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Genética

Facultad de EnfermeríaUniversidad de la República

CURE RochaESFUNO

Asistente: Amalia Ávila

HerenciaGen: secuencia de ADN que codifica para una

proteína o un ARN funcional

Alelos: variantes de un gen

Diploidía: los seres humanos poseemos dos

juegos de cromosomas, uno de origen paterno

y otro materno

Haploide: un solo juego de cromosomas

Relación entre alelos: Dominancia/

Recesividad y codominancia

Homocigoto: individuo que

poseen 2 alelos iguales para un

determinado gen.

Heterocigoto: individuo que

poseen 2 alelos diferentes para

un determinado gen.

A

B

a

B

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• Genotipo: Composición

génica de una célula.

• Fenotipo: Apariencia de

un organismo tal como

puede ser detectado

visualmente o por otras

técnicas especiales.

• Locus (loci): posición

que ocupa un gen en el

cromosoma

• Gameto: célula

reproductiva haploide

• Cigoto: célula

compuesta por la unión

de un óvulo y un

espermatozoide.

• Célula somática: célula

no gamética

Relaciones de dominancia interalélica

Dominancia completa: 1GEN “a”

2 ALELOS a, A

3 GENOTIPOS aa

Aa

AA

2 FENOTIPOS

Caracteres estudiados por Mendel

Dominancia incompleta: 1GEN “R”

2 ALELOS R, R´3 GENOTIPOS RR

RR´

R´R´3 FENOTIPOS

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Mitosis Meiosis Ciclo haploide - diploide

Teoría Cromosómica de la Herencia

1865 Gregor MendelAnaliza la herencia de características simples en arvejas

La herencia se debe a elementos discretos

que no se mezclan y aparecen en proporciones

estables y repetibles

Las reglas de la herencia

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Trabajando en problemas de Genética: cuadrado de Punnett

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Primera ley de Mendel :

Los alelos segregan.Los dos miembros de un par de genes segregan

en proporciones 1:1. La mitad de los gametos lleva

un gen y la otra mitad el otro gen (o alelo)

Razón fenotípica

3/4 A-

1/4 aa

Razón genotípica

1/4 AA

1/2 Aa

1/4 aa

Alelismo múltiple – Grupo Sanguíneo

AB0

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¿Cómo se genera la variación?

Cambios en el ADN

Mutaciones alteran la función génica cambiando la estructura o la función de un producto

Alelo normal

Alelo Mutante

HbA HbS

Anemia Falciforme

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mutación Gly380Arg en FGFR3 (4p16):

resulta en una activación constitutiva del

receptor

el 99% de los pacientes presentan la misma

mutación (homogeneidad alélica)

Acondroplasia

Clasificación de las enf. genéticas

• Cromosómicas

• Monogénicas

Mendelianas

Autosómica: Dominante

Recesiva

Ligada al X: Dominante

Recesiva

Con modos de herencia no tradicional

• Multifactoriales

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Símbolos utilizados en la elaboración de

genealogías

Herencia Autosómica Dominante

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Características de la Herencia

Autosómica Dominante

* Varones y mujeres afectados 1 : 1 e igualmente capaces de trasmitir el rasgo.

* El rasgo se trasmite verticalmente.

* La probabilidad de que un individuo afectado trasmita el rasgo a cada uno de

sus hijos es 0,5.

* Los rasgos AD pueden variar mucho en la expresión fenotípica, aun entre

individuos afectados de la misma familia (expresividad variable).

* Pueden existir diferencias del fenotipo en homo y heterocigosis.

* En algunas enfermedades AD la penetrancia es incompleta.

* El enfermo en general es heterocigoto para el gen.

* Mutación de novo. Los padres y hermanos tienen fenotipo normal, pero los hijos

tienen 0,5 de riesgo de ser afectados. En algunos genes son

extraordinariamente frecuentes, ej. Acondroplastia, Neurofibromatosis. En

algunas patologías aumentan con la edad del padre (ej. Acondroplasia))

* En general son menos graves que las recesivas (por presiones selectivas)

* El producto del gen alterado es generalmente una proteína no enzimática

Mutación de novo y Penetrancia incompleta

El enano Sebastian de Morra

VELÁZQUEZ, Diego Rodriguez de Silva y

c. 1645

Óleo sobre lienzo, 106,5 x 81,5 cm

Museo del Prado, Madrid

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Expresividad variable

Neurofibromatosis 1

Ejemplos:

Hipercolesterolemia Familiar (1/500)

Neurofibromatosis tipo I (1/3.500)

Distrofia Miotónica (1/10.000)

Acondroplasia (1/10.000)

Poliposis colónica familiar

Hemoglobinopatías

Colágeno:Osteogénesis imperfecta; Ehlers-Danlos

Espectrina (Esferocitosis hereditaria)

Fibrilina (matriz extracelular) (Sd. de Marfan)

(2 loci: 3p24 y 15q21.1).

Miocardiopatías Hipertróficas Familiares

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Herencia Autosómica Recesiva

Características de la Herencia Autosómica

Recesiva* Expresión clínica uniforme y penetrancia completa

* Cuanto más infrecuente sea el alelo mutante en la población, más probable es

que los afectados sean producto de uniones consanguíneas

* Ambos sexos afectados por igual y la transmiten por igual a hijos e hijas

* Padres clínicamente normales (heterocigotos).

* Enfermo es homocigoto para el alelo mutante.

* Dos individuos afectados no pueden tener hijos que no lo sean.

* Sólo hermanos afectados: Transmisión horizontal

* Si ambos padres son portadores el riesgo de tener un hijo enfermo es de ¼.

* Pseudodominancia: los hijos de una unión heterocigoto-homocigoto tienen una

probabilidad de 50% de ser afectados o sanos

* Poca variabilidad de expresión clínica

* El producto del gen alterado es generalmente una enzima

* Se expresan temprano en la infancia

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Pseudodominancia

Ejemplos de enfermedades AR:

•Fibrosis quística (1/2.000 en caucásicos)

• Déficit de alfa 1 antitripsina (1/3.000 –1/20.000

• Ataxia de Friedreich (1/22.000)

• Anemia falciforme (1/400).

• Errores Innatos del Metabolismo

Xeroderma pigmentoso

Mutaciones en los siete

genes con función

complementaria en el

mecanismo de reparación de

ADN por excisión-resíntesis,

que es el principal

mecanismo de reparación de

aductos del ADN y lesiones

causadas por rayos UV.

Heterogeneidad:

1. Genética o de locus: Diferentes genes pueden causar la

misma patología.

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Heterogeneidad:Molecular o alélica: Diferentes alelos de un mismo gen pueden

causar la patología.

· Fibrosis Quística: donde claramente algunas mutaciones se

asocian con un fenotipo mucho más leve (azoospermia como

única manifestación) mientras que la mutación DF508 en

homocigosis se asocia con un fenotipo más severo.

HERENCIA LIGADA

AL

CROMOSOMA X

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Hemicigosis

Regiones homólogas y diferenciales del X e Y

Teoría de Mary Lyon:

• En las mujeres, todos los cromosomas X que existen en el núcleo

menos uno se inactivan por heterocromatinización en cada célula entre

el 12 y 16 día de vida embrionaria (estadio de 20 células).

• Esta inactivación afecta al cromosoma paterno o al materno al azar.

• En todas las células descendientes se mantiene la inactivación del

mismo cromosoma X que en la célula progenitora.

• De este modo, las mujeres son, cromosómicamente, un mosaico formado por células con cromosomas activos de origen paterno y materno.

• Este cromosoma X inactivo se ve en las células, durante la interfase como heterocromatina adherido a la membrana nuclear (corpúsculo de Barr) o en los leucocitos como el llamado "palillo de tambor".

• Esta inactivación funciona como una forma de compensación de dosis entre machos y hembras para los genes situados en el cromosoma X.

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Mosaicismo para el

cromosoma X en la mujer

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* En general sólo están afectados los varones.

* No hay transmisión de padre a hijo (ligada al X).

*Transmisión diagonal a través de mujeres portadoras (heterocigotas).

* Los hijos de un varón afectado serán todos sanos y sus hijas serán

todas portadoras.

* Los descendientes de mujeres portadoras: si son varones tendrán un

50% de probabilidad de ser afectados; si son mujeres la probabilidad de

ser portadoras es de 50%.

* Las mujeres heterocigotas generalmente no son afectadas, pero

puede existir una expresividad leve por inactivación al azar del X.

Herencia ligada al X recesiva

Ejemplos:

Hemofilias A y B

Ceguera para los colores rojo y verde

Distrofia muscular de Duchenne

Déficit de G6PD

Hidrocefalia por estenosis de acueducto

Mucopolisacaridosis II

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Herencia ligada al X dominante

* Son mucho más raros, ya que la mayoría de los genes en patología

humana son recesivos

* Se expresa en mujeres heterocigotas y varones hemicigotas

* Aparece más frecuentemente en mujeres

* Tanto los hijos como las hijas de una mujer afectada tienen un 50% de

probabilidad de heredar la patología

* En general estas enfermedades son más severas en los varones

(hemicigotas).

* Todas las hijas de un varón afectado son afectadas

* Todos los hijos de un varón afectado están libres de la enfermedad (salvo

que la madre esté también afectada).

* Las mujeres tienden a tener síntomas más leves

* Algunos genes son letales en varones, resultando en abortos espontáneos

* En este la descendencia corresponde a:

- mujeres sanas

- varones no afectados

- mujeres afectadas

Con una probabilidad de 1/3 en cada embarazo

Herencia ligada al X dominante

letal en varones prenatalmente

Ejemplos:

• Síndrome de X frágil (1/4000

varones)

• Síndrome de Rett

• Deficiencia de Ornitina

transcarbamilasa

• Incontinencia pigmenti

• Grupo Sanguíneo Xg

• Raquitismo hipofosfatémico

vitaminorresistente

• Hipoplasia ectodérmica

anhidrótica

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Rasgos Multifactoriales

• Los rasgos o caracteres están determinados por el efecto combinado de:

– Multiples genes

– Factores ambientales

Rasgos multifactoriales en el

hombre

Normales

• Estatura

• Peso

• Color de

piel

• CI

Patologías

• Enfermedades comunes de la edad adulta: HTA,

Diabetes, Dislipemias, Arteriosclerosis, Obesidad.

• Enfermedades Autoinmunes

• Asma

• Patologías Psiquiátricas

• Malformaciones congénitas de presentación aislada

• Susceptibilidad a infecciones

• Cáncer

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Enfermedades comunes como enfermedades genéticas

1. Agregación familiar

Aumento del riesgo relativo para los hermanos (r)

Alta concordancia entre gemelos MZ respecto de los DZ

Estudios casos-controles para historia familiar

Coeficiente de correlación

Poco efecto ambiental en familiares no biológicos (esposos e hijos

adoptados)

2. Epidemiología Genética

Agrupación racial o poblacional de los casos

Grupos “resistentes” residentes en regiones de alto riesgo

3. Heredabilidad: la proporción de la variación interindividual atribuible a

diferencias genéticas entre los individuos

4. Correlación entre ciertos loci polimórficos y la enfermedad

5. Formas monogénicas de la enfermedad

6. Estudios de selección en animales

Riesgo

Bajo

Riesgo

AltoRiesgo

Moderado

Riesgo

Moderado

Ambiente

favorable

Ambiente

desfavorable

Genes

favorables

Genes

desfavorablesInteracción

gene

Ambiente

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Enfermedades comunes como

enfermedades genéticas complejas

1. Heterogeneidad

Mismos genes diferentes fenotipos

Distintos genes un mismo fenotipo

2. Factores Genéticos no bien definidos

Múltiples genes

Interacciones gene-gene

Mecanismos postgenómicos

3. Factores ambientales e interacción gene-ambiente:

• Toxicogenética

• Ecogenética

• Nutrigenética

• Farmacogenética

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