genetica-cromosomopatias dra martinez

Genética - cromosomopatías.

Genética

Ciencia de la diversidad y variabilidad.

Genética Humana

Rama de la biología que estudia las diferencias entre los individuos, determinadas por las diferencias del material genético.

DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGIA MOLECULAR

ACIDO DESOXIRRIBONUCLEICO

Almacena

Replica

Expresa

mRNA – mensajero

rRNA - ribosomal

tRNA - transferencia

ACIDO RIBONUCLEICO

Estructura de DNA.

Extremo 5’ de la cadena: grupo fosfato. Extremo 3’ de la cadena: grupo hidroxilo. Las bases complementarias se unen por Puentes

de Hidrógeno

(2 entre A y T) (3 entre G y C) Las bases adyacentes se unen por enlaces 5’3’

fosfodiester.

Strachan &Read,

Cadena de polinucleótidos

Enlaces fosfodiester

Polaridad de la molécula

Clasificación de las aberraciones cromosómicas

Alteraciones en el número.

Alteraciones en la estructura.

Euploidías - Repetición del número haploide.

Triploidía 3n

Tetraploidía 4n

Pentaploidía 5n

Poliploidías

Númericas

Rearreglos Cromosómicos Constitucionales

Triploidía

Aneuploidías - Alteraciones en el número diploide.

Trisomía

Monosomía

Doble Trisomía

Tetrasomía

Alteraciones en la estructura.

Duplicación - Secuencia igual de genes aparece doble en un mismo cromosoma.

Inversión - Segmento cromosómico gira 180˚ sobre si mismo y se coloca en forma invertida.

- Paracéntrica

- Pericéntrica

Translocación - Intercambio de segmentos entre cromosomas.

- Recíproca

- Robertsoniana

Cromosoma en Anillo - Se presenta un rompimiento simultáneo en el brazo corto y largo, y los extremos se unen.

Isocromosoma - División transversal del cromosoma.

Cromosoma Dicéntrico - Tiene dos centrómeros y puede resultar de una translocación de cromosomas no homólogos o de una translocación de las dos cromátides del mismo cromosoma.


Mecanismo de formación de un Isocromosoma


Cromosoma dicéntrico por translocación de cromátides


Heredados de un portador ó de novo en los gametos que resultan en el cigoto.

Se detecta en 0.6% de los recién nacidos.

25% de todos los abortos.

50-60% de abortos durante el 1er. Trimestre.

La mayoría causados por aneuploidías.


Rearreglos balanceados presentes en cerca de 1 en 500 individuos.

No balanceados presentes en el 3% de todas las anormalidades cromosómicas.

Primeras anormalidades no balanceadas descritas antes de los metódos convencionales de bandeo.


Tipos

Rearreglos Intercromosómicos.

Involucran dos cromosomas distintos y pueden ocurrir en cromosomas no homólogos.

Translocaciones Robertsonianas.

Translocaciones Recíprocas.


Translocaciones Robertsonianas. Intercambios completos de brazos largos entre cromosomas acrocéntricos.

Cr. 13, 14, 15, 21 y 22.

Rearreglo cromosómico recurrente más frecuente. Frecuencia de 1 en 1000 individuos.

rob(13q14q) y rob(14q21q) constituyen cerca del 85% de todas las translocaciones robertsonianas.


Translocaciones Recíprocas. Resulta de una sola ruptura en cada uno de los dos cromosomas involucrados.

Frecuencia de 1 en 625 individuos en población general.

La t(11;22)(q23;q11.2) es común.

Todos los cromosomas han sido reportados.


Rearreglos Intracomosómicos. Aberraciones que involucran un solo cromosoma.

Deleciones intersticiales y terminales. Duplicaciones intersticiales. Cromosomas marcadores. Inversiones. Isocromosomas. Inserciones.

Pueden involucrar un solo homólogo ó a los dos.


• Inserción


Formación de un Anillo Cromosómico


Deleciones y Duplicaciones intersticiales son resultado de intercambios en brazo del cromosoma conservando el telómero.

Cromosomas Marcadores. Anormalidades estructurales pequeñas de origen no identificable.

Más comunes. Cr. X, 15 y 22.


Inversiones. Paracéntrica y pericéntrica.

Inv(9)(p11q12). Presente en 2% de la población.

Isocromosomas. Imágenes en espejo ya sea de brazos cortos ó largos.

Más frecuentemente observados en Cr. X y acrocéntricos.

Deleciones Interst. Deleciones terminales

Duplicaciones Inters.

del(8)(q24.1q24.1) del(4)(p16) dup(7)(p12p13)

del(11)(p13p13) del(5)(p15) dup(15)(q12q12)

del(15)(q12q12) del(16)(p13.3) dup(17)(p11.2p11.2)

del(20)(p11.23p11.23)

del(17)(p13.3) dup(17)(p12p12)

del(22)(q11.2q11.2)


Rearreglo Frecuencia en la población

T. Robertsonianas 1 en 1000

T. Recíprocas 1 en 625

Cr. Marcadores 1 en 2000

Del. Terminales 1 en 5000

Del. Intersticiales 1 en 4000

Dup. Intersticiales 1 en 4000


Metódos de Estudio.

Cariotipo

FISH

SKY

Convencional 400-500 bandas.

Alta Resolución 800-1000 bandas.


46, XY, t(5;8) (q15;q24.1)


Formación del Cuadrivalente en paquiteno de la meiosis para la segregación en una translocación balanceada.

Cr. X Cr. 9 der (X) der (9)

Cuadrivalente en

Paquiteno

Alterna Adyacente 1 Adyacente 2

der 9,X

X normal

9 normal

der X,9

FISH

FRECUENCIA DE LA PATOLOGÍA GENÉTICA

TIPO FRECUENCIA EN 1000 R.N.

EN 1000 INDIVIDUOS DE POBLACIÓN

GENERAL

Cromosómicas 6 3.8

Monogénicas 10 20

Multifactoriales 50 600

CARIOTIPO HUMANO

Departamento de Genética. HIMFG

ANOMALÍA INCIDENCIA (%)Trisomía 13 16 18 21 Otras

2153525

Monosomía X 20

Triploidia 15

Tetraploidia 5

Otras 10

ABERRACIONES CROMOSÓMICAS EN ABERRACIONES CROMOSÓMICAS EN ABORTOS ESPONTÁNEOSABORTOS ESPONTÁNEOS

ABERRACIONES CROMOSÓMICAS EN RECIÉN NACIDOSABERRACIONES CROMOSÓMICAS EN RECIÉN NACIDOSAUTOSOMAS

Trisomía 21 1: 700 Trisomía 18 1: 6,000 Trisomía 13 1: 12,000 Rearreglos desbalanceados 1: 17,000 Rearreglos balanceados Translocaciones robertsonianas 1: 1,000 Translocaciones recíprocas 1: 11,000

ABERRACIONES CROMOSÓMICAS EN RECIÉN ABERRACIONES CROMOSÓMICAS EN RECIÉN NACIDOSNACIDOS

CROMOSOMAS SEXUALES

47,XXY 1: 1000 nacimientos de varones

47,XYY 1: 1000 nacimientos de varones

45,X 1: 2500 nacimientos de mujeres

47,XXX 1: 1000 nacimientos de mujeres

RIESGO DE TRISOMÍA 21 REGULAR DE ACUERDO A RIESGO DE TRISOMÍA 21 REGULAR DE ACUERDO A EDAD MATERNAEDAD MATERNA

EDAD<20

20-2425-2930-3435-3940-44>45

FRECUENCIA1:1,1501:1,4001:1,1001: 7001: 2751: 1001: 35

SÍNDROME DE DOWNSÍNDROME DE DOWNGENERALIDADES

65 a 80% de las gestaciones con trisomía 21

son abortos espontáneos.

Frecuencia en R.N.: 1/600

Aneuploidia más común compatible con la vida

SÍNDROME DE DOWNSÍNDROME DE DOWN

GENERALIDADES Peso y talla bajos pre y postnatal IQ: 30-50 Causas de mortalidad Infancia: cardiopatía congénita,

infecciones respiratorias, leucemia Adulto: Alzheimer, infecciones

SÍNDROME DE DOWN

CARACTERÍSTICAS CRANEOFACIALES

SÍNDROME DE DOWNSÍNDROME DE DOWN CARACTERISTICAS CLINICAS OJOS

Fisuras palpebrales hacia arribaEpicanto interno

Manchas de Brushfield Estrabismo Nistagmos PABELLONES AURICULARES

Malformados y pequeñosAusencia de lóbulos

SÍNDROME DE DOWNSÍNDROME DE DOWN CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

CAVIDAD ORALBoca abiertaComísuras labiales hacia abajoProtrusión lingual

Macroglosia Surcos linguales Paladar angosto Malposición dentaria


CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

CUELLOCorto y ancho

TORAXPectum excavatumPectum carinatumXifosis dorsolumbar



ABDOMEN Diastasis de rectos Hernia umbilical GENITALES Pene pequeño Criptorquidia Escroto pequeño


CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS MANOS

Anchas y pequeñas

Braquidactilia

Pliegue palmar único

5to dedo pequeño

Pliegue de flexión

Clinodactilia de 5o. dedo



PIES

Diastasis entre 1ro y 2do ortejos.

Surco plantar.


Los varones son infértiles mientras que las mujeres son fértiles


MALFORMACIONES ASOCIADASCardiopatía congénita: 45% Canal atrio-ventricular 45% CIV 35% CIA 8% PCA 7% Tetralogía de Fallot 4%


MALFORMACIONES ASOCIADASGastrointestinales: 10 – 18%

Atresia duodenal 2 -3% Hirschsprung 2% Onfalocele, bandas duodenales, páncreas

anular, atresia de ileo o yeyuno, microcolon, alteraciones de recto y ano.


PROBLEMAS MÉDICOS ASOCIADOS Infecciones recurrentes Leucemia aguda linfoblástica (15 a 20

veces más frecuente) Hipotiroidismo (1 : 10) Hipoacusia conductiva o

neurosensorial Inestabilidad atlanto-axoidea Alzheimer

SÍNDROME DE DOWN

Puente nasal deprimidoHipoplasia medio facial

SÍNDROME DE DOWNSÍNDROME DE DOWNFRECUENCIA DE CONSTITUCIÓN CROMOSÓMICAFRECUENCIA DE CONSTITUCIÓN CROMOSÓMICA

CARIOTIPO FRECUENCIA EN %

Trisomía 21 regular

Translocación

Mosaicismo

95

3

2

CARIOTIPO POR TRISOMIA 21 REGULAR

47,XY +21

MEIOSIS NORMAL

MEIOSIS I

23 DUPLICADOS

MEIOSIS II

23 SENCILLOS

2n

n

MECANISMOS DE FORMACIÓN ABERRACIONES NÚMERICAS

No disyunción meiosis II

No disyunción meiosis I

MECANISMOS DE FORMACIÓN ABERRACIONES NÚMERICAS

Rezago anafásicoNo disyunción mitóticaMitosis normal

SÍNDROME DE DOWNSÍNDROME DE DOWNETIOLOGÍA ETIOLOGÍA

FRECUENCIA EN %

No disyunción materna 95

Meiosis I 75

Meiosis II 25

RIESGO DE RECURRENCIA 1%

CARIOTIPO CON TRISOMIA 21 POR t (14;21)

n

x

ia

CARIOTIPO DE PORTADOR DE t(14;21)

aa

TRISOMÍA 18 (EDWARDS)TRISOMÍA 18 (EDWARDS)GENERALIDADES

Frecuencia: 1/6,000 R. N. Representa la segunda alteración

cromosómica de autosomas después de Down

Vida media: 48 días Fallecimientos ¿cardiopatía, apnea

central?30% en el primer mes50% en los primeros 6 meses90% en el primer año

Retraso en el crecimiento 96% Retraso severo del desarrollo psicomotor

96% Hipertonia Dolicocefalia 93% Occipucio prominente 91% Micrognatia 96% Pabellones auriculares bajos y malformados 88%

TRISOMÍA 18 (EDWARDS)TRISOMÍA 18 (EDWARDS)MANIFESTACIONES CLÍNICASMANIFESTACIONES CLÍNICAS

Esternón corto Teletelia 90% Hernia umbilical o

inguinal Criptorquidia 100% Clitoromegalia 89% Pelvis pequeña


Sobreposición de dedos 89% Uñas hipoplásicas 100% Dermatoglifos: arcos 96% Pie equinovaro Calcáneo prominente Pies en mecedora Dorsiflexión del primer ortejo Sindactilia de 2do y 3ro


TRISOMÍA 18 (EDWARDS)TRISOMÍA 18 (EDWARDS) MALFORMACIONES ASOCIADAS Cardiopatía congénita: 85% Enfermedad polivalvular CIV PCA Foramen oval permeable Urogenitales: 30%

Riñones poliquísticosEn herradura

TRISOMÍA 18 (EDWARDS)TRISOMÍA 18 (EDWARDS) ETIOLOGÍA


Trisomía 18

regular

Meiosis II el 50%

Translocación

Mosaicismo

94

1

5

47,XY +18

TRISOMÍA 13 (PATAU)TRISOMÍA 13 (PATAU)

Frecuencia: 1/12,000 R. N. Representa el 1% de los abortos

espontáneos Vida media: 130 días Fallecimientos

45% en el primer mes70% en los primeros 6 meses86% en el primer año

GENERALIDADES

TRISOMÍA 13 (PATAU)TRISOMÍA 13 (PATAU)

Retraso del crecimiento Microcefalia Holoprosencefalia Episodios de apnea y

convulsiones Retraso severo del desarrollo

psicomotor

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

TRISOMÍA 13 (PATAU)TRISOMÍA 13 (PATAU) CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

50 % micro o anoftalmia, 60-70% LPH, 76%

TRISOMÍA 13 (PATAU)TRISOMÍA 13 (PATAU) CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Polidactilia Postaxial

TRISOMÍA 13 (PATAU)TRISOMÍA 13 (PATAU) MALFORMACIONES ASOCIADAS Cardiopatía congénita: 90%

Persistencia del conducto arterioso CIV CIA Urogenitales 30-60%

Riñones poliquísticosHiperlobulacíones renalesHidronefrosisCriptorquidiaUtero bicorne

TRISOMÍA 13 (PATAU)TRISOMÍA 13 (PATAU) ETIOLOGÍA


Trisomía 13

regular

Translocación

Mosaicismo

90

5-10

1

47, XX +13

SÍNDROME DE 5p- o CRI DU SÍNDROME DE 5p- o CRI DU CHATCHAT

GENERALIDADES

Frecuencia: 1/50,000 R. N.

Deleción 5p14 a p15

Deleción de novo 85%, heredada 15%

Retraso severo del crecimiento y mental

Llanto débil de origen central no laríngeo

Cardiopatías en el 30 a 50%


• Microcefalia

• Epicanto interno

• Telecanto

• Facies redonda


• Pabellones auriculares con rotación posterior

• Apéndices preauriculares 20 %

• Puente nasal ancho

• Raíz nasal prominente

SÍNDROME DE 5p- o CRI DU CHATSÍNDROME DE 5p- o CRI DU CHAT

SÍNDROME DE 4p- o WOLF-SÍNDROME DE 4p- o WOLF-HIRSCHHORNHIRSCHHORN

GENERALIDADES

Frecuencia: 1/50,000 R. N. Región crítica 4p16, pero la mayoría 1/3

o 2/3 de p deletado Deleción de novo 85%, heredada 15% 35% fallecen en los primeros dos años

de vida Retraso severo del crecimiento y

mental con crisis convulsivas.

Datos clínicos prácticamente

constantes:

Microcefalia leve

Frente amplia

Puente nasal ancho con glabela

prominente

Naríz hacia abajo

Hipertelorismo

Epicanto interno

SÍNDROME DE 4p- o WOLF-HIRSCHHORNSÍNDROME DE 4p- o WOLF-HIRSCHHORN


En el 50% ptosis, fisuras palpebrales hacia abajo, estrabismo divergente

Coloboma de iris 35% Conducto auditivo

externo estrecho Apéndices preauriculares Filtrum corto y profundo Comisuras bucales hacia

abajo Micrognatia 50%


Labio hendido 10% Paladar hendido 40% Cardiopatías 50% : CIA o CIV Criptorquidia e

hipospadias Alteraciones renales

SÍNDROME DE 4p- o WOLF-HIRSCHHORNSÍNDROME DE 4p- o WOLF-HIRSCHHORNMALFORMACIONES ASOCIADASMALFORMACIONES ASOCIADAS

Sx. Wolf-Hirschhorn

SINDROME DE TURNER

99% de los embriones 45,X se abortan. 10% de los abortos. 1 en 2,500 niñas. Causado por monosomía completa o parcial del

cromosoma X. 2/3 de los casos son origen materno.

Gen SHOX (Xp22)

Alteraciones esqueléticas

Talla baja Acortamiento de 4to metacarpiano Cubitus valgus Paladar alto y arqueado Cuello corto

CARACTERISTICAS CLINICAS

Talla Baja (100%) Cubitus valgus Uñas hipoplasicas Acortamiento de 4to metacarpiano Mal oclusión y apiñonamiento de piezas dentarias Cuello corto y ancho Cuello alado (pterygium coli) con baja inserción de

cabello: resolución del higroma quistico de la vida fetal.

Riñones en herradura o ectópicos Hipertensión Sordera conductiva o neurosensorial Hipotiroidismo autoinmune Diabetes mellitus (5%) Artritis reumatoide

Craneofacial

Fisuras palpebrales hacia abajo. Pliegue epicantico. Ocasional ptosis palpebral o estrabismo. Hipoplasía medio facial. Puente nasal ancho. Paladar alto y arqueado. Micrognatia. Pabellones auriculares rotados.

Tórax en escudo Aumento en la distancia entre los pezones Cardiopatías congénitas 30%

Coartación de la aorta Válvula aorta bicúspide Estenosis aórtica

ANOMALÍAS VASCULARES

Telangiectasias intestinales múltiples. Hemangiomas. Linfangiectasias. Linfaedema periférico en el recién nacido en

dorso de manos y pies. Estasis de Liquido linfático debido a hipoplasía

de vasos linfáticos: Extensión mecánica y alrededor de los tejidos.

DISGENESIA GONADAL

Los ovocitos entran en acelerada degeneración durante meiosis I, perdiéndolos todos en la infancia.

Infantilismo sexual Amenorrea primaria Menstruación espontánea solo en el 5% Falla ovárica progresiva Esterilidad

Síndrome de Klinefelter

47, XXY

Síndrome de Klinefelter o disgenesia de túbulos seminíferos.

Incidencia de 1 en 1,000 RN vivos varones. Hipogonadismo hipogonadotrofico. Falla testicular primaria con infertilidad e

hipogonandrogenismo. 60% de los pacientes se deben a no disyunción

materna (meiosis I 75%).

Cuadro clínico

Azoospermia 99-100%Testículos pequeños 99-100%Ginecomastia 55-75%Vello púbico escaso 30-60%Vello facial escaso 60-80%

Testosterona ↓ 65-85%Longitud peneana ↓ 10-25%Habitus eunocoide >80%Problemas sociales y

de aprendizaje 70%

Falla testicular primaria LH, FH, testosterona en sujetos prepuberes es

normal En individuos de 12-14 se incrementan las

gonadotrofinas y la testosterona permanece en limites inferiores normales

Posterior a la pubertad:

Hialinización y fibrosis de tubulos seminiferos Ausencia de células germinales, agregación de

células de Leydig por la hiperestimulación de la LH.

Prolapso de la válvula mitral 55% Varices 20-40% Leve incremento en enfermedades auto

inmunes LUPUS Enfermedad tiroidea Artritis reumatoide Diabetes mellitus

VARIANTES KLINEFELTERVARIANTES KLINEFELTER48, XXXY

Etiología: No disyunción en meiosis I y II

paterna o materna

Fenotipo muy similar a los varones 47, XXY

excepto que puede existir retraso mental

Generalmente son tranquilos y pasivos

VARIANTES KLINEFELTERVARIANTES KLINEFELTER

49, XXXXY Etiología: No disyunción postcigótica de

un cigoto XXY, origen materno de los X’s

Retraso mental con un IQ entre 20 y 60

Facies tosca

Hipogenitalismo

49, XXXXY

ANOMALÍAS ESQUELÉTICAS

Limitación movimientos de codos Sinostosis radiocubital Clinodactilia del 5to. dedo Coxa valga Coxa vara Xifosis o escoliosis Pie plano

47, XYY47, XYY

Frecuencia: 1 / 1000 varones Etiología: No disyunción en meiosis II paterna No presentan un fenotipo característico Crecimiento acelerado en infancia temprana Talla alta (180 a 186 cm.) Estado gonadal y fertilidad normal

47, XYY47, XYY

Inteligencia: IQ varía de 80 a 140

Los datos con relación a personalidad

son controversiales: conducta antisocial

o impulsiva, temperamento fuerte

48,XYYY y 49,XYYYY48,XYYY y 49,XYYYY

Frecuencia muy baja

Retraso mental

Retraso en desarrollo somático

Hipogonadismo

Sinostosis radiocubital

genetica-cromosomopatias dra martinez

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