francisco b olivar zapata · 2018-02-01 · entre 3 mil y 4 mil genes en su genoma (dependiendo de...

BIOLOGÍA MODERNA Y CLONACIÓN

Francisco BOLIVAR ZAPATA*

SUMARIO: I . Genes interrumpidos. Síntesis yprocesamiento de RNA. II. El genoma y el pro-teoma del organismo vivo. III. El genoma y elproteoma humanos. IV. El uso e impacto de lainformación genómica en la salud. El inicio de

la medicina molecular.

I. GENES INTERRUMPIDOS. SÍNTESISY PROCESAMIENTO DE RNA

A principios de la década los años ochenta, en el siglopasado, da inicio un esfuerzo muy importante encamina-do al aislamiento y la caracterización de genes de orga-nismos superiores, incluyendo el humano, con el objetivogeneral de entender en detalle la organización y la expre-sión de los genes. Así, utilizando diferentes estrategiasy metodologías, se aísla un primer conjunto de DNA com-plementario a partir de copiar moléculas de RNA mensa-jeros específicos (figura 27), los cuales fueron, a su vez,utilizados para aislar los genes correspondientes a partirdirectamente del DNA cromosomal. Sorpresivamente,muchos de los genes cromosomales de organismos su-periores resultaron tener un mayor número de nucleóti-

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* Miembro de la H. Junta de Gobierno de la UNAM.

Esta obra forma parte del acervo de la Biblioteca Jurídica Virtual del Instituto de Investigaciones Jurídicas de la UNAM www.juridicas.unam.mx https://biblio.juridicas.unam.mx/bjv

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dos, es decir, un mayor tamaño, que los DNA comple-mentarios correspondientes utilizados para aislarlos. Trasun análisis cuidadoso de estos resultados, que incluyó ladeterminación de la secuencia del material genético, fueposible concluir que, de facto, la mayor parte de los ge-nes en los organismos superiores están constituidos pordos tipos de regiones de DNA. El primer tipo son regionesque codifican para la proteína, llamadas ‘‘exones’’, y elsegundo tipo son regiones de DNA que no codifican parala proteína, a las cuales se les denominó ‘‘intrones’’. ElDNA complementario, obtenido a partir de RNA mensa-jeros, sólo lleva o está constituido por las regiones deDNA que son los exones, y por eso siempre es de menortamaño que el gen a nivel del DNA cromosomal.

Hoy sabemos, gracias al esfuerzo de muchos investi-gadores, entre ellos Chambon, que las células de orga-nismos superiores como las nuestras han desarrolladomecanismos muy sofisticados para procesar el RNA quese produce durante la transcripción de un gen en el nú-cleo de la célula. La transcripción de RNA (figura 10) ge-nera una molécula de RNA que es copia fiel del DNAtranscrito. En el caso de las bacterias, esta molécula deRNA es directamente traducida en proteínas. Sin embar-go, en el caso de los organismos eucariontes, la mayorparte de los transcritos de RNA son procesados para sertransformados en los RNA mensajeros que se traducenen proteína a nivel de los robosomas.

En la figura 41 se muestra la estructura del DNA, anivel del genoma, que codifica para la proteína B-globina,que es parte de la hemoglobina de la sangre en los sereshumanos. Como puede verse en esta figura, este gen anivel del cromosoma está constituido por alrededor de1,600 pares de nucleótidos, de los cuales sólo 600 co-rresponden a tres secuencias de exones y los otros 1,000pares de nucleótidos integran dos secuencias de intrones.

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Al sintetizarse RNA a partir de este gen, se genera unaprimera molécula de ‘‘RNA premensajero’’ de aproxima-damente 1,600 pares de nucleótidos. Este RNA es pos-teriormente ‘‘procesado’’ en el interior del núcleo de lacélula. Este procesamiento consiste en remover fragmen-tos específicos de RNA, que en el caso de la B-globinacorresponden a dos intrones, para generar así un RNAmensajero que sólo lleva la secuencia correspondiente alos tres exones. Al final de esta secuencia que codificapara los tres exones se localiza otra, a la que se le de-nomina ‘‘cola de poli A’’, que está presente en casi todoslos RNA mensajeros de eucariontes. El RNA mensajerode aproximadamente 600 pares de nucleótidos es tradu-cido en la proteína B-globina humana, que es una cadenapolipeptídica de aproximadamente 150 residuos de ami-noácidos (figura 16).

Es importante señalar que en términos generales, elprocesamiento del RNA premensajero puede ser realizadode manera alternativa para el caso de varios genes, encuanto a los fragmentos del RNA premensajero que sonremovidos. De hecho, se ha reportado que al menos el35% de los genes humanos pudiera tener un procesa-miento diferente y alternativo de su RNA premensajero,lo que implica que a partir de un RNA de este tipo sepudieran generar al menos dos RNA mensajeros diferen-tes (del mismo RNA premensajero) y de esta manera ge-nerar, a su vez, dos proteínas diferentes, tal y como severá más adelante.

II. EL GENOMA Y EL PROTEOMA DEL ORGANISMO VIVO

Con toda esta información y gracias al mejoramientoy sofisticación continuos de las técnicas de DNA recom-binante, en particular la aparición de técnicas poderosasde amplificación de DNA, tales como las técnicas de PCR

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o reacción en cadena de polimerasa de DNA, y de se-cuenciación automática de DNA, hoy es posible analizar,inclusive sin clonar, genes de cualquier organismo, inclu-yendo al hombre. A través de ello se ha iniciado la etapao la era del genoma, en la cual el esfuerzo ya no se con-centra solamente en genes aislados, sino en el análisisdel conjunto de todos los genes presentes en un orga-nismo. En el caso de las bacterias, organismos unicelu-lares, su genoma lo conforman de 3,000 a 5,000 genesque se localizan en sus cromosomas, dependiendo de laespecie (figura 42). Los humanos tenemos cerca de 40mil genes localizados en las 46 cintas de DNA, los 46cromosomas que conforman nuestro genoma, que porcierto es diploide (23 pares de cromosomas), lo cual quie-re decir que tenemos la información genética por dupli-cado: una parte proveniente de nuestro padre y la otrade nuestra madre (figura 43).

En la era del genoma pretendemos conocer inicialmen-te cómo están organizados y localizados todos los genesen los cromosomas; es decir, todos los grupos que tra-bajamos en esta área tenemos como objetivo global con-tribuir a determinar los ‘‘mapas genéticos’’ de los seresvivos. Asimismo, pretendemos conocer cómo se regulany en qué tipo de procesos celulares participan los genes ysus productos proteicos. En geografía, un mapa es la po-sición que guarda un país con respecto a los otros paísesen el planeta. En genética, un mapa es la posición queguarda un gen con respecto a los otros genes en las cin-tas de DNA que forman los cromosomas de un determi-nado organismo (figuras 2, 43 y 44). Si comparáramosuno de nuestros cromosomas e hiciéramos una analogíacon un cassette o cinta musical, diríamos que de la mis-ma manera en que en una cinta musical se encuentra al-macenada información que se traduce en música, en unacinta de DNA se encuentra almacenada información ge-





nética que se traduce en proteínas. Hemos ya tambiénseñalado la analogía entre el DNA y una cinta musical,en donde sabemos que se encuentra almacenada infor-mación para diferentes canciones. Cada una de estascanciones en la cinta musical está a su vez almacenadaen un segmento específico en esa cinta musical y de unamanera lineal, es decir, primero se encuentra el segmentoque codifica o guarda la información para la primera can-ción, luego el segmento para la segunda melodía, y asíhasta la última canción; asimismo, estos segmentos decinta son de diferentes tamaños y por ello las cancionestambién lo son. En el caso de una cinta genética de DNA,sabemos también que se encuentra almacenada informa-ción para cada una de estas proteínas o ‘‘canciones bio-lógicas’’, incluidas en un segmento específico de la cintapara cada una de ellas, que se llama gen. Estos segmen-tos de la cinta genética o genes se encuentran organiza-dos también de manera lineal, es decir, uno después deotro, y que al igual que los segmentos de la cinta musicalque codifican cada uno de ellos para una canción dife-rente y de diferente duración o tamaño, los genes codi-fican también cada uno de ellos para una proteína distintay de diferente tamaño (figura 44).

El proteoma de un organismo es el conjunto de todaslas proteínas que puede sintetizar ese organismo. Los hu-manos tenemos alrededor de 40 mil genes en cada célulade nuestro organismo, lo cual implica que podemos fa-bricar en nuestro organismo al menos 40 mil proteínas(ya que el procesamiento diferencial de ciertos RNA pre-mensajeros de algunos genes humanos permitirá sinteti-zar más proteínas). En cambio, las bacterias que tienenentre 3 mil y 4 mil genes en su genoma (dependiendode la especie) no tienen intrones, y por ello son capaces desintetizar sólo entre 3 mil y 5 mil proteínas.





Hoy en día se ha logrado ya determinar la secuencianucleotídica de todo el genoma de varias bacterias y tam-bién de varios organismos eucariontes, y con esto nace,de facto, la ciencia genómica, que nos permite el análisiscomparativo de las secuencias de todos los genomas yde sus proteomas. El genoma de la bacteria Escherichiacoli es uno de estos casos. Hoy se conoce la posiciónrelativa en la cinta genética de su único cromosoma, delos 5,225 genes que constituyen el genoma de este mi-croorganismo (figura 42). Gracias a esto, somos capacesde listar todas las 4,225 proteínas que puede sintetizaresta célula y que constituye su proteoma, cuya interac-ción hace posible los procesos de crecimiento y divisiónde este organismo unicelular.

En el caso de los organismos eucariontes, que sonaquellos que, a diferencia de los procariontes (bacterias),tienen todos sus cromosomas integrando el núcleo de lacélula y rodeados por la membrana del núcleo, se han yadeterminado las secuencias nucleotídicas completas delos genomas de varios de ellos, entre los que destacanel de la levadura, cuyo nombre científico es Saccharomy-ces cerevisiae, que es un microorganismo unicelular quese utiliza en la producción de alcohol; el de un gusanollamado Caenorhabditis elegans; el de la mosca de la fru-ta llamada Drosophila melanogaster; el de la planta Ara-bidopsis thaliana y, recientemente, el genoma de la es-pecie humana.

La levadura es un organismo que tiene 16 pares de cro-mosomas, los cuales contienen entre todos ellos 6,241genes. En el caso del gusano, este organismo tiene 6 pa-res de cromosomas y 19,099 genes; la mosca Drosophilatiene sólo 4 pares de cromosomas y en ellos se localizan13,601 genes. La planta Arabidopsis tiene 25,498 genesen sus 5 pares de cromosomas, y en el caso de la especiehumana se sabe que tenemos entre 30 mil y 40 mil ge-





nes. Estudios comparativos entre los genomas y los pro-teomas de estos organismos demuestran que hay un granconjunto de genes y de proteínas muy parecidos que seencuentran en todos los organismos, incluyendo al hom-bre, y que son responsables de sus funciones biológicasprimarias. De hecho, compartimos alrededor del 98.5%de nuestro DNA con el chimpancé, el 70% con el ratóny el 30% con la mosca.

Conocer las secuencias nucleotídicas de todos los ge-nes de estos organismos, y a partir de ellas las secuen-cias de aminoácidos de todos sus productos proteicos,no significa, sin embargo, que de forma automática cono-ceremos todos los detalles del funcionamiento de estosseres vivos. De facto, estamos solamente al principio delentendimiento de cómo la regulación fina y sincronizadadel genoma permite el desarrollo y funcionamiento del or-ganismo vivo. Sin embargo, es indudable que nuestra ca-pacidad para entender el funcionamiento y desarrollo decualquier organismo será potenciada a través del cono-cimiento de su genoma, de sus instrucciones genéticas,de su proteoma y de la comparación de éstos con laspresentes en otros organismos.

Por ejemplo, estudios recientes de comparación de ge-nes entre los genomas secuenciados de los diferentes or-ganismos eucariontes animales demuestran que, en elcaso de la mosca, existen más del 65% de los genes queen los humanos son responsables de las enfermedadescongénitas hasta ahora identificadas en la especie huma-na. En otras palabras, en la mosca se han encontrado almenos 177 genes que tienen equivalencia con genes hu-manos involucrados en enfermedades genéticas. Ejemplode estos casos es el de una mutante de la mosca, quepresenta una patología similar a la que se observa en pa-cientes con la enfermedad de Parkinson. Indudablemen-te, el análisis del funcionamiento de los genes y de los





productos proteicos en este insecto permitirá, en tiemposmucho más cortos, conocer con gran detalle las basesmoleculares involucradas en muchas enfermedades ge-néticas humanas, a través de conocer lo que ocurre enotros organismos modelo, como la mosca, abriendo asíposibilidades extraordinarias y novedosas para el trata-miento de este tipo de enfermedades en el humano.

Únicamente a través del conocimiento de cuándo y quéproteína aprecerá en cierta etapa del desarrollo del orga-nismo vivo es que seremos capaces de entender en de-talle la complejidad de toda interacción genética y pro-teica que subyace al más simple de los procesos defuncionamiento y desarrollo. Así pues, obtener el mapagenético y la secuencia del genoma y del proteoma delogranismo vivo es elemento primario para el entendimien-to del fenómeno de la vida y de su evolución.

III. EL GENOMA Y EL PROTEOMA HUMANOS

Hasta hace poco se tenían secuenciados y mapeadosen nuestros cromosomas humanos (figura 43) más de 30mil genes, utilizando para ello los DNA complementarioscorrespondientes. En los primeros meses de 2000 se pu-blicó la noticia de que se había ya determinado la secuen-cia de todos los fragmentos de DNA que conforman elgenoma humano, y que en un lapso de no más de dosaños se tendría una secuencia del genoma humano conmás del 95% de certeza.

Además, también a principios de 2000 se reportó lasecuencia nucleotídica del cromosoma humano número22, en el cual se localizaron 545 genes. Asimismo, selogró también la determinación de la secuencia nucleotí-dica del cromosoma número 21, el más pequeño de los23 cromosomas de nuestra especie, y que tiene 33.5 mi-llones de pares de bases y en el que se localizan 225





genes (figura 44). Estos números de genes, relativamentereducidos conforme a lo esperado por el tamaño de loscromosomas 21 y 22, hizo pensar que el número finalde genes humanos no llegaría a los 80 mil o 100 mil ori-ginalmente estimados, sino tal vez serían entre 35 mil y40 mil los genes de la especie humana.

Finalmente, en febrero de 2001, dos grupos reportaronsimultánea pero independientemente en las revistas Na-ture y Science la secuencia del genoma humano. Cierta-mente este resultado, alcanzado por cierto antes de loprevisto, es uno de los logros más importantes de la bio-logía, comparable con el desciframiento de la estructuradel DNA y con la teoría de la evolución, y va a permitirun avance extraordinario en el conocimiento del organis-mo humano. Entre los datos más relevantes del resultadode estros trabajos estarían los siguientes:

La secuencia que se reporta es un consenso de la por-ción de la ‘‘eucromatina’’ (región particularmente rica engenes), que corresponde alrededor del 95% del genomahaploide (es decir, 22 cromosomas somáticos y los doscromosomas sexuales [figura 43]). Se reporta la secuen-cia de cerca de 3 mil millones (3x109) de pares de basesde los cromosomas humanos. Lo anterior significa quelas 24 moléculas de DNA de nuestros 24 cromosomasque conforman el genoma humano miden un poco másde un metro, ya que cada par de bases está separadopor 3.4 A (un angstrom es 10-8 cm), así que al multiplicar3X109 X 3.4X10-8 cm el resultado es 102 cm.

Dos seres humanos somos genéticamente 99.9% idén-ticos. Lo anterior implica que, si bien entre dos individuoscompartimos la mayor parte de nuestro material genéti-co, hay, sin embargo, aproximadamente en promedio,tres millones (3X106) de nucleótidos diferentes entre dosmiembros de la raza humana; encontrándose, entonces,en promedio entre dos individuos un nucleótido diferente





cada 1,200. Estas diferencias son, en lo general, el pro-ducto de mutaciones acumuladas en el genoma de la razahumana a través de los años. Aquellas que en particularson el resultado de una mutación de un solo par de basesen un gen (figura 14) reciben el nombre de ‘‘polimorfis-mos genéticos de un solo nucleótido’’ (SNP, por sus si-glas en inglés).

En la población humana, un gen en particular ha sufri-do, a lo largo del tiempo desde la aparición de la especiehumana, diferentes mutaciones en distintos individuos,dando lugar así a estos polimorfismos genéticos (SNP).Al conjunto de todas las diferentes mutaciones en esegen humano (presentes en toda la población humana) sele conoce con el nombre de ‘‘alelos’’ de ese gen en par-ticular. Muchas de estas mutaciones no tienen efecto enla proteína para la cual codifica el gen; sin embargo, al-gunas otras mutaciones sí pueden cambiar ligera o pro-fundamente la estructura de la proteína (figuras 14 y 16).En el caso de un cambio menos, el individuo que portaesta o estas mutaciones muy probablemente podrá vivircon este alelo sin problemas. Sin embargo, en el caso demutaciones que cambian la estructura y por ende la fun-ción de la proteína de manera importante, los portadorespueden desarrollar enfermedades complejas e inclusivemorir por estos cambios más severos. A la fecha se hanreportado cerca de 2 millones de estos polimorfismos ge-néticos del tipo SNP.

Los polimorfismos genéticos son, en buena medida, larazón genética responsable de las diferencias físicas en-tre los seres humanos. Desde el punto de vista de la me-dicina, los SNP son marcadores genéticos importantespara entender no sólo las enfermedades, sino también lasdiferentes predisposiciones a las enfermedades que exis-ten entre las razas y los individuos. Los polimorfismosgenéticos son, en suma, los responsables de la identidad





genética individual de cada ser humano. La presencia eidentificación de los SNP en cada individuo está dandolugar al desarrollo de una medicina molecular individuali-zada orientada al diagnóstico preventivo y al diseño dedrogas específicas (farmacogenómica) a nivel del indivi-duo. Ejemplos de lo anterior se señalan posteriormente.

Los dos artículos que reportan la secuencia del genomahumano señalan que no es posible fijar aún el númeropreciso de genes que conforman nuestro genoma, ya quehay secuencias que pudieran ser realmente genes, peroexisten todavía definiciones que tienen que precisarse,sobre todo por el problema de la presencia en el genomahumano de ‘‘pseudogenes’’, material genético repetidoque no funciona como un gen (véase más adelante). Sinembargo, ambos grupos concuerdan que el genoma hu-mano tendrá entre 30 mil y 40 mil genes. Este número,que es importante por varias razones, es un número nomucho mayor al de los genes presentes en la planta Ara-bidopsis thaliana (alrededor de 26 mil genes) y en la mos-ca Drosophila melanogaster (alrededor de 13,600).

El material genético de los exones de estos 30 mil a40 mil genes, que codifica para proteínas, sólo repre-senta entre el 1% y el 2% de todo nuestro genoma. Losintrones reportados en los genes de nuestro genoma re-presentan alrededor del 30% del total del genoma. Unadiferencia importante con los otros organismo eucarion-tes secuenciados, a nivel de los exones y los intrones delos genes, es que en el caso del humano, los intronesson, en promedio, mayores en tamaño. Esta diferenciapudiera ser importante, ya que podría ser parte de la ra-zón por la cual es posible obtener un mayor múmero desitios de procesamiento alternativo de los RNA premen-sajeros que tienen mayores tamaños, para generar asímás de una proteína a partir de cada transcrito de RNApremensajero. De hecho, se ha reportado recientemente





por varios grupos que existe una alta probabilidad de queocurra este tipo de proceso, y que más del 35% de losRNA premensajeros humanos contienen sitios alternos deprocesamiento.

Esta situación puediera ser la responsable de explicarla aparente paradoja de porqué el genoma humano, consólo 30 mil o 40 mil genes, de hecho codifica para unproteoma con más de 40 mil proteínas, resultantes deeste tipo de procesamiento diferencial de los transcritosde RNA premensajero, y también de los procesos de mo-dificación postraduccional de las proteínas. De acuerdocon lo anterior, no sería extraordinario que finalmente elproteoma humano estuviera constituido por un conjuntomuy superior a 40 mil proteínas diferentes, y que algunosconsideran que por la complejidad del organismo humanopudiera ser, incluso, mayor de 100 mil proteínas.

En cuanto al análisis del proteoma humano que se re-porta por estos grupos, se señalarían algunas caracterís-ticas relevantes. La primera es que una proporción másimportante de lo que antes se pensaba de las proteínashumanas hasta ahora reconocidas está involucrada enprocesos del metabolismo celular y en procesos de trans-cripción-traducción; lo anterior hace sentido en el marcode una actividad celular de transcripción y traducciónmuy intensa, consistente con la especulación de tener unproteoma funcional de mayor tamaño al del genoma.Otras funciones en las que se encuentra también involu-crado un número elevado de proteínas se relacionan conlos procesos de comunicación intra y extracelular, detransporte y de defensa e inmunidad.

Por otro lado, un resultado importante es que cerca del1% de nuestras proteínas tiene probablemente un origenbacteriano, y por lo tanto los genes que las codifican de-bieron haberse adquirido mediante procesos de transfe-





rencia (infección) horizontal, ocurridos en diferentes eta-pas de la evolución de los vertebrados.

Es relevante mencionar también que se han identifica-do ya más de mil genes involucrados con enfermedadeshumanas, y también se han determinado genes que co-difican para proteínas que pudieran ser blanco del desa-rrollo de nuevas drogas para el tratamiento de problemasde salud; ejemplos del uso de estos genes y sus proteínasse mencionan en la siguiente sección.

Otra característica muy importante de nuestro genomaes la presencia de lo que se conoce con el nombre de‘‘material genético repetido’’. Al menos el 50% del totaldel material genético del genoma humano y probable-mente más, son secuencias de bases que se repiten nu-merosas veces y de formas diferentes. Este tipo de DNA,en términos generales, se puede clasificar en cinco cate-gorías, mencionadas por el Consorcio Internacional parala Secuencia del Genoma Humano: a) material repetidoderivado de transposones; b) copias inactivas de genes,llamadas pseudogenes; c) secuencias de tamaño corto,repetidas varias veces; d) duplicaciones de regiones delgenoma de 10-300 kb, que han sido copiadas e incorpo-radas en otra región del genoma, y e) bloques de secuen-cias repetidas en tandem, como los centrómeros y lostelómeros de los cromosomas.

En estos artículos se señala que cerca del 90% de estematerial genético repetido en nuestro genoma (que equi-vale al 45% del total del DNA en el genoma) es del tipodel material repetido derivado de transposones. Lostransposones son secuencias de DNA que se localizan enel genoma de todos los seres vivos y que tienen la pro-piedad de poder reubicar o translocar su posición en elgenoma. Llevar a cabo esta función de relocalización pue-den hacerlo, dependiendo del tipo de transposón que setrate, dejando copias perfectas o imperfectas del trans-





posón en el sitio o sitos nuevos de integración o reloca-lización. En los seres humanos hay cuatro clases de estetipo de DNA proveniente de transposones: a) los elemen-tos tipo retovirus; b) las secuencias LINE; c) las secuen-cias SINE, y d) los transposones de DNA.

Las secuencias repetidas del tipo de los retrovirus, delas cuales existen en nuestro genoma del orden de 450mil copias, provienen de infecciones de virus que tienenRNA como material genético, que insertaron copias desu genoma como DNA en diferentes sitios del genomahumano a lo largo del tiempo. Muchas de estas secuen-cias contienen todavía un gen activo que codifica parala transcriptasa reversa. La transcriptasa reversa es unaproteína con actividad de enzima que sintetiza DNA a par-tir de RNA, y es la enzima que usan el virus del SIDA yotros retrovirus para incorporar copias de su genoma enlos cromosomas humanos. Varios miles de estos geno-mas virales están casi completos en su secuencia inte-grados en nuestro genoma; por suerte, la mayor parte deellos son inertes por haber perdido alguna parte de ungen importante. Estos ‘‘retrovirus endógenos de huma-no’’, también conocidos con el nombre de Hervs (humanendogenous retrovirus, por sus siglas en inglés), repre-sentan cerca del 8% de nuestro genoma.

La secuencia LINE son segmentos de DNA entre 6 mily 8 mil pares de bases que se encuentran repetidas apro-ximadamente 850 mil veces, y que por ende representanel 21% del genoma humano. Son secuencias de DNA quecontienen dos genes estructurales que codifican para dosproteínas. Al transcribirse el DNA de la secuencia LINEen RNA, estas dos proteínas se asocian al RNA transcritoy participan en su proceso de retrotranscripción, por latranscriptasa reversa, para copiar y luego integrar el ma-terial copiado de RNA en DNA en otra región del cromo-soma. Las secuencias LINE son autónomas para realizar





este proceso y son también secuencias gregarias, ya quese presentan varias copias juntas en diferentes regionesde los cromosomas.

Las secuencias SINE son secuencias de DNA de 100a 300 pares de bases que están repetidas cerca de 1.5millones de veces en el genoma humano; lo cual repre-senta aproximadamente el 13% de nuestro material ge-nético. Las secuencias SINE, en particular las llamadasAlu, tienen semejanza con el gen que codifica para unode los RNA que forman los ribosomas. Este gen que co-difica para RNA ribosomal tiene un promotor interno queprobablemente sea responsable de una transcripción es-pecial que posibilita la formación de RNA pequeños quepueden, a su vez, transcribirse en DNA por la transcrip-tasa reversa y convertirse en estas secuencias Alu quesólo llevan una parte del gen que codifica para RNA ri-bosomal. Las secuencias Alu sólo se encuentran en pri-mates.

Finalmente, las secuencias tipo transposones de DNAson del orden de 300 mil copias de secuencias parecidasa los transposones bacterianos, y representan el 3% denuestro genoma. Varias decenas de nuestros genes seoriginaron muy probablemente a partir de este tipo detransposones de origen bacteriano.

Mucho se ha especulado con relación al posible origeny papel del material repetido en nuestro genoma. Cierta-mente, parte importante de este material es el resultadode la transferencia horizontal de DNA a través de infec-ciones virales y bacterianas a lo largo de la evolución enlos antecesores de nuestra especie. El material genéticorepetido ha sido denominado por algunos como ‘‘DNA ba-sura o genes egoístas’’, por no tener una función bioló-gica aparente.

Sin embargo, también hay otras opiniones y evidenciasque consideran que los elementos de DNA repetidos de-





rivados de transposones pudieran participar en el rearre-glo de regiones específicas del genoma, lo que a su vezpodría contribuir en ciertos procesos de adaptabilidadevolutiva del organismo. De los anterior es importanteresaltar que el genoma ciertamente no es un ente está-tico, invariable, sino todo lo contrario. El genoma es unsistema dinámico, interactivo, que se rearregla en ciertamedida, lo que probablemente permite la adaptación, laevolución y la sobrevivencia del organismo ante cambiosen los factores del medio ambiente.

El avance de la genética y de la ciencia genómica esvertiginoso. Lo anterior está contribuyendo al entendi-miento profundo de los procesos finos involucrados enla organización, expresión y modificación de los genes,y a través de sus productos proteicos, del funcionamien-to de la célula viva. Por otro lado, el comparar los pro-cesos normales con procesos patológicos ha facilitadosustancialmente el entendimiento de enfermedades yproblemáticas clínicas. Ciertamente, la determinación dela secuencia del genoma humano nos permitirá abordarproblemáticas clínicas más complejas y enfermedadesmultifactoriales, en donde participan varios genes, demanera mucho más certera e individualizada, tal y comose menciona en la siguiente sección de este trabajo.

Finalmente, es fundamental señalar aquí que los fac-tores ambientales juegan también un papel muy impor-tante, e incluso pueden ser indispensables para desenca-denar procesos normales y patológicos causados por unoo por la concurrencia de varios genes y sus productosproteicos. Así pues, nuestra vida y nuestras respuestasbiológicas no es sólo cuestión de genes, sino de genesy de la interacción de sus productos proteicos con fac-tores ambientales.





IV. EL USO E IMPACTO DE LA INFORMACIÓNGENÓMICA EN LA SALUD. EL INICIO

DE LA MEDICINA MOLECULAR

Como hemos ya señalado, las técnicas de ingenieríagenética han permitido, desde 1973, el aislamiento demuchos genes humanos y su utilización para la construc-ción de organismos transgénicos para la producción deproteínas humanas recombinantes, que hoy en día se uti-lizan en diferentes problemáticas clínicas y para el trata-miento y la prevención de enfermedades. Asimismo, conel avance de la ciencia genómica y proteómica ----y par-ticularmente con el desciframiento de la secuencia delgenoma humano---- tenemos una visión más avanzada dela forma en que están organizados los genes humanos,y también de las diferencias, los polimorfismos genéticos,que existen en todos y cada uno de los genes humanosy que son responsables de nuestra individualidad genéti-ca y por ello también de nuestra predisposición genéticaa enfermedades.

Esta nueva información genómica, aunada a las técni-cas de ingeniería genética, permiten hacer un uso mássofisticado de los genes humanos, no sólo para producirproteínas específicas en organismos transgénicos, sinotambién para contender de manera más individualizadacon aspectos fundamentales de la salud humana, entrelos que señalaríamos el diagnóstico genético, la farma-cogenómica y la terapia génica, tres áreas de gran im-portancia que se describen a continuación.

1. El diagnóstico genético

Las enfermedades genéticas humanas son el resultadode la presencia de mutaciones en uno o más genes hu-manos. Como resultado de lo anterior, en el individuo que





porta estos genes mutantes se producen procesos fisio-lógicos anormales que dan lugar a enfermedades gené-ticas, algunas de las cuales están listadas en la figura45. Uno de los propósitos del diagnóstico genético esconocer la presencia de los genes mutantes en los indi-viduos que los lleva, haciendo uso para ello de geneshumanos normales y funcionales aislados en el labora-torio (figura 46).

El desciframiento del genoma humano, como hemosseñalado, ha permitido identificar muchos polimorfismosgenéticos, que son responsables de la individualidad ge-nética de cada ser humano y también de su particularpredisposición genética a contraer enfermedades. La de-tección y el diagnóstico temprano de estas diferenciasrepresenta un cambio cualitativo paradigmático en lapráctica médica, ya que permitirá a cada individuo diseñaruna estrategia de vida, incluyendo el posible tratamientomédico, más adecuada y más individual para contendercon sus enfermedades genéticas presentes y futuras. Loanterior es particularmente importante para aquellos in-dividuos cuyas familias hayan mostrado una mayor sus-ceptibilidad a contraer una cierta enfermedad, debido ala presencia de uno o varios polimorfismos genéticos es-pecíficos.

El extraordinario caudal de información que día a díaemana del estudio del genoma humano nos ha incorpo-rado cada día más a esta nueva etapa de la genética yde la medicina molecular moderna: la del diagnóstico ge-nético preventivo e individualizado. Sin embargo, hoy endía, aun cuando hemos avanzado en forma increíble y ex-traordinaria en esta área de la genética humana ----se co-nocen más de mil genes humanos involucrados en enfer-medades genéticas---- el diagnóstico genético todavía norepresenta una herramienta de uso cotidiano, en particu-lar en países en vías de desarrollo como el nuestro. Es





indudable que, conforme se vayan conociendo y aislan-do, cada día más rápidamente, genes y polimorfismos ge-néticos asociados a enfermedades genéticas, particular-mente aquellos que provean información acerca de lasenfermedades humanas más comunes y de la predispo-sición a contraerlas, el diagnóstico genético individuali-zado será componente de toda estrategia médica en to-dos los sistemas de salud.

Reconociendo la inminencia del uso de esta poderosatecnología de manera masiva, y sin dejar de resaltar elpotencial de todo este nuevo paradigma médico, es sinembargo necesario destacar algunos aspectos éticos re-levantes del uso de estas capacidades y de la informacióngenética. Debemos distinguir muy claramente entre eldiagnóstico orientado a los adultos, los niños, personasdiscapacitadas mentalmente e individuos no natos. Surgeaquí el concepto y el aspecto fundamental de la privaci-dad genética y biológica, donde el concepto de ‘‘autori-zación de la obtención y uso de la información genética’’debe aplicarse de manera distinta en estos grupos. Es ob-vio que se debe legislar para que el diagnóstico genéticosólo se practique cuando exista una autorización por par-te del individuo o su representante legal en el caso deinfantes, cuyo DNA pretende examinarse. Sin embargo,es indudable también que aun cuando existan las leyesadecuadas, entraremos en problemáticas éticas, morales,filosóficas y jurídicas complejas cuando se otorguen au-torizaciones por individuos ignorantes del tipo de conse-cuencias de los resultados que puedan obtenerse de estetipo de permiso. De forma realista, es posible prever,como lo han hecho notar muchos y en particular JamesWatson, descubridor de la estructura del DNA, que ha-brán muchos individuos que autoricen la realización depruebas de diagnóstico, sin comprender todos los esce-narios que los resultados pudieran tener en su vida futu-





ra. Así pues, resulta imperativo desarrollar programas dedivulgación y también de educación sobre el DNA y lagenómica que no sólo expliquen los aspectos fundamen-tales de esta disciplina, sino que también dejen claro elsignificado en particular de resultados positivos en prue-bas de diagnóstico para enfermedades incurables, al me-nos por ahora. Hoy en día existen muchos individuos queconociendo tener el 50% de probabilidades de portar ungen mortal, como el asociado a la enfermedad de Hung-tinton, no quieren conocer su destino final, prefiriendo vi-vir en la incertidumbre que tener que cargar con la ideade que a cierta edad desarrollarán un problema terrible.

2. La farmacogenómica

La industria químico-farmacéutica ha generado a lo lar-go de los años un conjunto muy importante de productosfarmacéuticos que se utilizan en el tratamiento de dife-rentes problemas clínicos. Muchos de estos productosestán dirigidos o tienen como blanco una proteína espe-cífica, en algún tejido de nuestro organismo. Estas pro-teínas tienen funciones particulares, dependiendo de suestructura (figura 16), tales como receptores de molécu-las pequeñas o transductores de señales, y permiten elfuncionamiento de la célula y del organismo. Ciertamen-te, el conocimiento del genoma y del proteoma humanofacilitará diseñar nuevas drogas más potentes y especí-ficas contra aquellos blancos proteicos ya conocidos. Sinembargo, este conocimiento también permitirá seleccio-nar un conjunto más amplio de genes y sus proteínas quepudieran ser blancos específicos de los actuales y de nue-vos productos farmacéuticos para el tratamiento másefectivo de muchas enfermedades (figura 47).

Resulta importante resaltar que el grupo del ConsorcioInternacional para la Secuencia del Genoma Humano re-





porta, en su artículo publicado en Nature, un primer con-junto de 18 nuevas proteínas con dominios receptoresaparentes para diferentes moléculas, tales como la dopa-mina, y factores de crecimiento tipo insulina, entre otros,que pudieran ser blanco de éstos y otros productos. In-dudablemente, el desarrollo de nuevas drogas, a travésdel enfoque y del apoyo de la ciencia genómica, y en par-ticular de la farmacogenómica, abrirá una rica avenidapara el desarrollo de nuevos medicamentos.

Por otro lado, como ya hemos señalado, el uso de lainformación de los polimorfismos genéticos, a nivel decada individuo, permitirá también conocer las diferenciasentre las variedades funcionales de cada uno de los ge-nes humanos, que se conocen como los alelos de esegen. Estas diferencias son las responsables, en muchasocasiones, a través de la presencia en las células de pro-teínas ligeramente modificadas, de las diferentes suscep-tibilidades a las enfermedades y también de las diferen-cias en cuanto a la acción de los medicamentos.

A través de la identificación de estas diferencias pre-sentes en cada individuo en las proteínas que funcionancomo receptores de drogas o transductores de señales,podremos modular la concentracción y/o afinidad de losmedicamentos, inclusive al grado de diseñar drogas es-pecíficas para cada individuo, dependiendo del alelo par-ticular que se tenga.

3. La terapia génica

Independientemente del buen uso de los sistemas dediagnóstico, que permitan orientar el estilo de vida, con-forme al conocimiento de nuestros polimorfismos genéti-cos y por ello de nuestra predisposición a enfermedades,habrá siempre individuos que nazcan con padecimientosgenéticos complicados y terribles. De esta realidad surge





la terapia génica, como una herramienta orientada a curarlas deficiencias genéticas. Esta metodología implica el in-troducir una o varias copias de genes normales para sus-tituir la función de genes ausentes o mutantes en los cro-mosomas de las células de enfermos, para así curar laenfermedad (figura 48).

En el momento actual los esfuerzos correctivos de te-rapia génica están orientados a introducir genes normaleso mensajeros antisentido en las células somáticas del or-ganismo que presentan alguna deficiencia genética. Hacetan sólo unos años fue realizado un primer experimentoen células de la médula espinal de un niño con una en-fermedad de inmunodeficiencia; estas células aisladas ycultivadas in vitro fueron transformadas con genes nor-males para el defecto de la inmunodeficiencia y algunasde ellas incorporaron y expresaron el gen. Estas célulasmodificadas genéticamente fueron posteriormente retras-plantadas a la médula del propio niño enfermo, que des-pués de este tratamiento se ha recuperado.

Éste es el primer experimento de terapia génica en hu-manos que abre una nueva área y una nueva era en lamedicina y la biología modernas. Al día de hoy, son varioslos experimentos de terapia génica realizados en huma-nos, algunos inicialmente exitosos, lo cual es extraordi-nario y alentador.

Por otro lado, no existen a la fecha, y al menos por ahorano deben permitirse, intentos para modificar genética-mente las células germinales de nuestros organismos, queson las células que son transferidas a las generacioneshumanas posteriores. La decisión de no permitir efectuarexperimentos en células germinales se sustenta primaria-mente en la convicción de que es inaceptable experimen-tar con la vida humana cuando no podemos conocer nipredecir por ahora el impacto global que pudiera tener





este tipo de intervención genética en un nuevo ser hu-mano.

Si tratamos de juzgar la manera en que debemos pro-ceder desde el punto de vista ético y moral con los proce-dimientos de la terapia génica y el diagnóstico genético,o con cualquier otro aspecto de la genética que pudieratener consecuencias para la vida humana, diríamos,como ha señalado James Watson, que debemos orientarnuestros esfuerzos a propiciar el desarrollo de marcos ju-rídicos y de acciones sociales que impliquen o permitanlos potenciales más altos para mejorar la calidad de lavida humana. Actuando de esta manera, sin embargo, sedebe esperar controversia, ya que el nuevo conocimientogenómico modificará la percepción sobre nosotros mis-mos y nuestro lugar en el planeta, e indudablemente en-trará en conflicto con valores tradicionales. Además, nodebe olvidarse que, de cualquier manera, las herramien-tas del DNA recombinante y el conocimiento sobre losgenomas y los proteomas están ya con nosotros, y quetenemos la obligación de usarlos no sólo para beneficiode la raza humana, sino de la vida misma.

Finalmente, señalaríamos que la Declaración de la Con-ferencia General de la UNESCO, de 1997, sobre ‘‘el ge-noma humano’’ resulta ser un avance fundamental eneste sentido, ya que genera un marco moral y ético sobrelos derechos y responsabilidades para el manejo de la in-formación genética presente en el genoma de la raza hu-mana, y permite simultáneamente abrir un espacio rele-vante para el análisis y el debate sobre el manejo de losgenomas de otros organismos, con los que conformamosla biodiversidad de nuestro planeta.

El reto es ciertamente extraordinario y apasionante, yde resolverlo inteligentemente depende nuestra sobrevi-vencia.





Gen

DNA

Cromosomas

FIGURA 2. COMPOSICIÓN Y ORGANIZACIÓN DE LOS GENES EN LOS CROMOSOMASLos cromosomas son estructuras celulares que se encuentran localizados en el núcleo de las célulasy están formados por proteínas y ácido desoxirribonucleico (DNA). La información genética resideen el DNA y los genes son segmentos específicos de esta cinta genética llamada DNA. Es importanterecalcar que cada ser vivo tiene un número específico y diferente de cromosomas con relación a losdemás organismos vivos.




FIGURA 10. EL FENÓMENO DE LA TRANSCRIPCIÓN PERMITE LA SÍNTESIS DEL RNA MENSAJERO

Las moléculas del RNA mensajero (se muestra como cinta roja) son transcritas o producidas por la enzima RNApolimerasa, a partir de regiones específicas de material genético (que contienen uno o varios genes), utilizandocomo molde una de las dos cadenas del DNA. Las moléculas de RNA son polímeros lineales de cuatro tipos denucleótidos: A, G, C y U, en donde la diferencia primaria con el DNA es que el Uracilo (U) es utilizado en lugar de laTimina (T), durante su síntesis. Estas moléculas de RNA mensajero, que son el primer intermediario en la síntesisde las proteínas, son exportadas del núcleo en el caso de las células eucariontes, y luego, en el citoplasmacelular son leídas y su información es utilizada para sintetizar proteínas. Cada molécula de RNA mensajero esrecipiente de la información para sintetizar una o varias proteínas específicas.

RNA polimerasa

RNAm

DNA de cadena doble




Secuencianormal

Deleción

Adición

Sustitución




FIGURA 14. TIPOS DE MUTACIÓN

La figura muestra los diferentes tipos de mutaciones que pueden ocurrir para cambiar lasecuencia original de nucleótidos en cualquier molécula de DNA: a) sustitución; b) adición,y c) deleción. En la figura se muestra el efecto de la sustitución, adición y deleción de unpar de nucleótidos; sin embargo, las adiciones o deleciones pueden involucrar uno o mu-chos pares de nucleótidos.

Al cambiar la secuencia de nucleótidos de un gen, puede tener resultados diversos sobreel producto peptídico o proteína para la que codifica. Si el cambio es sólo de un par denucleótidos, en muchos casos, no hay efecto en la actividad de la proteína. Sin embargo,el algunos casos este cambio sí afecta la función biológica.

Los cambios en los genes, debido a las mutaciones, son elemento fundamental en elproceso de la evolución de los seres vivos, ya que permiten el fenómeno de la variabil idadgenética y biológica.




EstructuraPrimaria

EstructuraSecundaria

Estructura de láminaß-plegada

Estructurade

hélice alfa

Estructura delámina ß-plegada

EstructuraTerciaria

EstructuraCuaternaria




FIGURA 16. PROTEÍNAS: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN

Las proteínas son las herramientas que tiene la célula viva para llevar a cabo la mayorparte de sus funciones. La función de cada proteína es específica y está determinada porla estructura tridimensional de la propia proteína. Las proteínas son polímeros de variasdecenas o centenas de aminoácidos que son los monómeros de este tipo de polímero bio-lógico. La estructura tridimensional (terciaria y cuaternaria) de cada proteína, está deter-minada por la estructura primaria, que es en realidad la secuencia de aminoácidos de laproteína.

En cada proteína existen regiones de este polímero que pueden organizarse, en lo quese conoce como estructuras secundarias, del tipo (alfa) hélice o ß-plegada. A partir deeste tipo de doblamientos, la proteína adquiere su estructura terciaria. Finalmente, la es-tructura cuaternaria de las proteínas es el resultado de asociar varias proteínas ya estruc-turadas a nivel terciario, lo que les permite un arreglo espacial multipolimérico para llevara cabo sus funciones.




Transcriptasareversa

Polimerasa

pBR322Ligación

pBR322+DNAc

DNAc de cadena doble con adaptadores sintéticos

RNAmRNAm

DNAc de cadena sencillaIniciador = TTT

NaOH

DNAc de cadena doble

Nucleasa S1

Adaptadoresde HindIII




FIGURA 27. SÍNTESIS ENZIMÁTICA DE DNA A PARTIR DE RNA MENSAJERO

El copiado enzimático de una molécula de RNAm para producir una copia de DNA comple-mentario (DNAc), comprende varios pasos. Primero, se copia el RNAm con la enzima trans-criptasa reversa y el DNAc de hélice sencilla que se genera se libera del RNA al ser tra tadocon álcali (NaOH). Posteriomente, con una polimerasa, se obtiene la segunda cadena deDNA; finalmente, la estructura de asa terminal se digiere con una nucleasa que degradahélice sencilla. Se genera así un DNAc de cadena doble con extremos rasurados que puedeclonarse directamente o bien ligarse a moléculas adaptadoras de DNA. En el diagrama semuestra su unión con un adaptador de DNA sintetizado químicamente que contiene un sitiode reconocimiento para la endonucleasa HindIII. El DNA puede ser clonado directamenteen un sitio de HindIII presente en un vehículo molecular, en este caso el plásmido pBR322.




FIGURA 41. ORGANIZACIÓN DEL GEN DE LA PROTEÍNA ß-GLOBINA

El gen que codifica para la proteína ß-globina está formado por tres exones y por dos intrones, cuyos tamañosse señalan a nivel del DNA. Como resultado del proceso de transcripción de este gen, se produce una primeramolécula de RNA que es copia fiel de todo el gen, incluyendo los exones y los intrones. Las regiones de RNAcodificadas por los intrones en este RNA precursor son removidas a nivel del núcleo por enzimas específicas,generándose así la molécula de RNA mensajero, a la cual se le une una ‘‘cola de Poli A’’ formada por variosresiduos de adenina.

DNA cromosomal

Región del promotor ydel inicio de transcripción

del RNA mensajeroExón 1

Intrón 1

Exón 2

Intrón 2

Exón 3

DNA cromosomal

1er. transcrito deRNA

RNA mensajeromaduro

Transcripción Procesamiento




FIGURA 42. EL GENOMA DE LA BACTERIA ESCHERICHIA COLI

La figura muestra un diagrama de la bacteria E. coli, en la cual aparece el cromosoma bacteriano en forma empa-quetada.Al someter a la bacteria a un choque osmótico, ocurre un rompimiento de la membrana bacteriana, y el único cro-mosoma de esta bacteria, se desorganiza, se desempaca y eventualmente se fragmenta. En la figura se muestrael cromosoma desempacado, que mide un milímetro, y en el que se encuentran localizados 4262 genes que con-forman el genoma de este organismo.

Membranacelular

Cromosoma de labacteria empacado

Cromosoma de labacteria desempacado

Célula intacta deEscherichia coli

Célula de Escherichia colicon la membrana rota

Choque

osmótico




FIGURA 43. ESQUEMA DE LOS CROMOSOMAS HUMANOS

La figura muestra los 22 cromosomas somáticos o autosómicos y losdos cromosomas sexuales Y y X humanos. En ellos se localizan entretreinta y cuarenta mil genes y marcadores genéticos humanos.




Mapa genético del cromosoma humano número 21

Se presentan las posiciones aproximadas de algunos de los 255 genes localizados y reportados en este cromosoma.Este autosoma es el más pequeño de nuestros cromosomas y está compuesto por una molécula de DNA de

aproximadamente 33.5 x 106 pares de bases. * Genes que codifican proteínas involucradas en el Síndrome de Down.

FIGURA 44. EL CROMOSOMA HUMANO # 21

Esquema del cromosoma humano # 21, cuya secuencia nucleotídica fue determinada en el año 2000. En lafigura se muestra la posición de algunos de los 225 genes localizados en este cromosoma y entre ellos se señalanalgunos de los involucrados en la enfermedad conocida con el nombre de Síndrome de Down, que ocurre cuandoeste cromosoma se encuentra presente en las células en tres copias, en vez de dos, que es lo normal.

Cromosoma 21




ENFERMEDADES GENÉTICAS

Anemia falciformeß-talasemiasCorea de HuntingtonDiabetesDistrofia de DuchenneEnfermedad de AlzheimerFenilcetonuriaFibrosis quísticaHemofiliaHipoparatiroidismoNeoplasia endócrinaNeurofibromatosis de von RecklinghausenRenitis pigmentosaRetinoblastomaSíndrome de Lesch-NyhanDesórdenes inmunológicos

FIGURA 45. ENFERMEDADES GENÉTICAS

Listado que muestra algunas de las enfermedades genéticas más im-portantes. El elemento común en todas estas enfermedades es que enellas ha habido mutaciones en uno o ambos de los dos genes que co-difican para una proteína específica. Como resultado de este cambio,la proteína ya no es capaz de llevar a cabo sus funciones adecuada-mente y se presenta la enfermedad en el individuo portador.




FIGURA 47. EL DISEÑO DE NUEVAS DROGAS; LA FARMACOGENÓMICA

La figura muestra un esquema mediante el cual es posible utilizar el gen que codifica para una proteína quefunciona como receptora de algún ligando, en alguno de nuestros órganos (en este caso el corazón), para diseñary desarrollar drogas específicas que se asocien y modifiquen la proteína receptora, cambiando su afinidad porel ligando. De esta manera es posible modular el funcionamiento de la proteína receptora.

Proceso deexpresión del

gen

Gen humano que codificapara una proteína receptoraen la membrana de células

cardiacas

Célula cardiaca quepresenta la proteínareceptora en sus

membranas

Análisis y desarrollo de drogasespecíficas para reconocer y

modificar la proteína receptora enla superficie de células cardiacas




FIGURA 48. LA TERAPIA GÉNICA

En la figura se muestra cómo una célula que porta un gen mutante (en el lado izquierdo de la figura) puedeincorporar la copia normal de este gen en alguno de sus cromosomas. Como resultado, esta célula se ‘‘trans-forma’’ en una célula que ahora tiene la capacidad de producir la proteína faltante. Esta estrategia se conocecomo terapia génica.

CromosomasCromosoma 21 con elgen normal integrado

Uso de genes humanos en medicina: terapia génica

Aislamiento de ungen humano normal

Proceso deintegración del genen alguno de los

cromosomas




francisco b olivar zapata · 2018-02-01 · entre 3 mil y 4 mil genes en su genoma (dependiendo de...

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