fospropofol: un nuevo profármaco del propofol
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Rev Esp Anestesiol Reanim. 2012;59(9):497---502
Revista Española de Anestesiologíay Reanimación
www.elsevier.es/redar
REVISIÓN
Fospropofol: un nuevo profármaco del propofol�
S. Telletxea ∗, Z. Lauzirika, A. Etxebarria y L.F. Ortega
Servicio de Anestesiología, Reanimación y Terapia del Dolor, Hospital de Galdakao, Bizkaia, Espana
Recibido el 4 de octubre de 2011; aceptado el 8 de mayo de 2012Disponible en Internet el 30 de junio de 2012
PALABRAS CLAVEFospropofol;Propofolmetabolización;Farmacocinética;Farmacodinamia;Profármaco
Resumen En la última década el desarrollo de las nuevas formulaciones de propofol haavanzado rápidamente, llegando hasta la comercialización de un profármaco de propofol: elfospropofol, farmacológicamente diferente al compuesto original. Se trata de un compuestohidrosoluble que precisa de la metabolización del profármaco en propofol, lo que conlleva undecalaje de tiempo entre el momento de su administración y la aparición del efecto farmaco-lógico. Sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas son diferentes a la fórmulaoriginal. Debido a su formulación no produce dolor a la inyección intravenosa, ni producehiperlipidemia, y no favorece el sobrecrecimiento bacteriano.
Aunque actualmente no está disponible en Espana, está aprobado por la FDA (Food and DrugAdministration) para la sedación en procedimientos monitorizados tanto diagnósticos comoterapéuticos en adultos y debe de ser administrado únicamente por personal cualificado parala administración de anestesia y, los pacientes deben de ser monitorizados durante todo elprocedimiento.© 2011 Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicadopor Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
KEYWORDSFospropofol;Propofol metabolism;Pharmacokinetic;Pharmacodynamic;
Fospropofol: A new prodrug of propofol
Abstract The development of new propofol formulations has advanced rapidly in the last tenyears with the achievement of the marketing a new prodrug of propofol: fospropofol, pharma-cologically different from the original compound. It is a water soluble compound that requires
Prodrug metabolism of the prodrug to propofol, which leads to a time delay between its administrationand the appearance of its pharmacological effect. Its pharmacokinetic and pharmacodynamic
characteristics are different to the original formula. Due to its formulation it does not causepain on intravenous injection, does not lead to hyperlipidaemia or excess bacterial growth.Although it is currently unavailable in Spain, it has been approved by the FDA (AmericanFood and Drug Administration) for sedation in controlled care in diagnostic and therapeutic
� Este artículo pertenece al Programa de Formación Médica Continuada en Anestesiología y Reanimación. La evaluación de laspreguntas de este artículo se podrá realizar a través de internet accediendo a la siguiente página web: www.elsevierfmc.com.
∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (S. Telletxea).
0034-9356/$ – see front matter © 2011 Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2012.05.033
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procedures in adults. It must only be administered by personnel qualified to administer anaest-hesia, and the patients must be monitored throughout the whole procedure.© 2011 Sociedad Española de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publishedby Elsevier España, S.L. All rights reserved.
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volución histórica
l propofol es un fármaco anestésico ampliamente utilizado nivel mundial por sus excelentes características farmaco-inéticas y farmacodinámicas, tanto en la inducción, comon el mantenimiento anestésico. En su preparación actuala molécula está formulada en una macroemulsión lipídica,ue es la que le confiere muchas de sus características far-acológicas específicas. La molécula de propofol es poco
oluble en agua, por lo que ha sido difícil desde su aparicióntilizar los solventes convencionales en su preparación.
Inicialmente el propofol se formuló en un solventeenominado Cremofor®, (laboratorios Zeneca Farma, 1977,ilmington, DE, EE. UU.) excipiente basado en aceite de
astor, que tenía la capacidad de estabilizar emulsionesipídicas en medios acuosos. Producía mucho dolor a la inyec-ión y reacciones anafilácticas, lo que propició su retirada1,2.
En 1984 se ensayo una emulsión lipídica que conteníaceite de soja al 10% y lecitina de yema de huevo. Poseíaas mismas propiedades anestésicas que el Cremofor® sin laseacciones anafilácticas de este. Se comercializó en todo elundo a partir de 1986 (Zeneca Farma). Esta formulación
mpliamente utilizada hasta hoy, produce efectos secunda-ios como dolor a la inyección intravenosa, hiperlipidemia ennfusiones de larga duración y sobrecrecimiento bacterianontre otras1,2.
La industria farmacéutica ha tratado de mejorar su for-ulación para evitar o minimizar los efectos secundarios.
os farmacólogos de Zeneca Farma en 1996 anadieron ácidotilén-diamino-tetraacético (EDTA) a la formulación, queisminuía la colonización por bacterias al tratarse de unuelante iónico que inhibe el crecimiento microbiano. ElDTA es soluble en agua y reside en la fase acuosa de lamulsión. Su adición a la molécula no modificaba los pará-etros farmacocinéticos ni farmacodinámicos respecto al
riginal3,4.Tras acabar la patente aparecieron genéricos del pro-
ofol, con los mismos inconvenientes que la formulaciónriginal.
En su afán de eliminar los efectos secundarios, se ha ensa-ado propofol en diferentes vehículos, de ahí las «nuevasormulaciones de propofol». Hay 2 tipos fundamentalese formulaciones, las que presentan un vehículo diferente
diferencias en el excipiente y los profármacos del pro-ofol. Si se cambia la formulación química en la que vaehiculizado el propofol, se pueden modificar sus propie-ades farmacocinéticas y farmacodinámicas5, por lo que no
s sencillo sustituir su formulación original6.Dentro del primer grupo tenemos formulaciones como elropofol-lipuro (para conseguir menor dolor a la inyecciónntravenosa)7---9, propofol con metabisulfito3,10,11 y propofol
4
on bencil-alcohol1 (para disminuir el sobrecrecimiento bac-eriano), propofol en ciclodextrina3 (que podría disminuirl dolor a la inyección, la hipertrigliceridemia y el sobre-recimiento bacteriano al ir la molécula englobada dentroe un carbohidrato cíclico), o propofol en microemulsionese nanopartículas12 (disminuye la hipertrigliceridemia y elobrecrecimiento bacteriano, pero aumenta el dolor a lanyección)4, este último todavía en fase de experimenta-ión. Otras formulaciones son el Cleofol®, libre de lecitinae huevo (que solamente se manufactura y utiliza en la Indiaor razones religiosas)13 o el Aquafol®, 14 (microemulsiónibre de lípidos, solo se comercializa en Corea).
El último paso en la búsqueda de nuevos solventes paraste fármaco lo constituyen los profármacos del propofol.
rofármacos del propofol
os profármacos son sustancias que carecen de actividadarmacológica per se, pero que una vez metabolizados poros sistemas enzimáticos en el organismo se transforman enármacos con una acción farmacológica determinada.
El objetivo de la búsqueda de un profármaco del propo-ol se centraba en convertir la molécula en una sustanciaidrosoluble, por lo que se ensayó la adhesión de grupososfato, ya que son los grupos químicos más utilizados paraonvertir cualquier fármaco de liposoluble en hidrosolubleara administración intravenosa8.
La adición de fosfato al diisopropilfenol producelectronegatividad en la molécula, lo que le confiere hidro-olubilidad. De esta manera obtenemos una molécula queo contiene lípidos, ni productos derivados del huevo,i sustancias que puedan favorecer el sobrecrecimientoacteriano15.
Hasta la actualidad se han descrito 4 profármacos deropofol que han sido ensayados con distinto éxito:
. Propofol fosfato. El grupo fosfato esta directamenteunido al hidroxil del propofol16. Solo ha sido estudiadoen animales17 porque, aunque no libera formaldehído,presenta una farmacocinética desfavorable.
. Propofol hemisuccinato sódico. Cuando se ensayó en ani-males se observó que era inestable en agua por lo que fuedesestimado8.
. Propofol etildioxifosfato. El grupo dioximetil se encuen-tra entre el fosfato y el hidroxil del propofol8. Seestá ensayando (actualmente en animales), no liberaformaldehido y presenta una rápida bioconversión de
profármaco a fármaco.. Propofol oxietilfosfato (GPI15715) o fospropofol. Elgrupo oximetil se encuentra entre el fosfato y el hidro-xil del propofol17. Anteriormente se denominó Aquavan®
Fospropofol: un nuevo profármaco del propofol 499
Tabla 1 Valores de Cmax y Tmax de fospropofol y propofol tras la administración de 2 dosis diferentes de fospropofol
Fospropofol Propofol derivado del profarmaco
Parámetros Dosis: 6 mg/kg Dosis: 18 mg/kg Dosis: 6 mg/kg Dosis: 18 mg/kgCmax (�g/ml) 78,7 ± 15,4 211 ± 48,6 1,08 ± 0,33 3,90 ± 0,8
dmctrp2ardetsc
sccnd
r3pcpmapm
Tmax (min) 4 2
(MGI Pharma, Bloomington, Minnesota, EE. UU.) peroactualmente se llama Lusedra® (Eisai Corporation, Wood-cliff Lake, NJ, EE. UU.). Se encuentra comercializado enEE. UU.
En diciembre de 2008 la FDA aprobó el fospropofol conla indicación de sedación en cuidados monitorizados paraprocedimientos diagnósticos y terapéuticos en adultos.
Farmacocinética del fospropofol
El modelo farmacocinético es un modelo complejo multi-compartimental, no lineal, que describe 2 compartimentospara el fospropofol y 3 para el propofol y un compartimentodel lugar del efecto que es donde se une al receptor yejerce el efecto farmacológico una vez que se ha dado laconversión15---18 (fig. 1).
Asumiendo una completa conversión del fospropofol enpropofol, una dosis de 1,86 mg de fospropofol liberaría 1 mgde propofol, con lo que el factor de conversión «F» teó-ricamente sería 0,54 (esta relación se obtiene del pesomolecular de ambas moléculas)16,17. Algún estudio indicaque la biodisponibilidad no es del 100%, sino inferior, del65%, por lo que F equivaldría a 0,35 ± 0,0917.
El fospropofol presenta un volumen de distribución (Vd)pequeno 0,33 ± 0,069 l/kg, frente a propofol (5,8 l/kg)19---21.
La conversión de fospropofol en propofol es relativa-mente rápida, 7,1 ± 1,1 min19. Tanto fospropofol como elpropofol generado presentan alta unión a las proteínas plas-
máticas, principalmente a la albúmina20. El fospropofol nointerfiere en la unión a la albúmina del propofol21.Los estudios cinéticos iniciales demostraban que elpropofol derivado del fospropofol se comportaba de
Compartimentocentral (V1)
Fospropofol
Compartimentocentral (V1)
Propofol
Compartimentoperférico lento (V3)
propofol
Compartimentoperiférico rápido
(V2)Fospropofol
Compartimentoperiférico rápido (V2)
Propofol
Biofase
F Kmet
K46
K64K45
Kθ0
K54
K12
K21
Figura 1 Modelo farmacocinético multicompartimental delfospropofol.
(llct
12 8
iferente manera al original, a pesar de tratarse delismo compuesto, se observaba un retraso en alcanzar la
oncentración pico y un declinar más lento en las concen-raciones plasmáticas22---24. Posteriormente, el laboratorioesponsable informó de problemas en la cuantificación delropofol en las muestras, y los ensayos publicados entre003 y 2005 han sido retirados por problemas detectados
posteriori16 (básicamente errores técnicos de laborato-io conservación y procesado, en la medición de los nivelese fospropofol en las muestras sanguíneas, que alterabanl modelaje farmacocinético-farmacodinámico, que resul-aba inadecuado)25,26. Hasta el momento no se han podidoolucionar estos problemas27 ni se ha podido reanalizar lainética y la dinamia en las mismas condiciones28.
Posteriormente se ha evaluado la cinética en sujetosanos y pacientes, observándose que los valores de con-entración plasmática máxima (Cmax) y área bajo la curvaoncentración-tiempo (AUC) de fospropofol son proporcio-ales a las dosis administradas, lo mismo que la Cmax y AUCel propofol derivado del fospropofol21 (tabla 1).
La transformación de profármaco en fármaco exige unasutas de metabolización, el fospropofol se metaboliza en
sustancias diferentes mediante la fosfatasa alcalina:ropofol, fosfato y formaldehído. Este último podría seronsiderado como una sustancia tóxica en el organismo,ero rápidamente se transforma en ácido fórmico o sal for-ato mediante la aldehído deshidrogenasa, y no da tiempo
que se acumule. Las concentraciones de formato parecenermanecer en el rango de concentraciones endógenas nor-ales (13 ± 7 �g/ml) tras la administración de fospropofol19
fig. 2). El ácido fórmico, metabolito endógeno en las célu-
as de los mamíferos, se transforma en CO2 y H2O pora 10-formiltetrahidrofolato deshidrogenasa junto con laoenzima tetrahidrofolato ----que es la sustancia que rigeoda la cascada----; y un déficit de esta coenzima podríaFospropofol
Fosfato Propofol Formaldehido
Acido fórmico
Aldehido deshidrogenasa (higado, eritrocitos)
Fosfatasa alcalina (higado yendotelio vascular)
10 formiltetrahidrofolato deshidrogenasa
CO2+H 2O
HO OH
OO P
O
Figura 2 Ruta de metabolización del fospropofol enpropofol.
500 S. Telletxea et al
Tabla 2 Valores de aclaramiento y vida media de eliminación del fospropofol y del propofol derivado del profármaco
Fospropofol (6,5 mg/kg) Propofol derivado del profármaco
AUC (�g×h/ml) 19,0 ± 7,2 1,2 ± 0,39CL (l/h/kg) 0,36 ± 0,16 3,2 ± 0,92
af
tcpp
4mtnmlecdd
s
F
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dlB(Smdpse
faaemqlqplmEdc
pm
E
Ltard
dldlpa
fdsecTq(6sc
pmsdpiscp
T
Lfimt
T1/2 (h) 0,88 ± 0,08
umentar los niveles de formato y en consecuencia los deormaldehído15,16,18.
En pacientes con tetrahidrofolato normal es difícil veroxicidad por formaldehído (por ejemplo no se han descritoasos de toxicidad por formato derivados de la fosfenitoína,rofármaco de la fenitoína, que produce el mismo com-uesto en su metabolización19).
La vida media de eliminación (T1/2) del fospropofol es de6 min y el aclaramiento (Cl) de 0,36 l/h/kg (tabla 2)18,21. Laetabolización del fospropofol no se ve alterada en pacien-
es con función renal danada. La cinética del fospropofolo ha sido investigada en sujetos con un aclaramiento renalenor de 30 ml/min ni con afectación hepática18, pero en
os estudios en fase III (eficacia y seguridad del fármacon pacientes) donde se administró el fármaco a pacienteson enfermedad hepática con diferentes grados de severi-ad y con enfermedad renal intensa, no se apreció alteracióne los parámetros cinéticos estudiados29.
El fospropofol que no llega a metabolizarse en propofole excreta por la orina19.
armacodinámica del fospropofol
o primero que se debe de tener en cuenta es que al tratarsee un profármaco, existe un decalaje de tiempo en alcanzarl efecto máximo tras un bolo de fármaco.
Se ha observado que el propofol liberado se comporta deiferente manera que el original17. Así: a) El efecto farmaco-ógico medido mediante electroencefalograma (EEG), índiceiespectral (BIS) y datos clínicos como la escala MOAA/SModified Observer‘s Assessment of Alertness/Sedationcale) se obtiene antes y con menores concentraciones plas-áticas que con el propofol original; b) Al realizar el cálculoe la histéresis, se observa que es diferente (histéresis muyequena que no permite el cálculo de una Ke017); y c) Pre-enta mayor potencia farmacológica, es decir, para el mismofecto precisa de menor concentración plasmática.
Todo esto parece indicar que las moléculas de propo-ol liberado son más potentes que las del propofol original,
las mismas concentraciones de propofol en plasma dembas formulaciones presenta mayor efecto farmacológicol propofol liberado del profármaco. Estructuralmente lasoléculas de ambas formulaciones son similares, lo únicoue las diferencia es la formulación en la que van vehicu-izadas. Los expertos explican esta discrepancia aduciendoue la formulación acuosa permite que tras la hidrólisis delrofármaco, se produzca la liberación de la totalidad deas moléculas de propofol que difunden rápidamente a las
embranas del SNC, permitiendo su unión a los receptores.n cambio, la formulación lipídica engloba a las moléculase propofol y las transporta al SNC, pero a su vez actúaomo reservorio de dichas moléculas y muchas de ellas no
prdm
1,13 ± 0,28
ueden unirse al receptor (actúa como secuestrador de lasoléculas de propofol por la alta afinidad que presenta)15.
ficacia terapéutica
a dosis adecuada para sedación moderada con escasos efec-os secundarios sería de 6,5 mg/kg. La dosificación en cuantol peso está limitada en el rango entre 60 y 90 kg. A los mayo-es de 65 anos y pacientes con estado físico ASA III y IV seebe disminuir la dosis un 25%18,30.
No se debe de utilizar en pacientes embarazadas niurante el parto, ya que no se conoce si el fospropofol cruzaa barrera feto-placentaria. Tampoco en mujeres que esténando lactancia, porque se desconoce si se excreta en laeche materna. Hasta el momento no existen estudios enacientes pediátricos, por lo que no se debe de administrar
menores de 18 anos21.Actualmente se están publicando ensayos clínicos en
ase III con pacientes (determinación de eficacia y seguri-ad y dosis óptimas con menores efectos secundarios) enedaciones para broncoscopias y colonoscopias y coincidenn que la dosis óptima para aportar una sedación adecuadaon mínimos efectos secundarios es de 6,5 mg/kg30,31---35.ambién hay un estudio multicéntrico en fase III29, en elue se evalúa la sedación con fospropofol en cirugía menorartroscopias, ureteroscopias, litotricias, etc.) y la dosis de,5 mg/kg inicial con dosis subsiguientes de 1,6 mg/kg soneguras y bien toleradas por los pacientes, aportando seda-ión moderada con escasos efectos secundarios32.
Se ha publicado recientemente el primer trabajo de fos-ropofol para sedación en pacientes críticos con ventilaciónecánica, evaluando la tolerancia y la efectividad para
edaciones más prolongadas en el tiempo, con 2 regímenese administración diferentes, bolus mas infusión continua yerfusión continua solamente, a su vez comparados con unanfusión continua de propofol. Se observó que los niveles deedación alcanzados con ambos regímenes de administra-ión de fospropofol son similares al obtenido en el grupo delropofol36.
olerabilidad
os efectos beneficiosos que presenta esta formulaciónrente al propofol original serían la ausencia de dolor a lanyección intravenosa, de hiperlipidemia, por lo que ade-ás no favorecería el sobrecrecimiento bacteriano. Estaría
ambién indicado en alérgicos al huevo.Los efectos secundarios más frecuentes que produce son
arestesias transitorias en la zona perineal en los prime-os 5 min tras su administración, que se da en casi un 70%e los pacientes y que se debe al fosfato (no se conoce elecanismo, pero también se presenta en otras moléculas
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Fospropofol: un nuevo profármaco del propofol
que van vehiculizadas en fosfato)15,16,18. Otro efecto que seobserva en menor proporción es el prurito y la picazón nasalque ocurre en un 16% y está más limitado en el tiempo (1 o2 min)32.
También están descritos otros efectos secundarios, hipo-xia en un 4%, la depresión respiratoria en menos de un 1% (enpacientes tratados con las dosis recomendadas), hipotensiónarterial en un 4% de pacientes, sobre todo con compromisode la función miocárdica, disminución del tono vascular ovolumen vascular reducido. Se ha descrito algún caso denáuseas y vómitos21.
En cuanto a sedaciones más prolongadas Candiottiet al.36. observaron que los efectos secundarios más fre-cuentes en los pacientes sedados con fospropofol son doloren relación con algún procedimiento y las náuseas, mien-tras que en el grupo del propofol fueron dolor a la inyecciónintravenosa y la hipertrigliceridemia36. No existía aumentode triglicéridos plasmáticos comparado con el grupo del pro-pofol, así como tampoco se producía acumulación de fosfatoen los pacientes sedados con fospropofol es sedaciones infe-riores a 12 h.
No existen estudios sobre interacciones farmacocinéticaso farmacodinámicas del fospropofol con otros hipnóticos oanalgésicos opiáceos.
Conclusión
La aparición de este profármaco implica un avance muyimportante en la farmacología de los anestésicos intraveno-sos, es difícil que sustituya al propofol en todos sus camposde utilización (por ejemplo inducción y mantenimiento anes-tésico), pero creemos que puede tener su campo en lassedaciones para procedimientos de corta duración. Lo másinteresante será su posible aplicación en sedaciones de largaduración en pacientes críticos para evitar los efectos dela hipertrigliceridemia. Actualmente existen diferentes tra-bajos en ejecución en este ámbito para determinar si laformulación acuosa tiene ventajas sobre la formulación lipí-dica.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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