genética hemofilia a
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AS BASES MOLECULARES DA HEMOFILIA A
Greyce FerreiraLidiane GaldinoLucas SoaresMaria ClaraMeire HelemNycolas TavaresRuana Camilla
Fisioterapia 2° AnoProf° Lenize SantosGenética Aplicada
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AS BASES MOLECULARES DA HEMOFILIA A
SIMONE FERREIRA PIO1, GUILHERME CORRÊA DE OLIVEIRA2, SUELY MEIRELES REZENDE3
Trabalho realizado pelo Centro de Pesquisas Renè Rachou, FIOCRUZ; Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais; Universidade Federal de Minas Gerais,Belo Horizonte, MG
Rev Assoc Med Bras 2009
1. Doutoranda, Centro de Pesquisas Renè Rachou, FIOCRUZ; 2 Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais. Belo Horizonte, MG.2. Pesquisador, Centro de Pesquisas Renè Rachou, FIOCRUZ. Belo Horizonte, MG, Brasil3. Professora-adjunta do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais. Belo Horizonte, MG.
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A coagulação do sangue consiste em uma série de reações bioquímicas sequenciais envolvendo a interação de proteínas,
comumente referidas como fatores da coagulação, além de células (em particular, as plaquetas) e íons.
INTRODUÇÃO
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ASPECTOS GERAIS DA HEMOFILIA
HEMOFILIAS SÃO DOENÇAS RESULTANTES DA DEFICIÊNCIA QUANTITATIVA
1. FATOR VIII (HEMOFILIA A)
2. FATOR IX (HEMOFILIA B)
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HEMOFILIA
HEMOFILIA ADQUIRIDA
HEMOFILIA HEREDITÁRIA
Resultante do Desenvolvimento de Anticorpos, associados a
doenças autoimunes, câncer ou causas de origem idiopática.
Alterações Genéticas que alteram os genes que codificam
o Fator VIII e o Fator IX.
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ASPECTOS GERAIS DA HEMOFILIA
HEMARTROSES
O QUADRO CLÍNICO DA HEMOFILIA A É MARCADO PELA RECORRÊNCIA DE
HEMORRAGIAS
HEMATOMAS
A frequência e a gravidade dos episódios hemorrágicos dependem do nível residual do fator VIII (FVIII:Ag) presente no plasma e sua
respectiva atividade funcional (FVIII:C).
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Nível % da actividade normal de factor no sangue
Nº de unidades internacionais (UI) por mililitro (ml) de sangue total
Normal 50%-150% 0.50 1.5 UI�Hemofilia leve 5%-40% 0.05 0.40 UI�Hemofilia moderada 1%-5% 0.01 0.05 UI�Hemofilia grave <1% menos que 0.01 UI
CLASSIFICAÇÃO HEMOFILIA A
LEVE – 50% MODERADA – 10% GRAVE – 40%
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ASPECTOS GENÉTICOS
Homens
• Recessiva• Cromossomo X• XHY (Hemizigose)
Mulheres
• XHX (heterozigose)• XHXH (homozigose)
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XHXH
Gametogênese
Mosaicismo Germinativo
Embriogênese
Mosaicismo somático
ASPECTOS GENÉTICOS
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• O gene esta localizado na extremidade do braço longo do cromossomo X (xq28)
• 186.000 pares de base
• 26 éxons e 25 íntrons
• 0,1% da constituição total do X
ESTRUTURA DO GENE DO FATOR VIII
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ÍNTRON 22 Contem a ilha CpG F8A e F8B F8B - transcrito na mesma direção que o gene
do fator VIII F8A – Não contem íntrons e é transcrito na
direção oposto ao gene do fator VIII Ausência de polimorfismo.
ESTRUTURA DO GENE DO FATOR VIII
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DO mRNA DO FATOR VIII À PROTEÍNA
F8- 9010 b Região- 5’ (150 pb) Janela de leitura- 7056 bases Extremidade 3’ (1086 pb)
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JANELA DE LEITURA
PROTEÍNA PRECURSORA
PEPTÍDEO SINAL
RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO
PROTEÍNA DE ESTRUTURA PRIMÁRIA
DO mRNA DO FATOR VIII À PROTEÍNA
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ANÁLISE DA ESTRUTURA PRIMÁRIA DA PROTEÍNA
Domínios: A1- a1- A2- a2- B- a3- A3- C1- C2
Reticulo Endoplasmático
Glicosilação
Complexo De Golgi
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CADEIA PESADA
A1 A2 FRAGMENTOS
HETEROGÊNIOS DO DOMINÍO B
CADEIA LEVE A3 C1 C2 RESULTANDO NA
SECREÇÃO DE HETERODÍMERO DEPENDENTE DE METAIS BIVALENTES
DIVISÃO DA MOLÉCULA DO FATOR VIII
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O FATOR VIII NO PLASMA
Fator de Von Willebrand Trombina e o fator X ativa o fator VIII Clivar a molécula do fator VIII Cadeia pesada Agr372, Arg740 Cadeia leve Arg1689 Fragmentos A1-A2 e A3- C1- C2
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Fator VIII ativado + fator IX ativado= fator X ativado Coversão da protrombina em trombina Cascata de coagulação Trombina atua na conversão de fibrogênio em
fibrina Inativação do fator VIII
O FATOR VIII NO PLASMA
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A HETEROGENEIDADE DAS MUTAÇÕES NA HEMOFILIA A
Bancos de Dados: HAMST e RS (Haemophilia A Mutation Search Test and Resource Site)
A lista atualmente mais de 1.000 mutações associadas à hemofilia A envolvendo substituições, deleções e inserções distribuídas por todo o gene.
Mutações específicas, a inversão do íntron 22 e a inversão do íntron 1, são encontradas em cerca de 50% e 5% dos casos de hemofilia A grave.
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Diversas proteínas interagem com o fator VIII na circulação. Uma das mais importantes é o fator de von Willebrand.
Homozigotos ou heterozigotos compostos, para essa condição, apresentam redução dos níveis de fator VIII no plasma.
A HETEROGENEIDADE DAS MUTAÇÕES NA HEMOFILIA A
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O DIAGNÓSTICO MULECULAR DA HEMOFILIA A
A disponibilidade de técnicas moleculares acrescentou ao diagnóstico laboratorial da hemofilia, a possibilidade de caracterizar a doença em nível molecular.
A análise molecular pode utilizar tanto DNA ou RNA.
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ANÁLISE DO DNA
O DIAGNÓSTICO MULECULAR DA HEMOFILIA A
Indiretas:São baseadas em análise de ligação e empregam
marcadores polimórficos específicos.
Diretas:São baseadas em diversas técnicas moleculares que
permitem a identificação precisa da mutação.
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Mutações envolvendo pequenas alterações na sequência do DNA
Em geral mutações em ponto,requerem procedimentos técnicos especiais.
De modo geral,as taxas de detecção de mutações obtidas com estes ensaios são bastante elevadas e têm sido aperfeiçoadas mediante adequação de protocolos.
O DIAGNÓSTICO MULECULAR DA HEMOFILIA A
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IMPLICAÇÕES CLINICAS DO DIAGNÓSTICO MOLECULAR DAS HEMOFILIAS
Caracterização molecular da hemofiliaTratamento da hemofiliaDiagnóstico molecular a determinação da condição genética da
doençaComplicações mais temíveis da hemofilia
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A imunotolerância Correlaçao: genótipo e fenótipo Mutações mais comum no desenvolvimento de
inibidor em hemofilia A leve/moderada:Arg593Cys, Arg2150His e Trp2229Cys.
- Como tratar
IMPLICAÇÕES CLINICAS DO DIAGNÓSTICO MOLECULAR DAS HEMOFILIAS
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• Conclusões sobre tratamento com a imunotolerância.
• Conclusões do diagnóstico molecular da hemofilia .
IMPLICAÇÕES CLINICAS DO DIAGNÓSTICO MOLECULAR DAS HEMOFILIAS
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OBRIGADO
17 DE ABRIL DIA MUNDIAL DO HEMOFÍLICO