transcurren las generaciones. Esto es debido al aumento del número de repeticiones de trinucleótidos CGG en el gen FMR-1.

El origen del síndrome del X frágil está en la inactivación de la transcripción de dicho gen. Esta inactivación se debe a la metilación del gen y ocurre cuando el número de repeticiones supera un valor umbral a partir del cual las enzimas metiladoras pueden llevar a cabo su función sobre dicho gen.

Al analizar mediante técnicas moleculares el ADN de pacientes del X frágil se observó que presentaban largas secuencias con cientos e incluso miles de repeticiones del trinucleótido CGG. Estas repeticiones se encuentran en una región no traducida (SANT) anterior al primer exón 1 del gen FMR-1, localizado en el sitio FRAXA, en la región Xq27.3. En personas no afectadas el número de repeticiones en esta región constituye un polimorfismo, siendo

habituales valores de entre 5 y 55 repeticiones. La mutación consiste, por tanto, en la amplificación del número de repeticiones de triplete CGG.

Esta mutación no se expresa inmediatamente sino que evoluciona a lo largo de las generaciones, aumentando el número de repeticiones. Al principio atraviesa una etapa denominada "premutación" (entre 55 y 230 repeticiones), en la que no se expresa la síntomatología o está es leve, presentando solamente algunos de los síntomas y con menor gravedad. Cuando el número de repeticiones supera el umbral de 230 repeticiones, se manifiesta el síndrome del X frágil, siendo frecuentes valores entre 230 y 1.000 o incluso superiores.

Las mujeres portadoras de una premutación corren el riesgo de tener hijos con el síndrome, siendo más probable cuanto mayor sea el número de repeticiones. A la hora de calcular la probabilidad de tener un descendiente afectado es importante considerar interrupciones de la repeticiones CGG por otras secuencias, dado que estas se consideran preventivas de la expansión. Por ello es importante el análisis de la secuencia de la región Xq27.3 en las familias en las que se ha diagnosticado algún caso. En las familias en las que ha habido un caso de X frágil, alrededor del 10% de los varones normales portan la premutación. Todas las hijas de estos portadores heredarán la premutación, las cuales serán normales, pero sus descendientes varones tienen una alta probabilidad de sufrir el síndrome, debido a que durante la ovogénesis la madre deja su impronta génica en esta región cromosómica, la cual facilita la amplificación durante el desarrollo embrionario temprano de sus hijos, entre el 5º y el 20º día de vida, si bien este es un tema muy debatido y se ha planteado que la amplificación puede producirse durante la meiosis femenina.

Cuando el número de repeticiones supera el umbral, la secuencia es metilada por enzimas, extendiendose esta metilación a la isla CpG en la región reguladora del gen FMR-1. La transcripción se inhibe[1] [2] y como consecuencia se origina el síndrome.[3]

Se ha comprobado que es la inhibición de este gen la responsable del trastorno, ya que estudiando otros tipos de mutaciones génicas en el mismo,[4] se ha observado que estas también producen el síndrome, aunque cabe destacar que son mucho más infrecuentes que la amplificación.

Los individuos que son citogenéticamente positivos por el sitio frágil en Xq27.3, pero son negativos por la expansión de CGG (lo cual está asociado con la mutación FRAXA), pueden tener una mutación más distal, incluyendo FRAXE o FRAXF.[5]

El descubrimiento del gen FMR-1 supuso un esfuerzo internacional que involucró a los laboratorios de Stephen Warren en Atlanta, David Nelson en Baylor, y de Ben Oostra en Holanda. Fue descrito por Verkerk y col., en 1991. Se expresa activamente en las espermatogonias, en las neuronas del hipocampo y del cerebelo y en muchos otros tipos celulares. Su producto, la proteína FMR-1, se localiza en el citoplasma y su función es poco conocida, aunque se ha comprobado que posee la capacidad de unirse al ARN, regulando la traducción de aproximadamente el 4% de estos. Se piensa que esta proteína puede ser clave en la regulación de los cambios estructurales neuronales y en la maduración mediante la estimulación ambiental, particularmente en la selección de las conexiones neuronales.[6]

Las características principales de este síndrome, si bien individualmente no son exclusivas de este trastorno, han de tenerse muy en cuenta en personas con autismo, retraso mental o problemas con el aprendizaje. La posesión de varios de estos rasgos y síntomas por parte de una persona puede hacer sospechar la presencia del síndrome y debe optarse por realizar el diagnóstico oportuno, dado que se trata de una enfermedad familiar.

Dichos rasgos son retraso mental profundo, especialmente en varones, aumento del volumen testicular por encima de 30mL (macroorquidismo) y peculiaridades faciales y del tejido conectivo.

Debido a una reducción de la distancia intercigomática la forma del rostro es más alargada de lo habitual. Otras características faciales y craneanas típicas, si bien no tienen porque

encontrarse en todos los pacientes, son macrocefalia, rostro áspero, frente amplia, cejas prominentes y orejas largas, a menudo con inserción baja. En cuanto al macroorquidismo, en la mayoría de los casos no se manifiesta hasta pasada la pubertad, si bien se han detectado algunos casos de macroorquidismo congenito. En lo referente al tejido conectivo, el paciente puede presentar escoliosis, articulaciones laxas y pies planos. Otros rasgos físicos son pecho excavado, válvula mitral prolapsa, leve dilatación de la aorta ascendente y heterotopía periventricular. Los cambios neuroanatómicos en el cerebro de individuos con el síndrome de X frágil incluyen un agrandamiento del núcleo caudado, del hipocampo, y ventrículos laterales. El vermis cerebeloso es más pequeño de lo normal. El tamaño del cerebelo está correlacionado con el nivel cognitivo, incluyendo la función ejecutiva.[8]

En lo referente a rasgos psíquicos, el más significativo es el retraso mental, siendo más acentuado en los varones y generalmente profundo (aunque en algunos casos puede ser moderado), mientras que en las mujeres suele ser leve. El CI de los afectados varones se situá entre 35 y 45, mientras que en el caso de las mujeres afectadas el CI está menos afectado, situandose entre 60 y 80. Además, estas presentan signos somáticos más leves. Esto es debido al mosaicismo que presentan las mujeres, debido a la heterocromatinización al azar de uno de sus cromosomas X en cada célula durante el desarrollo embrionario. Aproximadamente el 70% de las mujeres con la mutación completa tienen un déficit cognitivo en el límite o en el rango de retraso mental,[9] mientras que aproximadamente el 85% de los varones con la mutación completa son retrasados mentales.[10] Los varones que presentan un menor retraso e incluso carecen de él, usualmente presentan mosaicismo, es decir, algunas células poseen premutación y otras mutación completa o no presentan metilación a pesar de poseer la mutación completa. También son frecuentes los movimientos estereotipados de la cabeza y las manos y las manifestaciones psiquiátricas y de personalidad, así como la hiperactividad y el autismo. Generalmente, los pacientes de síndrome del X frágil presentan pobre o nulo contacto visual y son habituales los periodos de agresividad alternados con periodos de notable timidez. También son habituales las dificultades en el uso del lenguaje y en el aprendizaje, especialmente de las matemáticas, y los problemas de integración sensorial debidos a la dificultad para comprender los estímulos (visuales, auditivos o táctiles), así como el rechazo sistemático a nuevos estímulos.

Desde los años 80 se han descubierto descubierto, al menos, otras doce constricciones secundarias heredables en otros cromosomas, pero ninguna de ellas está asociada a un fenotipo en particular.

En 1981 y 1982, Tommerup y col. y Jacobs y col. demostraron que la inhibición farmacológica de la timidilato sintetasa (TYMS) es efectiva induciendo la marca del X frágil en células en cultivo.

En 1991, Griffiths y Strachan describieron una técnica que permite visualizar el sitio frágil y hacer un bandeo prometafásico en el mismo espécimen.

En la actualidad, se prefieren técnicas moleculares para el diagnóstico definitivo, dado que conocer el número de repeticiones en la secuencia puede ser muy útil para estudiar la herencia de la enfermedad dentro de una familia, ya que permite estudiar individuos no afectados no portadores, individuos no afectados portadores e individuos afectados portadores. En estos últimos, además permite estudiar el grado de metilación, decisivo en la manifestación del síndrome.

Otra técnica de diagnóstico consiste en el uso de enzimas de restricción y posterior electroforesis de los fragmentos con el fin de hallar bandas de longitud anormal. Combinando enzima sensibles a la metilación con otras que no lo son pero que tienen la misma secuencia de reconocimiento y patrón de corte se pueden detectar metilación anormal en el sitio frágil tanto en varones afectados como en mujeres portadoras. Algunos varones afectados aparentan ser mosaicos, con la coexistencia de un largo fragmento metilado y uno corto normal sin metilar.

El empleo del Southern blot con digestiones de EcoRI y EagI es un sencillo test para distinguir el genotipo normal, la premutación y la mutación completa.

También puede usarse la prueba pfx3 o una PCR seguida de una secuenciación para conocer el número exacto de repeticiones, especialmente si estas superan las 130.

Una técnica que resulta intersante por ser poco invasiva es el empleo de anticuerpos monoclonales de ratón contra la proteína FMR-1 en un frotis sanguíneo del paciente. Es muy poco invasiva, ya que tan sólo requiere una o dos gotas de sangre. Una adaptación de esta misma prueba se ha empleado para hacer el diagnóstico con raíces capilares en lugar de con muestras sanguíneas. Esto puede ser de utilidad si pensamos que algunos pacientes poseen trastornos de la personalidad que se manifiestan con frecuencia en forma de agresividad. Un manera sencilla de solventar las posibles molestias de optener una muestra sanguínea es recoger capilares desprendidos en las sabanas, en la almohada o mediante el uso de un peine o cepillo para realizar el diagnóstico.

En contra posición, una técnica invasiva pero que puede emplearse si no se quiere recurrir a técnicas moleculares consiste en el análisis de neuroblastos olfatorios, porque son neuronas accesibles que pueden regenerarse y que están estrechamente unidas al cerebro.

MacKenzie y col., en 2006, estudiaron la posibilidad de utilizar derivados del ectodermo para el diagnóstico del síndrome.

Diagnóstico prenatal

En el caso familias con antecedentes del síndrome, el diagnóstico prenatal puede contribuir a mejorar la calidad de vida de los descendientes, especialmente de mujeres portadoras de la premutación.

Aplicado a un embrión en gestación en etapas tempranas del desarrollo puede servir para tomar la decisión de abortar o no en el caso de que se detecte que éste posee la mutación completa y que se sospeche que con alta probabilidad va a sufrir retraso mental grave.

También puede emplearse para conocer si embriones en etapas más tardías del desarrollo tiene alta probabilidad de sufrir el síndrome y así adecuar el entorno en el que se va a desarrollar el niño y comenzar con el tratamiento a edades tempranas, con el fin de mejorar las capacidades cognitivas.

Para llevar a cabo este diagnóstico pueden emplearse cultivos de amniocitos o la secuenciación a partir de vellosidades coriónicas. También puede utilizarse la técnica pfxa3 para tratar de detectar una banda anormal de 2,3kb. En embriones más desarrollados puede extraerse una muestra de sangre para realizar un frotis sanguíneo junto con anticuerpos monoclonales de ratón contra la proteína FMR-1.

El diagnóstico prenatal también se puede emplear en mujeres con la premutación que hallan empleado la fecundación in vitro. Antes de la implantación de los embriones, se pueden utilizar diversos métodos de diagnóstico molecular con la intención de seleccionar embriones sanos.

Previo al diagnóstico prenatal se encuentra el consejo genético, basado en estudios genéticos y fenotípico de los padres y sus familiares.

"Síndrome X Frágil. Libro de consultas para familias y profesionales." Dir: MªIsabel Tejada (Pta.Asoc.GIRMOGEN). Edita: Real Patronato sobre Discapacidad. Madrid, 2006. NIPO: 214-08-002-0 Copia gratuita en PDF

" Síndrome X Frágil y discapacidad mental hereditaria". Autores: Yolanda de Diego Otero y col. Edita: Ministerio de Sanidad y consumo. Madrid 1999. NIPO: 351-99-005-2.

Thompson, Margaret W., McInnes, Roderick R., Willard, Huntington F. "Thompson & Thompson. Genética médica". 7ª edición. Ed. Elsevier Masson.

Jorde, Lynn B., Carey, John C., Bamshad, Michael J. "Medical genetics". 2ª edición en español. Ed. Harcourt.

Solari, Alberto J. "Genética humana: fundamentos y aplicaciones en medicina". 3ª edición. Ed. Panamericana.

Ventajas evolutivas de las inversiones Inverciones

Un efecto importante de una inversión es el mantenimiento de un grupo de alelos concretos de una serie de loci adyacentes, a condición de que se encuentren dentro del segmento invertido. Debido a que los heterocigotos para una inversión queda suprimida la recuperación de productos recombinados, en los gametos viables se conserva intacta una combinación particular de alelos. Si los alelos de los genes implicados proporcionan una ventaja para la supervivencia de los organismos que los mantienen, la inversión será beneficiosa para la supervivencia evolutiva de la especie. Hay ciertas inversiones que aumentan de manera característica la supervivencia en condiciones ambientales específicas. Las inversiones son de gran importancia evolutiva ya que pueden ser un mecanismo de aislamiento reproductivo debido a la semiesterilidad del híbrido y al hecho de no existir recombinación en el segmento invertido. Todos los genes que se encuentran en el segmento invertido se transmiten siempre juntos y en ese orden, es como si formaran un grupo de ligamiento o un supergen que no sufre alteraciones por recombinación.

Translocación cromosómica

Translocación recíproca entre los cromosomas 4 y 20 en humanos.

En Genética, una translocación cromosómica es el desplazamiento de un segmento de un cromosoma a un nuevo lugar en el genoma. El intercambio de segmento entre dos cromosomas no homólogos es una translocación reciproca. El modo mas fácil para que ocurra esto es que los brazos de dos cromosomas no homólogos se aproximen de tal manera que se facilite el intercambio. Si el intercambio incluye segmentos cromosómicos internos, se necesitan cuatro roturas, dos en cada cromosoma. Las consecuencias genéticas de las translocaciones reciprocas son similares a las de las inversiones. No hay perdida o ganancia de información genética; solo hay una reordenación del material genético. La presencia de una translocación no afecta directamente a la viabilidad de los individuos que la llevan. Al igual que la inversión, una translocación puede producir un efecto de posición, debido a que puede reubicar ciertos genes en relación con otros. Este intercambio puede dar lugar a nuevas relaciones de ligamiento que se pueden detectar experimentalmente. Los homólogos heterocigotos para una translocación reciproca presentan sinapsis complejas en la meiosis. El emparejamiento de lugar a una configuración en cruz. Como con las inversiones, en la meiosis también se producen gametos genéticamente desequilibrados como consecuencia de este alineamiento no usual. En el caso de las translocaciones, los gametos aberrantes no son necesariamente la consecuencia del entrecruzamiento. Cuando se incorporan en los gametos, los productos meióticos resultantes son genéticamente desequilibrados. Si participan en la fecundación, dan lugar muy a menudo a letalidad. Solo el 50% de los descendientes de padres heterocigóticos para una translocación reciproca sobrevivirá. Esta situación (semiesterilidad) tiene gran impacto en la eficacia reproductora de los organismos, jugando así un papel en la evolución. En la especie humana, tal situación desequilibrada da lugar a monosomías o trisomías parciales, produciendo una serie de efectos de nacimiento.

[editar] Translocaciones en la especie humana: el síndrome de Down familiar

Cruce entre dos parentales (uno normal y otro portador de la translocación) y su descendencia. Se observa cómo aquellos individuos que tienen la translocación equilibrada serán normales y portarán la enfermedad, y aquellos que tengan gametos desequilibrados o aberrantes sí desarrollarán la enfermedad. Los puntos de color indican los resultados que se obtendrían si se hiciera un FISH en interfase empleando dos sondas fluorescentes distintas, una para el extremo del brazo q de cada par de cromosomas.

La translocación robertsoniana o fusión céntrica, implica roturas en el extremo final de los brazos cortos de dos cromosomas acrocéntricos no homólogos. Los pequeños fragmentos acéntricos se pierden y los segmentos cromosómicos grandes se fusionan por sus regiones centroméricas, dando lugar a un nuevo cromosoma grande, metacéntrico o submetacentrico. Existen diversos mecanismos mediante los cuales dos cromosomas acrocéntricos dan lugar a un cromosoma meta o submetacéntrico (fusión) y el caso recíproco (Fisión). Una translocación como esta explica los casos familiares en los que el síndrome de Down se hereda. Los estudios citogenéticos de los padres y de sus descendientes en estos casos raros explican la causa del síndrome de Down familiar. Los análisis revelan que uno de los padres tiene una translocación 14/21 D/G. Es decir, un padre tiene la mayor parte del cromosoma 21 del grupo G translocado al extremo del cromosoma 14 del grupo D. este individuo es normal, aun cuando el o ella tengan 45 cromosomas.

Ventajas evolutivas de las translocaciones

Al igual que el caso de las inversiones, las translocaciones tienen relevancia evolutiva. El caso más extremo de utilización de las translocaciones como mecanismo de evolución, se produce en el género Oenothera, en el que los individuos son heterocigotos estructurales permanentes ya que todos los cromosomas están implicados en translocaciones múltiples. En la meiosis de estos individuos se forma un único multivalente y sólo se forman dos tipos de gametos viables. Esto es posible a que por medio de translocaciones múltiples se han llegado a formar dos grupos de cromosomas (Complejos C y Complejos R) de tal forma que cada cromosoma tiene los extremos de los brazos cromosómicos homólogos a los extremos de otros cromosomas distintos del otro grupo. La zona central no aparea nunca al ser muy pequeña o no tener homólogo en el otro complejo.

Síndrome de Pallister-Killian

El síndrome de Pallister-Killian es una enfermedad genética rara en humanos. Tiene lugar debido a la anómala presencia extra del isocromosoma 12p, el brazo corto del cromosoma 12. Esto desemboca en el desarrollo de una tetrasomía 12p.[1] En tanto que no todas las células tienen el isocromosoma extra, el síndrome de Pallister-Killian se presenta en forma de mosaico.

Fue descrito por primera vez por Philip Pallister en 1977 e investigado más tarde por Maria Teschler-Nicola y W. Killian en 1981.[2]

Síntomas

Los síntomas incluyen distintos grados de retraso mental, epilepsia, hipotonía, y tanto hipopigmentación como hiperpigmentación. Los pacientes también muestran rasgos faciales característicos: frente alta, poco pelo en la sien, gran espacio entre los ojos, pliegue epicántico y nariz plana. Pueden presentar problemas en la visión y sordera. También pueden mostrar cardiopatía congénita, reflujo gastroesofágico, cataratas, y politelia. En recién nacidos, problemas observados en el diafragma pueden llevar a la muerte en poco tiempo.

Según los pacientes entran en la adolescencia, el síndrome se caracteriza por una faz tosca y aplanada, macroglosia, labio inferior invertido y retraso psicomotor con hipertonia y contracturas musculares.

Patogenia

El síndrome de Pallister-Killian no parece ser hereditario. Algunas investigaciones sugieren que la presencia de material cromosómico extra puede estar relacionada con errores en la disyunción meiótica, tanto paternos como maternos. Se han formulado diversas teorías sobre el mecanismo de esta formación.[3] [4]

Diagnóstico

El isocromosoma puede ser detectado en muestras de fibroblastos de la piel, así como en muestras celulares del vello coriónico y del líquido amniótico.[2] En raras ocasiones, también puede ser detectado en linfocitos sanguíneos.[5] No hay un límite estricto respecto a dónde es posible encontrar dicho isocromosoma. Sin embargo, no es usual tomar muestras sanguíneas si el cariotipo sanguíneo parece normal.[6]

Usando técnicas de ultrasonidos, el síndrome de Pallister-Killian puede ser diagnosticado mediante la observación de hipertelorismo, cuello ancho, caderas estrechas, malformaciones en manos o pies, hernia diafragmática e hidramnios. Una vez nacido, el bebé puede ser diagnosticado a través de la observación de los rasgos faciales característicos del síndrome.

Síndrome de Klinefelter

Síndrome de Klinefelter

47,XXY

El síndrome de Klinefelter (abreviado normalmente como SK) es una anomalía cromosómica que afecta solamente a los hombres y ocasiona, principalmente, hipogonadismo. Se basa en una alteración genética que se desarrolla por la separación incorrecta de los cromosomas homólogos durante las meiosis que dan lugar a los gametos de uno de los progenitores, aunque también puede darse en las primeras divisiones del cigoto.

El sexo de las personas, como bien sabemos, está determinado por los cromosomas X e Y. Los hombres tienen los cromosomas sexuales XY (46, XY) y las mujeres tienen los cromosomas sexuales XX (46, XX). En el síndrome de Klinefelter, el hombre cuenta, como mínimo, con un cromosoma X extra, dando lugar en el 75% de los casos a un cariotipo (47, XXY). No obstante, aproximadamente un 20% de los casos son mosaicos cromosómicos, con variantes como (48, XXXY), (48, XXYY), y (49, XXXXY) en el 5% de los casos.[1]

Se cree que Carlos II de España sufrió este síndrome, debido fundamentalmente a los sucesivos matrimonios endogámicos de sus antepasados y falta de sangre nueva.[2]

Historia

El síndrome de Klinefelter o disgenesia de los túbulos seminíferos se considera la anomalía cromosómica más común en los humanos, presentándose con una incidencia de 1 en 500 en los recién nacidos vivos varones. Los afectados presentan un cromosoma X supernumerario, lo que conduce a un fallo testicular primario cuyas consecuencias primarias son infertilidad e hipoandrogenismo. A pesar de la relativa frecuencia del padecimiento en recién nacidos vivos, se estima que la mitad de los productos (47, XXY) se abortan de manera espontánea.[3] El síndrome de Klinefelter es considerado la causa más frecuente en hombres de hipogonadismo.[4]

Fue descrito en 1942 por Harry Klinefelter y colaboradores, que estudiaron nueve pacientes con: ginecomastia, testículos pequeños, azoospermia y elevada concentración de gonadotropinas. Ellos sugirieron que el defecto primario estaba en las células de Sertoli y propusieron que, además, en estos pacientes había una deficiencia en una hormona testicular que regulaba la concentración de gonadotropinas hipofisiarias, a la que llamaron hormona X o inhibina.

En 1956 se demostró la presencia del corpúsculo de Barr en pacientes con síndrome de Klinefelter y tres años más tarde se identifica que el cariotipo de un sujeto con la enfermedad era (47, XXY). De esta manera se estableció que la presencia de un cromosoma X extra era el factor etiológico fundamental para desarrollar las características de dicho síndrome (véase apartado Manifestaciones).

A pesar de la generalidad extendida de que los varones que presentan síndrome Klinefelter van a desarrollar un determinado fenotipo, muchos de ellos no lo hacen, pudiendo llevar una vida normal. En estos casos, el síndrome se hará evidente en la edad adulta, cuando el individuo acuda al especialista por problemas de fertilidad, siendo entonces cuando se detecta el cromosoma extra y se diagnostica la causa de la esterilidad. Debido a estos casos, muchos médicos e investigadores están empezando a dejar en desuso el término "síndrome de Klinefelter", usando en su lugar la descripción de "varones XXY".[5]

Disyunción meiótica causante síndrome de Klinefelter

Causa

El cromosoma X adicional en los pacientes con síndrome de Klinefelter a menudo es adquirido por un error en la disyunción durante la meiosis I (gametogénesis). El error en el proceso de disyunción (separación de cromosomas durante la división celular) se da cuando cromosomas homólogos (en este caso, los cromosomas sexuales X e Y) fallan al separarse, originando gametos (masculinos o femeninos) con 24 cromosomas, debido a dicho cromosoma adicional.

Según las estadísticas, un 56% de individuos (47, XXY) tienen como causa del síndrome la no disyunción materna durante la meiosis I o la meiosis II. En esta última, las cromátidas hermanas de ambos cromosoma X no se separan correctamente, produciéndose un óvulo XX que al ser fertilizado por el esperma, portador del cromosoma Y, da lugar a un embrión XXY. El 44% restante de los casos tienen su origen en errores durante la meiosis I paterna, tal y como ocurre en las trisomías autosómicas. Estos fallos durante meiosis suelen ser aislados, si bien se ha comprobado que la probabilidad de errores durante la meiosis I materna aumenta con la edad ésta.[6]

La anomalía cromosómica puede originarse también por un error durante las divisiones mitóticas del cigoto, produciendo así los casos de mosaicismo.

En mamíferos con más de un cromosoma X (en el caso de humanos, mujeres), se da la inactivación de uno de los dos cromosomas, de modo que se equipare la carga génica con el hombre.[7] Esto también ocurre en los varones XXY, aunque hay cierta evidencia que sugiere que algunos genes localizados en las regiones pseudoautosomales de sus cromosomas X presentan correspondencia con su cromosoma Y, siendo capaces de expresarse.[8]

Los estudios en sujetos prepuberales (47, XXY) no muestran deficiencias en las concentraciones de LH, FSH o testosterona, comparados con sujetos prepúberes (46, XY) y la respuesta a la gonadoliberina (LHRH, hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas) es normal en ambos grupos. Sin embargo, entre los 12 y 14 años de edad en los sujetos (47 XXY) las concentraciones de gonadotropinas se incrementan y la testosterona permanece en límites inferiores para la edad.

En biopsias realizadas a niños con el síndrome se ha observado sólo disminución en el número de células germinales. No obstante después de la pubertad se aprecia hialinización y fibrosis de los túbulos seminíferos, que son los cambios histológicos característicos del síndrome y que originan disminución en el volumen testicular y aumento de su consistencia. Además, se observa ausencia de células germinales, hiperplasia y agregación de las células de Leydig, como repuesta a la hiperestimulación por la LH.[9] Las alteraciones histológicas se hacen más frecuentes con la edad.

La pérdida de túbulos seminíferos y células de Sertoli produce una disminución en las cifras de inhibina B, el factor regulador de FSH, y de AMH u hormona antimülleriana, lo que disminuye la retroalimentación negativa sobre la FSH, aumentando ésta.[10] La ausencia de espermatogénesis es secundaria a la presencia de cromosomas supernumerarios, que se mantienen activos durante la gametogénesis.

Paciente con Síndrome de Klinefelter (46,XY)/(47,XXY).

Características

A continuación, se listan las características más comunes en los varones XXY. No obstante, no todas ellas aparecen en un mismo individuo:[11] [12] [13]

En edad temprana, cuando el varón XXY es un bebé, suele presentar una musculatura menos desarrollada y fuerza reducida. Suelen gatear y comenzar a andar de forma más torpe y tardía que los demás niños.

Talla elevada en la edad adulta. Suelen tener mayor estatura que sus padres y hermanos, y mayor altura en comparación con la altura media de un hombre. Se caracterizan por tener las extremedidades muy largas en relación al tamaño del cuerpo.

Mayor propensión a padecer enfermedades autoinmunes, cáncer de pecho, alteraciones venarias, osteoporosis y algunas alteraciones dentarias.

Mayor acumulación de grasa subcutánea y mayor tendencia al sobrepeso. Los varones XXY poseen un cuerpo más redondeado, en forma de pera, característico de la mujer. Esto se debe a que desarrollan caracteres femeninos, siendo uno de ellos el poseer caderas más anchas o acumular grasa en zonas características de la mujer.

Dismorfia facial discreta. En ocasiones, criptorquidia, micropene, escroto hipoplásico o malformaciones en los

genitales. Esterilidad por azoospermia. Ginecomastia uni o bilateral. Se caracteriza por el desarrollo de pechos en el hombre

(tejido mamario agrandado). Escasez de vello en la cara y en todo el cuerpo. Es consecuencia directa de la baja

concentración de testosterona. Vello pubiano disminuido, o siguiendo un claro patrón femenino. Gonadotrofinas elevadas en la pubertad. Disminución de la libido sexual en la edad adulta. Retraso en el área del lenguaje, lectura y comprensión. Los niños XXY por lo general

aprenden a hablar mucho más tarde que los otros niños, y pueden tener ciertas dificultades para leer y escribir. Muchos de ellos suelen tener algún grado de dificultad con el lenguaje de por vida. Sin embargo, los varones XXY presentan un coeficiente intelectual normal.

Lentitud, apatía. Trastornos emocionales, ansiedad, depresión, etc. Falta de autoestima, debida en la mayoría de los casos a los caracteres femeninos

perceptibles por el varón (ginecomastia, etc.).

Diagnóstico

Ante la sospecha de un posible síndrome de Klinefelter, se procede a la realización de un cariotipo. Para ello, se toma una muestra de sangre, de la cual se separan los leucocitos o glóbulos blancos, se incuban y se hace un estudio de los cromosomas para detectar anomalías, como en este caso, la presencia de un cromosoma X extra.

Otra forma de diagnosticar un Klinefelter de forma prenatal es por amniocentesis o por la muestra del villus coriónico (CVS).[14] Ambos son test en los que se extrae tejido del feto para examinar su ADN en busca de anomalías genéticas. En 2002, se hizo un estudio sobre la tasa de interrupción de embarazos como consecuencia de un diagnóstico genético. En él se indica que el 58% de las embarazadas en EEUU decidieron interrumpir el embarazo debido a un diagnóstico positivo de Klinefelter.[15]

CONCLUSOES

Las mutaciones cromosómicas son alteraciones en el número o en la estructura de los cromosomas. Se deben a errores durante la gametogénesis (formación de los gametos por meiosis) o de las primeras divisiones del cigoto. En el primer caso la anomalía estará presente en todas las líneas celulares del individuo, mientras que cuando la anomalía se produce en el cigoto puede dar lugar a mosaicismo, coexistiendo por tanto poblaciones de células normales con otras que presentan mutaciones cromosómicas.

Estas alteraciones pueden ser observadas durante la metafase del ciclo celular y que tienen su origen en roturas (procesos clastogénicos) de las cadenas de ADN no reparadas o mal reparadas, entre otros factores.

Actualmente se dispone de un amplio conocimiento del cariotipo humano y de las anomalías cromosómicas. Puesto que estas alteraciones son anomalías genéticas, pueden transmitirse a la descendencia en el caso de que afecten a las células germinales. Se estima que cerca de un 60% de los abortos ocurridos en el primer trimestre de gestación se deben a anomalías cromosómicas y un 0,5% de los recién nacidos presentan aneuploidías.Por este motivo, el estudio de estas mutaciones mediante un cariotipo o un FISH es de gran utilidad para detectar anticipadamente cualquier anomalía.

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