genética médica news - v2 - 24

Gentica Mdica News Volumen 2 Nmero 24 19 Mayo 2015

2015|Nm.24|Vol.2|GenticaMdicaNews|1revistageneticamedica.com

ISSN23865113MedigenePressS.L

www.revistageneticamedica.com

CRISPR-Cas9 para combatir infecciones en humanos

Bloquear los telmeros: nueva estrategia contra el cncer

Mecanismos epigenticos: las nuevas claves moleculares del envejecimiento

interruptores genmicos que activan el desarrollo embrionario del pncreas humano Y mucho ms...

En este nmero:

RubenArteroAllepuzUniversitatdeValnciaMJosCalasanzAbinzanoUniversidaddeNavarrangelCarracedoUniversidadSantiagodeCompostelaJuanCruzCigudosaCentroNacionaldeInvestigacionesOncolgicasJuandeDiosGarcaDazHospitalUniversitarioPrncipedeAsturiasUniversidaddeAlcaldeHenaresCarmenEspinsArmeroCIBERdeEnfermedadesRaras(CIBERER)CentrodeInvestigacinPrncipeFelipe(CIPF)ManelEstellerInstitutodeInvestigacinBiomdicadeBellvitge(IDIBELL)UniversitatdeBarcelonaXavierEstivillCentrodeRegulacinGenmica,BarcelonaJaimeFontdeMoraInstitutodeInvestigacinSanitariaIISLaFeEnriqueGalnGmezUniversidaddeExtremaduraHospitalMaternoInfantilHospitalInfantaCristinadeBadajozJavierGarcaPlanellsInstitutodeMedicinaGenmicaJosMiguelGarcaSagredoUniversidaddeAlcalRoserGonzlezUniversitatdeBarcelona

AntonioGonzlezMenesesHospitalUniversitarioVirgendelRoco,SevillaEncarnacinGuillnNavarroHospitalClnicoUniversitarioVirgendelaArrixacaUCAMUniversidadCatlicadeMurcia.CIBERdeEnfermedadesRaras(CIBERER)ISCIIIAdolfoLpezdeMunainArreguiHospitalUniversitarioDonostiaInstitutoBiodonostiaJosAntonioLpezGuerreroFundacindelInstitutoValencianodeOncologa(IVO)CarlosLpezOtnUniversidaddeOviedoJosAntonioLorenteAcostaCentroPfizerUniversidaddeGranadaJuntadeAndalucadeGenmicaeInvestigacinOncolgica(GENYO)AnaLluchHospitalClnicodeValenciaHospitalUniversitatdeValnciaJulioCsarMartnRodrguezIviomicsS.L.InstitutoUniversitarioIVIValenciaFranciscoMartnezCastellanoHospitalUniversitarioyPolitcnicolaFedeValenciaJosMaraMillnInstitutodeInvestigacinSanitariaIISLaFeCIBERERBiobank.CIBERdeEnfermedadesRaras(CIBERER)MDoloresMoltUniversitatdeValnciaCIBERdeSaludMental(CIBERSAM)

LorenzoMontserratIglesiasComplejoHospitalarioUniversitarioACoruaHealthinCodeM.CarolinaOrtubeTheJulesSteinEyeInstituyeUniversityofCaliforniaLosAngeles(UCLA)FedericoVicentePallardCalatayudUniversitatdeValnciaTeresaPampolsRosHospitalClinicdeBarcelonaAntonioPrezAytsHospitalUniversitarioyPolitcnicolaFedeValenciaLuisPrezJuradoUniversitatPompeuFabra,BarcelonascarPuigTranslationalClinicalResearchCenterRoche,NewYorkRamiroQuirogadelaCruzHospitalUniversitarioyPolitcnicoLaFedeValenciaFelicianoRamosUniversidaddeZaragozaJordiRosellAndreoHospitalUniversitarioSonEspases,PalmadeMallorcaJoaqunRuedaPuenteUniversidadMiguelHernndezMiguelUriosteCentroNacionaldeInvestigacionesOncolgicas(CNIO)EduardoVilarSnchezMDAndersonCancerCenter,Houston,EE.UU

GenticaMdicaNewsISSN23865113UniversitatdeValnciaDepartamentodeGenticac/DoctorMoliner50Burjassot(Valencia)ESPAA

OficinaEditorial:[email protected]:[email protected]

Direccin:Dr.ManuelPrezAlonsoUniversitatdeValncia

Redaccinyedicin:Dra.AmparoTolosaPublicidad:LoretoCrespoMarketingypresenciaenInternet:VicentFerrer

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MedigenePressS.L,sustrabajadoresycolaboradoresnoasumenningunaresponsabilidadderivadadelusoincorrectodelainformacinfacilitadaenlapginawebrevistageneticamedica.comyenelboletndenoticiasGenticaMdicaNews,odelapresenciadeerroresuomisiones.Lamencindecualquiermtodo,terapia,tratamientooservicionodebeserconsideradounagarantaparasuutilizacin.ElcontenidodeGenticaMdicaNewstieneunanicafinalidadinformativa.Determinareltratamientoadecuadoparaunpacienteesresponsabilidaddelosmdicosyfacultativos.ElcontenidodelapublicacinGenticaMdicaNewsnoes,enmodoalguno,sustitutodelconsejoproporcionadoporpersonalprofesionalde lasaludcualificado.MedigenePressS.L.recomiendaconsultardeforma independienteotrasfuentes,ascomoaotrosprofesionalesantesdeconfiarenlafiabilidaddeuntratamiento.

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2|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.24|2015revistageneticamedica.com

ComitEditorialyCientfico

Visitanuestraweb:www.revistageneticamedica.com

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Enestenmero:

Gentica Mdica News UtilizacindelsistemaCRISPRCas9paracombatirinfeccionesenhumanos 5

DesarrollodenuevostratamientosparapacientesconcncerdepulmnnomicrocticoymutacionesenEGFR 7

Smartphone:lanuevaherramientadeinvestigacinenmedicinagenmica 9

Nuevo avance en la gentica del autismo: diagnstico causal mediante el estudiointegradodelasregionescodificantesdelgenomaylaexpresingnicaensangre 11

Knockout humanos para la identificacin de genes implicados en enfermedadeshumanas 13

Efectodelavariacingenmicaenlosdiferentestejidoseinfluenciaenlapredisposicinaenfermedades 14

Bloquearlostelmeros:nuevaestrategiacontraelcncer 16

Mecanismosepigenticos:lasnuevasclavesmolecularesdelenvejecimiento 17

La nueva generacin de herramientas genmicas diagnsticas en cncer afianza elcaminohacialamedicinapersonalizada 19

Un estudio revela interruptoresdelgenomaqueactivan eldesarrollo embrionariodelpncreashumano 20

Medicinadeprecisinyensayosclnicosindividualizados 22

Diferenciasenlaactividaddemilesdegenesmodelandeforma estacional elsistemainmune 24

NoticiasCortas 27


Enportada:

Seccindepancreasembrionarioderatn.Imagen:MiguelngelMaestro.GenomicProgrammingofBetacellsLaboratory,InstitutdInvestigacionsAugustPiiSunyer(IDIBAPS),CIBERdeDiabetesyEnfermedadesMetablicasAsociadas(CIBERDEM).

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UtilizacindelsistemaCRISPRCas9paracombatirinfeccionesenhumanosElconocidosistemaCRISPRCas9deedicindelgenoma, ampliamente utilizado en investigacin paraintroducir cambios en elmaterial hereditariodediversosmodeloscelularesyanimales,estbasadoenun mecanismo de defensa bacteriano para hacerfrenteapatgenos.LosCRISPRs (RepeticionesCortasPalindrmicasAgrupadasRegularmente Interespaciadas,en sus siglasen ingls) consistenen fragmentosdeADNque contienenpequeas repeticiones en la secuencia de nucletidos, separadas porfragmentosdematerialgenticodeorigenvricoquehansidoadquiridosenexposicionespreviasaagentespatgenos.CuandosetranscribenaARNyprocesan, losCRISPRsseencuentranasociadosa lasprotenasCas,enzimasespecializadasencortarelADN,de formaqueanteunanuevaexposicinalvirus,elmaterialgenticoviralesreconocidoporlosCRISPRsyfragmentadoporlaprotenaCasasociada,quedandoinactivado.

VistoelpotencialdelatecnologaCRISPRcomomtodo para editar el genoma, diversos trabajos hanplanteado copiar su funcin original bacteriana enmamferosyutilizarlopara combatir las infeccionesvricas,destruyendolosvirusdentrodelasclulas.Por ejemplo, en un reciente estudio, el equipo deJuanCarlosIzpisaBelmonte,enelInstitutoSalkdeEstudiosBiolgicos,rediseelsistemaCRISPRparaidentificarelmaterialhereditariodelVIHydestruirlo.Los investigadores consiguieron eliminar tanto lascopiasdelmaterialhereditariodel virus libres en elinteriorde la clula tras la infeccin, como las integradasenelgenomade lasclulas inmunesutilizadasenelestudio.LaprincipalventajadeestatecnologaesnosloqueelADNviral integradoenelgenomapuede sereliminado, sino suaplicacinprofilctica, indica Izpisa. Eliminando el virus en lasetapastempranasdesuciclovitalpodemosprevenirla infeccin de las clulas humanas de una forma

LinfocitoinfectadoporelVIH.Imagen:InstitutoNacionaldeAlergiayEnfermedadesInfecciosas(NIAID).InstitutoNacionaldeSalud(NIH),EE.UU.

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anlogaalfuncionamientodelasvacunasconvencionales.Debidoa laaltatasademutacindelVIH,elsiguientepasodelequipode Izpisa serevaluar laefectividad de incluirms fragmentos de reconocimientodelARNviralparareducir lasprobabilidadesdequeelvirusdesarrolleresistencia.Deformasimilar,untrabajodirigidoporinvestigadoresdelaUniversidadEmory,haadaptadoelsistemaCRISPRparaeliminarelARNdelvirusdelahepatitis,consiguiendoreducirlaprogresindelainfeccinenclulashepticas.EstaesunapruebadeprincipiodequepodemosredisearaCas9paradirigirlohaciaelARNde lasclulashumanasodeotrosmamferos,indicaDavidWeiss,unode losdirectoresdeesteestudio.El investigadoraadequepuestoqueCas9esunaprotenabacterianay losvirusqueafectana losmamferosprobablementenohanestadoencontactoconellapreviamente,nodeberantenermecanismosparaevadirsuaccin.Alavistadelosprimerosresultadosobtenidos,todoapuntaaquedelmismomodoqueharevolucionado

elcampodelainvestigacinbiomdicaporsupotencialparamodificarelgenoma,elsistemaCRISPRestapuntoderevelarsecomouna importanteherramientaeneldesarrollodeterapiasantivirales.Referencias:LiaoHK,etal.UseoftheCRISPR/Cas9systemasanintracellulardefenseagainstHIV1 infection inhumancells.NatCommun.2015Mar10;6:6413.doi:10.1038/ncomms7413PriceAA,etal.Cas9mediatedtargetingofviralRNAineukaryoticcells.ProcNatlAcadSciUSA.2015Apr27.pii:201422340.Fuentes:http://www.salk.edu/news/pressrelease_details.php?press_id=2072http://news.emory.edu/stories/2015/04/crispr_antiviral_weiss_grakoui/

EntreundiezyunquinceporcientodelospacientesconcncerdepulmnnomicrocticotienenmutacionesenelgenEGFRquecodificaparaelreceptordelfactor de crecimiento epidrmico susceptibles deser tratadas con inhibidoresde la actividad tirosinaquinasadelreceptor.Noobstante,coneltiempo,lospacientessuelendesarrollarresistenciaaltratamiento,mediadaprincipalmenteporotramutacinenelmismogen,T790M,adquiridaporlasclulascancergenas.Dos trabajos,publicados en elNewEngland JournalofMedicineabordanlautilizacindenuevosinhibidoresdelaactividadquinasadeEGFRenpacientesquehandesarrolladodenuevolaenfermedadtrasrecibirun primer tratamiento con inhibidores de primeralnea.Enunodeellos,dirigidoporinvestigadoresdelInstitutodelCncerDanaFarber,sevalorlaefectividaddel frmacoAZD9291,paraelque se encontruna

respuestapositivaenun51%delospacientes,nmeroqueascendaal61%enaquelloscon lamutacinT790M.Lasupervivenciadelospacientesconlamutacintambinmostrsersignificativamentemayoraladeaquellosquecarecandeella.Enestecaso,ladeterminacinde lapresenciade lasmutaciones sellev a cabo analizando el ADN libre circulante endiferentesmomentos del tratamiento, permitiendoobteneruna imagende laevolucingenticadeltumormsdinmicadelaobtenidaatravsdelanlisisdebiopsias.Enelotro trabajo,dirigidoporelMassachusettsGeneralHospital, se evalu la seguridad y efectividaddel rociletinib, encontrando una respuesta positivaenel59%de lospacientescon lamutacinT790M.Losinvestigadoresidentificaroncomonicosefectossecundarios laelevacinde losnivelesdeazcarensangre,algoquepodrasercontrolado farmacolgicamente. Ross Camidge, uno de los autores senior

DesarrollodenuevostratamientosparapacientesconcncerdepulmnnomicrocticoymutacionesenEGFR

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Clulasdecncerdepulmndeclulasnopequeas.Imagen:EdUthman(CCBY2.0https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

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deltrabajo,indicaquelosresultadostienenelpotencialdecambiarlastornasdeljuegoparaaquellospacientesconcncerdepulmnenlosquelaenfermedad est dirigida por mutaciones en EGFR.PreviamenteunavezlostumoresaprendanaevadireltratamientoconlosinhibidoresdeEGFRdeprimera lnea,no tenamosun segundo tratamiento, comentael investigador.Conestosprometedores resultadospareceextremadamenteprobableque tengamos una terapia quemantenga a la gente viva,bien,ydentrodel juego.Peronopermanentemente.LeciaVSequist,primeraautoradeltrabajo,reconocequetambinsedesarrollaresistenciaalrociletinib.Sinembargo,dadoqueelfrmaconotieneactividadfrentealasmutacionestratadasconlosfrmacosdeprimera lnea, constituyeunbuen candidatopara ser combinado con otros frmacos. Estamosentrando en una nueva era de avances en el tratamientodecnceresconmutacionesenEGFR.Elrociletinibyotrosinhibidoresdetercerageneracintendrn un enorme impacto tanto como tratamientosindividualescomoennuevascombinaciones, indicalainvestigadora.Pesea losprometedores resultadosdeambosestudios,stossontodavapreliminaresyelcaminohacia

larecuperacinpermanentedelospacientestodavaeslargo.Sinembargo,esdeesperarqueconformeseobtenga informacingenmicademsmuestrasdetumores,oADNcirculante,endiferentespuntosdela evolucin del cncer, aumente la posibilidad dedesarrollar terapias dirigidas y personalizadas paracadapaciente.Referencias:Sequist LV, et al. Rociletinib in EGFRmutated nonsmallcelllungcancer.NEnglJMed.2015Apr30;372(18):17009.doi:10.1056/NEJMoa1413654.JnnePA,etal.AZD9291 inEGFR inhibitorresistantnonsmallcell lung cancer.N Engl JMed. 2015 Apr30;372(18):168999.doi:10.1056/NEJMoa1411817GovindanR.Overcomingresistancetotargetedtherapy for lung cancer. N Engl JMed. 2015 Apr 30;372(18):17601.doi:10.1056/NEJMe1500181.Fuentes:http://www.eurekalert.org/pub_releases/201504/mghrsp042415.phphttp://www.danafarber.org/Newsroom/NewsReleases/Multipletypesofresistancetonewlungcancerdrugidentified.aspx

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Smartphone:lanuevaherramientadeinvestigacinenmedicinagenmicaDurante losltimosaos losSmartphoney tabletassehanconvertidoenherramientasmultiusocon lasquepoderllevaracabodesdelaconsultadenoticiasolosmovimientosdelascuentascorrientesdelbanco,alareservadeentradasdecineolabsquedadelarutamscortapara llegaraunpuntoconcretodeunaciudadopas.Semejanteabanicodeposibilidadesnopodadejarpasarde ladoelmbitode lasalud,por loqueenparaleloa lasaplicacionescentradasenelocio,seguridadonegocios,hansurgidonumerosasotrasquepresentanunclaroobjetivosanitario. Las aplicaciones de salud digital, centradastantoen losmdicos (a travsdebasesdedatosomonitorizacindedatoscomolapresinsanguneaosntomas del asma), como en los pacientes(recogiendo informacinuofreciendopautasparaelmanejo de la enfermedad), tienen el potencial decambiarlaformatradicionaldeproporcionarorecibircuidadosmdicosporpartedelosprofesionalesmdicosypacientes.Y no slo eso. Las aplicaciones relacionadas con lasalud tienen lacapacidaddeobtener,apartirdeun

nmeroelevadodepersonas,unaampliavariedaddedatosrelevantesanivelmdico, loque lasconvierteenunaplataforma idealpara la investigacinclnica,entantolosusuariosdensuconsentimiento.Esteesel casodeResearchKit,unaplataformade softwaredecdigoabierto,recientementelanzadaporApple,diseada para crear aplicaciones de salud que puedanserutilizadasen la investigacin.Diversas institucionesyautilizanResearchKitylaacogidaquehantenidoalgunasdelasaplicacioneshasidomuypositiva. Ejemplos de su utilizacin son Asthma Health,aplicacinquepermitealosusuariosdeiPhoneparticiparenunestudioagranescaladestinadoadesarrollar formasdepersonalizarel tratamientodelasma, omPower, con la que semonitorizan diversossntomasde laenfermedaddePrkinson.Enamboscasos, para participar se debe ser residente en losEE.UU.Enelcontextodelasaluddigitalylarevolucindelos Bigdata el siguientepaso lgiconopoda serotroqueelADN.As,unartculoenMITTechnologyReviewacabaderevelarqueAppleestcolaborando

ElintersdeAppleenlosdatosgenmicosabreelcaminoaconvertirlosSmartphoneenherramientasparalaelaboracindeestudiosgenmicos.Imagen:MedigenePressS.L.

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coninvestigadoresdeEE.UU.paraofreceralosusuariosdeiPhonelaposibilidaddeanalizarsuADNyquesteseautilizadoenestudiosclnicos.Enelartculo,Antonio Regalado informa de que en los primerosestudiosplanificados,en losqueseanalizaranunos100genesderelevanciamdica,elADNnoserarecogidoporApple,sinopor loscolaboradoresacadmicos,yque losdatosseranmantenidospor los investigadores en la nube, siendo visible nicamenteunapartedelainformacinenlosdispositivosmvilesdelosparticipantes.Deestemodo,deseguiradelante con sus planes,Apple entrara en una batallapor la informacingenmicaen laqueyaparticipanotrasempresascomoGoogleo23andMe, institucionesacadmicasygobiernosdealgunospases(tantoenEE.UU.comoenReinoUnidosehaniniciadoproyectosmasivosdesecuenciacindegenomasparaelestudiodeenfermedades).Elmvil como plataforma de investigacin es unaherramientatil,yaqueademsderecogerinformacin variada a travs de encuestas o sensores (demovimiento, presin), facilita el contacto con losparticipantes.LasaplicacionesdelosSmartphonedecarctersanitariopodranademspermitira lasempresasquelasdesarrollanevitarelacaparamientodedatos clnicos por parte de hospitales y grupos deinvestigacin. El tratamiento de los datos clnicosestmuyrestringidoysudifusinmsalldelmbitoclnicoprohibidapordiversasleyes,porcuestionesde privacidad.Sin embargo, estasmismas leyes nopuedenimpedirqueseaelpropiousuarioelcompartainformacinsobresmismo.ConelnuevoproyectodeApple,Regalado indicaquepodra llegaraserposible que los consumidores pulsaran el botn decompartirmisgenesdelamismaformaconlaqueahora se puede compartir la localizacin. En estesentido,yvistalafacilidadconquesecompartecualquier tipode informacinenestosdas,quizsseramuy recomendable que ambas partes, usuario delmvileinstitucinoempresaquerecogelosdatosyllevaacaboelestudio,tuvieranunconocimientorealdeltipode informacinqueseobtendradelanlisisdelADNascomolasconsecuenciasdecompartida.

Lainterpretacindelosdatosgenmicostodavanoesperfectay lascompaaso institucionesqueutilicenestaaproximacinparalosestudiosgenticosseenfrentarn entre otras, a las restricciones legalessobrelacantidaddeinformacinquepuedenproporcionar a losparticipantes, as como al gran retodegarantizar la seguridad de la informacin genticaobtenida. En cualquier caso, el camino abierto porApplevaticinaun futuroenelque cualquierapodrdisponerdesugenomaenelmvilyenelquemillonesymillonesdeusuariosformarnpartedegrandesestudiosgenticosdestinadosadesentraar lasbasesbiolgicasdelasenfermedades,delarespuestaafrmacoso laaparicinde resistenciasa tratamientos.Referenciasyfuentes:RegaladoA.AppleHasPlansforYourDNA.MITTechnology Review. 2015. May 5 http://www.technologyreview.com/news/537081/applehasplansforyourdna/http://www.mountsinai.org/aboutus/newsroom/pressreleases/icahnschoolofmedicineatmountsinaiandlifemapsolutionslaunchasthmastudyforiphonehttp://sagebase.org/wpcontent/uploads/2015/04/030615FINALmPowerbuildersPR.pdf

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Nuevoavanceenlagenticadelautismo:diagnsticocausalmedianteelestudiointegradodelasregionescodificantesdelgenomaylaexpresingnicaensangreIvonCusc 1, 2, 3,MartaCodina 1, 2, 3 yLuisPrezJurado1,2,31DepartamentdeCinciesExperimentalsidelaSalut,UniversitatPompeuFabra,C/DoctorAiguader88,422,Barcelona080032 InstitutHospitaldelMardInvestigacionsMdiques(IMIM),C/DoctorAiguader88,Barcelona080033Centrode InvestigacinBiomdicaenReddeEnfermedadesRaras(CIBERER),C/MonfortedeLemos35,Madrid28029LosTrastornosdelEspectroAutistaoTEAenglobanungrupodesndromesdelneurodesarrollodondelospacientes afectados se caracterizan por presentarproblemas de comunicacin e interaccin social ascomopatronesdecomportamientoeintersrestrictivos y repetitivos. Actualmente, la prevalencia se

estima en 1de cada 100 individuos, siendo4 vecesms frecuentesenniosqueennias.Aunqueexistenevidenciasslidasdelaimplicacingentica,yesunodelostrastornosneuropsiquiatricosmsheredables,hoyenda sloseencuentra lacausagenticaresponsableenunatercerapartedeloscasos.Conelobjetivode identificarnuevosgenes implicadosenlosTEAyproporcionarherramientasdiagnsticasalasfamiliasimplicadas,ascomodeterminarlapresenciademecanismos funcionalesdesregulados,hemosrealizadounestudioen36pacientesespaolesseleccionadosconautismo idiopticotras laaplicacinde laspruebasgenticasestndar incluidoelcariotipadomolecular.Nuestraestrategiahaconsistido en la integracin de los datos obtenidos de lasecuenciacin del exoma (correspondiente a las regionescodificantesdelADN)ydelARNde lasangre

ADN.Imagen:AndreaLaurel(CCBY2.0,https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/)

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(quenos informacomoseestnexpresando losgenes).La secuenciacindeexomahapermitido identificarnuevasmutacionesimplicadaseneldesarrollodelosTEAenun19%deloscasosestudiados,siendotantomutaciones de novo (ausentes en los progenitores)como ligadas al cromosomaX.En estos casos, traslaidentificacindeunnicogencausal,hemospodido ofrecer asesoramiento gentico a las familiasafectadas,trasladandoas losresultadosde la investigacinalaprcticaclnica.Por otra parte y con la integracin de los datos deexpresindelARNdelasangrehemospodidoidentificarelefectoquetienenlasmutacionessobrelaexpresindelosgenes,detectandotranscritosaberrantes(debidosaalteracionesenelsplicing),fenmenosde degradacin del ARNmensajero portador de lamutacin, y genes con expresin especfica de unsloalelo.Enesteestudiohemosdetectadoademsqueentre loscasosTEAnomonognicos(nocausadosporunasolaalteracingentica)parecequehayun cmulo demutaciones raras o poco frecuentesqueestnafectandounasdeterminadasvas funcionales implicadas en el funcionamiento celular y eldesarrollodel sistemanervioso, como son la vadesealizacin del fosfatidilinositol3kinasa y la vagua de los axones que podran estar relacionadasconlaaparicindelossntomas.ComoconclusindenuestrostrabajopodemosdecirqueelusodeestaaproximacinintegradadelosdatosdelexomaydelARNdelasangrehademostradoserunaestrategiaeficientepara la identificacindeformasmonognicasenun19%deloscasosestudiados, facilitando el asesoramiento gentico en estasfamilias,as como tambin la identificacindenuevosgenes implicadosquepodrancontribuirdemaneramultifactorialaumentandoelriesgodepadecerestetipodepatologas.Porotraparte,elusode losdatosdeexpresindelARNdelasangrehasidovitaltantopara la identificacindemutacionesen regionesno codificantes comopara ladeterminacindelasconsecuenciasfuncionalesdelasvariantesgenticasraras.

Elestudioendetallede losgenesmutadosascomoelanlisisdelasfuncionesbiolgicasafectadasnecesitarserreplicadoporestudiosindependientesparaesclarecerexactamentelosmecanismosalteradosenestos trastornos.Noobstante,ymedianteeste tipode investigaciones,pocoapoco lograremosexplicarcada vezunporcentajemayorde casos loquea suvezabrir laspuertasaldesarrollodeestrategiasteraputicas dirigidas especficamente a reparar lascausasbiolgicasque estndetrsdeestaspatologas.Referencia:CodinaSolM,etal. Integratedanalysisofwholeexome sequencing and transcriptome profilinginmaleswithautismspectrumdisorders.MolecularAutism2015,6:21doi:10.1186/s1322901500170

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KnockouthumanosparalaidentificacindegenesimplicadosenenfermedadeshumanasDurante losltimosaos,elanlisisde los llamadosratonesknockout,enlosqueseevalaelefectodelaausenciatotaldeexpresindeungen,enelorganismooun tejidoespecfico,haproporcionadounaextensacantidadde informacinsobre losmecanismosmolecularesquecontrolanlabiologadelosmamferos.Basndoseenlosmismosprincipios,yaprovechando laocurrencia,deformanatural,devariantesgenticasdeprdidadefuncinenhumanos,unreciente estudio, dirigido por investigadores de laUniversidaddeTexas,EE.UU.,haplanteado laposibilidaddeidentificargenesqueinfluyenenlasenfermedadeshumanaspormediodelapotencialrelacinentrelasvariantesdeprdidadefuncinylascaractersticas fenotpicasasociadasadichasenfermedades.Para comprobar suhiptesis, los investigadores secuenciaronelexomacompleto,estoeslapartecodificantedelgenoma,enmsde8.500personasevaluadasdeformaextensivarespectoafenotiposrelacionadosconenfermedadescrnicascomo ladiabetesolasenfermedadescardiovasculares.Acontinuacin,identificaronlasvariantesdeprdidadefunciny evaluaron su efecto sobre 20 de estos fenotipos,queincluanvariablescomolosnivelesdecolesterol,triglicridosoglucosa,o losvaloresdepresin sangunea.Deestemodoencontraronochonuevasrelacionesentregenesyenfermedades,ademsdeconfirmarlarelacinpreviamenteidentificadaporelgru

po,entreunavariantedelgenPCSK9ynivelesdisminuidos de colesterol. Hace aos encontramos unamutacinqueeliminaungenydisminuyetucolesterol,indicaEricBoerwinkle,directordeltrabajo.Esofue con un gen. Ahora estamos secuenciandomuchaspersonasymirandoencadagendesuorganismodndepierdensufuncin.Entre lasnuevas relaciones,destacan laencontradaentrevariantesenelgenC1QTNF8y losniveleselevadosdemagnesioensuerooentrevariantesenheterocigosisenelgenTXNDC5y losniveleselevadosdeglucosaenayunas.Los resultados del trabajomuestran la utilidad deidentificarmutacionesnoletalesqueeliminanlaactividaddegenesconcretosygeneranknockouthumanosdeformanatural.Aunquelasmutacionesnodesencadenen una enfermedad, su relacin con variables asociadas a enfermedades, susceptibles de sertratadasfarmacolgicamente,nosloabreelcaminohaciaunamejorcaracterizacinmoleculardedeterminadaspatologassinotambinhaciatratamientosmsprecisosyefectivoscontralasenfermedades.Referencia: LiAH, et al. Analysisof lossoffunctionvariantsand20riskfactorphenotypes in8,554 individuals identifies loci influencing chronic disease. NatGenet.2015Apr27.doi:10.1038/ng.3270.Fuente: https://www.uth.edu/media/story.htm?id=d6a2f7e337ca417088953197c2be85

Imagen:JaneAdes(NationalHumanGenomeResearchInstitute,www.genome.org).

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EfectodelavariacingenmicaenlostejidoseinfluenciaenlapredisposicinaenfermedadesDurante los ltimos aos numerosos trabajos hanabordado el estudio de la variacin gentica entreindividuos,ascomo su relacincon lasenfermedades humanas.Estas variaciones en la secuencia delADNconstituyenelprimerniveldecomplejidaddelainfluenciadelosgenessobrelasaludoestadofisiolgicodel individuo.Todas lasclulasdeunapersonacontienen losmismosgenes.Sinembargono todosseexpresanen todas las clulas.As, lavariabilidadgentica puede tener diferente repercusin en losdistintostiposcelularesotejidos.Con elobjetivoprincipalde caracterizar los efectosde lavariacingenmicaen laexpresingnica sobre los diferentes tejidos del cuerpo humano, en2010elInstitutoNacionaldeSaluddeEE.UU.creelproyectoGTEx (abreviatura deGenotypeTissueExpression).Enl,serecogeranmuestrasdemltiplestejidosdedonantesyseanalizaratanto lavariacinenelgenomacomolaexpresingnicaenlostejidosurganos.Losprimeros resultadosdeun estudiopiloto,partedel extenso proyecto GTEx, se han publicado estemesendiversosartculos.Enellossemuestradequemanera las variantes genticas controlan cmo,cundoyqugenesseexpresanodejandehacerloenlosdiferentestejidos,ycmoestopuedeinfluireneldesarrollodeenfermedades.Enelartculocentral,publicadoenScience,losinvestigadoresidentificaronlosdenominadoseQTLs,asociacionesentrevariantessituadasenposicionesconcretas del genoma y el nivel de actividad de genesdeterminados,yevaluaronculesdeellosmuestranpatrones especficosde tejido. No sabamos cmodeespecficasera laregulacinen losdistintostejidos,indicaKristinArdlie,directoradelGTExLaboratoryDataAnalysisandCoordinationCenter.Losanlisismostraron un gran nmero de variantes cuyosefectossoncomunesentretejidos,yalmismotiempo,hay subconjuntodevariantescuyosefectos son

especficos de tejido. El trabajo muestra ademsque inclusocuandounavarianteseencuentraactivaenmltiplestejidos,puedetenerunefectodiferenteenellos.Enunode losartculosacompaantes,elequipodeRodericGuig, coordinadordelProgramadeBioinformticayGenmicadelCentrodeRegulacinGenmica y profesor de la Universitat Pompeu Fabra,investig lavariabilidadde laexpresingnicaentreindividuos. Al analizar datos de secuenciacin deARN, los investigadoresobservaron laexistenciadepatronesdeexpresincaractersticosde tejidos.Noobstante,encontrade loesperado,dichospatronesaparecan dominados por un pequeo nmero degenes.Adems, los investigadoresencontraronmayoresdiferenciasenlaexpresingnicaentrelostejidosqueentrelosdistintosindividuosanalizados.Lavariacinentreindividuosexplicanicamentealrededordel5%de lavariacintotalde laactividadgnica,comentaRodericGuig.Losgenesresponsablesdeeste5%devariabilidadentre individuos incluyengenesasociadosalsexo, laetniay laedad.Hemosobservado que hay alrededor de 2.000 genes, loscuales representan un 10% de los genes humanos,quevarancon laedad, incluyendogenes relacionadosconlasenfermedadesneurodegenerativascomolaenfermedaddeParkinsonoelAlzhimer, indicaMartaMel,primeraautoradeltrabajo.Enotrodelostrabajos,ManuelRivas,doctorandoenelWellcomeTrustCentre forHumanGenetics,ReinoUnido,ycolaboradoresdediversoscentrosdeinvestigacin,evalanel impactode lasvariantesgenticasquetienenunaprobabilidadelevadadedarlugara protenas truncadas, abriendo el camino hacia laelaboracindeuncatlogodevariantesqueafectanlafuncinproteica.Porelmomento,alaesperadenuevosanlisisdelosdatos, ya son seis los artculos relacionados con elproyectoGTExpublicadosytodoparece indicarque

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estoessloelprincipio.KristinArdlieafirmaquelosdatosdeGTExpermitenhacerpreguntasqueno sepodanhacerantessobre lavariacingenticaysusefectossobrelaexpresingnica,tantoenuntejidocomo a travs demltiples tejidos. El nmero detejidosexaminadosenGTExproporcionaunaprofundidad sin precedentes sobre la variacin gentica,hamanifestadoEmmanouilDermitzakisotrode loslderesdelproyecto.Nosdaunavisinnicadecmo las personas difieren en la expresin gnica entejidos yrganos tantodebido a causasgenmicascomoambientales.Entenderlarelacinentrelavariacingenmicaoambiental y laexpresingnicaencondicionesfisiolgicasnormalesypatolgicaseselprimerpasonoslohacialacaracterizacindelosprocesosqueintervieneneneldesarrolloyavancedelasenfermedadessinotambinhaciaeldesarrollodeaproximacionesteraputicas.

Referencias:TheGTEx Consortium. TheGenotypeTissueExpression (GTEx)pilotanalysis:Multitissuegene regulationinhumans.Science.2015.May8.348(6235):648660Doi:10.1126/science.1262110Mel et al. The human transcriptome across tissuesandindividuals.Science.2015.May8.348(6235):660665Doi:10.1126/science.aaa0355M.A.Rivasetal.Eectofpredictedproteintruncatinggeneticvariantsonthehumantranscriptome.Science.2015 May 8. 348(6235): 665669. Doi: 10.1126/science.1261877Fuentes:http://www.genome.gov/27561520http://www.crg.eu/en/news/geneexpressionkeyunderstandingdierencesbetweenindividualsanddiseasesusceptibility

ProyectoGTEx.imagen:ErnestodelAguila,NationalHumanGenomeResearchInstitute(genome.gov).

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Bloquearlostelmeros:nuevaestrategiacontraelcncerLos telmeros son estructuras localizadas en el extremode los cromosomas cuya funcin es evitar laprdidadematerialhereditarioalolargodelassucesivasdivisionescelulares,enlasqueelADNdebeserreplicado.Unodelosmtodosdelasclulastumoralespara impedir lasenescenciaasociadaa lasmltiplesdivisiones,atravsde lasquesevanacortandolostelmeros,esactivarelcomplejoenzimticoenelque participa la enzima telomerasa, encargado demantener lostelmeros.Porestarazn,unaaproximacin lgicaal tratamientodelcncersecentrabaeninhibiralaenzimatelomerasaenlasclulastumorales,conelobjetivode impedirelalargamientodelostelmeros.Sinembargo,apesardealgunosresultadospositivos,eltiemponecesarioparaqueelacortamientode lostelmerosseconviertaen letalpuedeserdemasiadolargopararesultarefectivofrentealostumoresmsagresivos.UnestudiodirigidoporelgrupodeTelmerosyTelomerasadelCentroNacionalde InvestigacionesOncolgicas (CNIO) propone una nueva estrategia deaccin:bloquearunade lasprotenas,denominadasshelterinas, que forman parte de la estructura deltelmeroe impedirquesteejerzasufuncin.Concretamente, los investigadores consiguieron bloquear laprotenaTRF1,tantogenticacomofarmacolgicamenteenunmodelode ratndecncerdepulmnagresivo.Los resultadosdel trabajo indicanquelainhibicindeTRF1esefectivatantoparaeliminar lasclulasdelcncercomopara frenarelcrecimientode los tumoresy loqueesms importante,que su toxicidad no es elevada para los tejidos notumorales. Adems, el bloqueo de TRF1 tambinafectaa lasclulasmadredelcncer, loque favoreceraque los tumoresno reaparecieranconel tiempo.Nadie haba explorado la idea de usar una de lasshelterinascomodianacontraelcncer, indicaMaraBlasco,directoradelgrupode investigacin. La

dificultaddeencontrarfrmacosqueafectenlauninde protenas al ADN, y la posibilidad de que estosfrmacos fueranmuy txicos,hizoquenadie loexplorarahastaahora,aunqueesalgoquetienemuchosentido.UnavezencontradosdostiposdecompuestosefectivoscontraelcncermedianteelbloqueodeTRF1,elsiguientepasodelequipoeslabsquedadesociosenlaindustriafarmacuticaconlosquepodertrasladar losresultadosdeltrabajoenelmodelode ratnal desarrollo de frmacos aptos para los pacienteshumanos.Referencia:GarcaBeccariaM,etal.Therapeuticinhibition ofTRF1 impairs thegrowth ofp53deficientKRasG12Vinduced lungcancerby inductionof telomericDNAdamage.EMBOMolecularMedicine.2015Fuente: https://www.cnio.es/es/news/docs/maria_blasco_13may15_es.pdf

ProtenastelomricasinteraccionandoconelADN.Imagen:ProteinDataBase1W0T,visualizadaconQuteMol(http://qutemol.sourceforge.net).

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Mecanismosepigenticos:lasnuevasclavesmolecularesdelenvejecimientoUtilizandocomomodeloelsndromedeWerner,desordenhereditariocaracterizadoporelenvejecimientoprematurodelpaciente,investigadoresdelInstitutoSalkdeEstudiosBiolgicos,hanreveladounmecanismo clave para el envejecimiento humano quepodracontribuiraldesarrollodeterapiasparaprevenirotratarlasenfermedadesasociadasalaedad.ElsndromedeWerneresunaenfermedadautosmicarecesivadebajafrecuencia la incidenciaesde1de cada 100.000 nacimientos cuya caractersticaprincipaleslaaparicin,aliniciodelaedadadulta,derasgosasociadosalenvejecimiento,entre losqueseincluyenenfermedadesasociadasa laedadcomo laarteriosclerosis, laosteoporosis, ladiabetes tipo2olascataratas.Comoresultado, lospacientesmueren

deformaprematuraanticipada,aunamediadeedadde54aos.En un 90% de los casos el sndrome deWerner esdebidoa lapresenciademutacionesenelgenWRN(Werner syndrome, RecQ helicaselike), que codificaparaunaprotena implicada endiferentesprocesosrelacionadosconelmantenimientodelADN:replicacin, transcripcin, reparacin ymantenimiento delos telmeros.El equipode investigadores,dirigidopor Juan Carlos Izpisa, gener unmodelo del sndromedeWernerendospasos.Enprimer lugareliminmediante tcnicasdeedicindelgenomaunaparteimportantedelgenWRNenclulasmadreembrionarias.A continuacin, diferenci las clulas enclulasmadremesenquimales, clulaspluripotentes

Regulacindelaexpresin.Imagen:DarrylLeja,NationalHumanGenomeResearchinstitute(www.genome.gov).

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capaces de producirms de un tipo especializada,aunque no todas, algo as como clulas madreadultas.Alcabodevariasrondasdedivisincelularlasclulasmostraronrasgosdeenvejecimientocelular prematuro, entre ellas alteraciones epigenticasenlacromatina.LasecuenciacindelARNdelasclulas carentesdeactividadWRNmostrdiferenciasdeexpresinrespectoa lasclulasconWRN,destacandounadisminucindelaexpresindegenesquecodifican para protenas de empaquetamiento delcentrmeroycomponentesdelamembrananuclear.Todos estos datos indican que la prdida deWRNresultaenlaprogresivaalteracindelaestructuradela heterocromatina, regin delmaterial hereditariodondeelADNseencuentramscompactado.ConfirmandoestosresultadoslosinvestigadoresencontraronqueWRNformapartedeuncomplejomultiproteicoencargadodelaestabilizacindelacromatina.Porltimo,elequipodemostrque laprdidade laestructurade la cromatina es una caractersticadelenvejecimientocelular,tantoencondicionespatolgicas (en clulas que carecen de la protenaWRN),como en condiciones fisiolgicas normales (clulasmadremesenquimalesde lapulpadentalenadultosde edad avanzada). Nuestro estudio conecta lospuntosentreelsndromedeWernery ladesorganizacin de la heterocromatina, resaltando unmecanismomolecular por el que unamutacin genticada lugar,pormediode laalteracinde laregulacinepigentica,aunadisrupcingeneraldelosprocesoscelularesmanifiestaIzpisa.Deformamsamplia,sugierequelasalteracionesacumuladasenlaestructura de la heterocromatina podran ser una de lasprincipales causas subyacentes del envejecimientocelular.Elinvestigadoraadequelosresultadosobtenidosplantean lacuestindesisepodranrevertirlasalteracionesdelacromatinaparapreveniroinclusorevertirlasenfermedadesasociadasalaedad.Estoesposibledebidoaque lasmodificacionesepigenticaspuedenserreversibles.

Demomento Izpisa indicaque todavaquedamuchotrabajoparapoderdeterminarelpapelexactodelasalteracionesdelaheterocromatinaenelenvejecimiento, como por ejemplo cmo interacciona conotrosprocesoscelularesrelacionadosconelenvejecimiento. En la actualidad, su equipo trabaja en eldesarrollodetecnologasdeedicindelgenomapararevertirlasalteracionesepigenticasconunpapelenelenvejecimientohumanoyenlaenfermedad.Referencia:ZhangW,etal.AWernersyndromestemcell model unveils heterochromatin alterations as a driver of human aging. Science. 2015 Apr 30. pii:aaa1356.

Fuente: http://www.salk.edu/news/pressrelease_details.php?press_id=2080

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LanuevageneracindeherramientasgenmicasdiagnsticasencncerafianzaelcaminohacialamedicinapersonalizadaHacemsdediezaos, laidentificacin,enlasclulastumorales,demutacionesenelgenEGFRsusceptibles de ser utilizadas como diana farmacolgicacontraelcncer,supusoeliniciodelasterapiasindividualizadas para los pacientes con cncer. Desdeentonces,otrasmutacioneshansidoidentificadasendiversosgenesconvirtiendoeldiagnsticomolecularenalgo rutinario,paradeterminar,no sloel tratamientoms adecuado sino tambin cmo evitar ohacerfrentealaaparicinderesistencia.En un reciente artculo de revisin,RomanK. Thomas,directordelDepartamentodeGenmicaTraslacional de la Universidad de Colonia, Alemania, yJohannesHeuckmann, investigadordeunaempresaspin o de la misma universidad, enfocada en eldiagnstico en oncologa, describen las diferentestecnologasdediagnsticomolecularutilizadasenlaactualidadenelmbitoclnicoenoncologa,e indican cmo la ltima generacin de ellas podra superar las limitacionesexistentesparaalcanzarfinalmentelasterapiaspersonalizadas.Losinvestigadorescomentancmoelanlisisrutinario de lasmutaciones en genes como EGFR o ALKhanmejorado el cuidado clnico de los pacientes ycmoelcontinuoaumentodeinformacingenmicarelevante ha llevado a la necesidad de disponer depruebasdiagnsticasquetengansuficientesensibilidad,seanescalables (sepuedaaumentarelnmerodemutaciones y genes analizados) y proporcionenlos resultados en un periodode tiempo compatibleconlatomadedecisionesteraputicas.Losprincipalesretosalosqueseenfrentanlasherramientasdediagnsticoenoncologason lareducidacantidady/ocalidaddelamuestraaanalizar,losdiferentestiposdemutacinaanalizar,sugranvariedadyelaccesodelospacientesaellas.Parahacerfrenteaestosdesafos,lasherramientasdediagnsticogentico han ido evolucionando, comenzando con lastcnicasdesecuenciacininicialesylahibridacininsitufluorescente,hacialospanelesenlosqueseana

lizaban simultneamente las mutaciones en mltiplesgenesyporltimo,lastcnicasdesecuenciacinmasiva.Estasltimas,yaseadirigidasaregionesdeintersencncerobienaplicadasalgenomaoexomacompleto,tienen lacapacidaddesuperar lamayorpartedelaslimitacionestcnicasexistenteshasta la fechay representan,por tanto,elcaminomsprometedorparasuutilizacinclnicaeneldesarrollodeterapiascompletamentepersonalizadasa lospacientes. Ahora bien, en todas las aproximaciones,indican los investigadores,unode lospasos crticoses la correcta anotacin de las variantes genticas.Paraellolasbasesdedatosenlasqueseespecifiqueeltipodevariante,elimpactoclnicoeneldiagnstico y en el tratamiento constituirn un instrumentocrticopara losonclogos.De igualforma, laformacindetodoslosprofesionalesimplicadosenelprocesosercrucialparaquelospacientessebeneficiendelamejorterapiaparaellos.Referencia:HeuckmannJM,ThomasRK.Anewgenerationofcancergenomediagnosticsforroutineclinicaluse:overcomingtheroadblockstopersonalizedcancermedicine.AnnOncol.2015Apr21.pii:mdv184.

Imagen:Dr.S.Korsmeyer(MetabolismBranch,SectionofCellular.Immunology.NationalCancerInstitute).

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UnestudiorevelainterruptoresdelgenomaqueactivaneldesarrolloembrionariodelpncreashumanoSantiagoA.RodrguezSegu1,2,3, InsCebola4andJorgeFerrer1,2,4 1 Genomic Programming of Betacells Laboratory,InstitutdInvestigacionsAugustPi iSunyer(IDIBAPS),Barcelona,Spain.2CIBERdeDiabetesyEnfermedadesMetablicasAsociadas(CIBERDEM),Barcelona,Spain.3 Laboratorio de Fisiologa y BiologaMolecular,DepartamentodeFisiologa,BiologaMolecularyCelular,IFIBYNECONICET,FacultaddeCienciasExactasyNaturales, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires,Argentina.4 Department ofMedicine, Imperial College London,London,UKLasecuenciadelgenomahumanocontiene las instruccionesparagenerartodoslostiposcelularesquesevanformandoa lo largodeldesarrolloembrionario.Estoesposibledebidoaque,duranteeldesarrolloembrionario,cadaestadioytipocelularutilizaunconjuntoespecficode regiones reguladorasdelgenoma que, a modo de interruptores (oenhancers), permiten activar o reprimir la expresindelosgenesdeunamaneraespecficaparacadainstancia.Estoexplicaqueaunque todas las clulasde nuestro organismo poseen la misma secuenciagenmica,esposiblecodificareldesarrollode tiposcelularestandiversoscomo lasneuronas, lasclulascardacasylasclulasendocrinasdelpncreas.Elestudiodecmoseregulalaformacinderganosenelserhumano,laorganognesis,esrelevanteparaeldesarrollodeterapiasdemedicinaregenerativa,ytambinparacomprender losdefectoseneldesarrolloqueconllevanelpadecimientodeciertasenfermedadeshumanas.Elpncreas,enparticular,alberga algunas de las enfermedadesms acuciantes ymortales, incluyendoelcncerdepncreasy ladiabetesmellitus.Enladiabetesautoinmune,porejemplo, hay una destruccin de las clulas productoras

de insulina del pncreas, y muchos investigadoresintentan actualmenteproducir estas clulasdemaneraartificialparapoderimplantarlasydeesaformaevitar la administracin de insulina. No obstante,parapoderdisponerdeclulasquefuncionendemaneraadecuadaesnecesariocomprendera fondo lasinstruccionesqueutilizanuestroorganismoparaproducirlasdurantesuformacinfetal.Porotrolado,enel caso de cncer de pncreas, una enfermedad demuymalpronstico,sesabeque lasclulastumoralesamenudoadquierencaractersticassimilaresalasclulasembrionarias.Estopodradeberseaunareactivacin errnea los interruptores genmicos delpncreasembrionario.Una limitacin importante para estudiar la regulacin genmica durante la organognesis humanaradicaen ladificultaddeaccesoymanipulacindeltejidoembrionariohumano.Enun trabajo recientementepublicadoenNatureCellBiology (Cebola Ietal, 2015), investigadores del InstitutdInvestigacions

Seccindepancreasembrionarioderatn.Imagen:MiguelngelMaestro.GenomicProgrammingofBetacellsLaboratory,InstitutdInvestigacions

AugustPiiSunyer(IDIBAPS),CIBERdeDiabetesyEnfermedadesMetablicasAsociadas(CIBERDEM).

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BiomediquesAugustPiiSunyer,UniversidaddeCambridge,UniversidaddeManchester,CentroAndaluzdeBiologadelDesarrolloe ImperialCollegeLondonabordaronestedesafo conmodelos complementarios.Seestudiaronpncreasfetaleshumanosdisecadosdeembrionesdeestadios tempranosdegestacin (~6semanas),yclulasprogenitoraspancreticasderivadas invitroapartirde clulasmadre embrionariashumanas,enunestadioequivalentea laspresentesenelpncreasembrionario.Eltrabajoutiliz tcnicasdesecuenciacinmasivapara identificargenes que se expresan selectivamente en ambasmuestras,yparagenerarunmapade lassecuenciasdel genoma que actan como enhancers, o interruptores transcripcionales del pncreas embrionario.Losresultadosmostraronquelasclulasprogenitoras pancreticas derivadas in vitro efectivamenterecapitulanlasprincipalespropiedadesdelprogramatranscripcional de las clulas progenitoras fetalesgenuinas.Por otra parte, el anlisisde las regionesgenmicas reguladoras permiti descubrir como seactivanestasregionesenlosprogenitorespancreaticos.Seobservqueestas regionesdelgenomahumano son reconocidaspor varios factoresde transcripcinque en estudiosprevios sehadescritoqueestnmutadosenpacientescondefectoscongnitosdeldesarrollopancretico.Peroademssedescubrique los interruptores genmicos son reconocidos yactivadosporlasprotenasTEADysufactorasociadoYAP.Estudiosfuncionales,realizadosconprogenitores derivados de clulasmadre, explantes de pncreasembrionarioderatn,ypeceszebra,demostraronqueTEADyYAPnosolojueganunapapelcrucialensuactivacin,sinoquetambin intervienenen laproliferacin de los progenitores pancreticos embrionarios.Estetrabajodejaalacomunidadcientficaunadetalladacoleccindegenesimportantesparaesteestadiodeldesarrollodelpncreas,ydesusregionesgenmicas reguladoras.ElpapeldeTEADyYAPenelprogramapancreticoembrionarioabrenuevasvasdeinvestigacin,enparticularenrelacinaldesarrollodeenfermedadesenel serhumano.La reactivacinde este programa embrionario en clulas pancreticasadultaspodracontribuiraladesdiferencia

cinycrecimientodesmesuradodurante lacarcinognesispancretica.Estemismoprogramade regulacin de la expresin gnica podra ser potencialmenteempleadoparacontrolarelcrecimientoydiferenciacinde clulasbetapancreticasderivadas invitro, conelfinde tratarpacientes condiabetesenloscualesestasclulashansidodestruidas.Porotraparte,estemapareguladorpuedeservirparaidentificarmutacionesnocodificantesquedestruyenlafuncin de interruptores genmicos, e impiden que secomplete el desarrollo pancretico. Recientementeeste grupo de investigadores emple una versinrudimentaria de estemapa regulador para identificar,encolaboracinconinvestigadoresdelaUniversidaddeExeter,mutacionesreguladorasquecausanagenesia pancretica, y que son incluso una causamsfrecuentedeestedefectoquelasmutacionesenregiones del genoma que codifican protenas(WeedonMNetal,2014).Ahoraque lastecnologasde secuenciacinpermitenobtener la secuenciadelgenomaenterodeunpaciente,serposibledeterminarhastaquepuntomutacionesqueafectanaregionesgenmicasreguladoraspuedencausarenfermedadeshumanas.Referencias:Cebola I,RodrguezSeguSA, et al. TEADandYAPregulate the enhancer network of human embryonicpancreatic progenitors. Nat Cell Biol. 2015 May;17(5):61526.doi:10.1038/ncb3160.Weedon MN, et al. Recessivemutations in a distalPTF1A enhancer cause isolated pancreatic agenesis.Nat Genet. 2014 Jan;46(1):614. doi: 10.1038/ng.2826.

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MedicinadeprecisinyensayosclnicosindividualizadosLamedicinadeprecisinesunaaproximacinaltratamientoyprevencinde lasenfermedades basadoen la variabilidad gentica, el ambiente y estilo devidadecadapersona.La importanciadeestavisinde la medicina ha quedado demostrada recientemente, cuando Barak Obama, presidente de losEE.UU.,presentlaIniciativadelaMedicinadePrecisin,unnuevoproyectodestinadoagenerar lasevidenciascientficasnecesariasparatrasladar lamedicinapersonalizadaalpacientealaprcticaclnica.Unode losobjetivosde la iniciativaesproporcionarensayosclnicosinnovadoresenlosseevalelaefectividad de frmacos dirigidos a dianasmolecularesconcretas.Deformatradicional,enlosensayosclnicosseobtieneinformacinsobrediferentesvariablesenmltiples individuos,miles,enocasiones.Estoha

derivado enquemuchosde los frmacosutilizadosen la actualidad, basados en generalizaciones, sonefectivosnicamenteenunaproporcindelapoblacin.Paraelresto,puedenser inocuos,o inclusotenerunefectonegativo.Por tanto,para introducirelconceptodemedicinadeprecisinen laprcticaclnica,elmodeloclsicodeensayoclnicotienequesermodificado.En un comentario en la revista Nature, NicholasSchork,directorde BiologaHumanaenel InstitutoJ.CraigVenteryprofesorde laUniversidaddeCaliforniaSanDiego,manifiestaqueha llegado elmomento de los ensayos clnicos de una persona. Enestetipodeensayoclnico,serecogenmltiplesdatosderelevanciaclnicaapartirdeunnicopaciente,deformatanfrecuentecomoposible.Posteriormen

Medicinapersonalizada.Imagen:MedigenePressS.L

Gentica Mdica Newste,conelanlisisestadsticoadecuadolosinvestigadorescomparanelefectodediferentestratamientosenlamismapersona.Unaaproximacinsimilar,indicaelautor,alaqueyaserealizaenlaactualidadenalgunasconsultasmdicas,enlasqueporejemplo,elmdicoprescribeun frmacopara lahipertensinymonitorizasuefectoen lapresinsanguneadelpacienteantesdeprobarunonuevo.Schork indica que habr situaciones en las que losensayosclnicosdeunasolapersonanoseanadecuadosofactibles,porejemploaquellosestudiosdesaludenlosquesevaloraunaintervencinsobrelapoblacincompletadondeelcosteeconmicoseademasiado elevado. Sin embargo, en muchos otros,comoenenfermedadesrarasoen losestadostempranoseneldesarrollodeun frmaco, laaproximacinpodraserideal.Elinvestigadorsealadiferentesobstculosalosqueseenfrentan losensayosclnicos individuales,comolos recelos de las agencias reguladoras, los propiosinvestigadoresyclnicosyespecialmentelascompaas farmacuticas, enfocadas en los frmacos conpotencialparaserutilizadosporunaproporcinelevadade lapoblacin. Frenteestasbarreras,Schorkconsidera que tres factores sealan la situacin actualcomolaadecuadaparainiciarunmodelodeensayo clnicoms acorde a la consideracin de unamedicina de precisin: el creciente inters en lasmicasqueevalanlascaractersticasdelaspersonasanivelmolecular,laevolucinenlosdispositivosderecogidadedatosyelapoyorecibidoporpartedelasautoridadesgubernamentales.Schorksemuestrapositivohacialafuturaacogidadelosensayosclnicosindividualesentantoestosestndiseadosdelaformaadecuadaydestacaquelarelacin entrepacientes yprofesionalesmdicos serunpuntoclaveparasuxito.Losmdicosestnteniendo que ser sumamentems conscientes de lascircunstancias nicas de cada paciente, concluyeSchork.Algoquelamayoradelaspersonasllevabapidiendodesdehacemuchotiempo.

Referencia: Schork NJ. Personalizedmedicine: Timefor oneperson trials. Nature. 2015 Apr 30;520(7549):60911.doi:10.1038/520609a.


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Un trabajo de la Universidad de Cambridge, ReinoUnido,muestraque laactividaddeunaelevadaproporcindenuestrosgenes,casilacuartaparte,difieresegn lapocadelao,creandounavariacinestacionalenelsistemainmunequepodraexplicarporqualgunasenfermedadescomo laesclerosismltiple,laartritisreumatoide,desrdenespsiquitricosoenfermedadescardiovascularessevenagravadaseninvierno.Partiendodelaexistenciadeprocesosbiolgicosconvariacin estacional en humanos, el objetivo de los

investigadores,lideradosporJohnTodd,directordelLaboratorio de Diabetes e Inflamacin del JDRF/WellcomeTrust,eraevaluarcmo impactan lasestacionesanivelmolecular.Inicialmente,elequipoevalulosnivelesdeexpresingnicade17genesimplicadosenlosritmoscircadianos,enlasclulassanguneasdepersonasprocedentesdepoblacionesdediferenteetniaolocalizacingeogrfica.Enestaaproximacin inicial, loqueencontraron fuequemsdelamitaddelosgenescircadianosanalizadosmostrabacambiosdeexpresinsegn lapocadelao.Al


Diferenciasenlaactividaddemilesdegenesmodelandeformaestacionalelsistemainmune

Laactividaddeunaelevadaproporcindenuestrosgenes,casilacuartaparte,difieresegnlapocadelao,.Imagen:Fourseasons,deMasakazuMatsumoto(CCBY2.0https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

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ampliarelnmerodegenesal totalde los incluidosen el genoma, los investigadores encontraron quecerca del 23%muestran cambios estacionales, aumentandolaactividaddeaproximadamentelamitadde ellos en invierno y lamitad en verano.Sorprendentemente, las diferentes poblaciones analizadas,que incluyen individuos de Reino Unido, EE.UU.,AustraliayGambiamostraronpatronesdevariacindiferentes.Porejemplo,elpatrndeexpresinenlaspoblacionesdel hemisferio sur era elopuesto al delas poblaciones del hemisferio norte. El caso msparticular se encontr en Islandia, donde el patrnestacionaldeactividadgnicaesmenospronunciadoqueenlasotraspoblaciones,loquehacepensaralosinvestigadoresquesucercanaalospolosylosciclosdecasi24horasde luzenveranoydeoscuridadeninviernopuedentambininfluirenlaexpresindelosgenessujetosaregulacinestacional.Los cambiosde expresinobservados en lasmuestrasextradasdelasangreparecenestardirigidosporloscambiosanualesqueseproducenen lacomposicin celular de la sangre.Pero los resultados no selimitanaestapoblacincelular,yaquelosinvestigadoresencontrarontambincambiosestacionalesenel tejido adiposo subcutneo, indicando que la influencia estacional afecta a diferentes tejidos. Porltimo,enparaleloalanlisisdeexpresin,losinvestigadoresevaluaroncmosemodifica la funcin inmunolgicaa lo largodelao,encontrandounacorrelacin entre estas variaciones ymltiples fenotiposrelacionadosconlasalud.Sabemosqueloshumanosseadaptanalosambientescambiantes,comentaChrisWallace,unode losautoresdeltrabajo.Nuestroartculosugierequelossistemasinmunesseadaptanparamostrardiferentevariacinestacionalen lasregionesecuatorialesconmenosestacionesencomparacinconlasregionesamayoresymenoreslatitudes,quepresentandiferenciasmspronunciadasentreelinviernoyotrasestaciones.El trabajo es el primero en abordar la variabilidadobservadaenelsistema inmunea lo largode lases

taciones desde un punto de vistamolecular y todoindicaque loscambiosdeexpresingnicaobservadosanivelestacional influyenen larespuesta inmune.Dehecho,elaumentodeexpresindediversosgenes proinflamatorios en invierno sugiere que elsistema inmuneesmsproclivea la inflamacinenEuropa durante el invierno en el hemisferio norte.Entre lasaplicacionesa largoplazodeestasconclusiones destaca la posible adaptacin de los tratamientosa lasestaciones,de igualformaqueseestestudiandorespectoa losritmoscircadianosrelacionadosconelciclodiario.Demomento, las causas de la variacin estacionalquedan todavapordeterminar.Noobstante los investigadoresapuntanalashorasdeluzylatemperaturaambientecomomarcasambientalesparacoordinarelproceso.Es un descubrimiento realmente sorprendente yfortuito en tanto relaciona cmo identificamos ycaracterizamos losefectosde losgenesdesusceptibilidad para la diabetes de tipo 1,manifiesta JohnTodd.Dealgunamanera,esobvioayudaaexplicarporqu tantasenfermedadesdesde las coronariasalasmentales,sonpeoresdurantelosmesesdeinviernoperonadiehabaapreciado laextensinalaque estoocurra.El investigador concluye resaltando que las implicaciones para el tratamiento deenfermedades como ladiabetesde tipo 1o inclusosobrelaplanificacindelosestudiosdeinvestigacin(especialmente los de expresin) podran ser muyprofundas.Referencia: Dopico XC, et al. Widespread seasonal gene expression reveals annual dierences in human

immunity and physiology. Nat Commun. 2015 May 12;6:7000.doi:10.1038/ncomms8000.Fuente: http://www.cam.ac.uk/research/news/seasonalimmunityactivityofthousandsofgenesdiersfromwintertosummer


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Unnuevomtodoabreelcaminoa laelaboracinde unmapade reparacinde losdaosdelADNcausados por UV, radiacin o quimioterapia a lolargodelgenoma.Hu J, et al. Genomewide analysis of human globalandtranscriptioncoupledexcisionrepairofUVdamage at singlenucleotide resolution. Genes Dev. 2015May1;29(9):94860.doi:10.1101/gad.261271.115.Resultados positivos de la terapia gnica en laamaurosiscongnitadeLeber,desordenhereditarioqueprovocalaprdidadevisindesdelainfancia.JacobsonSG,etal.Improvementanddeclineinvisionwith gene therapy in childhood blindness. N Engl JMed. 2015 May 14;372(20):19206. doi: 10.1056/NEJMoa1412965.Lacomposicingenticapodra influiren losenelefecto beneficioso de hacer ejercicio, seala unestudiodelaUniversidaddeArizona,EE.UU.,enelque lasmujeresportadorasdeciertosmarcadoresgenticos asociados a la obesidad ganaron pesotrasunintensorgimendeejercicio,frenteamujeresquecarecandedichosmarcadoresyperdieronpeso.KlimentidisYC,etal.Highgeneticriskindividualsbenefit less from resistance exercise intervention. Int JObes(Lond).2015Apr30.doi:10.1038/ijo.2015.78.UnestudioenelqueparticipaelValldHebronInstituto de Oncologa identifica un mecanismo deresistenciaalosfrmacosdirigidoscontraelcncerdepulmnpresenteenmsdel50%deloscasos.ThressKS,etal.AcquiredEGFRC797Smutationmediates resistance to AZD9291 in nonsmall cell lungcancerharboringEGFRT790M.NatMed.2015May4.doi:10.1038/nm.3854.

CONSERTING,unnuevoalgoritmodesarrolladoenelSt.JudeChildrensResearchHospitalparamejorarlaidentificacindealteracionesnumricasenelADN a partir de la informacin generada por lastcnicasdesecuenciacindeltimageneracin.ChenX,etal.CONSERTING:integratingcopynumberanalysiswithstructuralvariationdetection.NatMethods.2015May4.doi:10.1038/nmeth.3394.Lainteraccinentredosprotenasesesencialparalaintegracindeunelementotransponibleenunaregingenmicadeterminada.BridierNahmias A, et al. An RNA polymerase IIIsubunit determines sites of retrotransposon integration. Science. 2015 May 1;348(6234):5858. doi:10.1126/science.1259114.UnnuevomtodoparasintetizarARNs.LiuY,etal.SynthesisandapplicationsofRNAswithpositionselective labelling and mosaic composition.Nature.2015May4.doi:10.1038/nature14352.Unestudio sugiere lautilizacinde frmacosepigenticosparaelgliomapontinointrnsecodifuso,cncercerebralpeditricomuyagresivo.GrassoCS,etal.Functionallydefinedtherapeutictargetsindiuseintrinsicpontineglioma.NatMed.2015May4.doi:10.1038/nm.3855.Unestudio identificaunmecanismoporelque lasclulasde la leucemia resistenal tratamientoconglucocorticoides.PaughSW,etal.NALP3 inflammasomeupregulationand CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptorcause glucocorticoid resistance in leukemia cells.NatGenet.2015May4.doi:10.1038/ng.3283.

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Untrabajoanaliza las interaccionesentreelementosreguladoresdelgenomaconelobjetivodeestablecersurelacinconlasenfermedades.Mifsud B, et al. Mapping longrange promoter contactsinhumancellswithhighresolutioncaptureHiC.NatGenet.2015May4.doi:10.1038/ng.3286.Unestudioevala lasvariantesgenticasque correlacionanconlasensibilidadqumicayrevelaquelosgenesimplicadosestnasociadosalmodoenelque lassustanciasextraassontransportadashaciaelinteriordelaclula.AbdoN, et al. Populationbased in vitrohazardandconcentrationresponse assessment of chemicals: the1000genomeshighthroughputscreeningstudy.Environ Health Perspect. 2015 May;123(5):45866. doi:10.1289/ehp.1408775.UnpolimorfismoenelpromotordelgenHTTactacomomoduladordelaenfermedaddeHuntington.BeanoviK,etal.ASNP intheHTTpromoteraltersNFBbindingandisabidirectionalgeneticmodifierofHuntingtondisease.NatNeurosci. 2015May 4. doi:10.1038/nn.4014.Identificadasmutaciones endosgenesque explicanun7%de loscasosdefibrosispulmonarfamiliaryprovocanunacortamientodelostelmeros.StuartBD,etal.ExomesequencinglinksmutationsinPARNandRTEL1withfamilialpulmonaryfibrosisandtelomereshortening.NatGenet.2015May;47(5):5127.doi:10.1038/ng.3278.Identificada una influenciagentica en el sonambulismo: cuando los padres son sonmbulos, loshijostienenmayorprobabilidaddeconvertirseensonmbulos.PetitD, et al.ChildhoodSleepwalkingandSleepTerrors:ALongitudinalStudyofPrevalenceandFamilial

Aggregation.JAMAPediatr.2015May4.doi:10.1001/jamapediatrics.2015.127.UnamutacinenelgenNTHL1implicadoenreparacindelADNprovocapoliposis adenomatosa ycncerdecolon.WerenRD,etal.AgermlinehomozygousmutationinthebaseexcisionrepairgeneNTHL1causesadenomatouspolyposisandcolorectalcancer.NatGenet.2015May4.doi:10.1038/ng.3287.LahistonaH3.3previene lasmutacionesenelgenomadelasclulasmadreprovocadasporelementosmvilesdelADN.Elssser SJ, et al. HistoneH3.3 is required for endogenous retroviralelementsilencing inembryonicstemcells.Nature.2015May4.doi:10.1038/nature14345.Un estudio en protemica permite identificar loscambiosen lamaquinariade replicacindelADNantelapresenciadedaosenelADN.RschleM,etal.DNArepair.Proteomicsrevealsdynamic assembly of repair complexes during bypass ofDNA crosslinks. Science. 2015 May 1;348(6234):1253671.doi:10.1126/science.1253671Eldescubrimientodeunnuevotipodeclulamadreabreelcaminoaldesarrollodetcnicasfiablesparaintroducirclulasmadrehumanasenembrionesy,enun futuro,elcrecimientoderganosdereemplazo.Wu J, et al.Analternativepluripotent state confersinterspecieschimaericcompetency.Nature.2015May6.doi:10.1038/nature14413.Recientes estudios apuntan a la existencia de lametiladeninacomosextabasedelADN.Lametilacinde lasadeninasenelADNregula lafuncincelularendiferentesmodelosbiolgicos,principal

Gentica Mdica Newsmenteatravsdelaactivacindelaexpresingnica.FuY,etal.N(6)MethyldeoxyadenosineMarksActiveTranscription Start Sites in Chlamydomonas. Cell.2015 Apr 29. pii: S00928674(15)004274.doi:10.1016/j.cell.2015.04.010.HeynH,EstellerM.AnAdenineCodeforDNA:ASecondLifeforN6Methyladenine.Cell.2015Apr29.pii:S00928674(15)004389. doi: 10.1016/j.cell.2015.04.021.GreerEL,etal.DNAMethylationonN(6)Adenine inC. elegans. Cell. 2015 Apr 29. pii: S00928674(15)004225.doi:10.1016/j.cell.2015.04.005.ZhangG,etal.N(6)MethyladenineDNAModificationinDrosophila. Cell. 2015 Apr 29. pii:S00928674(15)004353.doi:10.1016/j.cell.2015.04.018.Ciertos tipos de ARN de trasferencia reducen elcrecimiento ydispersinde las clulasdel cncerdemama.Goodarzi H, et al. Endogenous tRNADerived Fragments Suppress Breast Cancer Progression via YBX1Displacement. Cell. 2015May 7;161(4):790802. doi:10.1016/j.cell.2015.02.053.Influencia de los genes en la reaccin cerebral ainformacin emocional. Las personas con ciertasvariantesenelgenADRA2bpercibendeformamsemocionalypresentanmayoractividadenalgunasregionescerebrales.Todd RM, et al. Neurogenetic variations in norepinephrine availability enhance perceptual vividness. JNeurosci. 2015 Apr 22;35(16):650616. doi:10.1523/JNEUROSCI.448914.2015Elexcesodeproduccindeprotena ciclinaE, reduce la replicacindelADN e introducemutacionesasociadasalcncercuando lasclulassedividen,revelaunestudiodelScrippsResearchInstitute.

TeixeiraLK,etal.CyclinEDeregulationPromotesLossofSpecificGenomicRegions. Curr Biol. 2015May 6.pii: S09609822(15)003371. doi: 10.1016/j.cub.2015.03.022.Unestudiomuestraelpotencialdelosorganoides,obtenidosapartirdetejidohumano,parapredecirla respuesta a tratamientos en pacientes de cncer.vandeWeteringM,etal.Prospectivederivationofaliving organoid biobank of colorectal cancer patients.Cell. 2015 May 7;161(4):93345. doi: 10.1016/j.cell.2015.03.053.UntrabajodelaUniversidaddePennsylvaniadescribecmoesestabilizadoelcentrmerodurantelareplicacin.FalkSJ,etal.CENPCreshapesandstabilizesCENPAnucleosomes at the centromere. Science. 2015 May8;348(6235):699703.doi:10.1126/science.1259308FGFR1,receptordefactoresdecrecimiento,actacomo regulador global del genoma durante eldesarrollo.TerranovaC, et al.GlobalDevelopmentalGeneProgramingInvolvesaNuclearFormofFibroblastGrowthFactorReceptor1(FGFR1).PLoSOne.2015Apr29;10(4):e0123380.doi:10.1371/journal.pone.0123380Elvirusde lafiebredelValledelRiftproduceprotenas virales similares a las protenas de reparacindelADN.CyrN,etal.AXaVmotifintheRiftValleyfevervirusNSsproteinisessentialfordegradingp62,formingnuclearfilamentsandvirulence.ProcNatlAcadSciUSA.2015Apr27.pii:201503688.La combinacin de tres frmacos con diferentesdianasdeaccinsemuestraefectivaenunmodelo


animalyunocelulardecncercerebral.ShenY,etal.OrthogonaltargetingofEGFRvIIIexpressing glioblastomas through simultaneous EGFR andPLK1inhibition.Oncotarget.2015.PosicindelColegioCanadiensedeGenticaMdica sobre la aplicacin clnica de la secuenciacindelgenoma completo en enfermedadesmonognicas.Boycott K, et al. The clinicalapplicationofgenomewide sequencing formonogenic diseases in Canada:PositionStatementoftheCanadianCollegeofMedicalGeneticists.JMedGenet.2015May7.pii:jmedgenet2015103144.doi:10.1136/jmedgenet2015103144.Unestudiode laUniversidaddeHarvardmuestraque es posible identificar personas a partir de superfilnicodelmicrobioma.Franzosa EA, et al. Identifyingpersonalmicrobiomesusingmetagenomiccodes.ProcNatlAcadSciUSA.2015May11.pii:201423854.Mutaciones en el gen PDE3A responsables de unsndromehereditario caracterizadopor lapresenciadehipertensinybraquidactilia.Maass PG, et al. PDE3Amutations causeautosomaldominant hypertensionwith brachydactyly. Nat Genet.2015May11.doi:10.1038/ng.3302.UtilizacindelsistemaCRISPRparaidentificardianasdeaccineneldesarrollode frmacoscontraelcncer.ShiJ,etal.DiscoveryofcancerdrugtargetsbyCRISPRCas9 screening of protein domains.Nat Biotechnol.2015May11.doi:10.1038/nbt.3235.Ladisfuncindelostelmerosinduceunadiferenciacin de las clulas de la sangre incorrecta, as

comosndromemielodisplsico.Colla S, et al. Telomere dysfunction drives aberranthematopoieticdierentiationandmyelodysplasticsyndrome. Cancer Cell. 2015May 11;27(5):64457. doi:10.1016/j.ccell.2015.04.007.Un nuevo modelo poblacional explica por qu lacomposicingenticade losfinlandesesestandiferenteladelrestodepoblacioneseuropeas.LiuX,FuYX.ExploringpopulationsizechangesusingSNP frequency spectra. Nat Genet. 2015 May;47(5):5559.doi:10.1038/ng.3254.Lasclulastumoralesseinfiltranenelsistemalinftico,desde el que se expanden aotros tejidos,hacindosepasarporclulasinmunes.PangMF, et al. TGF1induced EMT promotes targeted migration of breast cancer cells through thelymphatic system by the activation of CCR7/CCL21mediated chemotaxis.Oncogene. 2015 May 11. doi:10.1038/onc.2015.133.Identificados3genes implicadoseneldesarrolloymantenimiento del carcinoma de plexos coroideos.Tong Y, et al. CrossSpecies Genomics IdentifiesTAF12,NFYC,andRAD54LasChoroidPlexusCarcinomaOncogenes. Cancer Cell. 2015May 11;27(5):71227.doi:10.1016/j.ccell.2015.04.005Clasificacinmolecularde los tumoresependimarios a lo largo de los diferentes compartimentosdelsistemanervioso.PajtlerKW,etal.MolecularClassificationofEpendymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups. Cancer Cell.2015 May 11;27(5):72843. doi: 10.1016/j.ccell.2015.04.002.

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Unestudiomuestraelimpactodelasvariantesgenticasdebajafrecuenciaenlosnivelesdecolesterolen sangree identificanuevas regionesgenticasasociadasalosniveleslipdicos.Surakka I,etal.Theimpactoflowfrequencyandrarevariantsonlipidlevels.NatGenet.2015May11.doi:10.1038/ng.3300.LaOMSpublicanuevasnormasparadesignar lasnuevasenfermedadesconelobjetivodeevitar losnombresofensivos.http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/163636/1/WHO_HSE_FOS_15.1_eng.pdf?ua=1Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares descubren una mutacinasociadaalriesgodeaneurisma.MartinAlonso M, et al. Deficiency ofMMP17/MT4MMPProteolyticActivityPredisposes toAorticAneurysm inMice. Circ Res. 2015 May 11. pii: CIRCRESAHA.114.305108.InvestigadoresdelCentroAndaluzdeBiologadelDesarrollo (CABD), centromixtode investigacindelCSIC,laUniversidadPablodeOlavideylaJuntadeAndaluca,handescritouna instruccingenticaclaveenlaformacindelojo.GagoRodriguesI,etal.Analysisofopocisregulatorylandscape uncovers Vsx2 requirement in early eyemorphogenesis.Nat Commun. 2015May 12;6:7054.doi:10.1038/ncomms8054.De la huella dactilar al microbioma de zapatos ymviles:lastcnicasforensesdeidentificacinamplansurepertorioparadeterminardndehaestadounindividuo.Lax S, et al. Forensic analysis of themicrobiome ofphones and shoes. Microbiome. 2015 May 12;3:21.

doi:10.1186/s4016801500829.Unestudioconmsde2.300familiasrevelalapresenciadeunexcesodemutacionesquetruncanlasprotenas en autismo e identifica nuevos genescandidatosparaeltrastorno.KrummN, et al. Excess of rare, inherited truncatingmutations in autism. Nat Genet. 2015May 11. doi:10.1038/ng.3303.Improntagenmicaa travsde los tejidoshumanosadultos.Baran Y, et al. The landscape ofgenomic imprintingacross diverse adult human tissues. Genome Res.2015May7.pii:gr.192278.115.NuevomtododesecuenciacindeMycobacteriumtuberculosis que podra contribuir al mejor tratamientode laenfermedadydeteccindemutacionesderesistenciaafrmacos.PanageaT, et al.MycobacteriumabscessusComplexIdentification with MatrixAssisted Laser DesorptionIonizationTimeofFlight (MALDITOF)MassSpectrometry.JClinMicrobiol.2015May6.pii:JCM.0049415.Unanueva tcnicapermitesecuenciarenparaleloelgenomayeltranscriptomadeunanicaclula.Macaulay IC, et al. G&Tseq: parallel sequencing ofsinglecellgenomesandtranscriptomes.NatMethods.2015Apr27.doi:10.1038/nmeth.3370Mutaciones en el receptor deNOTCH1 responsablesdelsndromedeAdamsOliverydiversasanomalascardacas.SouthgateL,etal.HaploinsuciencyoftheNOTCH1ReceptorasaCauseofAdamsOliverSyndromewith


Variable Cardiac Anomalies. Circ Cardiovasc Genet.2015May11.pii:CIRCGENETICS.115.001086.Unrastreoenratnidentificanuevosgenesyrutasmolecularesimplicadoseneldesarrolloymetstasisdelosteosarcoma.MoriarityBS,etal.ASleepingBeautyforwardgeneticscreen identifiesnewgenesandpathwaysdrivingosteosarcomadevelopmentandmetastasis.NatGenet.2015May11.doi:10.1038/ng.3293.Elgenp73estimplicadoenlaformacindelavasculaturatumoral.Dulloo I, et al.HypoxiainducibleTAp73 supports tumorigenesis by regulating the angiogenic transcriptome.NatCellBiol.2015Apr;17(4):51123.doi:10.1038/ncb3130.UnestudioindicaquelosmicroARNspresentesenlacomidamaternapasanatravsdelaplacentaypuedenregularlaexpresindelosgenesdelfeto.Li J, et al. Small noncoding RNAs transfer throughmammalianplacentaanddirectly regulate fetalgeneexpression.ProteinCell.2015May12.Investigadoresaustralianoseditanelgenomaparaintroducircambiosbeneficiososenlaglobinafetal,loquepodraabrirelcaminohaciaeltratamientode la anemia falciforme yotrosdesrdenesde lasangre.Wienert B, et al. Editing the genome to introduce abeneficialnaturallyoccurringmutationassociatedwithincreased fetal globin. Nat Commun. 2015 May14;6:7085.doi:10.1038/ncomms8085.Gorrinolechuza?UnestudioenDrosophilarevelaalgunasdelasbasesgenticasquediferencianalaspersonasconelpicodeactividadaprimeraho

radeldaoporlanoche.PegoraroM, et al. Gene expression associatedwithearly and late chronotypes inDrosophilamelanogaster.Front.Neurol.2015.May8.UnestudiorelacionavariantesdelgenSLC9a9conla respuesta al tratamiento con interfern enpacientesconesclerosismltiple.EspositoF,etal.ApharmacogeneticstudyimplicatesSLC9a9inmultiplesclerosisdiseaseactivity.AnnNeurol.2015Apr25.doi:10.1002/ana.24429.Los pacientes con esclerosis mltiple presentanpatronescaractersticosdeexpresingnicaenlosgenes relacionados con respuesta inflamatoriaenciertaspoblacionesdelinfocitos.CaoY, et al. Functional inflammatoryprofilesdistinguishmyelinreactiveTcellsfrompatientswithmultiple sclerosis. Sci Transl Med. 2015 May 13;7(287):287ra74.doi:10.1126/scitranslmed.aaa8038.Nueva forma de ceguera hereditaria: mutacionesbiallicas en DRAM2, regulador de la autofagiaprovocandistrofiadelaretina.ElAsragM,etal.BiallelicMutationsintheAutophagyRegulatorDRAM2CauseRetinalDystrophywithEarlyMacularInvolvement.AmJHumGenet.2015.Unarotacinengenticamdicadurantelaformacin de los pediatras aumenta el conocimiento yconciencia de la importancia de la materia en laprcticaclnica.NguyenJ,etal.Ecacyofamedicalgeneticsrotationduring pediatric training. GenetMed. 2015May 14.doi:10.1038/gim.2015.65.

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