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FRMACOS
ANTINEOPLSICOS
Dra Mara Anglica HidalgoInstituto de Farmacologa
UACH
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PRDIDA DE CONTROL DE LA PROLIFERACIN CELULAR
DESDIFERENCIACIN Y PRDIDA DE FUNCIN
INVASIVIDAD (MMPs)
METSTASIS (angiognesis)
CAMBIOS GENTICOS:
Activacin de protooncogenes
Inactivacin de genes supresores de tumores
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EFECTOS TXICOS GENERALES DE FRMACOS ANTINEOPLSICOS
Toxicidad mdula sea (reduccin de leucocitos)
Alteracin epitelio gstrico
Alopecia
Trastornos del crecimiento en nios
Esterilidad
Teratogenicidad
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CARACTERSTICAS DE LA TERAPIA ANTINEOPLSICA
Nature Rev. 1:99-108, 2001
Vas de administracin: IV, oral, especiales: intratecal.
Absorcin:
Difusin pasiva (tamao, liposolubilidad, carga)
Difusin facilitada (anlogos estructurales: nucletidos),
Transporte activo (metotrexato, tambin por receptores y endocitosis)
xito de una terapia
El transporte al interior de la clula puede ser un factor limitante
Si la llegada del frmaco al interior de una clula depende del influjo, entonces la limitante sera la concentracin extracelular (ej Flujo sanguneo y difusin del frmaco).
Si el frmaco requiere activacin intracelular (fosforilacin de anlogos de nuclesidos), la tasa limitante sera la activacin ms que el influjo.
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CLASIFICACIN DE ANTINEOPLSICOS
1. Frmacos citotxicos
A) Agentes alquilantes
B) Antimetabolitos
C) Antibiticos citotxicos
D) Alcaloides de la vinca
2. Hormonas (corticoides, estrgenos, andrgenos)
3. Anticuerpos y terapia biolgica
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AGENTES ALQUILANTES
Nefrotxico (hidratar, diuresis)
Nauseas, vmitos
til en tumor testiculo, ovario
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CYP2B6
1. Antagonistas del folato: metotrexato
DUMP: desoxiuridilato
DTMP: timidilato
Va oral (tambin IV, IM, IT)
RAMs
Mielodepresin, epitelio gstrico
Nefrotoxicidad (altas dosis)
ANTIMETABOLITOS
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2. Anlogos de pirimidina: fluorouracilo, citarabina.(parenteral; RAMs: epitelio gstrico, mielotoxicidad)
3. Anlogos de purinas: fludarabina, pentostatina, cladribina, mercaptopurina, tioguanina
ANTIBITICOS CITOTXICOS
Doxorrubicina (antraciclinas)
Inhibe sntesis de DNA (estabiliza el complejo DNA-topoisomerasa II)
Administracin IV
RAM: lesiones cardiacas (dosis dependiente), alopecia
Bleomicina
Degradan el DNA mediante la generacin de radicales superxido
Eficaz en fase G2 y mitosis, tambin en G0
RAM: fibrosis pulmonar, escasa mielosupresin, alergia, fiebre
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DactinomicinaSe intercala en el DNA, bloquea transcripcinRAM: comn
Mitomicina (alquilante), Procarbacina (inhibe sntesis DNA y RNA)
DERIVADOS DE PLANTAS
Alcaloides de la vinca: Vincristina, vinblastina
RAM: poco txicos. Alteraciones sensitivas y debilidad muscular (vincristina)
leucopenia (vinblastina)
Inhibidores de polimerizacin de microtubulos, mediante la unin a tubulina.
Taxanos: paclitaxel
Estabiliza microtbulos en estado polimerizado
RAM: graves: mielodepresin y neurotoxicidad
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NATURE REVIEWS CANCER, VOLUME 4 | APRIL 2004
HORMONAS
GLUCOCORTICOIDES
Inhiben proliferacin de linfocitos. tiles en leucemias y linfomas
ESTRGENOS
Inhibe efecto de andrgenos (en tumores de prstata dependiente de andrgenos).
En cncer de mama: induce cels a proliferacin, dejndolas sensibles a citotxicos.
ANTAGONISTAS HORMONALES
Antiestrgeno: tamoxifen (til en cncer de mama dependiente de E)
Antiandrgenos: flutamida, ciproterona (tiles en cncer de prstata)
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OTROS ANTINEOPLSICOS
Crisantaspasa: fragmenta la asparagina; eficaz frente a tumores que han perdido la capacidad de sintetizar asparagina (leucemia linfoblstica aguda)
RAM: nuseas, vmitos, depresin SNC
Anticuerpos monoclonalesRituximab: anti CD20 (linf B), activa el complemento y apoptosis
uso combinado con quimioterapia convencional (eficaz 50%)RAM: hipotensin, fiebre. Hipersensibilidad.
Trastuzumab: anti Her2/neu (protena familia receptor EGF), activa respuesta inmune, induce inhibidores del ciclo celular. til en cncer de mama.
Mesilato de imatinib: inhibidor de protenas quinasas (PDGF, Bcr/Abl)
Tratamientosdosis altas, a intervalos 2-3 semanas
Manejo de RAMs Emesis: antagonistas receptores 5-HT3 (ondansetrn, granisetrn)
metoclopramida (IV) + dexametasona o loracepam
Mielodepresin: reemplazo de mdula sea
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Physiol Rev. 86:1179-1236, 2006
MDR1
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MECANISMOS DE RESISTENCIA A ANTINEOPLSICOS
Glicoproteina P (PGP/MDR1)
Reduccin del ingreso del frmaco (metrotexato)
Activacin ineficiente (mercaptopurina, citarabina, fluorouracilo)
Aumento de la inactivacin (citarabina, mercaptopurina)
Aumento de la concentracin de la enz. diana (metrotexato)
Reduccin de la necesidad del sustrato (crisantaspasa)
Aumento de la utilizacin de vas metablicas alternativas
Rpida reparacin de las lesiones inducidas por el frmaco
Alteracin de la diana DNA girasa II
Nature Reviews Cancer 9, 508-516 (July 2009)