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TraducciónArantxa Ortega de MuesDepartamento de FisiologíaUniversidad de Alcalá de Henares - MadridFabián Ortiz HerbenerServicio de NefrologíaFundació Puigvert - Barcelona

Coordinación y revisión científicaJordi Bover SanjuánAdjunto Servicio de Nefrología y Director de Cátedra de Investigación en NefrologíaUniversitat Autònoma de Barcelona

El editor no es responsable de los errores u omisiones del texto ni de las consecuenciasque se deriven de la aplicación de la información que contiene. Esta publicación contieneinformación general relacionada con tratamientos e interacciones farmacológicos que nodebería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesionalmédico. Se insta al lector a consultar los prospectos informativos de los fármacos paraobtener la información referente a las indicaciones, contraindicaciones, dosis, advertenciasy precauciones que deben tenerse en cuenta.El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material quese reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará encuanto sea posible.

Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o enparte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica,o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporteo comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de loscorrespondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios.

Reservados todos los derechos.Copyright de la edición en español© 2008 Wolters Kluwer Health España, S.A., Lippincott Williams & Wilkins

ISBN edición española: 978-84-935583-9-0Edición española de la obra original en lengua inglesa Renal pathophysiology:the Essentials, 2nd edition, de Helmut G. Rennke, Bradley M. Denker, publicada porLippincottWilliams & Wilkins.

Copyright © 2007 Lippincott Williams & Wilkins351 West Camden StreetBaltimore, MD 21201530 Walnut StreetPhiladelphia, PA 19106LWW.comISBN edición original: 978-0-7817-9626-2

Composición: Anglofort, S.A.Impresión: ¿???????Impreso en: ¿??????

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

A nuestras familias,Vânia, Stephanie y Christianne

Mary, Brendan, Jennifer y Mackenzie

Prefacio

En esta segunda edición de FISIOPATOLOGÍA RENAL: FUNDAMENTOS , hemos mantenido losprincipios generales que nos guiaron en el diseño y la elaboración de la primera edición dellibro. En estos últimos diez años hemos recibido muchos comentarios y sugerencias, nosólo de nuestros estudiantes de medicina de segundo curso sino también de los miembros delos equipos médicos, los residentes y becarios, así como colegas. Estamos muy agradecidosde su colaboración y de sus palabras de aliento. Como consecuencia de estas sugerenciashemos ampliado las secciones de aspectos moleculares de los mecanismos que ocasionandisfunción renal y la expresión morfológica de las enfermedades más importantes queafectan el riñón. Las ilustraciones esquemáticas se presentan ahora en dos colores, y labibliografía se ha actualizado. El núcleo y el objetivo principal del libro permanecen sincambios: proporcionar al estudiante una comprensión sólida de los mecanismos queproducen disfunción renal y enfermedad, así como servir como material y texto básico delectura para un curso de fisiopatología.

Helmut G. RennkeBradley M. Denker

Agradecimientos

Damos las gracias a Betty Sun y a Stacey Sebring, de Lippincot Williams & Wilkins, porsu paciencia y apoyo.

Índice

PrefacioAgradecimientos

Revisión de la fisiología renalRegulación del equilibrio hidrosalinoTrastornos del equilibrio hídrico: hiponatremia, hipernatremia y poliuriaEstados edematosos y uso de diuréticosFisiología del equilibrio ácido-base y alcalosis metabólicaAcidosis metabólicaTrastornos del equilibrio del potasioAnálisis de orina y abordaje del paciente con enfermedad renalPatogenia de las principales enfermedades glomerulares y vascularesProgresión de la insuficiencia renal crónicaInsuficiencia renal agudaSignos y síntomas de la insuficiencia renal crónicaEnfermedades tubulointersticiales

Créditos de las figuras

Índice alfabético de materias

1

REVISIÓNDE LA FISIOLOGÍA RENAL

OBJETIVOS

Tras la lectura de este capítulo, usted conocerá cada uno de lossiguientes temas:

Los mecanismos generales por los que se produce la reabsorción y lasecreción de solutos en los diferentes segmentos de la nefrona.

Los factores que regulan la filtración glomerular. Los métodos por los que se calcula la filtración glomerular en lospacientes.

Introducción

Aunque los lectores de este libro deberían haber completado un curso de fisiología renal,

para el entendimiento de los mecanismos por los que se produce la enfermedad es de granayuda un breve repaso de los principios básicos implicados. Se revisan las funcionestubulares, con un mayor énfasis en la reabsorción de sodio y de agua. También se revisa lafiltración glomerular, incluyendo su regulación, y cómo se estima dentro de un contextoclínico.

El riñón realiza dos funciones principales:

Participa en el mantenimiento de un entorno extracelular relativamente constante, quees necesario para que las células (y el organismo) realicen sus funciones normalmente.Esto se consigue mediante la excreción de productos de desecho del metabolismo(tales como la urea, la creatinina y el ácido úrico) y del agua y de los electrolitos quederivan principalmente de la ingesta. El estado de equilibrio es un principio clave enel entendimiento de las funciones renales. El equilibrio se mantiene si el rango deexcreción es igual a la suma de la ingesta neta más la producción endógena:

Excreción = Ingesta + Producción endógena

Como se verá, el riñón es capaz de regular individualmente la excreción de agua y desolutos (tales como sodio, potasio e hidrógeno), en gran parte por cambios en lareabsorción o en la secreción tubular. Si, por ejemplo, la ingesta de sodio aumenta, elexceso de sodio puede excretarse sin que se requieran alteraciones en la excreción deagua o de otros electrolitos.

Secreta hormonas que participan en la regulación de la hemodinámica sistémica yrenal (renina, angiotensina II y prostaglandinas), en la producción de glóbulos rojos(eritropoyetina) y en el metabolismo mineral (calcitriol, el principal metabolito activo

de la vitamina D).

El riñón también realiza una gran diversidad de funciones, como el catabolismo dehormonas peptídicas y la síntesis de glucosa (gluconeogénesis) en situaciones de ayunoprolongado.

Relación entre filtración y excreción

La filtración glomerular (FG) normal promedio es de unos 130 a 145 l/día (90 a 100

ml/min) en mujeres y de 165 a 180 l/día (115 a 125 ml/min) en hombres. Esto representaun volumen de más de 10 veces el del líquido extracelular y aproximadamente 60 veces eldel plasma; como resultado de ello, sobrevivir requiere que virtualmente todos los solutos yel agua filtrados regresen a la circulación sistémica mediante la reabsorción tubular.

Para el mantenimiento adecuado de los volúmenes extracelular y plasmático es esencialprevenir una pérdida excesiva de sodio por la orina (cap. 2). La figura 1-1 muestra laorganización de la nefrona, y la tabla 1-1 enumera la contribución relativa de los distintossegmentos de la nefrona a la reabsorción del sodio filtrado y los factores neurohumoralesimplicados en la regulación del transporte en cada lugar. La mayor parte del sodio filtradose reabsorbe en el túbulo proximal y en el asa de Henle. Sin embargo, la regulación diariaprincipalmente se produce en los túbulos colectores, donde se determina la composiciónfinal de la orina.

FIGURA 1-1. Anatomía de la nefrona. El filtrado se genera en el glomérulo y pasa al túbulo proximal. Luego fluye porla rama descendente del asa de Henle en la médula, hace un giro en horquilla y asciende retrocediendo hacia la corteza. Elsegmento siguiente es el túbulo contorneado distal, seguido del túbulo colector cortical y luego del túbulo colector medularexterno e interno, y finalmente penetra en la papila por el conducto papilar. Los lugares y los mecanismos de reabsorción desodio se muestran en la tabla 1-1.

Este sistema regulador de la excreción de solutos es muy eficaz. Por ejemplo, la carga desodio filtrada en un paciente con una FG de 180 l/día y una concentración de sodio en ellíquido plasmático de 140 mEq/l es de 25.200 mEq. La ingesta normal de sodio en la dietaes de 80 a 250 mEq/día. Así, más del 99% del sodio filtrado debe ser reabsorbido paramantenerse en equilibrio. Además, el incremento de la ingesta de sodio en 25 mEq/díarequiere un ajuste en el rango de sodio reabsorbido de menos del 0,1% (25 ÷ 25.200 =0,1%).

La siguiente discusión se centra en los mecanismos por los que el sodio se reabsorbe enlos diferentes segmentos de la nefrona. La regulación del agua, del hidrógeno, del potasio,del calcio y del manejo del fosfato en el riñón se revisan en los siguientes capítulos.

Mecanismo general de reabsorción transtubular de sodio

La reabsorción del sodio filtrado desde la luz tubular al capilar peritubular se produce en

dos pasos: el sodio debe desplazarse desde la luz tubular a la célula a través de lamembrana apical (o luminal); luego debe salir de la célula al intersticio y al capilarperitubular a través de la membrana basolateral (o peritubular).

Como con cualquier partícula cargada, el sodio es incapaz de difundir libremente a travésde la bicapa lipídica de las membranas celulares. Así, los transportadores transmembrana ocanales son necesarios para que se produzca la reabsorción de sodio. Por ejemplo, el

transporte activo de sodio fuera de las células es mediado por la bomba Na+-K+-ATPasa enla membrana basolateral, que bombea tres iones de sodio fuera de la célula y dos iones depotasio hacia el interior de la célula.

La figura 1-2 presenta un modelo general de transporte transcelular de sodio. El sodiopenetra en la célula por medio de un transportador transmembrana (que puede transportartambién otro soluto, como la glucosa) o por un canal selectivo de sodio. La eliminación desodio de la célula mediante la bomba Na+-K+-ATPasa tiene dos importantes efectosadicionales. Primero, la concentración de sodio en la célula se mantiene entre 10 y 30mEq/l, muy por debajo de los 140 mEq/l del líquido extracelular y la FG. Segundo, laeliminación neta de cationes de la célula genera un potencial eléctrico negativo en suinterior. Este efecto está relacionado con la estequiometría 3:2 de la bomba (con más salidade sodio que entrada de potasio) y la difusión del potasio fuera de las células a través decanales selectivos de potasio en la membrana basolateral.

FIGURA 1-2. Modelo general de reabsorción transtubular de sodio y modelo esquemático del transporte iónico en eltúbulo proximal. El sodio filtrado entra en la célula por la membrana apical por: a) un transportador transmembrana que puedetambién reabsorber (como el cotransportador sodio-glucosa o sodio-fosfato) o secretar (como el intercambio sodio-hidrógeno) otra sustancia, o b) un canal selectivo de sodio. Este sodio es devuelto luego a la circulación sistémica mediante labomba Na+-K+-ATPasa en la membrana basolateral. Esta bomba también mantiene la concentración de sodio celular envalores bajos y crea un potencial negativo en el interior de la célula, lo que produce un gradiente electro-químico favorableque promueve la entrada pasiva de sodio al interior de la célula en todos los segmentos de la nefrona.

La combinación de la baja concentración de sodio y el potencial negativo en el interior dela célula produce un gradiente electroquímico favorable a la entrada de sodio en las célulasa través de la membrana apical. Este gradiente es tan favorable que la reabsorción activa osecreción de otras sustancias (como la glucosa) se puede acoplar mediante la unión al sodio(en este caso por un cotransportador sodio-glucosa) más que por un proceso independienteque requiera energía.

Uniones estancas (tight junctions) y polaridad de membrana

El funcionamiento normal del sistema de transporte transepitelial requiere la localización

apropiada de los transportadores en los dos dominios de la membrana (polaridad demembrana). Los mecanismos de entrada de sodio deben estar en la membrana apical,mientras que la bomba Na+-K+-ATPasa debe estar en la membrana basolateral. No seconoce con exactitud cómo se produce la localización correcta, pero la unión estanca (tightjunction) entre las células desempeña un importante papel en el mantenimiento de lapolaridad de la membrana. La unión estanca actúa como una «puerta», previniendo elmovimiento lateral de transportadores o canales desde un dominio de membrana al otro. Launión estanca previene también el movimiento paracelular de solutos y de agua a través delas proteínas de membrana integrales únicas (claudinas) en la unión estanca. Los epiteliosvarían significativamente en el movimiento paracelular de agua y solutos («fugas»), y estasdiferencias dependen de claudinas únicas expresadas en una célula epitelial particular. Porejemplo, mutaciones en la paracelina-1, una claudina que únicamente se expresa en la ramaascendente gruesa, provocan la hipomagnesemia familiar y pérdida urinaria de magnesio.

Reabsorción segmentaria de sodio

Los principales segmentos de la nefrona (fig. 1-1) reabsorben sodio por un mecanismo

similar al del modelo general de la figura 1-2. Sin embargo, el transportador en lamembrana apical o el canal responsable de la entrada de sodio en las células son diferentesen cada segmento (figs. 1-2 a 1-5). Conocer estos diferentes mecanismos de entrada explicaen parte alguna de las funciones realizadas por cada segmento. También adquiere unarelevancia clínica con el uso de diuréticos, que inhiben la reabsorción tubular de sodio ydisminuyen el volumen de líquido extracelular en estados edematosos o en la hipertensión(cap. 4). Los factores fisiológicos que regulan el transporte de sodio segmentario seenumeran en la tabla 1-1. En el capítulo 2 se explica cómo interactúan para mantener elequilibrio de sodio.

Túbulo proximal

El túbulo proximal tiene dos funciones reabsortivas principales: reabsorbe del 50 al 55%del sodio y del agua filtrados, y reabsorbe casi toda la glucosa, el fosfato, los aminoácidos yotros solutos orgánicos filtrados, enlazándolos con el transporte del sodio.

El sodio filtrado entra en la célula tubular proximal por una serie de transportadores quetambién trasladan otros solutos. Así, existen cotransportadores específicos sodio-glucosa,sodio-fosfato, sodio-citrato, y varios cotransportadores sodio-aminoácido. La unión delsoluto cotransportado parece provocar un cambio conformacional en la proteínatransportadora que provoca la apertura de una entrada para el movimiento transmembranadel sodio.

La reabsorción por medio de estos transportadores representa una forma de transporteactivo secundario. Aunque el proceso de cotransporte en sí mismo es pasivo, la energía esindirectamente proporcionada por la bomba Na+-K+-ATPasa, que, como ya se ha dicho,crea un gradiente electroquímico favorable que permite que el sodio se difunda pasivamenteal interior de la célula.

Sin embargo, desde un punto de vista cuantitativo, el intercambio sodiohidrógeno es de lamayor importancia. Este transportador causa la reabsorción de sodio y la secreción dehidrógeno; la mayoría del hidrógeno secretado se combina entonces con el bicarbonatofiltrado, provocando la reabsorción de aproximadamente el 90% del bicarbonato filtrado (v.en el cap. 5) una explicación detallada del papel del riñón en la homeostasis del equilibrioácido-base).

La eliminación de solutos de la luz inicialmente disminuye la osmolalidad del líquidotubular, por lo que se crea un gradiente osmótico que promueve un grado equivalente dereabsorción de agua. El transporte osmótico de agua puede deberse a la presencia decanales transmembrana (acuaporinas), que aportan la permeabilidad a las membranas apicaly basolateral. La reabsorción del agua también puede ocurrir entre las células a través defugas en la sólo relativamente estanca unión del túbulo proximal.

El efecto neto de este epitelio permeable es que los gradientes de concentración uosmóticos no pueden mantenerse en este segmento. Como resultado de ello, laconcentración de sodio y la osmolalidad de los líquidos que abandonan el túbulo proximalson iguales a los del plasma. Esto es cierto para la concentración de solutos cuyareabsorción está pasivamente unida a la del sodio, como por ejemplo la urea, el potasio y elcalcio. La reabsorción de agua inducida por el sodio aumenta la concentración de estossolutos en el líquido tubular y, de esta forma, bajo un gradiente de concentración favorable,se reabsorben pasivamente.

En comparación, las uniones estancas son relativamente impermeables en los segmentosmás distales. Por tanto, se pueden crear y mantener gradientes de concentración yosmóticos que pueden sobrepasar la relación 50:1 para el sodio (concentración de sodiourinario ≤3 mEq/l con depleción de volumen) o casi los 1.000:1 para el hidrógeno (pHurinario 5,0 con una carga ácida).

Cuando los pacientes presentan una depleción de volumen, como ocurre con elvómito o en la diarrea, el sistema renina-angiotensina y el sistema nervioso simpáticose activan (cap. 2). La angiotensina II y la noradrenalina aumentan la reabsorciónproximal de sodio, incrementando la actividad del intercambiador Na+-H+. Estarespuesta es apropiada, ya que limita la pérdida urinaria de sodio que exacerbaría eldéficit de volumen. ¿Qué ocurre con la reabsorción proximal de urea en estecontexto?

Asa de Henle

Entre el 35 y el 40% del sodio y del cloruro filtrado se reabsorbe en la rama ascendente

del asa de Henle. La reabsorción de sodio en el asa se da en mayor proporción que la deagua, ya que la membrana apical de la rama ascendente es impermeable al agua, por falta deacuaporinas (canales de agua) presentes en el túbulo proximal. Esta independencia entre elmovimiento de sodio y de agua es una parte esencial del mecanismo contracorriente.

El principal mecanismo de transporte activo de cloruro sódico en la rama ascendentegruesa se muestra en la figura 1-3. El sodio filtrado y el cloro entran en la célula a través deun cotransportador electroneutro Na+-K+-2Cl− en la membrana apical. La energía para elcotransporte Na+-K+-2Cl− deriva de nuevo del gradiente favorable interno para el sodio.Sin embargo, la concentración de potasio en la luz tubular y en el líquido extracelular esmucho menor que la del sodio y la del cloruro. Así, la reabsorción de cloruro sódicocontinuada requiere que el potasio que entra en la célula sea reciclado y vuelva a la luztubular mediante canales selectivos de potasio en la membrana apical. Este movimiento depotasio es electrogénico y hace que el lumen sea electropositivo. El cloruro sale de lacélula por el canal selectivo basolateral. La afinidad del cotransportador Na+-K+-2Cl− parael sodio y el potasio es muy alta, mientras que la presencia de cloro se considera limitantepara la actividad transportadora. Los diuréticos de asa (furosemida) inhiben la reabsorciónde cloruro sódico mediante la competición con el lugar de unión del Cl– en eltransportador.

La positividad del lumen es capaz de conducir la reabsorción pasiva de cationes (sodio,potasio, magnesio) entre las células a través de la unión estanca. De hecho, la parte corticalde la rama ascendente gruesa es el lugar más importante de la nefrona donde se reabsorbe elmagnesio.

Los diuréticos de asa inhiben la reabsorción de cloruro sódico en la ramaascendente gruesa al competir por el lugar de unión del cloro en el cotransportadorNa+-K+-2Cl−. ¿Qué efecto tiene esto en la reabsorción de calcio en este segmento?

Hay que remarcar que el transporte en el asa es muy diferente del que ocurre en el túbuloproximal. La reabsorción de sodio no está unida a solutos orgánicos, ya que casi toda la

glucosa y los aminoácidos filtrados se han reabsorbido. Además, la reabsorción de sodio sinagua reduce progresivamente la concentración de sodio del líquido tubular a un mínimo deentre 50 y 75 mEq/l al final de la rama ascendente gruesa (frente a 140 mEq/l en elfiltrado).

Túbulo distal

El túbulo distal normalmente reabsorbe entre el 5 y el 8% del cloruro sódico filtrado, y el

cotransporte Na+-Cl– es el principal mecanismo de entrada de sodio (fig. 1-4). Estareabsorción de cloruro sódico se asocia a una reducción en la concentración de clorurosódico en el líquido tubular a aproximadamente 40 mEq/l ya que, como con la ramaascendente, el túbulo distal es relativamente impermeable al agua.

FIGURA 1-3. Modelo esquemático de transporte iónico en la rama ascendente gruesa del asa de Henle. El potencialpositivo de la luz generado por el reciclaje del potasio promueve la reabsorción pasiva del sodio, del calcio y del magnesioentre las células a través de la unión estanca.

Este descenso en la concentración de cloruro, más que la presencia o ausencia dehormonas, es lo que limita la reabsorción de cloruro sódico en el asa de Henle y el túbulodistal. La caída en la concentración luminal de cloro tiene dos efectos que limitan el

transporte continuado:

La actividad de los cotransportadores Na+-K+-2Cl− y Na+-Cl– es principalmentedeterminada por la concentración luminal de cloro; así, una reducción en laconcentración de cloro reducirá el rango de entrada de cloruro sódico a la célula.Aunque es el gradiente interno del sodio el que parece proporcionar la energía paraestos procesos de transporte, la unión del cloro luminal al transportador es de máximaimportancia en la inducción del cambio conformacional del transportador que serequiere para el movimiento del soluto hacia el interior de la célula.

La concentración de cloruro sódico en el intersticio peritubular es similar a la delplasma. Así, la reducción de concentración en la luz crea un gradiente favorable deconcentración para el reflujo de sodio y cloro a la luz a través de las uniones estancas.

La reabsorción cesa cuando la entrada del sodio en la célula iguala la tasa de reflujo.El efecto neto es que el transporte en el asa de Henle y en el túbulo distal es dependiente

del flujo. Si, por ejemplo, se suministra más líquido al túbulo distal, debido a laadministración de un diurético de asa, puede reabsorberse más cloruro sódico sin alcanzarel límite del gradiente de concentración. Esta respuesta distal reduce el grado por el que undiurético de asa puede incrementar la excreción de sodio.

Transporte de calcio

El túbulo distal y los segmentos adyacentes son los principales lugares en los que laexcreción urinaria de calcio se regula activamente bajo la influencia de la hormonaparatiroidea y tal vez el calcitriol (1,25 dihidroxivitamina D, el metabolito más activo de lavitamina D). En la figura 1-4 se presenta un modelo para la reabsorción distal de calcio. Elcalcio es capaz de entrar en la célula bajo un gradiente electroquímico favorable a través delos canales apicales de calcio y una proteína fijadora de calcio dependiente de la vitaminaD. La célula tiene una baja concentración de calcio y el interior celular es electronegativo,por lo que proporciona un gradiente electroquímico favorable para la reabsorción de calcio.Una vez en el interior de la célula, el calcio puede unirse a una proteína fijadora de calciodependiente de calcitriol. La extrusión de calcio a través de la membrana basolateral sedebe predominantemente a un intercambiador 3Na+-1Ca++ en el cual el gradiente internopara la entrada de sodio (tan favorable en la membrana basolateral como en la luminal) seutiliza para dirigir la salida del calcio. El calcio puede también salir a través de una Ca++-ATPasa basolateral.

Túbulos colectores

Los túbulos colectores presentan varios tipos celulares. Las células principales en el

túbulo colector cortical y las células en el túbulo colector medular interno desempeñan unpapel importante en la reabsorción de sodio y de agua y la secreción de potasio. Encomparación, las células intercaladas en la corteza y en las células de la médula externaestán principalmente implicadas en la regulación del equilibrio ácido-base (cap. 5).

FIGURA 1-4. Representación esquemática de los mecanismos de transporte implicados en la reabsorción de clorurosódico y de calcio en el túbulo distal.

La entrada de sodio en los túbulos colectores se produce por canales selectivos de sodioen la membrana apical (fig. 1-5). Este movimiento de sodio es electro-génico y crea ungradiente negativo luminal que promueve la reabsorción de cloro entre las células y lasecreción de potasio a través de canales selectivos de potasio.

El número de canales abiertos de sodio se encuentra bajo control hormonal, y es afectadopor la aldosterona y por el péptido natriurético auricular (PNA). La aldosterona aumenta lareabsorción de sodio incrementando el número de canales de sodio abiertos por céluladesde tan sólo 100 a aproximadamente 3.000 con máxima estimulación. El efecto neto esque, cuando la pérdida de volumen activa al sistema renina-angiotensina-aldosterona, laconcentración urinaria de sodio se puede reducir a menos de 1 mEq/l debido a lareabsorción del túbulo colector.

El PNA, por otra parte, actúa principalmente en la médula interna y reduce la reabsorción

de sodio mediante la disminución del número de canales abiertos de sodio. (La interacciónentre estas hormonas opuestas –aldosterona y PNA– en la regulación del equilibrio desodio se revisa en el cap. 2.)

La entrada de sodio en la célula inducida por aldosterona también promueve la secreciónde potasio desde la célula a la luz tubular. Dos factores contribuyen a esta respuesta: laelectronegatividad creciente de la luz y el aumento del contenido de potasio en la célula, yaque la extrusión de sodio desde la célula a través de la bomba Na+-K+-ATPasa incrementala entrada de potasio en la célula a través de la membrana basolateral (v. fig. 1-5).

Transporte de agua

En condiciones basales, los túbulos colectores son relativamente impermeables al agua,ya que hay pocas acuaporinas en la membrana apical. Sin embargo, este proceso está bajoel control de la hormona antidiurética (ADH). Cuando la liberación de ADH se incrementa,se inicia una secuencia de acontecimientos que incluyen la unión al receptor V2 de lavasopresina en la membrana basolateral, la activación de la adenilciclasa por proteína G,Gs, y la inserción de vesículas citosólicas en la membrana apical que contienen canales deagua (acuaporina 2) preformados. El agua entra a la circulación a través de canales de agua,acuaporinas 3 y 4, expresadas basolateralmente de manera constitutiva.

Mecanismo contracorriente

Aunque la FG tiene la misma osmolalidad que el plasma, la ingesta de agua es tan

variable que no es deseable normalmente la excreción de una orina isosmótica. Porejemplo, después de una sobrecarga de agua, ésta debe excretarse en mayor proporción queel soluto, en una orina diluida, que es hipoosmótica respecto al plasma. Por otra parte,después de un período de restricción de agua, ésta debe ser retenida y excretarse una orinahiperosmótica o concentrada.

La excreción de una orina diluida o concentrada es posible por medio del mecanismocontracorriente, que incluye al asa de Henle, los túbulos colectores corticales y medulares,así como la sangre que irriga estos segmentos. Aunque la discusión completa de esteproceso está fuera del propósito de este capítulo, es útil revisar brevemente los principalespasos implicados. El papel de la ADH en el mantenimiento del equilibrio del agua seexpone en el capítulo 2.

FIGURA 1-5. Modelo esquemático de las vías de transporte y factores hormonales –aldosterona, péptido natriuréticoauricular (PNA) y hormona antidiurética (ADH)– implicados en el manejo del sodio, del potasio y del agua en los túbuloscolectores (células principales). Unas células diferentes, como las células intercaladas en el túbulo colector cortical, estánimplicadas en la regulación del equilibrio ácido-base (cap. 5).

La excreción de una orina concentrada (osmolalidad relativa al plasma; puedeaproximarse a 1.000-1.200 mOsm/kg en humanos) requiere el establecimiento y elmantenimiento de un intersticio medular hipertónico (hasta 1.200 mOsm/kg). Laconfiguración en horquilla del asa de Henle y la microcirculación única de los vasa recta,que transcurre en paralelo al asa, son esenciales para este proceso (fig. 1-6). Los factoresimplicados en la multiplicación contracorriente (contracorriente hace referencia a ladirección opuesta del flujo urinario en las ramas descendente y ascendente) son lasdiferentes permeabilidades al agua y las características del transporte de soluto en las dosramas.

La rama descendente es permeable al agua pero no a los iones, mientras que la ramaascendente (tanto delgada como gruesa) es permeable a los iones pero no al agua. El únicopaso activo en la multiplicación contracorriente es la reabsorción en la rama ascendentegruesa a través del cotransportador Na+-K+-2Cl−. Por el contrario, en las ramas descendentey ascendente delgada sólo se produce el transporte pasivo de soluto. Por razones desimplificación se asume que las ramas ascendentes delgada y gruesa funcionan de manera

homogénea. La eficacia del multiplicador contracorriente varía directamente con la longituddel asa de Henle, por lo que las nefronas con largas asas que descienden hacia el interior dela médula interna son las más eficaces a la hora de generar un amplio gradiente osmolar.

El proceso comienza con la eliminación activa de NaCl de la orina hacia el intersticio. Elgradiente de sodio que el cotransportador Na+-K+-2Cl− puede mantener es de alrededor deunos 200 mOsm/kg. Por tanto, el intersticio se hace hiperosmolar, lo que provoca ladifusión del agua fuera de la rama descendente. Este proceso concentra la orina en la ramadescendente, y la consiguiente eliminación de agua tiende a disminuir la osmolalidad delintersticio. Sin embargo, el transporte de sodio continuo en la rama ascendente reestableceel gradiente de 200 mOsm/kg, y cuando la orina discurre por la rama descendente se vuelvemás concentrada. Este proceso se resume en la figura 1-6.

La excreción de una orina concentrada comienza con la generación de un gradienteosmótico intersticial, como ya se ha descrito. La configuración del túbulo resulta en untúbulo colector que desciende hacia la médula en paralelo con el asa de Henle (fig. 1-6).Como resultado, el creciente gradiente osmolar a través de la corteza y de la médulagenerado por el mecanismo contracorriente en el asa de Henle está también en equilibriocon el túbulo colector. A diferencia de cualquier otro segmento de la nefrona, el túbulocolector responde espectacularmente a la ADH, lo que le permite ser muy permeable alagua en presencia de ADH pero impermeable en ausencia de ADH. La activación delreceptor V2 por la ADH estimula a las Gαs y a la adenilciclasa, provocando la inserción delos canales de agua acuaporina 2 desde vesículas preformadas a la membrana apical (fig. 1-5). En presencia de ADH, la concentración urinaria en el túbulo colector puede alcanzarvalores que se aproximan a las concentraciones intersticiales en la papila (en la base del asade Henle). El incremento en la osmolalidad urinaria varía con la concentración circulantede ADH. El papel del túbulo colector cortical es esencial para la producción de una orinaconcentrada. Si los únicos procesos fueran la reabsorción de cloruro sódico sin agua en larama ascendente medular y la reabsorción de agua sin cloruro sódico en el túbulo colectormedular, la orina excretada sería esencialmente isosmótica con respecto al plasma. Esto noocurre, ya que la mayoría del agua se elimina en la corteza. Esta marcada reducción en lallegada de agua al túbulo colector medular permite la reabsorción osmótica de agua en lamédula sin una pérdida sustancial del gradiente osmótico intersticial.

FIGURA 1-6. Relación de los vasa recta con los segmentos tubulares y descripción de los acontecimientos de lamédula renal implicados en la excreción de una orina concentrada. El transporte de cloruro sódico sin agua desde la ramaascendente del asa de Henle diluye el líquido tubular y concentra el intersticio medular y la rama descendente del asa deHenle. Los puntos clave son: a) la rama descendente es absolutamente permeable al agua y de este modo es capaz deequilibrarse osmóticamente con el intersticio, y b) el transporte activo de sodio en la rama ascendente mantiene un gradientede aproximadamente 200 mOsm/kg en cada nivel. Cuando la orina fluye en la rama descendente, se concentra, y el intersticiomantiene este gradiente de 200 mOsm/kg. Obsérvese que la rama descendente del asa de Henle y el túbulo colector tienenidéntica osmolalidad en cada intersticio medular, pero la rama ascendente se mantiene a menos de 200 mOsm/kg debido altransporte activo de sodio. El líquido que abandona la médula en la rama ascendente tiene una osmolalidad de 200 mOsm/kg(menos que el plasma, debido al transporte activo de NaCl). En presencia de hormona antidiurética (ADH), el agua sereabsorbe en el túbulo colector cortical para alcanzar el equilibrio osmótico con el intersticio cortical, que tiene unaosmolalidad similar al plasma (285 mOsm/kg). Como resultado, el líquido que vuelve a la médula en el túbulo colectorcortical es isosmótico respecto al plasma. Sin embargo, la osmolalidad de la orina gradualmente aumenta en el túbulo colector(en presencia de ADH) a medida que el líquido tubular se equilibra con la creciente hiperosmolalidad del intersticio medular.

En ausencia de ADH, el túbulo colector no es permeable al agua y permite la excreciónde una orina diluida sin afectar a la osmolalidad medular. Después de una sobrecargamáxima de agua, por ejemplo, la osmolalidad de la orina en sujetos normales se puedereducir a tan sólo 30-60 mOsm/kg (comparado con la osmolalidad del plasma de 280-290mOsm/kg).

Además de estos pasos básicos, la configuración en horquilla (o asa) de los vasa rectacontribuye de forma importante, ya que minimiza la eliminación del exceso de soluto en elintersticio medular. Los vasa recta descendentes entran en la médula en la unión

corticomedular y descienden hasta el extremo de la papila; luego giran y la rama ascendenteretorna a la corteza. Si los vasa recta continuaran rectos a través de la médula, el equilibrioosmótico con la médula hiperosmótica –por el movimiento osmótico de agua fuera delcapilar hacia en intersticio y por el movimiento de soluto intersticial hacia el capilar–disiparía el gradiente contracorriente y disminuiría la capacidad de concentración. Aunqueesto ocurre en la rama descendente de los vasa recta, estos procesos se revierten cuando ladirección del flujo se invierte en la rama ascendente. El efecto neto es que el líquido quedeja la médula es sólo ligeramente hiperosmótico respecto al plasma y la tonicidad medularse mantiene.

RESUMEN

Aunque la exposición precedente ha considerado cada segmento de la nefrona deforma separada, es importante apreciar que los diferentes segmentos actúan demanera orquestada para mantener el equilibrio hídrico y electrolítico. Esto se puedeilustrar mediante dos ejemplos que se discutirán con más detalle en el capítulo 2.Primero, si el volumen extracelular se reduce debido a la pérdida de líquidos (comocon la diarrea y los vómitos), el riñón intenta compensar minimizando la excreciónde sodio para prevenir una mayor pérdida de volumen. Se activan los mecanismosneurohumorales y hemodinámicos que pueden incrementar la reabsorción de sodioen casi todos los segmentos: la angiotensina II y la noradrenalina actúan en eltúbulo proximal; una bajada en la presión sanguínea inducida por una depleción devolumen actúa en el asa de Henle por medio del fenómeno de natriuresis porpresión, y la aldosterona actúa en los túbulos colectores.

Estos mecanismos de compensación también participan si la pérdida de líquido espor orina y se induce mediante la administración de un diurético de asa, quedisminuye la reabsorción de cloruro sódico en la rama ascendente gruesa del asa deHenle (cap. 4). Esta pérdida de líquido, de nuevo, activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona y el sistema nervioso simpático. Como resultado, elincremento neto en la excreción de sodio debido al descenso en la reabsorción delasa primero se minimiza y a menudo es abolido por una reabsorción aumentada desodio en el túbulo proximal y en los túbulos colectores.

Filtración glomerular

La estimación de la FG es una parte esencial en la valoración de pacientes con

enfermedad renal. La FG total es la suma de los rangos de los filtrados individuales de todaslas nefronas funcionantes, y hay aproximadamente 800.000 nefronas por riñón. Comoresultado, la FG total es un índice de la masa renal funcionante. Así, la estimación de laFG se puede utilizar para evaluar la gravedad y el curso de la enfermedad renal. Porejemplo, una caída de la FG significa que la enfermedad está progresando, mientras que unaumento de la FG es indicativo de, al menos, una recuperación parcial.

Determinantes de la filtración glomerular

Como ocurre con otros capilares, el movimiento de líquido a través del glomérulo se rige

por la ley de Starling, que se determina por la permeabilidad neta de la pared capilarglomerular y los gradientes de presión hidrostática y oncótica:

donde Lp es la unidad de permeabilidad (o porosidad) de la pared capilar, S es la superficiedisponible para la filtración, Pcg y Peb son las presiones hidrostáticas en el capilarglomerular y en el espacio de Bowman, Πp y Πeb son las presiones oncóticas en el plasmaque entra al glomérulo y el espacio de Bowman, y s representa el coeficiente de repulsiónde proteínas a través de la pared capilar (con valores que van desde 0, si es completamentepermeable, a 1, si es completamente impermeable). Ya que el filtrado está esencialmentelibre de proteínas, Πeb es 0 y s es 1. Así:

La reducción de la FG en una enfermedad renal se debe, a menudo, a un descenso en la

permeabilidad neta producida por una pérdida de superficie de filtración inducida poralgunas formas de daño glomerular. Sin embargo, en sujetos normales la FG estáprincipalmente regulada por alteraciones de la Pcg que están mediadas por cambios en laresistencia arteriolar glomerular. La Pcgtambién desempeña un papel en la enfermedadrenal. Por ejemplo, la caída inicial en la permeabilidad glomerular en una patologíaglomerular no necesariamente reduce la FG. En este contexto, cambios en la resistenciaarteriolar pueden incrementar la Pcgy así incrementar el gradiente, favoreciendo la filtracióny, al menos en parte, superando el efecto del descenso de permeabilidad.

Resistencia arteriolar y filtración glomerular

Los capilares glomerulares se interponen entre dos arteriolas: la aferente, o arteriola

precapilar, y la eferente, o arteriola poscapilar. Como resultado, la Pcg está regulada por lainteracción de tres factores: la presión aórtica que perfunde el riñón, la resistencia aferente,que determina el grado por el que la presión arterial renal se transmite al glomérulo, y laresistencia eferente (fig. 1-7). Si, por ejemplo, la Pcg debiera aumentar para contrarrestaruna reducción en la permeabilidad del glomérulo, esto se puede obtener mediante ladilatación aferente y/o constricción eferente.

FIGURA 1-7. Relación entre la resistencia arteriolar glomerular, la filtración glomerular (FG) y el flujo plasmático

renal (FPR). La constricción de la arteriola aferente incrementa la resistencia vascular renal (reduciendo el FPR) y disminuyela presión intraglomerular y la FG, ya que se transmite una menor presión arterial al glomérulo (A). La constricción de laarteriola eferente también desciende el FPR pero tiende a elevar le presión intraglomerular y la FG (B). La dilataciónarteriolar tiene efectos opuestos.

La resistencia arteriolar está parcialmente bajo el control intrínseco miogénico, perotambién puede estar influido por otros factores, que incluyen la retroalimentaciónglomerulotubular, la angiotensina II, la noradrenalina y otras hormonas (cap. 2).

Autorregulación. En vista de la importancia de la Pcg, se podría asumir que pequeñasvariaciones en la presión arterial podrían producir grandes cambios en la FG. Sin embargo,la FG (y el flujo pasmático) es casi constante sobre un relativamente amplio rango depresiones arteriales renales (fig. 1-8). Este fenómeno, presente en otros capilares, sedenomina autorregulación.

La autorregulación en la mayoría de los capilares está mediada por cambios en laresistencia precapilar. En el riñón, por ejemplo, un incremento en el tono de la arteriolaaferente, cuando aumenta la presión de perfusión, puede prevenir la elevación en la presiónque se transmite al glomérulo y un cambio significativo en la Pcg y la FG. Al contrario, laFG se puede preservar mediante la dilatación aferente cuando la presión de perfusión renaldesciende.

Sin embargo, el mecanismo de autorregulación de la FG es más complejo. La angiotensinaII realiza una importante contribución cuando cae la presión de perfusión renal, situaciónen la que el sistema renina-angiotensina se activa. La angiotensina II aumentapreferentemente la resistencia en la arteriola eferente, previniendo así el descenso de la Pcgen presencia de hipotensión.

La contribución de la angiotensina II a la autorregulación se muestra en la figura 1-8. Enanimales normales, la FG comienza a caer sólo cuando hay una acusada reducción de lapresión de perfusión renal. Esta limitación presumiblemente se debe, en parte, a la máximadilatación de la arteriola aferente. En comparación, la FG comienza a caer con una presiónde perfusión renal mayor en animales pretratados con un antagonista de la angiotensina II.Sin embargo, incluso en esta situación, la capacidad de autorregulación se mantiene conuna reducción inicial en la presión de perfusión renal. Esta autorregulación, con levesreducciones en la presión de perfusión, es mediada por la retroalimentaciónglomerulotubular (v. próxima sección) y los receptores de distensión.

FIGURA 1-8. Autorregulación de la filtración glomerular (FG), expresada como un porcentaje sobre los valorescontrol, cuando la presión de la arteria renal se reduce desde un valor basal de 125 mmHg en perros. Los cuadradosrepresentan los animales control en los que la FG se mantuvo hasta que la presión de perfusión renal se redujosignificativamente. Los círculos representan animales con perfusión intrarrenal de un antagonista de la angiotensina. En estecontexto, la FG no se mantiene tan correctamente. Aunque no se muestra, la autorregulación también se aplica cuando lapresión de la arteria renal está inicialmente aumentada.

El estrechamiento de las arterias renales (estenosis de la arteria renal) es unacausa relativamente frecuente de hipertensión grave o refractaria y normalmente sedebe a lesiones ateroscleróticas en pacientes mayores. ¿Qué ocurre con la FG en unriñón estenótico cuando la presión arterial se reduce con agentes antihipertensivosque actúan de forma independiente a la angiotensina II? ¿Será diferente la respuestasi se administra un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina que reduce laformación de angiotensina II?

Retroalimentación glomerulotubular. En parte, la FG se autorregula por la cantidad delíquido suministrado a las células especializadas en la mácula densa, que comienza al finalde la rama ascendente gruesa cortical del asa de Henle. Estas células perciben los cambiosen la llegada y posterior reabsorción de cloro, proceso mediado por el cotransportador Na+-K+-2Cl− en la membrana apical (figs. 1-3 y 1-9). Por ejemplo, si una reducción en lapresión de perfusión renal inicialmente reduce la FG, llegará menos cloro a la máculadensa; esto iniciará una respuesta local (por un mecanismo que parece implicar a laadenosina y/o la producción local de óxido nítrico [NO]), que produce secuencialmente ladilatación de la arteriola aferente y un aumento en la Pcg, con el retorno de la FG haciavalores normales. Esto restaura el flujo de la mácula densa (de ahí el nombre deretroalimentación glomerulotubular). Por el contrario, la arteriola aferente se vasoconstriñey la FG cae si se incrementa la perfusión renal que produce un aumento de la FG.

FIGURA 1-9. Aparato yuxtaglomerular y en la retroalimentación glomerulotubular. El aparato yuxtaglomerular y lascélulas de la mácula densa al principio del túbulo distal se encuentran muy próximas. La llegada de cloro es percibida por elcotransportador Na+-K+-2Cl− en la rama ascendente gruesa y la retroalimentación regula la filtración glomerular. Laliberación de renina también se regula en este lugar (cap. 2).

Estas observaciones sugieren que una de las funciones principales de la auto-rregulaciónes no sólo el mantenimiento de la FG sino también el mantenimiento del flujo distal en unrango relativamente constante. Como ya se ha descrito, la mayor parte del volumen filtradose reabsorbe en el túbulo proximal y en el asa de Henle, mientras que los cambioscualitativos finales (reabsorción de sodio y agua, secreción de potasio) tienen lugar en lostúbulos colectores. Sin embargo, los túbulos colectores tienen una capacidad reabsortivatotal relativamente limitada. De este modo, la autorregulación de la FG y del flujo distalpreviene que la capacidad reabsortiva distal se vea sobrepasada, un problema que podríaconducir a pérdidas de sodio y agua que supusieran una amenaza para la vida.

Es importante resaltar que las células de la mácula densa tienen, al menos, dos funcionesdiferentes: la mediación de la retroalimentación glomerulotubular y la regulación de laliberación de renina por las células yuxtaglomerulares en la arteriola aferente (cap. 2). Unacaída en el aporte distal de cloro causará una dilatación aferente por la retroalimentaciónglomerulotubular y aumentará la secreción de renina, provocando la constricción eferente.Estos cambios tenderán a incrementar la FG, aumentando el flujo en la mácula densa hacia

la normalidad.Los efectos intrarrenales de la autorregulación y la retroalimentación glomerulotubular

son importantes en la regulación diaria de la hemodinámica renal en sujetos normales. Estosprocesos también ayudan a prevenir un incremento en la FG con hipertensión sistémica ouna reducción en la FG con una isquemia selectiva renal debido a la estenosis de la arteriarenal.

Una enfermedad glomerular primaria tiende a disminuir la FG por lareducción del área de superficie disponible para la filtración. ¿Cuál es la respuestaautorreguladora para este cambio?

Influencias neurohumorales. Una reducción de la presión de perfusión renal en elpaciente se debe, en la mayoría de los casos, a la depleción de volumen circulante efectivo(como ocurre con las pérdidas de líquido gastrointestinales o la insuficiencia cardíacacongestiva; cap. 2), más que a una isquemia selectiva renal. En estas alteraciones, lahipoperfusión sistémica conduce a un aumento de la liberación de los vasoconstrictoresangiotensina II y noradrenalina. La angiotensina II incrementa la resistencia en la arteriolaeferente más que en la arteriola aferente, mientras que la noradrenalina afecta de formasimilar a ambas arteriolas. El efecto neto es la vasoconstricción renal (no la vasodilatación,como con la auto-rregulación pura), una marcada reducción en el flujo plasmático renal yuna ligera caída o incluso ausencia de cambios en la FG debido al efecto de la constriccióneferente. Esto es una adaptación fisiológica apropiada, ya que preferencialmente desvía lasangre a la circulación cerebral y coronaria mientras que se mantiene la FG y, por lo tanto,la capacidad excretora.

Estos efectos vasoconstrictores son contrarrestados por las prostaglandinasvasodilatadores renales. La angiotensina II y la noradrenalina estimulan la producciónglomerular de prostaglandinas. El descenso resultante del tono arteriolar por lasprostaglandinas previene la excesiva isquemia renal. Esta adaptación es importanteclínicamente, ya que es muy extendido el uso de antiinflamatorios no esteroideos para tratarla artritis y otras enfermedades. Estos fármacos inhiben la producción de prostaglandinas ypueden provocar un descenso agudo de la FG (filtración glomerular) en sujetos susceptiblescon depleción de volumen y que, por lo tanto, tienen altos valores de angiotensina II ynoradrenalina. Por otra parte, los sujetos normales tienen un pequeño riesgo, ya que enausencia de concentraciones altas de vasoconstrictores, la tasa de producción deprostaglandinas renales es relativamente baja.

Estimación clínica de la filtración glomerular

Como se ha descrito antes, la estimación de la FG se utiliza clínicamente para valorar la

gravedad y el curso de la lesión renal. La cuantificación de la FG se basa en el concepto deaclaramiento. Consideremos un compuesto como el polisacárido inulina (no insulina) o un

isótopo radiactivo, como el iotalamato, con las siguientes propiedades:

1 Ser capaz de alcanzar una concentración estable en plasma.2 Ser filtrado libremente por el glomérulo.3 No reabsorberse, secretarse, sintetizarse o metabolizarse en el riñón.

Con estas características, un compuesto como la inulina tendrá la siguiente relación:

Inulina filtrada = Inulina excretada

La inulina filtrada es igual a la FG multiplicado por la concentración de inulina en plasma(Pin), y la inulina excretada es igual al producto de la concentración de inulina en orina y elflujo urinario (V, en mililitros por minuto o litros por día). Así:

El término (Uin × V)/Pin se denomina aclaramiento de inulina y es una medida precisa de

la FG. El aclaramiento de inulina, en ml/min, se refiere al volumen de plasma aclarado deinulina mediante la excreción renal. Si, por ejemplo, se excretan 1,2 mg de inulina porminuto (Uin × V) y el Pines 1,0 mg/dl (o, para mantener las unidades correspondientes, 0,01mg/ml), el aclaramiento de inulina es de 120 ml/min (1,2/0,01); es decir, 120 ml de plasmahan sido aclarados mediante la excreción urinaria de los 1,2 mg de inulina.

Aclaramiento de creatinina

A pesar de su precisión, el aclaramiento de inulina o de isótopos radiactivos es demasiadocomplicado y caro para su uso clínico habitual. El método más común utilizado paraestimar la FG es el aclaramiento de creatinina:

La creatinina deriva del metabolismo de la creatina en el músculo esquelético. Como una

perfusión de inulina, su concentración en plasma es relativamente es table, se filtralibremente en el glomérulo y no se reabsorbe, sintetiza o metaboliza en el riñón. Sinembargo, una cantidad variable de creatinina se secreta en la orina en el túbulo proximal.Como resultado, la excreción de creatinina es mayor que la creatinina filtrada en un 10-20% en sujetos normales; así, el aclaramiento de creatinina tenderá a sobreestimar la FG enese mismo 10-20%. Afortunadamente, esto se contrarresta por una sobreestimación de casila misma magnitud en la cuantificación de la concentración de creatinina plasmática. Elplasma –pero no la orina– contiene cromógenos que no son creatinina (como la acetona yel ácido ascórbico) que se cuantifican como creatinina debido al uso común del ensayocolorimétrico de picrato alcalino. Por lo tanto, la sobreestimación de creatinina en orina y

en plasma tienden a anularse una a otra, de lo que resulta una determinación relativamenteexacta de la FG.

El aclaramiento de creatinina se determina normalmente mediante el uso de sangre venosapara calcular la concentración plasmática de creatinina y una muestra de orina de 24 h paracalcular el volumen urinario y la concentración de creatinina urinaria. Los valores normalesen adultos para el aclaramiento de creatinina son 95 ± 20 ml/min en mujeres y 120 ± 25ml/min en hombres.

Limitaciones. Con el aclaramiento de creatinina pueden darse dos errores. El primero esuna infraestimación de la verdadera FG debido a una recogida de orina incompleta por elpaciente. La relativa constancia en la producción de creatinina –y por lo tanto en laexcreción de creatinina en estado de equilibrio– se puede utilizar para valorar la correctarecogida por parte del paciente. La producción de creatinina varía directamente con la masamuscular (que disminuye con la edad) y, en menor medida, con la ingesta de carne (que esfuente de creatinina). En adultos menores de 50 años, la excreción de creatinina diariadebería ser de 20 a 25 mg/kg (177 a 221 μmol/kg) de peso corporal magro en hombres y 15a 20 mg/kg (133 a 177 μmol/kg) de peso corporal magro en las mujeres. A partir de los 50 a90 años hay una disminución progresiva del 50% en la excreción de creatinina (hasta unos10 mg/kg en hombres), debido principalmente a la caída en la masa muscular. Valores muypor debajo de los esperados sugieren una recogida incompleta o una malnutrición grave queconduce a una pérdida de masa muscular.

Una mujer de 43 años de edad y 65 kg de peso es evaluada por una posibleenfermedad renal. La concentración de creatinina plasmática es de 1,2 mg/dl, elvolumen de la muestra urinaria de 24 h es de 1.080 ml, y la concentración de lacreatinina en orina es de 72 mg/dl. Calcular el aclaramiento de creatinina en ml/min.El rango de excreción de creatinina, ¿sugiere que la muestra de orina está completa?

Como se ha mencionado, un segundo error frecuente es la sobreestimación de la FGdebido a la secreción de creatinina. Aunque la secreción de creatinina sólo supone el 15%de la creatinina urinaria cuando la FG es normal, la bomba secretora no está aún saturada.Como resultado, el aumento en la concentración de creatinina plasmática que acompañauna caída en la FG conlleva una mayor secreción de creatinina, que puede explicar hasta el35% de la creatinina urinaria en la enfermedad avanzada. En esta situación, el aclaramientode creatinina puede sobreestimar significativamente la FG verdadera, enmascarando lagravedad de un descenso en la función renal. Por ejemplo, en un estudio el aclaramiento decreatinina era normal (> 90 ml/min) en la mitad de los pacientes con una FG verdadera de61 a 70 ml/min y en un cuarto de los pacientes con una FG verdadera de sólo 51 a 60ml/min.

Se ha sugerido que en pacientes con enfermedad moderada o avanzada se puede obteneruna estimación de la FG más exacta promediando los aclaramientos de creatinina y urea. La

urea, un producto final del metabolismo proteico, se filtra, y luego alrededor del 50% sereabsorbe. Así, el aclaramiento de urea infraestimará la FG, un cambio que contrarrestará lasobreestimación por el aclaramiento de creatinina cuando estos dos valores seanpromediados.

Concentración de creatinina plasmática y filtración glomerular

El conocimiento exacto de la FG no es necesario en la mayoría de situaciones clínicas.Los valores en plasma de algunos fármacos normalmente excretados por los riñones sepueden controlar por los efectos potencialmente tóxicos (como la digoxina o un antibióticoaminoglucósido). En pacientes con enfermedad renal, por otra parte, es importante saberaproximadamente cuánta función se ha perdido y si la FG está cambiando. Esto confrecuencia se puede determinar cuantificando solamente la concentración de creatinina enplasma, una prueba mucho más simple que el aclaramiento de creatinina.

En un sujeto en estado de equilibrio en el cual la concentración de creatinina plasmáticaes estable:

Excreción de creatinina = Producción de creatinina

la excreción de creatinina es aproximadamente igual a la cantidad de creatinina filtrada(FG × concentración de creatinina plasmática), mientras que la tasa de producción decreatinina es relativamente constante. Si en la ecuación se efectúan estas sustituciones,entonces:

Así, la concentración de creatinina plasmática varía inversamente con la FG. Porejemplo, si la FG cae en un 50%, la filtración de creatinina y la posterior excreción tambiéndisminuirán. Como resultado, la creatinina nuevamente producida se acumulará en elplasma hasta que la carga filtrada otra vez iguale al rango de producción. Esto ocurrirácuando la concentración de creatinina en plasma se haya incrementado dos veces,excluyendo la contribución de la secreción de creatinina:

En adultos, el rango de concentración de creatinina en plasma es de 0,8 a 1,3 mg/dl enhombres y 0,6 a 1,0 mg/dl en mujeres (las mujeres tienen una menor masa muscular y, portanto, una menor producción de creatinina). La producción de creatinina puede tambiénverse influida por la ingesta de carne, que contiene creatina, el precursor de la creatinina.Por ejemplo, la concentración de creatinina en plasma puede descender un 15% con lainstauración de una dieta sin carne, sin cambios en la FG.

La relación recíproca ideal entre la FG y la concentración de creatinina en plasma semuestra en la curva de la figura 1-10. En esta relación cabe hacer hincapié en tres puntos:

La relación es válida sólo en estado de equilibrio cuando la concentración decreatinina plasmática es estable. Si, por ejemplo, la FG de repente cesa, laconcentración de creatinina en plasma será aún normal durante las primeras pocashoras, ya que no ha habido tiempo para que la creatinina no excretada se acumule.

La forma de la curva es importante, ya que hay una relación variable entre un cambioen la concentración de creatinina en plasma y el grado de cambio del FG. Unaaparentemente pequeña elevación en la concentración de creatinina plasmática desde1,0 a 1,5 mg/dl refleja una gran caída en la FG de 120 a 80 ml/min. En comparación,un incremento importante en la concentración de creatinina plasmática de 5 a 10mg/dl, en un paciente con insuficiencia renal avanzada, representa un descensorelativamente pequeño en la FG: de 24 baja a 12 ml/min.

FIGURA 1-10. Relación entre la filtración glomerular verdadera (FG medida por el aclaramiento de inulina) y laconcentración de creatinina en plasma en 171 pacientes con enfermedad glomerular. Los círculos rojos unidos por la líneacontinua representan la relación que existiría si la creatinina fuera excretada solamente por filtración glomerular; la líneapunteada representa el límite superior de la concentración de creatinina en plasma normal de 1,4 mg/dl. Sin embargo, en lospacientes (círculos oscuros), las variaciones en la FG de entre 120 y 60 ml/min se asocian a menudo con una concentración decreatinina en plasma que permanece en el intervalo normal debido a la secreción de creatinina aumentada. Esta última se llegaa saturar a una concentración de creatinina plasmática por encima de 1,5 a 2 mg/dl; por tanto, la concentración de creatininaplasmática aumenta, como es de esperar, con más reducciones de la FG.

La forma de la curva también depende de la tasa de producción de creatinina, que esprincipalmente determinada por la masa muscular. La línea horizontal continua en la

figura 1-10 muestra que una concentración de creatinina en plasma de 1,4 mg/dlrepresenta un rango de aclaramiento de 30 a 100 ml/min. Este amplio rango revela lanecesidad de interpretación de la creatinina plasmática en función de la edad y el pesodel paciente. Una creatinina sérica de 1,4 mg/dl puede reflejar una FG de 120 ml/minen un hombre joven musculoso, mientras que una mujer mayor frágil, que tiene muchomenos músculo, puede tener una FG mucho menor con la misma concentración decreatinina en plasma. La siguiente fórmula se ha utilizado para valorar los efectos delpeso corporal y de la edad en la masa muscular y, por lo tanto, en la relación entre laconcentración de creatinina plasmática y la FG:

Este valor debería multiplicarse por 0,85 en mujeres, pues en ellas el músculo supone unamenor fracción del peso corporal.

Usando esta fórmula, que se correlaciona bastante con una medida simultánea delaclaramiento de creatinina, puede observarse que una concentración de creatinina enplasma de 1,0 mg/dl, aparentemente normal, representa un aclaramiento de creatinina desólo 36 ml/min en una mujer de 50 kg y 80 años de edad. Se observan resultados similaresen pacientes desnutridos, así como en pacientes con cirrosis hepática avanzada.

En resumen, la concentración de creatinina plasmática en estado de equilibrio varíainversamente con la FG. Como resultado, las medidas seriadas de la concentración decreatinina en plasma se utilizan en la clínica para controlar a los pacientes con enfermedadrenal. Un aumento en la concentración de creatinina en plasma indica la progresión de laenfermedad, mientras que una caída sugiere la recuperación de la función renal (asumiendoque la masa muscular no ha descendido). Es también presumible que un valor establerefleje una enfermedad estable, aunque esto pudiera no ser una asunción precisa.

Un hombre de 76 años de edad y 70 kg de peso ha sido incapaz de orinardurante varios días debido a la obstrucción de la uretra por un aumento de tamañode la próstata. La presión en la nefrona aumentará la presión intratubular y hará quela FG descienda hasta valores muy bajos. Se colocó un catéter en la vejiga urinariapara liberar la obstrucción. En las siguientes 24 h, la concentración de creatinina enplasma desciende desde 6 mg/dl al valor previo basal de 1,3 mg/dl. ¿Qué explica estareducción en la concentración de creatinina plasmática?

Limitaciones. Puede darse una significativa progresión de la lesión con poca o ningunaelevación en la concentración de creatinina plasmática, particularmente en pacientes conuna FG por encima de 60 ml/min. Tres factores pueden contribuir a este problema; dos deellos previenen o minimizan cualquier reducción en la FG, y el otro minimiza el aumentoen la concentración de creatinina plasmática cuando la FG cae:

Como se expone en la pregunta 4, las enfermedades glomerulares pueden causar unsustancial descenso en la permeabilidad glomerular por la disminución de la superficiedisponible para la filtración. No obstante, la FG se mantiene inicialmente en valoresnormales o casi normales mediante una elevación compensadora en la presiónintraglomerular que puede ser mediada por la retroalimentación glomerulotubular.

La pérdida de nefronas por cualquier causa provoca una elevación compensadora enla FG por encima de lo normal en las nefronas restantes con función normal. Entre el25 y el 30% de las nefronas se pueden perder con una pequeña reducción o sinreducción alguna en la FG debido a esta adaptación. Incluso la pérdida de un riñón,como en una donación de riñón para trasplante renal, provoca un descenso del totalde la FG de sólo el 20-25%. Esto significa que la tasa de filtración en cada gloméruloen el riñón que permanece podría incrementarse un 50% de media.

Una vez que la FG cae, el aumento en plasma de la concentración de creatinina, comoya se ha descrito, se minimizará mediante el incremento de la secreción de creatinina.

El efecto potencial de la secreción aumentada de creatinina se ilustra en la figura 1-8.Aunque la disminución de la FG de 120 a 60 ml/min debería idealmente inducir unaumento al doble de la concentración de creatinina plasmática, muchos pacientes presentansólo un pequeño incremento (tan pequeño como de 0,1 a 0,2 mg/dl) en la concentración decreatinina plasmática, que a menudo permanece en el rango normal. De este modo, un valorestable en el rango normal o alto-normal no necesariamente refleja una enfermedad estable.Sin embargo, la concentración de creatinina plasmática aumenta como es de esperar conreducciones de la FG en enfermedades más avanzadas (concentración de creatininaplasmática mayor de 1,5 a 2 mg/dl), presumiblemente debido a la saturación del mecanismosecretor.

Nitrógeno ureico en sangre y filtración glomerular

Los cambios en la FG también pueden detectarse por alteraciones en la concentración de

urea en la sangre, medida como nitrógeno ureico en sangre (BUN). Como la concentraciónde creatinina en plasma, el BUN se excreta por filtración glomerular y tiende a variarinversamente con la FG.

Sin embargo, esta relación es menos predecible, pues hay dos factores que pueden afectaral BUN sin cambios en la FG (o concentración de creatinina plasmática). Primero, laproducción de urea no es constante. La urea se forma del metabolismo hepático de losaminoácidos que no son utilizados para la síntesis proteica. La desaminación del ácidoamino provoca la generación de amonio (NH3), que entonces es convertido en urea en unareacción que se puede resumir así:

De este modo, la producción de urea y BUN se incrementa con una dieta rica en proteínaso con una rotura tisular aumentada; contrariamente, una dieta baja en proteínas o unaenfermedad hepática reducirá la producción de urea y el BUN.

Segundo, aproximadamente el 50% de la urea filtrada se reabsorbe, la mayor parte en eltúbulo proximal, cuando la urea se mueve pasivamente siguiendo la reabsorción de sodio yagua. Así, la reabsorción proximal incrementada, cuando ocurre de forma apropiada enestados de hipovolemia, aumenta el BUN en desproporción a cualquier cambio en la FG oen la concentración de creatinina en plasma (v. en el cap. 11 cómo esta relación puede serútil en el diagnóstico diferencial de la insuficiencia renal aguda).

RESPUESTAS

1 La reabsorción incrementada de sodio y agua aumentará la concentración deurea en el líquido tubular, causando un aumento en la reabsorción pasiva dela urea. Esto reducirá la excreción de urea y, por tanto, incrementará laconcentración de BUN. Esta elevación selectiva en el BUN es, en el apropiadocontexto clínico, sugestiva de pérdida de volumen y de descenso de perfusiónrenal como causa de la disfunción renal, más que un daño renal intrínseco(cap. 11).

2 La reabsorción de calcio caerá, ya que el descenso en el cotransportadorNa+-K+-2Cl−resultará en un menor reciclaje de potasio y, por tanto, en unadisminución en el gradiente eléctrico positivo luminal, que conduce altransporte pasivo de calcio en este segmento. Esta capacidad paraincrementar la excreción de calcio convierte al diurético de asa en una de lasprincipales indicaciones en la terapia de la hipercalcemia.

3 La presión intrarrenal distal a la estenosis debería ser menor que la presiónarterial. Por tanto, si se corrige la hipertensión sistémica, la presión renaldistal se reducirá por debajo de lo normal. No obstante, la autorregulaciónmantendrá la FG a menos que la estenosis sea tan grave o que la presiónsistémica sea tan baja que la presión intraglomerular caiga por debajo delrango de la autorregulación. La administración de un inhibidor de la enzimaconvertidora de la angiotensina tenderá a reducir la FG por su interferenciacon la regulación mediada por angiotensina II en la arteriola eferente. Así, lacombinación de una reducción del flujo aferente distal de la estenosis y lainhibición de los mecanismos normales reguladores eferentes por el inhibidorde la enzima convertidora de angiotensina pueden ocasionar una insuficienciarenal aguda (si existe estenosis bilateral o estenosis unilateral en un riñónúnico).

4 La caída en la FG conllevará un descenso de la llegada de líquido a la máculadensa, a la activación de la retroalimentación glomerulotubular, a la dilataciónde la arteriola aferente y al incremento en la presión intraglomerular querestablecerá la FG y el flujo de la mácula densa a valores normales. Así, la FGinfraestimará la grave-dad del daño glomerular, ya que el daño sustancialpuede ocurrir sin caída significativa de la FG. Además, la elevacióncompensadora en la presión intraglomerular podría ser una mala adaptacióna largo plazo, ya que la hipertensión intraglomerular puede producir lesiónglomerular progresiva, independiente de la actividad de la enfermedadsubyacente (cap. 10).

5 El aclaramiento de creatinina es de 45 ml/min. La creatinina total en orina es1.080 ml/24 h × 72 mg/dl = 777 mg/24 h:

que es la mitad del valor esperado. La excreción total de creatinina de 777 mgestá muy por debajo de lo esperado de 15 a 20 mg/kg (975 a 1.000 mg), loque sugiere una recogida incompleta.

6 La FG muy bajo durante el período de la casi completa obstrucción del tractourinario causó la acumulación de creatinina en el plasma. La liberación de laobstrucción permitió que la FG volviera a los valores casi normales. Sinembargo, una FG normal con una concentración de creatinina plasmática, quees más de cuatro veces lo normal (6 frente a 1,3 mg/dl), significa que lacarga de creatinina filtrada es también inicialmente más de cuatro veces lonormal y, por tanto, más de cuatro veces la tasa de producción de creatinina.Como resultado, la concentración de creatinina plasmática descenderá hastavalores normales.

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2

REGULACIÓN DELEQUILIBRIO HIDROSALINO

CASOCLÍNICO

Mujer de 63 años de edad diagnosticada de hipertensión esencial moderada en una visitade rutina. Se le aconseja una dieta pobre en sal, pero el efecto antihipertensivo es reducido.Consecuentemente, se le añaden 25 mg de hidroclorotiazida, un diurético tipo tiazida queinhibe la reabsorción de cloruro sódico en el túbulo distal. Cinco días más tarde presentaaletargamiento y dice sentirse muy débil.

La exploración física muestra a una mujer cansada sin aparente situación de urgenciaaguda. Su presión arterial es ahora de 130/85 mmHg, y su peso está 2,5 kg por debajo de suvalor basal. El resto de la exploración es anodina; sin signos neurológicos focales.

Los resultados de laboratorio iniciales son:

OBJETIVOS

Tras la lectura de este capítulo, usted conocerá cada uno de lossiguientes temas:

La relación entre el equilibrio de agua y la regulación de la osmolalidadplasmática, determinada principalmente por la concentración de sodio enplasma.

Las diferencias fundamentales entre osmorregulación y regulación delvolumen, recalcando el papel de las alteraciones en la excreción de sodio yde agua.

El papel de la presión osmótica en la determinación de la distribución delagua entre las células y el líquido extracelular.

Los roles del sistema renina-angiotensina-aldosterona, del péptidonatriurético auricular y de la hormona antidiurética en la regulación delequilibrio de sodio y de agua.

Los conceptos de estado de equilibrio (cuando se aplica al equilibriohidroelectrolítico) y de volumen circulante eficaz.

Introducción

El equilibrio de agua y el de sodio están regulados independientemente por vías

específicas diseñadas para prevenir grandes cambios en la osmolalidad plasmática(determinada principalmente por la concentración de sodio en plasma) y el volumencirculante eficaz. Las diferencias entre estas vías se pueden apreciar considerando lasmanifestaciones clínicas del deterioro de dicha regulación:

Exceso de agua: hiponatremia (concentración plasmática de sodio baja). Déficit de agua: hipernatremia (concentración plasmática de sodio alta). Exceso de sodio: edema. Déficit de sodio: depleción de volumen.

Aunque estos trastornos se tratan en los capítulos siguientes, este capítulo gira en torno aun punto central: la concentración plasmática de sodio se regula por cambios en elequilibrio de agua, no por cambios en el equilibrio de sodio o de volumen.

Papel fisiológico de la presión osmótica

Una aproximación a la regulación del equilibrio de agua comienza con los procesos de

ósmosis y de presión osmótica, que se entienden fácilmente a partir del simple experimento

de la figura 2-1. En un vaso de precipitación se coloca agua destilada en doscompartimentos separados por una membrana totalmente permeable al agua pero no alcloruro sódico (NaCl). Las moléculas de agua tienen un movimiento aleatorio y puedendifundir a través de una membrana por un mecanismo similar al de la difusión de solutos.Cuando un soluto como el NaCl se añade a un compartimento, las fuerzas cohesivasintermoleculares reducen el movimiento (o actividad) aleatorio de las moléculas de agua enese compartimento. Ya que el agua se desplazará desde un área de alta actividad a uno debaja actividad, el agua fluirá al compartimento que contiene solutos.

FIGURA 2-1. Efecto de la adición de cloruro sódico en la distribución de líquido en un vaso de precipitación rígidoseparado en dos compartimentos por una membrana semipermeable: permeable al agua pero no al cloruro sódico. La adiciónde soluto disminuye el movimiento aleatorio del agua y provoca la difusión de ésta al compartimento que contiene soluto enuna proporción más rápida que la difusión en dirección opuesta. En un compartimento rígido, como en este experimento, lafuerza neta que promueve el movimiento del agua se puede medir como la presión osmótica.

Este incremento en el volumen del compartimento que contiene solutos aumentará lapresión en él; esta presión hidrostática se puede medir por la altura de la columna delíquido por encima del compartimento. El equilibrio se alcanzará cuando la presiónhidrostática, que tiende a rechazar al agua en el compartimento sin solutos, sea igual a lasfuerzas osmóticas generadas por la adición de NaCl, que tiende a causar el movimiento delagua en dirección opuesta. Esta presión de equilibrio se llama presión osmótica.

La presión osmótica generada por un soluto es proporcional al número de partículas desoluto, no al tamaño, al peso o a la valencia de las partículas. Ya que 1 mol de cualquiersustancia no disociable tiene el mismo número de partículas (6,02 × 1023), la presiónosmótica se determina por las concentraciones molares de los solutos presentes.

La unidad de medida de la presión osmótica es el osmol. Un osmol se define como 1 g depeso molecular (o 1 mol) de cualquier sustancia no disociable. Sin embargo, en líquidos

fisiológicos relativamente diluidos es más apropiado usar las unidades de milimoles ymiliosmoles (una milésima de mol). Por ejemplo, la glucosa tiene un peso molecular de180; así, 180 mg es igual a 1 milimol y puede potencialmente generar una presión osmóticade 1 miliosmol. En comparación, 1 milimol de cloruro sódico generará aproximadamente 2miliosmoles debido a su disociación en iones sodio y cloro.

Los solutos generan una presión osmótica por su imposibilidad para atravesar membranas.Sin embargo, algunos solutos, como la urea, pueden atravesar membranas libremente.Como resultado, la adición de urea a un compartimento conducirá a un nuevo equilibrioque se alcanza cuando la urea entra en el compartimento sin soluto, más que por elmovimiento de agua en dirección opuesta. De este modo, no se genera presión osmótica enel estado de equilibrio y la urea se llama osmol ineficaz. Los mismos principios se aplican aotros solutos solubles en lípidos, como el etanol. Se pueden alcanzar valores relativamentealtos de etanol en plasma en un paciente que está bebido, pero habrá pocos cambios en lapresión osmótica plasmática efectiva y, por tanto, en la distribución de agua.

Presión osmótica y distribución del agua corporal

La presión osmótica es importante fisiológicamente, ya que determina la distribución del

agua corporal entre los diferentes compartimentos de líquidos. En adultos normales, el aguarepresenta entre el 55 y el 60% del peso corporal magro en hombres y entre el 45 y el 50%en mujeres. El tejido adiposo no contiene agua y no se incluye en este cálculo. El aguacorporal se encuentra principalmente en dos compartimentos separados por la membranacelular: dentro de las células (líquido intracelular) y en el espacio extracelular (líquidoextracelular). El líquido extracelular, a su vez, se divide en dos compartimentos: el líquidointersticial, que baña a las células, y el compartimento intravascular, que contiene el aguadel plasma. Estos espacios de líquido extracelular están separados por la pared capilar.

Debido a que virtualmente todas las membranas y capilares periféricos son permeables alagua, la distribución de agua entre estos compartimentos está totalmente determinada por lapresión osmótica. Cada compartimento tiene un soluto que está principalmente limitado aese compartimento y, por lo tanto, arrastra agua al compartimento: las sales de potasio enlas células; las sales de sodio en el líquido intersticial, y las proteínas (particularmentealbúmina) en el plasma (fig. 2-2). La distribución de potasio y de sodio está principalmentedeterminada por las bombas Na+-K+-ATPasa en las membranas celulares que transportanactivamente sodio fuera de las células y potasio dentro de ellas.

En comparación, el sodio es capaz de atravesar libremente la pared capilar, y por elloactúa como un osmol ineficaz en el lugar que separa los compartimentos intersticiales delos intravasculares. Sin embargo, las proteínas plasmáticas, mucho más grandes, no puedendifundir fácilmente a través del capilar. Como resultado, estas macromoléculas son losprincipales solutos efectivos en el plasma, y la presión que generan para mantener al aguaen el espacio vascular se llama presión oncótica del plasma. Se podría sospechar que bajo

este gradiente osmótico favorable el agua se podría mover continuamente desde elintersticio al espacio vascular. Sin embargo, esto no ocurre, ya que la presión oncóticaplasmática se contrarresta con la presión hidrostática del capilar (generada por lacontracción cardíaca), que tiende a causar movimiento de agua en la dirección opuesta. Estarelación se describe en detalle en el capítulo 4.

FIGURA 2-2. Representación esquemática de los factores osmóticos que determinan la distribución del agua corporalentre sus tres compartimentos principales: sales de potasio en el líquido intracelular; sales de sodio en el líquido intersticial yproteínas en el agua plasmática.

Relación entre osmolalidad plasmática y concentración de sodio

Ya que la osmolalidad es prácticamente igual en todos los compartimentos líquidos, la

osmolalidad del agua corporal puede estimarse simplemente midiendo la osmolalidad delplasma. Esta última se puede estimar a partir de la siguiente fórmula:

Ya que el sodio es el catión extracelular principal, la concentración plasmática de sodio

(Nap) está multiplicada por 2 para tener en cuenta la contribución osmótica de los anionesacompañantes (principalmente cloro y bicarbonato). Las concentraciones de glucosa (pesomolecular, 180 g/mol) y de nitrógeno ureico en sangre (BUN; 28 g/mol) se dividen por 18 y2,8, respectivamente, para convertirlas desde las unidades frecuentemente utilizadas demg/dl a mmol/l. La concentración normal de sodio en plasma está entre 139 y 143 mmol/l(o mEq/l, ya que la valencia del sodio es 1), y la osmolalidad normal del agua corporal estáentre 280 y 290 mOsm/kg.

En sujetos normales, la osmolalidad del plasma efectiva se puede simplificar en:

La glucosa se puede ignorar, ya que está presente en mucho menor concentración (menosde 6 mmol/l) que las sales de sodio, y la urea se puede ignorar debido a que está presenteen bajas concentraciones y es un osmol ineficaz.

Estas observaciones ilustran una importante diferencia entre la osmolalidad, que se mideen el laboratorio y refleja el número total de partículas en solución, y la presión osmótica,que determina la distribución del líquido y refleja el número de partículas osmóticamenteactivas en solución.

La urea contribuye a la osmolalidad del plasma pero no a la presión osmótica. El sodio contribuye a la osmolalidad del plasma y a la presión osmótica en lamembrana celular pero no en la pared capilar (fig. 2-2).

Las proteínas plasmáticas, particularmente la albúmina, son el principal determinantede la presión oncótica del plasma (ya que son esencialmente los únicos osmolesefectivos en el plasma). Sin embargo, la albúmina (peso molecular, 69.000) nocontribuye a la osmolalidad plasmática, ya que una concentración normal dealbúmina en plasma de 4 g/dl o 40 g/l representa menos de 1 mmol/l o 1 mOsm/kg.

Osmorregulación y regulación del volumen

A menudo se piensa que la relación entre la osmolalidad del plasma y la concentración de

sodio en plasma refleja la importancia del equilibrio de sodio en la osmorregulación. Sinembargo, son procesos separados, ya que la osmolalidad del plasma se regula por cambiosen la ingesta de agua y la excreción de agua, mientras que el equilibrio de sodio se regulapor cambios en la excreción de sodio.

Las diferentes características de la osmorregulación y la regulación del sodio se ilustranevaluando los efectos de la adición de NaCl solo (como cuando se comen patatas fritassaladas), de agua sola (cuando se bebe pero no se excreta), o sal y agua isotónica (como conuna perfusión de suero fisiológico isotónico, que tiene una concentración de sodio similar ala del agua del plasma). Los resultados de estos experimentos se resumen en la tabla 2-1.

Cuando se ingiere sodio sin agua, el exceso de sodio se mantiene en el espacioextracelular, donde aumenta la concentración de sodio en plasma y la osmolalidad delplasma. El incremento en la osmolalidad resultará, como en la figura 2-1, en elmovimiento osmótico de agua fuera de las células al espacio extracelular hasta que laosmolalidad sea la misma en los dos compartimentos. El efecto neto es lahipernatremia (elevada concentración de sodio en plasma), la elevación en laosmolalidad del plasma, el incremento del volumen de líquido extracelular y lareducción equivalente en el volumen del líquido intracelular. Obsérvese que el efectoosmótico de la adición de sodio se distribuye por todo el agua corporal inclusocuando el sodio se restringe al líquido extracelular.

La retención de agua sin sodio desciende tanto la concentración de sodio como la

osmolalidad del plasma. Como resultado, el exceso de agua se moviliza hacia lascélulas hasta que se alcanza el equilibrio osmótico. El resultado neto es lahiponatremia (baja concentración de sodio en plasma), la hipoosmolalidad y elincremento de los volúmenes de líquido extracelular e intracelular. El incremento devolumen del líquido extracelular inhibe al sistema renina-angiotensina-aldosterona yestimula al péptido natriurético auricular (v. sección siguiente) para incrementar laexcreción urinaria de sodio.

La administración de suero fisiológico isotónico no afecta al movimiento de agua entrelas células y el líquido extracelular, ya que no hay cambios de osmolalidad. El excesode sal y agua permanece en el líquido extracelular, produciendo la expansión delvolumen extracelular pero sin alteración en la concentración de sodio en plasma.

Al resumir estos experimentos, se aprecian un número importante de observaciones (tabla2-1).

La concentración de sodio en plasma se determina mediante el cociente entre lascantidades de soluto y de agua, mientras que el volumen de líquido extracelular sedetermina por las cantidades absolutas de soluto y de agua presentes.

La concentración de sodio en plasma y la osmolalidad del plasma varían en paralelo,como se predice en la ecuación 2.

No hay una relación predecible entre la concentración de sodio en plasma y elvolumen de líquido extracelular: Este último se incrementa en los tres experimentos,mientras que la concentración de sodio en plasma aumenta, disminuye y permanecesin cambios en las tres condiciones.

No existe una relación predecible entre la concentración de sodio en plasma y laexcreción urinaria de sodio. Como se verá más adelante, el volumen de líquidoextracelular se regula por cambios en la excreción de sodio. Puesto que en los tresexperimentos se produce una expansión de volumen, habrá un incremento apropiadoen la excreción de sodio (en un intento de reducir el volumen de líquido extracelularhacia la normalidad), incluso aunque la concentración de sodio en plasma varíaampliamente.

Las alteraciones en la osmolalidad del plasma provocan cambios en el volumen delíquido intracelular: la hiponatremia y la hipoosmolalidad inducen el movimiento delíquido hacia en interior de las células, mientras que la hipernatremia y lahiperosmolalidad inducen una salida hacia el exterior de las células. Estos cambiosdel volumen en el cerebro son los principales responsables de los síntomas asociadosa la hiponatremia y a la hipernatremia (cap. 3).

Suponga que hace ejercicio en un día caluroso y se producen pérdidas porsudor, que es un líquido relativamente diluido que contiene bajas concentraciones desodio y de potasio. ¿Qué ocurrirá con la concentración de sodio en plasma, elvolumen de líquido extracelular y la excreción urinaria de sodio?

Papel hormonal en el equilibrio de agua y sodio

La pérdida de una relación predecible entre la concentración de sodio en plasma y el

volumen de líquido extracelular significa que estos parámetros deben regularseindependientemente. La tabla 2-2 enumera los principales factores neurohumoralesimplicados en la regulación de la osmolalidad y del volumen. Observe que se trata de víasseparadas, sin prácticamente superposición alguna (exceptuando los estímuloshipovolémicos con la secreción de hormona antidiurética, que ocurre sólo cuando laperfusión tisular está sustancialmente reducida).

Osmorregulación

La osmolalidad plasmática se regula por osmorreceptores en el hipotálamo que influyenen la liberación de la hormona antidiurética (ADH) y por la sed. La ADH reduce laexcreción de agua, mientras que la sed incrementa la ingesta de agua. Los efectoscombinados resultan en la retención de agua, que tiende a disminuir la osmolalidad y laconcentración de sodio en plasma por dilución. Así, la regulación de la concentración desodio en plasma es mediada prácticamente en su totalidad por los cambios en el equilibriode agua, no por la variación del sodio.

Regulación del volumen

En la regulación del volumen existen múltiples receptores y efectores implicados.Incluyen las células yuxtaglomerulares de la arteriola aferente (v. fig. 1-9), que liberanrenina y la subsiguiente generación de hormonas relacionadas con el sodio, la angiotensinaII y la aldosterona; las aurículas, que liberan péptidos natriuréticos y promueven laexcreción de sodio, y el seno carotídeo, que regula la actividad del sistema nerviososimpático y media los estímulos hipovolémicos de la ADH. Como se describe más adelante,estos sistemas afectan a la excreción urinaria de sodio y, mediante la angiotensina II y la

noradrenalina, la resistencia vascular sistémica.

¿Se le ocurre una razón fisiológica por la que es beneficioso tener múltiplesreceptores para la regulación del volumen, mientras que un solo receptor en elhipotálamo es suficiente para la osmorregulación?

Antes de examinar los aspectos básicos de estas vías humorales, es útil revisar los cambiosque ocurrirán en las tres condiciones experimentales que se resumen en la tabla 2-1.

La administración de un salino isotónico provoca la expansión de volumen sin afectara la osmolalidad del plasma. De este modo, sólo se activa la vía reguladora delvolumen: la liberación de renina se suprime, mientras que la secreción de péptidonatriurético auricular (PNA) aumenta. Este incremento en las fuerzas pronatriuréticasaumenta la excreción de sodio en un intento de excretar la sobrecarga de volumen.

La ingestión de agua pura (sin electrolitos) reduce inicialmente la osmolalidad delplasma, suprimiendo la liberación de ADH. La consecuente reducción en lareabsorción de agua permite que el exceso de agua sea rápidamente excretado en unaorina diluida.

La ingestión de sal sin agua causa hiperosmolalidad y expansión del volumen delíquido extracelular, activando ambas vías. El incremento en la osmolalidad delplasma aumenta la liberación de ADH y la sed, reduciendo de este modo la excreciónde agua e incrementando la ingesta de agua en un intento de disminuir la osmolalidaddel plasma hacia valores normales. Por otra parte, la expansión del volumen suprimela secreción de renina e incrementa la de PNA. El efecto neto es la excreciónaumentada de sodio en un volumen de orina relativamente pequeño, una composiciónsimilar a la ingesta.

En el ejemplo de pérdidas por sudor sin reemplazo de la pregunta 1, ¿qué

ocurrirá con las vías osmorreguladora y reguladora del volumen?

Hormona antidiurética, sed y mantenimiento del equilibrio de agua

En esta revisión de la ADH, del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del PNA se

hace principalmente hincapié en los efectos hormonales relacionados con el equilibrio deagua y de sodio.

La ADH (la forma humana se denomina arginina vasopresina [AVP]) es un polipéptidosintetizado en los núcleos supraóptico y paraventricular en el hipotálamo (fig. 2-3). Por losaxones del tracto supraopticohipofisiario migran unos gránulos secretores que contienenAVP hacia el lóbulo posterior de la hipófisis, donde se almacenan y posteriormente seliberan tras estímulos apropiados.

FIGURA 2-3. Representación esquemática del hipotálamo y de la hipófisis de mamíferos en la que se muestran lasvías de secreción de la hormona antidiurética (ADH). La ADH se sintetiza en los núcleos supraóptico y paraventricular, setransporta en gránulos (puntos rojos) a través de sus axones, y entonces es secretada en tres sitios: la hipófisis posterior, loscapilares portales de la eminencia media y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las flechas negras indican las vías detransporte a los lugares de secreción.

Acciones

La ausencia o presencia de ADH es el principal determinante fisiológico de la retención o

excreción de agua en la orina. La ADH actúa en los túbulos colectores para permitir lareabsorción de agua independiente del sodio bajo los gradientes osmóticos creados por elsistema contracorriente (cap. 1).

El incremento de la permeabilidad al agua en el túbulo colector inducido por la ADH seproduce principalmente en las células principales, ya que las células intercaladasadyacentes se encargan fundamentalmente de la secreción de ácido o bicarbonato (cap. 5).Existen tres receptores principales para la ADH: V1a, V1b y V2. La activación de losreceptores V1 induce vasoconstricción y un aumento en la liberación de prostaglandinas,mientras que los receptores V2 median la respuesta antidiurética. Un tercer receptor, el V3 oreceptor V1b, parece mediar el efecto de la ADH hipofisaria, facilitando la liberación de lahormona adrenocorticotropa (ACTH).

La activación de la adenilciclasa por la ADH vía receptor V2 en la membrana basolateralde las células principales inicia una secuencia de acontecimientos que activan laproteincinasa A (PKA) (v. cap. 1, fig. 1-5). Esto conduce a la inserción en la membranaapical de canales de agua, del tipo acuaporina 2, procedentes de vesículas citoplasmáticaspreformadas que contienen estos canales de agua. Una vez los canales de agua cubren lamembrana luminal, el agua se reabsorbe en las células y entonces rápidamente vuelve a lacirculación sistémica a través de los canales de agua del tipo acuaporinas 3 y 4 en lamembrana basolateral. Estos canales son permeables al agua (incluso en ausencia de ADH)y la membrana basolateral tiene una superficie mucho mayor que la membrana luminal.Cuando el efecto de la ADH ha desaparecido, los canales de agua se agregan en los orificiosrecubiertos de clatrina y son eliminados de la membrana luminal por endocitosis.

El efecto neto es que la osmolalidad urinaria puede llegar a ser de 1.000 a 1.200mOsm/kg en presencia de ADH, una concentración que es cuatro veces la del plasma. Por elcontrario, la osmolalidad urinaria puede descender entre 30 y 50 mOsm/kg en ausenciacompleta de ADH, una situación en la que hay una reabsorción mínima de agua en lostúbulos colectores.

Un defecto en cualquier paso de esta vía, como la unión de la ADH a su receptor o lafunción del canal de agua, puede causar resistencia a la acción de la ADH y un incrementoen la producción de orina. Este trastorno se denomina diabetes insípida nefrogénica. Ladiabetes insípida nefrogénica puede darse a través de defectos inherentes en el receptor V2o en el gen de la acuoporina 2, o se puede adquirir más frecuentemente como efectosecundario del tratamiento con litio o de la hipercalcemia.

Resistencia vascular

Los efectos antidiuréticos de la ADH son mediados por los receptores V2 y laestimulación de la adenilciclasa, mientras que los receptores V1 promueven el recambio delfosfatidilinositol y principalmente actúan para incrementar la resistencia vascular (de ahí elnombre de vasopresina). De este modo, la ADH podría contribuir a la regulación de laresistencia vascular, aunque está claro que el sistema reninaangiotensina y el sistemanervioso simpático tienen una importancia mucho mayor.

Prostaglandinas renales

La ADH estimula la producción de prostaglandinas (particularmente prostaglandina E2 yprostaciclina) en distintas células renales, incluyendo las de la rama ascendente gruesa, lasde los túbulos colectores, las del intersticio medular y las del mesangio glomerular. Lasprostaglandinas producidas disminuyen las acciones antidiuréticas y vasculares de la ADH.El primer efecto se debe en parte a una reducción en la generación de adenosinmonofosfatocíclico (AMPc) inducida por la ADH en los túbulos colectores; la estimulación de laproteína reguladora inhibitoria Gi y la formación de proteincinasa C parece que contribuyena esta respuesta.

Estos hallazgos han sugerido que podría producirse una retroalimentación negativa, demodo que la ADH aumente la producción local de prostaglandinas y prevenga una excesivarespuesta antidiurética. Sin embargo, el efecto de la ADH en la síntesis de prostaglandinases mediada por el V1, no por los receptores antidiuréticos V2. Así, la principal función de larelación ADH-prostaglandinas podría ser el mantenimiento de la perfusión renal, ya que lavasoconstricción inducida por la ADH se minimiza por las prostaglandinas vasodilatadoras.

Control de la secreción de ADH

Los dos principales estímulos para la secreción de la ADH son la hiperosmolalidad y la

depleción de volumen (fig. 2-4). Estas respuestas son fisiológicamente apropiadas, ya que laretención de agua inducida por la ADH reducirá la osmolalidad del plasma y restablecerá elvolumen extracelular hacia a la normalidad. Por el contrario, disminuyendo la osmolalidadplasmática mediante una sobrecarga de agua se reducirá la liberación de ADH. Lasubsiguiente reducción en la reabsorción de agua en el túbulo colector reducirá laosmolalidad de la orina, permitiendo entonces que se excrete el exceso de agua. Ya que lavida media de la ADH en la circulación es de varios minutos, la diuresis máxima después deuna sobrecarga de agua se retrasa durante 90 a 120 min, el tiempo requerido para elmetabolismo de la ADH circulante previa.

Osmorreceptores

La localización de los osmorreceptores que regulan la liberación de la ADH se demostróinicialmente en experimentos que utilizaban perfusiones locales de suero salinohipertónico, que incrementaban la osmolalidad plasmática local pero no la sistémica. Lasecreción de ADH aumentaba y la producción de orina disminuía después de la perfusiónen la arteria carótida, pero no en la arteria femoral. Estos hallazgos indicaban que lososmorreceptores localizados en órganos circunventriculares alrededor del tercer ventrículoestán separados de las células productoras de hormonas y se localizan en el cerebro, no enla periferia.

La señal aportada por los osmorreceptores hipotalámicos es un gradiente osmóticoefectivo entre el plasma y la célula receptora y provoca el movimiento de agua hacia fuera ohacia el interior de la célula. El consiguiente cambio en el volumen celular o en laconcentración de algún soluto intracelular afecta entonces tanto a la secreción de ADHcomo a la síntesis, a través de mecanismos desconocidos.

La concentración plasmática de sodio es el determinante osmótico principal para laliberación de ADH, ya que las sales de sodio son los solutos extracelulares efectivosprincipales. Por el contrario, las alteraciones en el BUN no afectan a la liberación de ADH,ya que la urea es un osmol ineficaz que atraviesa las membranas celulares sin dificultad.

Los osmorreceptores son extremadamente sensibles y responden a alteraciones en laosmolalidad del plasma tan pequeñas como del 1%. En humanos, el umbral osmótico parala liberación de ADH se encuentra entre 280 y 290 mOsm/kg (v. fig. 2-4). Hay poca o casininguna ADH circulante por debajo de este valor, situación en la que la orina debería estarmáximamente diluida con una osmolidad por debajo de 100 mOsm/kg. Por encima delumbral osmótico, hay un incremento en la secreción de ADH progresivo y relativamentelineal.

Este sistema es tan eficaz que la osmolalidad del plasma normalmente no varía más del 1al 2%, a pesar de amplias fluctuaciones en la ingesta de agua. Por ejemplo, una gransobrecarga de agua disminuirá la osmolalidad del plasma y esencialmente interrumpirá laliberación de ADH. El efecto neto es la excreción de más del 80% del exceso de agua en 4h. El rango máximo de excreción de agua está muy por encima de la ingesta que raramentesujetos normales pueden retener de agua y convertirse en hiponatrémicos. Así, el desarrollode hiponatremia en la mayoría de los casos supone una incapacidad para excretar agua que,en ausencia de una insuficiencia renal avanzada, implica la incapacidad de suprimir laliberación de ADH. Este tema se revisa en detalle en el capítulo 3.

FIGURA 2-4. Relación entre la concentración plasmática de hormona antidiurética (ADH), la osmolalidad del plasmaen humanos normales (en los que la osmolalidad del plasma varió cambiando el estado de hidratación) y la depleción devolumen sanguíneo isosmótica en la rata. Aunque la depleción de volumen produce un incremento más pronunciado en lasconcentraciones de ADH, se requiere una caída relativamente grande del volumen sanguíneo para que esto ocurra.

(Obsérvense las diferentes escalas para los valores de ADH.)

Sed

La respuesta a un incremento en la osmolalidad plasmática efectiva, como puede ocurrircon la pérdida de agua a través del sudor después del ejercicio en un día caluroso, provocaun incremento de la sed, así como un incremento en la liberación de la ADH (v. fig. 2-4).La combinación de una mayor ingesta de agua y una reducción en la excreción de aguaretornará la osmolalidad del plasma a valores normales.

Aunque la sed se regula centralmente (incluyendo áreas corticales que influyen en labebida social o no esencial), se controla periféricamente por la sensación de sequedad deboca. La sensación de sed es tan poderosa que los sujetos normales no pueden convertirseen hipernatrémicos mientras tengan acceso al agua. Esto es cierto incluso en pacientes condiabetes insípida central que producen poca o ninguna ADH. Aunque estos pacientesexcretan un gran volumen de orina diluida, esta pérdida de agua se iguala mediante unincremento en la ingesta, y así la concentración de sodio en plasma permanece en un rangonormal o normal-alto. En teoría, la interrupción de la sed sería igualmente una protecciónpoderosa contra el desarrollo de hiponatremia, ya que la concentración de sodio en plasmano puede disminuir si no existe ingesta de agua. Sin embargo, la mayoría del líquido quebebemos se debe a razones culturales o sociales y no se regula por los osmorreceptores.

Receptores de volumen

Los pacientes con depleción de volumen circulante eficaz (que se define más adelante)podrían secretar ADH incluso en presencia de una baja osmolalidad plasmática (v. fig. 2-4).Estos hallazgos indican la existencia de receptores no osmolales, sensibles al volumen, parala liberación de ADH.

En esta respuesta desempeñan un importante papel las aferencias parasimpáticaslocalizadas principalmente en los barorreceptores del seno carotídeo. Los cambios en latasa de descarga aferente desde estas neuronas afectan a la actividad del centro vasomotoren la médula y subsiguientemente al índice de secreción de ADH por las células en losnúcleos paraventriculares. Los núcleos supraópticos, en comparación, son importantes parala osmorregulación pero no parecen participar en esta respuesta sensible al volumen.

La sensibilidad de los receptores de volumen es diferente a la de los osmorreceptores.Estos últimos responden a alteraciones en la osmolalidad del plasma de tan sólo el 1%. Encomparación, las reducciones pequeñas e intensas de volumen tienen poco efecto en laliberación de ADH, pero sí son suficientes para incrementar la secreción de renina ynoradrenalina. Con todo, la ADH sólo se secreta no osmóticamente en humanos si hay uncambio bastante grande en el volumen eficaz como para producir una reducción en lapresión arterial sistémica. Una vez instaurada la hipotensión, habría un marcado incremento

en la secreción de ADH, produciendo valores circulantes de hormona que fácilmenteexcederían a los producidos por la hiperosmolalidad (compárense los gráficos izquierdo yderecho en la fig. 2-4).

La depleción de volumen también estimula la sed. La hipovolemia estimula la producciónde angiotensina II (se explica posteriormente), y la angiotensina II es un potentísimoestímulo de la sed.

Interacciones de los estímulos osmótico y de volumen

Las células productoras de hormonas en los núcleos supraóptico y paraventricular recibenseñales tanto de los receptores osmóticos como de los de volumen, produciendointeracciones negativas y positivas. Por ejemplo, la depleción de volumen potencia larespuesta de la ADH a la hiperosmolalidad, y la reducción de volumen puede prevenir lainhibición de la liberación de ADH, normalmente inducida por una caída en la osmolalidaddel plasma.

El estímulo hipovolémico para la liberación de ADH y la sed es beneficioso desde elpunto de vista de la regulación del volumen. La retención de agua expandirá el volumen delíquido extracelular, y la actividad vasopresora de la ADH podría contribuir a una elevaciónen la presión arterial sistémica. Sin embargo, a menudo estos cambios se producen aexpensas de la osmorregulación. La estimulación persistente no osmótica de la liberación deADH impide la excreción de agua, y potencialmente conduce a la retención de agua y a lahiponatremia. Como ejemplo, la hiponatremia es común en pacientes con una reducción devolumen eficaz considerable y persistente, como ocurre en la insuficiencia cardíacacongestiva y en la cirrosis hepática (cap. 3).

Regulación hormonal de la excreción de sodio

Como se enumera en la tabla 2-2, los factores implicados en la regulación de la excreción

de sodio son distintos de los implicados en la excreción de agua. La única área importantede superposición es el estímulo hipovolémico para la liberación de ADH y la sed.

La presencia de múltiples receptores para el control hormonal de la excreción de sodioilustra una importante diferencia entre la regulación del volumen y la de la osmolalidad. Elmantenimiento de la concentración a menudo se alcanza sólo con un único sensor (comolos osmorreceptores hipotalámicos), ya que todos los tejidos son perfundidos por la mismasangre arterial. En comparación, habría una marcada variabilidad en la perfusión regional, yse necesitaría la presencia de sensores de volumen locales. Un simple ejemplo es el cambiode posición de sentado a la posición de pie que, por gravedad, produce una hiperperfusióny la acumulación de líquidos en las extremidades inferiores e hipoperfusión del cerebro. Eneste contexto, la activación de los barorreceptores del seno carotídeo, con el consecuenteincremento en la actividad simpática, ayuda a preservar la perfusión cerebral mediante elmantenimiento de la presión arterial sistémica.

Definición de volumen circulante eficaz

Antes de discutir las principales hormonas que afectan a la excreción de sodio, es

importante primero definir lo que se está regulando. El volumen circulante eficaz es unparámetro no medible que se refiere a la parte del líquido extracelular situado en el sistemaarterial y que, por tanto, perfunde eficazmente a los tejidos. Aproximadamente el 25% delvolumen extracelular está en el espacio vascular (para un hombre de 70 kg, esto seríaaproximadamente 3,5 l, y sólo el 20% de esto, o sea 700 ml, está en la rama arterial). Elvolumen circulante efectivo varía directamente con el volumen de líquido extracelular ensujetos normales, y está principalmente determinado por el contenido corporal de sodio, yaque las sales de sodio son los principales solutos extracelulares que actúan para mantener elagua en el espacio extracelular. Por tanto, el mantenimiento del volumen circulante eficaz yla regulación del equilibrio de sodio (mediante alteraciones en la excreción urinaria desodio) son funciones estrechamente relacionadas. La sobrecarga de sodio tenderá a produciruna expansión de volumen, mientras que la pérdida de sodio conducirá a la depleción devolumen.

Aunque el volumen circulante eficaz varía con el volumen de líquido extracelular ensujetos normales, podría ser independiente del volumen de líquido extracelular, delvolumen plasmático o incluso del gasto cardíaco en varias enfermedades (tabla 2-3). Lospacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, por ejemplo, tienen un volumen circulanteeficaz reducido debido a un descenso primario del gasto cardíaco. Sin embargo, laconsiguiente activación de las hormonas que retienen sodio (en un intento de incrementar laperfusión hacia la normalidad) conduce a la formación de edema y aumenta el volumenplasmático y el líquido extracelular total (cap. 4). De este modo, dichos parámetros podríandisociarse de la perfusión tisular.

El volumen circulante eficaz podría, en algunos casos, ser también independiente delgasto cardíaco total. Además de una reducción en el gasto cardíaco, el descenso delvolumen eficaz también puede producirse por una hipotensión inducida por una caída en laresistencia vascular sistémica (vasodilatación periférica). En presencia de una fístulaarteriovenosa de baja resistencia, por ejemplo, el gasto cardíaco se eleva en una cantidadequivalente al flujo a través de la fístula. Sin embargo, este líquido está circulando de unmodo ineficaz, ya que se desvía de la circulación capilar. De este modo, el paciente esnormovolémico, a pesar de la presencia de un gasto cardíaco que podría estarsustancialmente aumentado.

La disociación potencial entre el volumen circulante eficaz y el gasto cardíaco puedeilustrarse también por los cambios hemodinámicos que se observan en la cirrosis hepáticaavanzada y la ascitis (acumulación de líquido en el peritoneo). El volumen de líquidoextracelular se expande en esta enfermedad principalmente por la ascitis, el volumenplasmático aumenta debido en parte a la acumulación de líquido en la notablementedilatada y lenta circulación venosa esplácnica (inducida por la hipertensión portal), y elgasto cardíaco está a menudo elevado por las múltiples fístulas arteriovenosas repartidas portodo el organismo, como las arañas vasculares (angiomas) en la piel.

A pesar de todos estos signos de expansión de volumen, la mayoría del exceso de líquidoes hemodinámicamente ineficaz y estos pacientes se comportan como si presentarandepleción de volumen. La causa de la depleción de volumen circulante eficaz es unadisminución en la resistencia vascular sistémica producido por el shunt de baja resistenciaderivado de las fístulas arteriovenosas y de la vasodilatación de la circulación esplácnica. Lapresencia de un descenso en la perfusión tisular eficaz se pone de manifiesto clínicamentepor una relativamente baja presión arterial, una reducción de la excreción urinaria de sodio(a menudo por debajo de 10 mEq/día en casos avanzados) y un progresivo incremento en lasecreción de hormonas típicamente liberadas en respuesta a la hipovolemia: renina,noradrenalina y ADH.

Asumiendo que no existen defectos en el manejo renal de sodio (la mayor parte de vecesdebido al bloqueo del transporte tubular del sodio por diuréticos), uno de los principalesdistintivos clínicos de la depleción de volumen circulante eficaz de cualquier causa es unabaja excreción de sodio, normalmente puesta de manifiesto por una concentración de sodioen orina por debajo de 25 mEq/l. La ingesta de sodio en la dieta normal en Estados Unidossuele oscilar entre 80 a 250 mEq/día (aproximadamente 1,8 a 5,8 g/día; para el sodio 1mEq = 1 Sin embargo, la concentración de sodio en orina es variable, ya quetambién se determina por la ingesta y por la excreción de agua. El único cuadro clínicofrecuente en el que una baja excreción de sodio no refleja una hipoperfusión sistémica es laisquemia renal selectiva. En la mayoría de los casos ésta aparece por estrechamientobilateral de la arteria renal, normalmente debido a lesiones ateroscleróticas en pacientesmayores.

Sistema renina-angiotensina

El sistema renina-angiotensina desempeña un papel importante en la regulación de la

presión arterial sistémica, de la excreción urinaria de sodio y de la hemodinámica renal. Larenina es una enzima proteolítica secretada por células especializadas –célulasyuxtaglomerulares– en la arteriola aferente de cada glomérulo. Además, cuando el estímuloes prolongado se pueden reclutar células más proximales en la arteria interlobular para laliberación de renina.

La renina inicia una secuencia de pasos (fig. 2-5) que comienza con la rotura de undecapéptido, la angiotensina I a partir del angiotensinógeno, una a2-globulina. Laangiotensina I se convierte entonces en un octapéptido, la angiotensina II, en una reaccióncatalizada por la enzima conversiva de la angiotensina (ECA). Los estudios inicialessugirieron que la renina liberada del riñón actuaba sobre el angiotensinógeno producido enel hígado; la angiotensina I formada por esta reacción era entonces convertida enangiotensina II principalmente en la circulación pulmonar, ya que el pulmón tiene laconcentración más elevada de ECA.

Sin embargo, en la actualidad se sabe que la angiotensina II puede sintetizarse en muchoslugares, incluyendo el riñón, el endotelio vascular, la glándula suprarrenal y el cerebro. Enel riñón, por ejemplo, la angiotensina II generada localmente puede participar en laregulación de la filtración glomerular y la excreción de sodio sin requerir la activación delsistema renina-angiotensina sistémico. La observación de que la concentración deangiotensina II en el capilar peritubular renal y el túbulo proximal es aproximadamenteunas 1.000 veces mayor que en la circulación sistémica es consistente con este efecto local.

Acciones

La angiotensina II tiene dos principales efectos sistémicos, mediados por la unión areceptores específicos de la angiotensina II en la membrana celular. Ambas acciones –vasoconstricción y retención de sodio– tenderán a revertir la hipovolemia o la hipotensiónnormalmente responsables de la estimulación de la secreción de renina.

En primer lugar, la angiotensina II produce vasoconstricción arteriolar, aumentando así lapresión arterial sistémica. Esto representa una repuesta apropiada en sujetos hipovolémicos,pero puede contribuir al desarrollo de hipertensión si existe una alteración en la regulaciónde la renina. La importancia de la angiotensina II en la hipertensión en humanos se puedeilustrar por la caída en la presión arterial que a menudo sigue a la administración de uninhibidor de la ECA. Segundo, la angiotensina II produce un aumento en la reabsorcióntubular renal de sodio, favoreciendo la expansión del volumen de líquido extracelular. Almenos dos factores contribuyen a esta respuesta: la estimulación directa del transporte en eltúbulo proximal por la angiotensina II y la liberación incrementada de aldosterona, queproduce un aumento en la reabsorción de sodio en el túbulo colector (en el cap. 1) se revisa

el mecanismo de transporte de sodio en el túbulo proximal y colector). Como ya se hacomentado, la formación local intrarrenal de angiotensina II podría ser más importante quela angiotensina II circulante.

FIGURA 2-5. Regulación de la liberación de renina.

Ya que la reabsorción del agua en el túbulo proximal sigue al sodio pasivamente, laangiotensina II aumenta la reabsorción tanto del sodio como del agua. Así, el volumen delíquido extracelular se expandirá pero no habrá cambios en la concentración de sodioplasmática, que, como ya se ha dicho, está principalmente regulada por la ADH.

Regulación de la filtración glomerular. La angiotensina II también desempeña unimportante papel en la regulación de la filtración glomerular (FG). La angiotensina IIconstriñe la arteriola eferente y, en menor grado, la aferente. La constricción eferente tiendea aumentar la presión intraglomerular, un cambio que incrementará la FG. Esto esparticularmente importante cuando se reduce la presión de perfusión renal, como ocurrecon cualquiera de las causas de depleción de volumen. En este contexto, el descenso en lapresión de perfusión puede ser contrarrestado mediante la constricción eferente, que resultaen un mantenimiento inicial de la presión intraglomerular y la FG (v. cap. 1 y fig. 1-8 parael papel de la angiotensina II y las consecuencias del bloqueo de la angiotensina II en este

proceso de autorregulación).

Control de la secreción de renina. El principal determinante de la secreción derenina en sujetos normales es la ingesta de sal. Una ingesta elevada de sal expande elvolumen de líquido extracelular y desciende la liberación de renina; estos cambios serevierten con una baja ingesta de sal (o con la pérdida de líquido de cualquier lugar). Lasalteraciones asociadas a la angiotensina II y la aldosterona permiten que el sodio seaexcretado con una expansión de volumen o sea retenido en situaciones de depleción devolumen.

El efecto neto para la renina (y para todas las hormonas reguladoras discutidas en estecapítulo) es que no existen valores normales fijos para la actividad de la renina plasmáticao para la concentración en plasma de la angiotensina II o de la aldosterona. Los valoresobservados deben correlacionarse con el estado de volumen del paciente, parcialmentedeterminado en la clínica a partir de la excreción urinaria de sodio. La excreción de sodioen un sujeto normovolémico es aproximadamente igual a la ingesta, y oscila entre 80 y 250mEq/día en una dieta típica estadounidense.

Estos cambios en el volumen o presión que afectan a la liberación y a la síntesis de reninason controlados en uno o más de tres lugares: la arteriola aferente, los barorreceptorescardiopulmonares y las células de la mácula densa en el inicio del túbulo distal.

Los barorreceptores en la pared de la arteriola aferente se estimulan por la reducciónen la presión de perfusión renal. El consiguiente incremento en la liberación de reninaparece ser mediado en parte por la producción local de prostaglandinas,particularmente prostaciclina.

Los barorreceptores cardiopulmonares también se ven afectados por una caída en lapresión de perfusión, provocando un incremento en la actividad del sistema nerviososimpático. La consiguiente estimulación de receptores β1 en el aparatoyuxtaglomerular da lugar a una liberación incrementada de renina.

Las células de la mácula densa, en comparación, responden a los cambios en elsuministro luminar de cloro. Como en la rama ascendente gruesa del asa de Henle, laentrada del cloruro sódico en estas células es mediada por un cotransportador Na+-K+-2Cl− en la membrana luminal (v. cap. 1 y fig. 1-9). La actividad de estetransportador se regula principalmente por la concentración luminal de cloro. Porejemplo, con la expansión de volumen se suministra y se reabsorbe más cloruro sódicoen la mácula densa (debido a una reabsorción proximal disminuida), lo que provoca lasupresión de la liberación de renina. El mecanismo por el que la señal del cloro setraduce en alteraciones en la secreción de renina parece ser mediado por laprostaglandina E2 y la prostaglandina I2.

Los diuréticos de asa son comúnmente utilizados en el tratamiento del edema, eincrementan la excreción de cloruro sódico mediante la inhibición del transportadorluminal Na+-K+-2Cl− en el asa Henle y la mácula densa. ¿Qué efecto debería tener en

la liberación de renina (independiente de los cambios en el volumen extracelular)?

En muchas situaciones clínicas, estos tres lugares actúan conjuntamente para regular laliberación de renina. Hay que considerar las respuestas locales y sistémicas a la depleciónde volumen, que inicialmente conducen a una pequeña reducción en la presión arterialsistémica. Esto disminuirá el estiramiento (tensión) tanto en la arteriola aferente como enlos barorreceptores cardiopulmonares; el suministro distal de cloro también disminuirádebido en parte a una reabsorción proximal aumentada. Cada uno de estos cambiospromoverá la secreción de renina.

Aldosterona

La aldosterona se sintetiza en la zona glomerulosa suprarrenal, mientras que el cortisol y

los andrógenos son producidos en la zona fasciculata y reticularis. La zona glomerulosaestá bien adaptada a la producción de aldosterona. Tiene una baja concentración de 17α-hidroxilasa, la enzima necesaria para la síntesis de cortisol y andrógenos (fig. 2-6). Másimportante aún es que el paso final en la conversión de corticosterona a aldosterona, laoxidación de un grupo hidroxilo en la posición del carbono-18 a un aldehído, se producesólo en la zona glomerulosa. Las enzimas que catalizan esta reacción, conocidas comoaldosterona sintasa, normalmente están inhibidas en la zona fasciculata. Esta supresión esimportante, ya que previene que la secreción de aldosterona sea inapropiadamente reguladapor la ACTH.

Una forma rara de hiperaldosteronismo familiar que da lugar a hipertensión sensible aglucocorticoides provoca la producción de aldosterona sensible a ACTH en la zonafasciculata. La 11β-hidroxilasa tiene dos isoformas: una en la vía del cortisol y la otra en lavía de la aldosterona (v. fig. 2-6). La mutación en pacientes con aldosteronismo remediablepor glucocorticoides es la fusión del promotor de la 11β-hidroxilasa de la isoforma cortisola la secuencia codificante de la isoforma en la vía de la aldosterona. Esto produce laactivación dependiente de la ACTH de la aldosterona sintasa y genera cortisol,corticosterona y precursores del cortisol. Como resultado, estos pacientes sonbioquímicamente únicos, con valores incrementados de 18-oxocortisol y 18-hidroxicortisolcon actividad mineralocorticoide similar a la aldosterona.

Acciones

Los principales efectos de la aldosterona se producen en la nefrona distal, el lugar dondese determina la composición final de la orina. Como con otras hormonas esteroides, laaldosterona actúa mediante su difusión al interior de la célula tubular y luego se une a unreceptor citosólico específico (v. fig. 1-5). El complejo hormona-receptor migra al núcleo,donde interacciona con lugares específicos en la cromatina nuclear para aumentar la

transcripción del ARN mensajero y del ARN ribosomal. Esto se traduce en síntesis denuevas proteínas, incluido el canal de sodio en la membrana apical, que en última estanciamedia los efectos fisiológicos de la aldosterona. El tiempo de latencia requerido para queestos procesos ocurran antes de que la excreción de electrolitos se vea afectada es de unos90 min.

FIGURA 2-6. Vías de síntesis de esteroides suprarrenales. DHEA, dehidroepiandrostendiona; los números en lasflechas se refieren a enzimas específicas: 17α, 17α-hidroxilasa; 3β, 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa; 21, 21- hidroxilasa;11β, 11β-hidroxilasa; 18 se refiere a un proceso de dos pasos que produce la oxidación de un grupo hidroxilo a un aldehído enla posición del carbono-18.

El principal lugar de acción de la aldosterona se localiza en las células principales de lostúbulos colectores corticales, donde se estimula la reabsorción de NaCl y la secreción depotasio. Estos cambios en el transporte tubular se inducen por un mayor número de canalesde sodio y potasio en la membrana luminal y por un incremento en la probabilidad deapertura de canales. Existe también una mayor actividad Na+-K+-ATPasa en la membranabasolateral. Por ejemplo, yendo desde un estado bajo de aldosterona a otro alto, el númerode canales de sodio abiertos por célula se puede incrementar desde menos de 100 aaproximadamente 3.000. La elevación de la permeabilidad luminal al sodio inducida por laaldosterona promueve la difusión pasiva de sodio al interior de la célula; este sodio esentonces devuelto a la circulación sistémica por la bomba Na+-K+-ATPasa. El movimientodel catión sodio a través de su canal es electrogénico, ya que la pérdida del sodio catiónicodesde la luz crea una diferencia de potencial negativa luminal. La electroneutralidad semantiene en este contexto tanto por la reabsorción pasiva de cloro por vía paracelular, entrelas células, o por la secreción de potasio desde la célula a la luz. Este efecto en el manejodel potasio tiene importancia clínica, ya que la secreción de potasio en el túbulo colector esel principal determinante de la excreción urinaria de potasio (cap. 7).

La desoxicorticosterona es un esteroide dependiente de la ACTH que tiene

actividad similar (mineralocorticoide) a la aldosterona. Los niños con una de lasformas de hiperplasia suprarrenal congénita tienen deteriorada la actividad de unade las enzimas de la figura 2-6. Recordando que la deficiencia de cortisol estimula lasecreción de ACTH, ¿qué efecto tendrá la actividad disminuida de cada una de estasenzimas en la producción de aldosterona, la actividad mineralocorticoide total(aldosterona más desoxicorticosterona) y el manejo renal del sodio y del potasio?

Además de su papel en el manejo del sodio y del potasio, la aldosterona también puedeafectar el manejo de ácido, en parte mediante el incremento de la actividad de las bombassecretoras H+-ATPasa en las células intercaladas en el túbulo colector cortical. Los factoresimplicados en la regulación de la excreción de ácido se revisan en el capítulo 4.

Control de la secreción de aldosterona

La aldosterona desempeña un papel importante en el volumen y en el equilibrio depotasio por medio de sus efectos renales. Es por ello apropiado que la depleción devolumen (mediante la angiotensina II) y una elevación en la concentración plasmática depotasio sean los estímulos principales para la secreción de aldosterona. La angiotensina II yel potasio actúan en la zona glomerulosa, promoviendo la conversión del colesterol apregnenolona y, de forma más importante, la conversión de la corticosterona enaldosterona.

El estímulo del volumen para la secreción de aldosterona está mediado principalmentepor el sistema renina-angiotensina. En sujetos normales, tanto la liberación de renina comola de aldosterona se incrementan con una dieta baja en sal y disminuyen con una dietaelevada en sal. Estos cambios contribuyen al mantenimiento del equilibrio de sodio. Con larestricción de sal, por ejemplo, los incrementos de renina, de angiotensina II y dealdosterona aumentan la reabsorción de sodio en el túbulo proximal y colector,minimizando de este modo la excreción de sodio.

El efecto estimulador del potasio se incrementa linealmente cuando la concentración depotasio en plasma aumenta por encima de 3,5 mEq/l, y con aumentos en la concentraciónde potasio en plasma de tan sólo 0,1 a 0,2 mEq/l se incrementa la liberación dealdosterona. La consiguiente elevación en la excreción de potasio retorna la concentraciónplasmática de potasio hacia la normalidad.

Aunque el potasio actúa directamente en la glándula suprarrenal, el subsiguienteincremento en la secreción de aldosterona podría ser mediado en parte por un sistemarenina-angiotensina intrasuprarrenal local. En células aisladas de la zona glomerulosa, porejemplo, un incremento de la concentración de potasio extracelular incrementa laliberación de renina. Además, la elevación asociada de la liberación de aldosterona en estecontexto se ve disminuida por la presencia de un inhibidor de la ECA que reduce lageneración local de angiotensina II.

Mantenimiento del equilibrio de sodio y de potasio

Ya que la aldosterona afecta simultáneamente al manejo del sodio y del potasio, podríaesperarse que la regulación de la excreción de sodio interfiriera con la del potasio. Sinembargo, esta potencial respuesta de mala adaptación no se da, pues la secreción de potasioesté estrechamente afectada por el suministro de sodio y agua al lugar distal de secreción(cap. 7). De este modo, el hiperaldosteronismo inducido por la depleción de volumen seasocia también al descenso del suministro distal debido en parte al incremento de lareabsorción proximal. Estos dos efectos tienden a equilibrarse, y la secreción de potasiopermanece relativamente constante. Estas respuestas se invierten en la expansión devolumen: la reducción de aldosterona es contrarrestada por un suministro distal aumentado.

La aldosterona aumenta la reabsorción de sodio en los túbulos colectores y elpéptido natriurético auricular la disminuye. Aunque estos cambios son importantespara la regulación del equilibrio del sodio, no producen alteraciones en laconcentración plasmática de sodio o la osmolalidad del plasma. ¿Por qué?Considerar cuidadosamente esta pregunta, ya que es esencial para entender ladiferencia entre regulación de volumen y osmorregulación.

Péptido natriurético auricular

El PNA es liberado por las células miocárdicas en la aurícula y, en la insuficiencia

cardíaca, también en los ventrículos. Circula principalmente como un polipéptido de 28aminoácidos. La mayoría de sus acciones están mediadas por unión a receptores específicosen la membrana celular de las células diana. El dominio interior de estos receptores tieneactividad guanilato ciclasa, que conduce a la formación del segundo mensajero GMP cíclico(guanosina 3’-5’-monofosfato cíclico).

Acciones

El PNA tiene dos acciones principales que podrían contribuir a la regulación delvolumen: es un vasodilatador directo que reduce la presión arterial sistémica, e incrementala excreción urinaria de sodio y agua. El efecto natriurético podría ser mediado por unincremento en el FG (debido a la combinación de la vasodilatación de la arteriola aferente yla vasoconstricción de la arteriola eferente) y por una reducción en la reabsorción tubularde sodio. El túbulo colector medular interno parece ser el lugar de acción mejordocumentando. El PNA actúa en este segmento cerrando directamente los canales de sodiode la membrana luminal a través de los cuales el sodio entra normalmente a la célula.Indirectamente, el PNA podría también disminuir el transporte de sodio en este lugar,suprimiendo la liberación tanto de la renina del riñón como de la aldosterona en la

glándula suprarrenal.En la natriuresis inducida por el PNA no se conoce con exactitud el papel relativo del

incremento de la filtración y el descenso de la reabsorción. El descenso de la reabsorciónde sodio en el túbulo colector podría ser la respuesta inicial, ya que la concentraciónhormonal que se requiere para alcanzar este efecto es significativamente menor que la queafecta a la hemodinámica glomerular. El incremento en la FG podría contribuir a lanatriuresis cuando existe una mayor expansión de volumen y mayores concentraciones dePNA.

Control de la secreción del péptido natriurético auricular

El PNA es principalmente liberado por la aurícula en respuesta a la expansión devolumen, determinado por un incremento en el estiramiento (tensión) auricular. La aurículaderecha podría ser más importante que la izquierda en sujetos normales. Sin embargo, en lasobrecarga cardíaca crónica de la insuficiencia cardíaca congestiva existe una producciónhormonal en las células miocárdicas en los ventrículos y, al menos en animales, en lospulmones.

La liberación de PNA se incrementa en cualquier condición asociada con la elevación delas presiones de llenado cardíaco. Ejemplos de esto son una dieta elevada en sal, lainsuficiencia cardíaca congestiva y la retención de sal en la insuficiencia renal. El aumentoen la secreción del PNA en estos contextos se puede revertir mediante la eliminación delexceso de líquido.

Papel fisiológico del péptido natriurético auricular

A pesar de la multiplicidad de lugares en que el PNA puede afectar a la excreción desodio y su liberación apropiada en respuesta a cambios en el volumen, el papel fisiológicodel PNA como hormona natriurética es incierto. Por ejemplo, la perfusión de PNA enhumanos sanos generalmente induce sólo una modesta diuresis.

La vasodilatación y la subsiguiente caída en la presión sistémica y de perfusión renalinducida por el PNA podrían ser responsables de su aparentemente limitada actividadnatriurética. Es posible, por ejemplo, que la hipotensión actúe disminuyendo la cantidad desodio suministrado al lugar sensible al PNA en el túbulo colector de la médula interna. Unejemplo clínico de este fenómeno podría ser la insuficiencia cardíaca congestiva, unaenfermedad en la que el gasto cardíaco y la perfusión renal se encuentran reducidos. Estospacientes tienen elevadas concentraciones de PNA pero retienen sodio ávidamente.

La importancia de la reducción en la presión de perfusión renal en el efecto natriuréticodel PNA se ha demostrado experimentalmente en ratones transgénicos a los que se haproporcionado un gen adicional de PNA. Estos animales presentan una elevación de 10veces en la concentración de PNA en plasma, un equilibrio de sodio normal y una presiónarterial más baja que los animales control. Sin embargo, si la presión arterial se eleva por

una expansión de volumen, el efecto natriurético del PNA se desenmascara y produce unmarcado incremento en la excreción de sodio. De forma similar, la aparente resistencia alPNA en la insuficiencia cardíaca congestiva se puede revertir en gran parte en animales,restableciendo la perfusión renal a la normalidad.

Otras hormonas similares al péptido natriurético auricular

Es posible que el principal papel fisiológico del PNA se desarrolle en la hemodinámicacirculatoria, y que otras hormonas similares al PNA sean reguladores más importantes en laexcreción de sodio. Por ejemplo, se ha identificado en orina humana una hormona similar alPNA (PNA más cuatro aminoácidos N-terminal adicionales), denominada urodilatina. Seha visto que las células de la nefrona distal secretan una prohormona de PNA que podríaser la precursora de la urodilatina. La excreción de urodilatina se incrementaadecuadamente en respuesta a la expansión de volumen, y puede contribuir a laconsiguiente natriuresis mediante su unión a receptores renales del PNA con la mismaactividad que el propio PNA. Sin embargo, se desconoce el mecanismo que regula laproducción de urodilatina, y es posible que los receptores que controlan la secreción dePNA también regulen la secreción de péptidos similares al PNA en el riñón. El péptidonatriurético cerebral (BNP: brain natriuretic peptide) es una hormona natriuréticaadicional que es moderadamente homóloga al PNA. Fue inicialmente identificada en elcerebro, pero también está presente en el corazón, particularmente en los ventrículos. Laconcentración circulante del BNP es de menos del 20% de la del PNA en sujetos normales,pero puede igualar o exceder al PNA en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. Elpapel fisiológico de esta hormona aún no se ha determinado.

El péptido natriurético tipo C (PNC) es similar estructuralmente al de otros péptidosnatriuréticos. Activa el GMP cíclico por medio de un receptor diferente del PNA y delBNP.

El PNC es producido por células endoteliales vasculares y en el riñón. Estudios inicialessugirieron que su principal función podría ser la regulación del flujo sanguíneo local. Sinembargo, la tasa de excreción urinaria (pero no la concentración de PNC en plasma) estáincrementada en la insuficiencia cardíaca congestiva, lo que incrementa la posibilidad de unpapel paracrino o autocrino en la excreción de sodio.

RESUMEN

Desde el punto de vista de la regulación hormonal del equilibrio del volumen, elPNA (u hormonas relacionadas) y el sistema renina-angiotensina-aldosteronaparecen funcionar como sistemas contraequilibrados. La liberación de renina seestimula (y la del PNA se reduce) por la depleción de volumen o por una dieta bajaen sodio. La consiguiente generación de angiotensina II y de aldosterona produceuna apropiada retención de sodio (en los túbulos proximales y colectores) yvasoconstricción sistémica (para prevenir una caída en la presión arterial sistémica).En comparación, la liberación de PNA aumenta con la expansión de volumen (y conuna dieta rica en sal) y produce un incremento en la excreción de sodio yvasodilatación sistémica.

Aunque es útil para el estudiante considerar la regulación del sodio a partir deestos dos sistemas hormonales, existen otras numerosas hormonas que tambiénpodrían contribuir en ciertos contextos. Son hormonas que retienen sodio, como lanoradrenalina (que se libera en respuesta a la depleción de volumen e incrementa lareabsorción proximal) y hormonas natriuréticas, como la dopamina (que se produceen el riñón a partir de L-dopa circulante y reduce la reabsorción proximal en parte aldisminuir la actividad de la bomba Na+-K+-ATPasa). Una supuesta hormonaendógena similar a la digital, que podría ser idéntica a la ouabaína, también podríaincrementar la excreción de sodio al impedir la actividad Na+-K+-ATPasa.

En suma, la regulación hormonal de la excreción de sodio permite que a pesar dela ingesta variable de sodio, el equilibrio de sodio se mantenga sin alteracionessignificativas en la presión arterial sistémica. Sin embargo, si uno o más de estossistemas reguladores se deteriora, la eficacia reducida en la regulación del sodioconducirá a cambios iniciales en el volumen plasmático y en la presión arterialsistémica. En este contexto, la presión de perfusión renal se convierte en unimportante determinante en la excreción de sodio.

Natriuresis por presión

Una característica de soporte esencial en el sistema regulador del volumen que puede

compensar una anormalidad en el control humoral de la excreción de Na+es el fenómeno del a natriuresis por presión . En sujetos normales, una pequeña elevación de la presiónarterial produce un incremento relativamente grande en la excreción de Na+ y agua. Encontraste con otros mediadores del transporte del Na+ tubular, este fenómeno de natriuresispor presión no requiere mecanismos sensores mediados neural o humoralmente, ya quecambios en el volumen afectan directamente al gasto cardíaco y, por lo tanto, a la presiónarterial sistémica. Los mecanismos que median estos episodios no están claros, pero podrían

implicar a las prostaglandinas y al óxido nítrico.La potencial importancia de la natriuresis por presión se puede ilustrar por el fenómeno

d e escape de aldosterona. Animales normales o humanos que reciben aldosterona y unadieta rica en sal inicialmente retienen sodio, lo que provoca una expansión de volumen y unmoderado aumento de la presión arterial; la hipopotasemia también se produce debido a laestimulación de la secreción de potasio. Sin embargo, en pocos días se produce unanatriuresis espontánea que reduce el volumen plasmático hasta valores normales. Tiempodespués, la ingesta de sodio y la excreción se igualan, aunque persisten una hipertensión yuna hipopotasemia moderadas.

Se cree que el PNA y la natriuresis por presión contribuyen a esta respuesta, reduciendola reabsorción tubular en lugares diferentes del túbulo colector cortical sensible a laaldosterona. Para evaluar experimentalmente el efecto de la natriuresis por presión, se situóuna grapa alrededor de la aorta suprarrenal para prevenir que el incremento en la presiónsistémica se transmitiera a los riñones. Como se muestra en la figura 2-7, no existe ahora elfenómeno de escape cuando la excreción de sodio permanece en valores reducidos. Laretención continuada de sodio en este contexto produce una constante expansión devolumen plasmático (como evidencia el equilibrio de sodio positivo) e hipertensión.

Sin embargo, cuando la grapa se retira el día 7, la presión de perfusión renal aumenta y sepuede producir el escape de aldosterona. El nuevo estado de equilibrio, en el que la ingestade sodio y la excreción están otra vez igualadas en los días 10 a 14, es similar al observadoen perros que han sido tratados con aldosterona pero no con la grapa aórtica: hipertensiónmoderada pero no edema, ya que sólo se ha retenido una pequeña cantidad de sodio.

Los pacientes con un notable estrechamiento de una o de ambas arteriasrenales desarrollan hipertensión debido principalmente al incremento de liberaciónde renina por el/los riñón/es isquémico/s y la subsiguiente generación de angiotensinaII. Una de las observaciones interesantes en esta enfermedad (hipertensiónrenovascular) es que se produce por debajo del 1% en pacientes con hipertensiónmoderada, pero por encima del 40% en pacientes con hipertensión grave orefractaria. ¿Puede formular una hipótesis que explique esta propensión paraproducir sólo enfermedad grave, incluso en pacientes con estrechamiento unilateralde la arteria renal?

Estado de equilibrio

La regulación del equilibrio hidroelectrolítico puede ocurrir por medio de dos

mecanismos: a) un set-point, en el que el objetivo es mantener la concentración del solutoo volumen a un valor específico, o b) un estado de equilibrio, en el que las entradas y laspérdidas se mantienen en un valor igual. Aunque producen un resultado final similar, estosdos mecanismos son algo diferentes, ya que la concentración plasmática o volumen varíanen el modelo del estado de equilibrio para poder proporcionar la señal que permita

permanecer igual a ingresos y pérdidas.

FIGURA 2-7. Efecto de la administración de aldosterona y una dieta rica en sal en la presión arterial media, en elequilibrio acumulado de sodio y en la excreción urinaria de sodio en perros en los que la presión de perfusión renalinicialmente se mantiene constante (círculos rojos) gracias a una grapa aórtica suprarrenal (servocontrol). En este contexto, laadministración de aldosterona produce una caída persistente en la excreción de sodio, provocando retención progresiva desodio e hipertensión. Cuando la grapa se retira el día 7 (flecha), el incremento de la presión sistémica se transmite al riñón,provocando una diuresis espontánea, una reducción en el grado de retención de sodio y una hipertensión mucho menos intensa.

El equilibrio hidroelectrolítico se alcanza principalmente mediante el mantenimiento delestado de equilibrio. La figura 2-8, por ejemplo, ilustra la respuesta humoral esperada –caída de renina y aldosterona, aumento del PNA– al incrementar la ingesta de sodio de 10 a350 mEq/día (la ingesta de sodio en una dieta estadounidense normal es de entre 80 y 250mEq/día). Estos cambios hormonales apropiados persistirán tanto tiempo como se mantengala dieta rica en sodio.

FIGURA 2-8. Efecto del incremento gradual de la ingesta de sodio en sujetos normales desde un valor bajo de 10 hasta350 mEq/día. Para que el exceso de sodio sea excretado es necesario un descenso en la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona y un incremento en la liberación del péptido natriurético auricular (PNA).

Es importante considerar la señal para esta respuesta hormonal continuada, ya que laingesta de sodio no puede ser directamente valorada. Lo que se requiere es una expansiónde volumen moderada y normalmente subclínica inducida por la sobrecarga de sodio. Lafigura 2-9 muestra los cambios secuenciales en la excreción urinaria de sodio a medida quela ingesta de sodio se incrementa gradualmente. Existe un retraso de varios días antes deque la excreción alcance el valor de la ingesta, lo que provoca la retención de una ciertacantidad de sodio. Así, el nuevo estado de equilibrio se caracteriza por la igualdad deingesta y de excreción, pero a expensas de un volumen plasmático mayor debido a unincremento en el contenido corporal total de sodio. El grado de expansión de volumen quese producirá será proporcional al grado de incremento de sodio en la ingesta.

Por razones similares, también produce en el escape de aldosterona una hipervolemiamoderada persistente, como se muestra en la figura 2-9. La expansión de volumen serequiere para contrarrestar el efecto de la retención de sodio de la aldosterona antes de quese alcance un nuevo estado de equilibrio.

A un hombre de 43 años de edad con litiasis (piedras) en el riñón se lerecomienda que aumente su ingesta de agua, ya que al reducir las concentraciones decalcio y de oxalato y aumentar el flujo urinario se tenderá a disminuir laprobabilidad de formación y de crecimiento de piedras. Describa los cambioshormonales que ocurrirán para permitir que el exceso de agua sea excretado. ¿Cuálserá la señal implicada para que estos cambios hormonales persistan?

FIGURA 2-9. Efecto del incremento gradual de la ingesta de sodio (curva superior) en sujetos normales desde un valorbajo de 10 hasta 350 mEq/día en la excreción urinaria de sodio (curva inferior). Existe un retraso de varios días antes de quela excreción de sodio alcance el valor del de la ingesta; esta expansión de volumen es la señal constante para las elevadasconcentraciones de péptido natriurético auricular y los reducidos valores de renina observados en la figura 2-8. Estos cambiosse revierten con la instauración de una dieta baja en sodio.

Papel del deterioro de la excreción renal en los trastornos electrolíticos

El concepto de estado de equilibrio tiene numerosas implicaciones clínicas importantes,

dos de las cuales se consideran aquí. Primero, el papel central del riñón en la excreción dellíquido y de los electrolitos ingeridos implica que el desarrollo de un trastorno electrolíticocaracterizado por la retención de una sustancia se verá favorecido si existe un deterioro ensu excreción renal.

Los cambios secuenciales en el equilibrio del potasio después de la ingesta se incrementandesde un valor relativamente normal de 100 mEq/día a más de 400 mEq/día, como semuestra en la figura 2-10. Al segundo o tercer día, el estado de equilibrio se restablececuando la excreción ha aumentado hasta equilibrarse con la ingesta. Esto se asocia con laelevación de dos de los principales factores que aumentan la excreción de potasio: laaldosterona y la propia concentración de potasio en el plasma (cap. 7). El día 20, la ingestay las pérdidas son iguales pero los valores de aldosterona han retornado casi a los valoresbasales y la concentración de potasio en plasma es ahora de 4,3 mEq/l, mayor que el valorinicial de 3,8 mEq/l, pero menor que el pico de 4,8 mEq/l. El incremento de la eficiencia dela excreción de potasio en este punto se ha denominado adaptación al potasio yprobablemente refleja un aumento selectivo en la actividad Na+-K+-ATPasa de las célulasprincipales secretoras de potasio en el túbulo colector cortical.

Este experimento demuestra la capacidad para incrementar la tasa de excreción de potasio

sin excesiva elevación en la concentración de potasio en plasma. La lección clínica que sepuede obtener de esta observación es que la hiperpotasemia persistente (concentración depotasio en plasma por encima de 5,3 mEq/l) no puede darse en ausencia de deterioro deexcreción renal de potasio. Así, el diagnóstico diferencial de este problema se puedederivar simplemente conociendo los factores que normalmente regulan la excreción depotasio más allá de la concentración de potasio en plasma: la aldosterona y el suministro desodio y de agua distal. Uno o ambos deben estar reducidos si hay un defecto en la excreciónde potasio. Así, una de las formas de hipoaldosteronismo o un descenso del suministrodistal (debido a una insuficiencia renal avanzada o una marcada depleción de volumencomo en la insuficiencia cardíaca congestiva) constituyen la mayor parte del diagnósticodiferencial de la hiperpotasemia persistente. Un aumento de la ingesta de potasiocontribuye, pero por sí solo no puede provocar retención de potasio.

FIGURA 2-10. Efecto del incremento de la ingesta de potasio desde 100 a 400 mEq/día en la excreción urinaria depotasio y en las concentraciones plasmáticas de aldosterona y potasio en sujetos normales. La excreción urinaria se eleva paraigualar la ingesta a partir del día 2 y persiste a lo largo del estudio hasta el día 20. Una moderada elevación en laconcentración plasmática de potasio y un incremento inicial en la liberación de aldosterona contribuyen al restablecimientodel estado de equilibrio.

Consideraciones similares se aplican a la hiponatremia y a la alcalosis metabólica. Lahiponatremia esencialmente siempre se debe a la retención del agua ingerida. Los sujetosnormales pueden excretar más de 10 l de agua al día; así, a no ser que haya un incrementoenorme en la ingesta de agua, la hiponatremia requiere un descenso en la capacidad deexcretar agua. Esto sólo ocurre cuando hay una insuficiencia renal avanzada o cuando hayuna imposibilidad para suprimir normalmente la secreción de ADH, impidiendo por tanto laexcreción de una orina diluida. Los cuadros en los que la liberación de ADH se encuentrapersistentemente elevada (reducción del volumen circulante eficaz y síndrome de secreción

inadecuada de ADH) constituyen casi todos los casos de hiponatremia (cap. 3).Por otra parte, la alcalosis metabólica se caracteriza por una elevación en el pH

extracelular debido a un aumento en la concentración de bicarbonato en plasma. Laexcreción de bicarbonato generalmente ocurre con el sodio para mantener laelectroneutralidad. Sin embargo, cuando el riñón está ávido de sodio debido a unadepleción de volumen circulante eficaz, hay un incremento paralelo en la capacidadreabsortiva del bicarbonato. Así, en pacientes con alcalosis metabólica normalmente hayuna depleción de volumen circulante eficaz (cap. 5).

En este contexto, la excreción del exceso de bicarbonato (con sodio) para corregir laalcalosis metabólica empeoraría el grado de depleción de volumen.

La paciente descrita al principio de este capítulo adoptó una dieta pobre ensal para intentar reducir la presión arterial. ¿Qué cambios en la secreción dehormonas y en el volumen se aprecian en el nuevo estado de equilibrio?

La paciente no respondió a la restricción de sal, por lo que se le prescribió undiurético tipo tiazida. Aunque su presión arterial descendió a valores normales, sequejó de aletargamiento y debilidad. ¿Cómo justificaría usted estos síntomas? ¿Quéprotege al paciente de la pérdida excesiva de sodio inducida por el diurético?

Temporalidad de la acción diurética

El estado de equilibrio también tiene importantes implicaciones para el uso de diuréticos.Estos fármacos se utilizan para incrementar la excreción de cloruro sódico en lahipertensión y en estados edematosos (cap. 4). La pérdida inicial de sal y de agua inducidapor el diurético activará sistemas contrarreguladores que servirán para limitar las pérdidas.Los cambios hormonales que podrían ocurrir incluyen la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, del sistema nervioso simpático y una reducción en la liberacióndel PNA.

Desde el punto de vista del equilibrio, el efecto natriurético del diurético es gradualmentecontrarrestado por el incremento de la actividad de fuerzas antinatriuréticas. Estas últimasse van elevando progresivamente hasta que se alcanza un nuevo estado de equilibrio, en elque la ingesta y las pérdidas de sodio son otra vez iguales.

Esta relación conlleva dos importantes reglas en relación con el uso de diuréticos, que seaplican a condición de que la dosis del diurético, la ingesta dietaria y la gravedad delproblema que requiere la administración del diurético sean relativamente constantes:

Asumiendo que no existe un problema con la absorción del fármaco, la respuestanatriurética máxima a un diurético se observará con la primera dosis. Tan prontocomo se produce la pérdida inicial de líquido, la activación de los sistemascontrarreguladores inducida por la hipovolemia disminuirá la respuesta a la segundadosis.

En 1 o 2 semanas se alcanza generalmente un nuevo estado de equilibrio. Así, todaslas alteraciones hidroelectrolíticas que pueden ocurrir (reducción de volumen,hipopotasemia, hiponatremia, alcalosis metabólica) se desarrollarán en este tiempo.Cualesquiera que sean los valores al final de este período, representan el nuevo estadode equilibrio de ese paciente. No es necesario obtener muestras de sangre repetidas entodas las visitas por razones relacionadas con el posible desarrollo tardío de untrastorno hidroelectrolítico.

RESUMEN

En este capítulo se han revisado los principios básicos implicados en dos vías muydiferentes: la osmorregulación (que mantiene la concentración de sodio en plasmaal regular la excreción e ingesta de agua) y la regulación del volumen (que mantienela perfusión tisular al regular la excreción de sodio). Los trastornos del equilibrio deagua y de sodio se revisan en los capítulos 3 y 4. Como se verá, la aproximación aestos trastornos se simplifica notablemente mediante la comprensión adecuada dela fisiología normal.

¿Qué factores protegen contra el desarrollo de hipernatremia (elevadaconcentración de sodio en plasma)? Los pacientes con diabetes insípida central tienenun descenso variable en la producción de ADH, que provoca un incrementoconsiderable en la diuresis. No obstante, en este cuadro, la concentración plasmáticade sodio es frecuentemente normal o normal alta. ¿Por qué?

DISCUSIÓN DELCASO CLÍNICO

La paciente presentada al principio del capítulo ha experimentado una clara depleciónde volumen tras la institución de la terapia diurética. Su peso ha disminuido en 2,5 kg, supresión arterial ha descendido a un valor que, aunque es normal, pudiera ser demasiadobajo para ella, y su BUN está elevado, de un modo desproporcionado a la concentración decreatinina plasmática (cap. 11). En este contexto, podríamos esperar estos síntomas juntocon elevadas concentraciones de angiotensina II y aldosterona, bajas de PNA, y unaconcentración de sodio en orina por debajo de 25 mEq/l. La concentración de sodio enorina, sin embargo, es alta (84 mEq/l), pues el efecto persistente del diurético enmascara latendencia hormonal a retener sodio.

La hipovolemia es también un estímulo para la liberación de ADH, y la relativamenteelevada osmolalidad urinaria de 553 mOsm/kg sugiere que la ADH está presente. Aunque laorina persistentemente concentrada también predispondría a retener el agua ingerida y aldesarrollo de hiponatremia (cap. 3), la concentración de sodio en plasma está en un rangobajo-normal. La ausencia de una mayor reducción en la concentración de sodio plasmáticaprobablemente refleja una falta de ingesta de agua debido al malestar general de la paciente.

RESPUESTAS

1 La pérdida de líquido diluido, como el sudor, produce una elevación de laconcentración plasmática de sodio y una reducción del volumen de líquidoextracelular; esto último provoca una reducción apropiada en la excreciónurinaria de sodio en un intento de minimizar más pérdidas.

2 Sólo se requiere un receptor para regular la concentración u osmolalidad, yaque todos los tejidos están perfundidos por la misma sangre arterial. Encomparación, los tejidos son a menudo perfundidos de distinto modo, yrequieren una regulación local del volumen. Un simple ejemplo se producecon la posición de pie, ya que por gravedad existe un flujo incrementado enlas extremidades inferiores y una perfusión disminuida en el cerebro.

3 La pérdida por sudor provoca un incremento de la sed y la liberación de ADHen un intento de reemplazar la pérdida de agua y reducir la concentración desodio en plasma hacia la normalidad. Por otra parte, la depleción de volumenasociada activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona y disminuye laliberación de PNA, evitando así más pérdidas de sodio.

4 Los diuréticos de asa inhiben la recaptación del NaCl tanto en el asa de Henlecomo en la mácula densa. Así, estas últimas células perciben un suministro deNaCl disminuido, lo que provoca un incremento de la liberación de renina.

5 La deficiencia en la aldosterona sintasa produce un descenso selectivo en laproducción de aldosterona, un cambio que tiende a inducir hiperpotasemia yuna modesta tendencia a la pérdida de sodio. Una alteración en cualquiera delas otras enzimas suprarrenales disminuye la producción de cortisol y dealdosterona, y la disminución de cortisol aumenta la liberación de ACTH. Elefecto mineralocorticoide neto dependerá de lo que le pase a la producciónde desoxicorticosterona. La deficiencia en la 21-hidroxilasa (la más común) oen la 3β-deshidrogenasa hidroxiesteroidea impedirá la síntesis dedesoxicorticosterona, produciendo resultados similares al hipoaldosteronismoaislado. En comparación, la liberación de desoxicorticosterona se veráaumentada con la deficiencia en la 17α-hidroxilasa o en la 11β-hidroxilasa,provocando exceso de actividad mineralocorticoide: hipopotasemia debida ala pérdida de potasio por la orina y expansión moderada de volumen ehipertensión. No se producirá edema debido al fenómeno de escape de laaldosterona.

6 Aunque la aldosterona y el PNA afectan a la reabsorción del sodio, producen

cambios paralelos en el manejo del agua y, así, la concentración de sodio enplasma no se afecta. La aldosterona, por ejemplo, incrementa la reabsorciónde sodio en el túbulo colector cortical. Luego le toca al agua, si la ADH estápresente bajo el gradiente osmótico que se ha creado por la pérdida de sodioa la luz tubular. En ausencia de ADH, la aldosterona incrementará inicialmentela concentración de sodio en plasma; este cambio, sin embargo, estimularátanto la liberación de ADH como la sed, provocando la retención de agua yuna vuelta a la normonatremia. Estos pasos son revertidos con el PNA. Porejemplo, si la ADH está presente, el descenso en la reabsorción de sodioinducirá una reducción equivalente en el transporte de agua. Estos simplesejemplos ilustran una vez más el papel central de la ADH y la sed –no de lashormonas reguladoras del volumen– en la osmorregulación.

7 El estrechamiento bilateral de la arteria renal (también llamado estenosis)previene que el incremento de la presión sistémica se transmita a los riñones,impidiendo la natriuresis por presión y predisponiendo a la hipertensiónrelativamente grave, como en la figura 2-7. Con la estenosis unilateral de laarteria renal, la liberación de renina y de angiotesina II incrementada en elriñón estenótico producirá vasoconstricción contralateral que tenderá aimpedir la natriuresis por presión en ese lugar, incluso en ausencia de unalesión estenótica.

8 El aumento de la ingesta de agua precisa una reducción en la liberación deADH que permita la excreción del exceso de agua. La retención de unapequeña cantidad de esta agua en el día 1 para bajar la concentración desodio en plasma (normalmente no más de 1 mEq/l) y la osmolalidadplasmática constituye la señal que mantiene relativamente bajos los valoresde la ADH.

9 La restricción de sodio en la dieta incrementará la actividad del sistemarenina-angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simpático, y reducirála liberación de PNA. La depleción moderada de volumen debido a un déficitde sodio sostenido en los primeros pocos días antes de que el estado deequilibrio fuera restablecido, constituye la señal para que los cambioshormonales persistan y para que la excreción de sodio permanezca en unvalor bajo.

10 Los síntomas en esta paciente se debían probablemente al exceso depérdida de líquido (2,5 kg en 5 días) inducida por el diurético. Los cambioshormonales descritos en la respuesta a la pregunta 9 se producen paraminimizar las pérdidas de sodio inducidas por el diurético. Una paciente como

ésta, con depleción de volumen sintomática, también podría tener unestímulo hipovolémico para la liberación de ADH (v. fig. 2-4), un cambio quepuede conducir a la retención del agua ingerida y una caída en laconcentración de sodio plasmático.

11 La liberación de ADH y la sed normalmente protegen contra el desarrollo dehipernatremia, ya que inducen retención de agua que disminuye laconcentración plasmática de sodio hacia la normalidad. Incluso en unarelativa ausencia de ADH, la estimulación de la sed es suficiente para prevenirla hipernatremia. De este modo, pacientes con diabetes insípida central sequejan de polidipsia (incremento de sed) y de poliuria (incremento dediuresis). El estímulo de la sed es tan fuerte que la hipernatremia se observaprincipalmente en pacientes con un estado mental alterado o en niños que nopueden expresar su deseo de beber. La presencia de hipernatremia en unadulto despierto es virtualmente diagnóstica de un problema hipotalámicoque afecta al centro de la sed.

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3

TRASTORNOS DELEQUILIBRIO HÍDRICO:HIPONATREMIA,HIPERNATREMIAY POLIURIA

CASOCLÍNICO

Hombre de 53 años de edad que ha ido sintiéndose cansado y débil durante variassemanas y que se presenta con vómitos de varios días de duración. Tiene una historia defumador de 60 paquetes al año.

La exploración física muestra un hombre de aspecto enfermizo sin aparente situación deurgencia aguda. Los signos vitales muestran una presión arterial de 120/80 mmHg, con undescenso de 10 mmHg después de sedestación. La turgencia de la piel se encuentramoderadamente reducida y la presión venosa yugular estimada es de menos de 5 cmH2O.Estos resultados, junto con el descenso ortostático de la presión arterial, son compatiblescon depleción de volumen, presumiblemente inducida por los vómitos.

En la placa de tórax se aprecia una masa en lóbulo pulmonar inferior izquierdo. Laevaluación posterior muestra que la masa es un carcinoma en células de avena (oat cell).Las pruebas iniciales de sangre y orina muestran:

OBJETIVOS

Tras la lectura de este capítulo, usted conocerá cada uno de lossiguientes temas:

Los factores que determinan la concentración de sodio en plasma,incluyendo el papel del potasio.

El papel central del deterioro de la regulación del agua, no la regulacióndel sodio, en la génesis de la hiponatremia (concentración disminuida desodio en plasma) y la hipernatremia (concentración elevada de sodio enplasma).

El papel de las alteraciones en el volumen cerebral en los síntomasinducidos por cambios en la osmolalidad del plasma.

Los mecanismos por los cuales se producen la hiponatremia y lahipernatremia y los principios básicos implicados en el diagnósticodiferencial y en el tratamiento de estos trastornos.

Una aproximación general al paciente con poliuria, que podría ser definidaarbitrariamente como la producción de orina (diuresis) por encima de 3l/día (la diuresis normal oscila entre 800 y 2.500 ml/día).

En el capítulo 2 se han revisado los principios básicos implicados en la regulación delequilibrio del sodio y del agua. Uno de los conceptos centrales del capítulo 2 es laregulación de la osmolalidad del plasma y su principal determinante, la concentración desodio en plasma, que se consigue mediante modificaciones en la ingesta y en la excreción deagua. No sorprende, por tanto, que las alteraciones en la concentración de sodio en plasma(hiponatremia e hipernatremia) requieran generalmente un trastorno en uno o en ambos delos factores que afectan al equilibrio del agua: la liberación de hormona antidiurética(ADH) y la sed.

Antes de tratar de la patogénesis y de la aproximación de estos trastornos, es útil revisarbrevemente los factores que determinan la concentración de sodio en plasma y por qué esclínicamente importante el mantenimiento de una concentración de sodio en plasmarelativamente constante.

Determinantes de la concentración de sodio en plasma

Los principales determinantes de la concentración de sodio en plasma se pueden apreciar

a partir de unos simples cálculos relacionados con la osmolalidad del plasma. Laosmolalidad del plasma se puede estimar a partir de dos veces la concentración de sodio enplasma (Nap), ya que las sales de sodio representan la mayoría de los osmoles extracelulares

(cap. 2):

La osmolalidad del plasma es también igual a la osmolalidad del agua corporal total, yaque la osmolalidad de la mayoría los compartimentos corporales de agua es la misma. Laosmolalidad del agua corporal total es igual al cociente de solutos corporales totales y elagua corporal total (ACT):

Los solutos corporales totales están compuestos de solutos extracelulares (principalmente

sales de sodio) y solutos intracelulares (principalmente potasio). Así:

o bien:

donde 2 se refiere a los aniones que acompañan al sodio y al potasio y el subíndice (i) serefiere a las cantidades intercambiables (o activas osmóticamente), ya que parte del sodiocorporal y del potasio se encuentran unidos al hueso y en las células donde sonosmóticamente inactivos. Si las ecuaciones 1 y 3 se combinan:

La relación descrita en la ecuación 4 indica que la concentración de sodio en plasma varía

directamente con Nai y Ki e inversamente con el agua corporal total. Esta predicción seconfirma experimentalmente en la figura 3-1, donde se encuentra una correlación linealentre la concentración de sodio en plasma y la suma del sodio y potasio intercambiablesdividido por el agua corporal total. Una importante implicación de la ecuación 4 y la figura3-1 es que los cambios en las concentraciones de solutos que no afectan al movimiento delagua (p. ej., la urea) no afectarán a la concentración de sodio en plasma. La adición desodio sin agua aumentará la concentración de sodio en plasma, mientras que la adición deagua sin sodio reducirá la concentración de sodio en plasma. El efecto del potasio es menosdirecto pero opera en la misma dirección, implicando un intercambio catiónico transcelular.Por ejemplo, la pérdida de potasio del líquido extracelular (como ocurre con la diarrea olos vómitos) provocará el movimiento del potasio fuera de las células en un intento dereponer los depósitos extracelulares. Los aniones intracelulares principales son lasproteínas y los fosfatos inorgánicos que son demasiado grandes para abandonar a lascélulas. Así, la pérdida de potasio debe ser equilibrada por el movimiento de un catiónhacia las células (sodio o hidrógeno) para mantener la electroneutralidad. La entrada desodio en las células tenderá a reducir la concentración de sodio en el plasma.

FIGURA 3-1. Relación directa entre la concentración de sodio en el agua del plasma y el cociente del sodio y potasiocorporal total intercambiables y el agua corporal total (ACT).

Una situación en la que esta relación es clínicamente importante es la administración delíquidos intravenosos para reponer las pérdidas a un paciente que ha experimentadodepleción de volumen. Por ejemplo, reducir la concentración de sodio del plasma haciavalores normales en un paciente que está hipernatrémico requiere la administración de unasolución diluida, como suero glucosado (dextrosa en agua) o suero salino al 0,45% (suerosalino isotónico «un medio» en comparación al suero fisiológico isotónico al 0,9%). Elsuero salino «un medio» tiene una concentración de sodio de 77 mEq/l, aproximadamentela mitad de la del plasma. En algunos casos se añade potasio al líquido de reposición, yaque el paciente también está deplecionado de potasio. Sin embargo, el potasio es tan activoosmóticamente como el sodio, y la adición de 40 mEq/l de potasio hará que el líquido seamenos diluido, siendo ahora igual a aproximadamente un suero salino isotónico «trescuartos». Así, sería deseable reducir el contenido de sodio (usando suero salino isotónico«un cuarto», que contiene 38 mEq/l de sodio), para mantener el líquido de reposicióndiluido.

Un paciente tiene una diarrea grave debida a una gastroenteritis viral. Ellíquido de la diarrea es isosmótico con el plasma y tiene una concentración de sodiomás potasio de 85 mEq/l. ¿Qué efecto tendrá la pérdida de este líquido en laconcentración de sodio del plasma?

Importancia clínica de la osmorregulación

Ante la capacidad del agua para difundir libremente a través de virtualmente todas las

membranas celulares, el mantenimiento de una concentración de sodio y una osmolalidaden plasma relativamente constantes es esencial para el mantenimiento del volumen celular,particularmente en el cerebro. Como muestra la figura 3-2, la reducción aguda en laosmolalidad y la concentración de sodio en plasma (desde 140 a 119 mEq/l) en 2 h crea ungradiente osmótico que promueve el movimiento de agua desde el líquido extracelular alcerebro (y otras células). El consiguiente edema cerebral provocó síntomas neurológicosgraves y todos los animales murieron.

El efecto fue muy distinto cuando la concentración de sodio en plasma se redujolentamente. En este contexto, hubo un incremento menor de agua en el cerebro y losanimales estuvieron asintomáticos (fig. 3-2). Resultados similares se dan en humanos conhiponatremia crónica, donde típicamente no se producen síntomas.

Osmolitos y regulación del volumen celular

La única forma para que el cerebro disminuya el volumen de las células hacia la

normalidad en presencia de una hiponatremia persistente es perder solutos, lo que seacompaña de pérdida de agua por ósmosis. Ambos iones (sales de sodio y potasio) y lossolutos orgánicos (inositol y los aminoácidos glutamina y taurina) contribuyen a estarespuesta adaptativa. La figura 3-3 muestra que el sodio y el potasio explicanaproximadamente dos terceras partes del soluto que se pierde (reducción de 60 mOsm desodio y potasio y 35 mOsm perdidos como osmolitos del cerebro; reducción total, 95osmoles). Sin embargo, los cambios fraccionales son bastante diferentes. Se perdió sóloalrededor del 10% del catión celular (60 de 670), mientras que se perdieron casi el 60%(35 de 60) de los solutos orgánicos.

FIGURA 3-2. Contenido de agua en el cerebro de conejos normales y tres grupos de conejos con grados variables dehiponatremia desarrollada en un período variable de tiempo. El edema cerebral y la muerte se producen con la hiponatremia

aguda (segunda columna), pero reducciones más crónicas en la concentración de sodio en plasma producen un grado menor deedema cerebral y pocos o ningún síntoma neurológico. Un modelo similar, aunque en dirección opuesta, ocurre con lahipernatremia.

Estos solutos orgánicos desempeñan un importante papel fisiológico y se han denominadoosmolitos. Aunque la pérdida de cualquier soluto tenderá a revertir el edema celular, lososmolitos tienen la ventaja adicional de que sus concentraciones no interfieren con lafunción proteica. En comparación, la función de las proteínas se puede alterarsustancialmente con los cambios en la concentración intracelular de sodio y de potasio (fig.3-4). Estudios en animales hiponatrémicos han mostrado que los principales osmolitosperdidos de las células cerebrales son los aminoácidos glutamina, glutamato y taurina y, enmenor grado, el hidrato de carbono mioinositol. En humanos con hiponatremia crónica, elmioinositol y los compuestos de colina son los principales solutos orgánicos que se pierden,con un menor cambio en glutamina y en glutamato.

Consideraciones similares se aplican a la hipernatremia, aunque el agua y los solutos semueven en dirección opuesta. La elevación inicial en la concentración de sodio en plasmaproduce un movimiento de agua por ósmosis fuera de las células y un encogimientocerebral. Sin embargo, comenzando el primer día, la concentración de soluto celular seincrementa y produce un movimiento de agua hacia las células y el restablecimiento delvolumen celular cerebral normal. Los osmolitos explican aproximadamente un tercio deesta respuesta. El aumento de la captación de mioinositol del líquido extracelular esmediado por un incremento en el número de transportadores de mioinositol en la membranacelular. No se sabe si la acumulación de glutamina y de glutamato deriva de la rotura deproteínas celulares o de la captación desde el líquido extracelular.

FIGURA 3-3. Cambios en el agua cerebral, contenido de sodio y potasio, y tres osmolitos del cerebro (inositol,glutamina y taurina) tras el inicio de la hiponatremia. Los cambios en los valores reflejados en el eje Y se expresan en lasmismas unidades que los enumerados bajo cada grupo. Los números inferiores representan los valores basales antes del

comienzo de la hiponatremia. El retorno del agua del cerebro hacia valores normales en el día 7, incluso a pesar delempeoramiento de la hiponatremia, se debe al incremento en la pérdida de sodio, de potasio y de osmolitos.

FIGURA 3-4. Osmolitos orgánicos, como la glicina y la betaína, pero no el sodio o el potasio, mantienen la Km delfosfoenolpiruvato en el cangrejo marino.

Implicaciones de los síntomas y tratamiento

Los flujos de agua secuenciales inducidos por los cambios en la concentración de sodio y

osmolalidad plasmáticos tienen importantes implicaciones tanto para el posible desarrollode síntomas neurológicos como para la terapia. En general, sólo la hiponatremia o lahipernatremia agudas producen síntomas neurológicos (letargia, convulsiones, coma)debidos a edema cerebral y a encogimiento cerebral, respectivamente. Las adaptacionessubsiguientes que restauran el volumen cerebral hacia la normalidad son tan eficaces que, amenos que sean muy graves, muy pocos pacientes –si hay alguno– con cambios crónicos enla concentración de sodio en plasma (inducidos en unos pocos días) presentansintomatología (v. fig. 3-2).

Estas adaptaciones son también consideraciones importantes para el ritmo de corrección.Por ejemplo, si el edema cerebral inducido por hiponatremia se desarrolla rápidamente (enhoras, como se observa en casos de hiponatremia en corredores de maratón que sesobrehidratan), la rápida corrección de la concentración de sodio en plasma reduce elvolumen cerebral hacia los valores normales previos.

Sin embargo, la evolución es diferente cuando el edema cerebral se ha corregidoparcialmente por la pérdida de solutos celulares. En este contexto, la corrección rápidapuede reducir el volumen cerebral por debajo de lo normal, y causa un síndrome dedesmielinización osmótica que puede inducir hallazgos de mielinólisis central pontina. Estetrastorno, que puede producir daños neurológicos graves e irreversibles, se caracteriza porparaparesia o cuadriparesia, disartria (dificultad en el habla), disfagia (dificultad para tragar)y coma.

Estudios en animales y observaciones en humanos sugieren que esto suele suceder deforma más frecuente cuando la concentración de sodio plasmático se eleva en un pacientecon hiponatremia grave a un ritmo que excede los 0,5 mEq/l/h o, más importante aún, en 12mEq/l en un día (fig. 3-5). Recomendaciones similares se aplican en la hipernatremiacrónica, ya que la reducción rápida de la concentración de sodio en plasma puede dar lugara edema cerebral y convulsiones.

El objetivo de la terapia es diferente en pacientes con síntomas de hiponatremia ohipernatremia. En estos casos, la rápida corrección inicial es segura y puede salvar la vida.La concentración de sodio en plasma puede, en un principio, restablecerse hacia lanormalidad a 1,5 a 2 mEq/l/h hasta que los síntomas se resuelvan, seguido luego de unalenta corrección hacia la normalidad, intentando de nuevo impedir que el cambio máximodiario en la concentración de sodio en plasma exceda los 12 mEq/l. La forma en que elritmo de corrección se puede controlar se expone más adelante.

Hiponatremia

La hiponatremia (concentración de sodio en plasma por debajo de 135 mEq/l) es una de

las alteraciones electrolíticas más frecuentes. A partir de la ecuación 4, la hiponatremia sepuede inducir solamente de dos formas: la pérdida de sodio y potasio, o la retención deagua ingerida o perfundida. Sin embargo, la pérdida de soluto (como ocurre en los vómitoso en la diarrea) casi siempre se produce en un líquido isosmótico que tiene unaconcentración de sodio y potasio menor que la del plasma. La pérdida de estos líquidos nopuede reducir directamente la concentración de sodio en plasma.

Así, la retención de agua que produce un exceso de agua en relación al soluto es eldenominador común en casi todos los estados hiponatrémicos. La ingesta de agua ensujetos normales disminuye la osmolalidad plasmática y reduce rápidamente la liberaciónde ADH, permitiendo por tanto que el exceso de agua sea excretado en orina diluida. Enausencia de ADH, la osmolalidad de la orina puede caer hasta 40 a 100 mOsm/kg (pordebajo de un tercio que la plasmática), con una capacidad excretora máxima de agua quepuede superar los 10 l en sujetos con una dieta regular. Esta enorme capacidad de excretaragua es mucho mayor que el volumen normal de ingesta de agua, que normalmente está pordebajo de los 2,5 l/día.

El efecto neto es que la retención de agua que produce hiponatremia generalmente sólose da cuando existe un defecto en la excreción renal de agua . Una rara excepción de esta

regla se produce en pacientes (a menudo esquizofrénicos) con polidipsia primaria quebeben tales cantidades de líquido, quienes pueden sobrepasar incluso la capacidadexcretora normal.

FIGURA 3-5. Incidencia de complicaciones neurológicas tardías (áreas grises) en pacientes con hiponatremia grave(concentración de sodio en plasma menor de 11 mEq/l) según el ritmo de corrección hasta una concentración de sodio enplasma de 120 mEq/l. El deterioro neurológico se produjo sólo en pacientes corregidos más rápidamente de 0,5 mEq/l/h.

Etiología

En ausencia de una insuficiencia renal avanzada, un déficit en la excreción de agua que

promueve el desarrollo de hiponatremia se asocia casi siempre con una imposibilidad parasuprimir la secreción de ADH. La liberación de ADH persistente suele deberse a una delas cuatro situaciones siguientes: reducción de volumen circulante eficaz, síndrome desecreción inadecuada de ADH (SIADH), deficiencia de cortisol o hipotiroidismo (tabla 3-1).

El grado de retención de agua que se producirá está relacionado tanto con la ingesta deagua como con la gravedad del defecto de dilución. Supongamos que un paciente conelevadas concentraciones de ADH excreta 600 mOsm de soluto (principalmente sales desodio y potasio y urea) y tiene un ingreso neto de agua (ingreso menos pérdidas insensiblesde la piel) de 2.000 ml. La osmolalidad de la orina será de 300 mOsm/kg (600 mOsm en 2l) si todo el agua ingerida puede ser excretada. Sin embargo, si la osmolalidad mínima de laorina fuera 400 mOsm/kg debido a la secreción persistente de ADH, los 600 mOsm de

soluto serían excretados en sólo 1.500 ml (600 mOsm/400 mOsm/kg), provocando laretención de 500 ml de agua y una caída gradual en la concentración plasmática de sodio.El equilibrio del agua podría mantenerse en este contexto sólo si el ingreso de agua seredujera a 1.500 ml/día.

Aunque en el SIADH la regulación del agua está alterada, las vías reguladorasdel volumen están intactas (como el sistema reninaangiotensina-aldosterona). ¿Quéefecto tendrá la retención inicial de agua en la regulación del volumen y la excreciónurinaria de sodio?

El examen de todas las causas de hiponatremia desborda el propósito de este libro. Noobstante, es instructivo revisar los mecanismos responsables del desarrollo de hiponatremiaen tres de estas enfermedades: la insuficiencia cardíaca congestiva y el SIADH (las dos máscomunes), y la recalibración del osmostato (reset osmostat).

Insuficiencia cardíaca congestiva

El empeoramiento de la función cardíaca se asocia a una progresiva caída en el gastocardíaco que promueve el desarrollo de hiponatremia de dos formas principales (cada unade las cuales también podría aplicarse a los otros estados hipovolémicos de la tabla 3-1):

El bajo gasto cardíaco da lugar a la secreción aumentada de las tres «hormonas

hipovolémicas»: renina, noradrenalina y ADH (cap. 2). La ADH directamente aumentala retención de agua, mientras que la angiotensina II y la noradrenalina inducenvasoconstricción renal y reducen el flujo sanguíneo renal, otro factor que puedeempeorar la excreción de agua.

El estímulo hipovolémico que libera ADH también incrementa la sed. La consiguienteelevación en la ingesta de agua aumentará la tendencia a retener agua.

Cada uno de estos problemas aumenta en paralelo con la gravedad de la insuficienciacardíaca. Así, la hiponatremia aislada es un importante hallazgo pronóstico en ausencia dealguna otra causa de una concentración baja de sodio plasmática. Los pacientes coninsuficiencia cardíaca congestiva avanzada que tienen una concentración de sodio enplasma por debajo de 137 mEq/l presentan una supervivencia media que es sólo la mitad dela de los pacientes normonatrémicos con una disfunción cardíaca clínicamente equivalente.Una concentración de sodio en plasma por debajo de 125 mEq/l es indicativa de unaenfermedad casi en estado terminal. Consideraciones similares se aplican a la cirrosishepática (v. cap. 2) para la exposición del mecanismo de depleción de volumen eficaz en lacirrosis hepática).

Asumiendo que el incremento en la liberación de ADH desempeña unimportante papel en la hiponatremia inducida por diuréticos, ¿por qué un diuréticode asa que inhibe el transporte de NaCl en la rama ascendente gruesa del asa deHenle es menos probable que cause hiponatremia que una tiazida? Considere lafisiología del mecanismo contracorriente (cap. 1).

Síndrome de secreción inadecuada de ADH

El SIADH se observa la mayor parte de las veces en enfermedades neurológicas, entumores y después de cirugía mayor (tabla 3-1). La secreción persistente de ADH en estetrastorno se produce en el hipotálamo, o ectópicamente en pacientes con la enfermedadinducida por un tumor. Típicamente existe una reducción gradual en la concentración desodio en plasma (a menos que la ingesta de agua sea muy elevada) y la mayoría de lospacientes son asintomáticos.

Como se mencionó anteriormente, el grado de hiponatremia es proporcional a la gravedaddel defecto de dilución y al grado de ingesta de agua. Es importante resaltar que la ADHsola no puede causar hiponatremia en ausencia de una fuente de agua que pueda serretenida. Por ejemplo, los pacientes con una enfermedad inducida por un tumor puedenpresentarse en el hospital con una concentración de sodio en plasma relativamente normal,ya que la reducción del apetito limita la cantidad de líquido ingerido. Sin embargo, una vezingresados, se empieza con la administración de líquido intravenoso y aparece lahiponatremia.

El manejo del sodio está intacto en el SIADH, donde el único defecto reside enla excreción de agua. Asuma que un paciente con esta enfermedad tiene unaconcentración de sodio en plasma de 115 mEq/l y una osmolalidad urinaria que estárelativamente fija en 616 mOsm/kg. En este contexto, ¿qué ocurrirá con laconcentración de sodio en plasma en el estado de equilibrio después de laadministración de suero fisiológico (que contiene 154 mEq/l de sodio y cloro o 308mOsm en total)? Esta pregunta se puede responder construyendo un simple diagramay comparando qué cantidad de cloruro sódico y agua se administra y cuánta seexcreta.

Recalibración del osmostato (reset osmostat)

Un subgrupo de pacientes con hiponatremia leve y SIADH tienen la llamada recalibracióndel osmostato. Las características de esta alteración se determinan por el casi normalfuncionamiento de los osmorreceptores y, por tanto, de la liberación de ADH:

La orina puede estar apropiadamente diluida después de una sobrecarga de agua, yaque la secreción de ADH se interrumpe.

La orina puede estar apropiadamente concentrada si la osmolalidad plasmática seeleva por la restricción de agua, ya que la secreción de ADH está incrementada.

La concentración de sodio en plasma es estable.

Así, estos pacientes se comportan de forma similar a sujetos normales, exceptuando que elumbral necesario para la liberación de ADH se reduce, lo que ocurre a unaconcentración de sodio en plasma por debajo del valor normal de 138 a 140 mEq/l.

La principal guía que sugiere que un paciente tiene un recalibración de osmostato másque una liberación de ADH mal regulada, como en el SIADH, es que la concentración desodio en plasma varía en un rango limitado de sólo unos pocos mEq/l durante muchos díasde observación.

El establecimiento del diagnóstico es clínicamente importante, ya que la hiponatremia nopuede y no debe tratarse. Estos pacientes son asintomáticos y no están en riesgo depresentar una hiponatremia más grave, ya que pueden suprimir apropiadamente laliberación de ADH y excretar el exceso de agua. Además, el intento de aumentar laconcentración de sodio en plasma tendrá el mismo efecto que en sujetos normales: intensaestimulación de sed y de la liberación de ADH que prevendrá cualquier elevaciónpersistente. La terapia sólo debería dirigirse, si es posible, a corregir el trastorno subyacente,como la malnutrición grave.

Diagnóstico

La historia clínica y la exploración física a menudo proporcionan importantes guías que

sugieren la presencia de uno de los trastornos de la tabla 3-1. Las pruebas rutinarias delaboratorio deberían incluir la medición de la concentración de creatinina plasmática (paradescartar insuficiencia renal) y, si está indicado, la evaluación de la función suprarrenal ytiroidea. Además, tres pruebas simples pueden ayudar a establecer el correcto diagnóstico:osmolalidad plasmática, osmolalidad urinaria y concentración de sodio en orina.

Osmolalidad plasmática

Los pacientes con cualquiera de los casos de hiponatremia verdadera de la tabla 3-1tendrán una reducción proporcionada en la osmolalidad plasmática. Sin embargo, existenalgunos trastornos en que la osmolalidad plasmática es normal o incluso elevada y en queel tratamiento no se dirige a la hiponatremia. Algunos de estos trastornos se caracterizanpor el movimiento de agua fuera de las células hacia el plasma. El más común es lahiperglucemia en la diabetes mellitus descontrolada. En este contexto, el aumento en laconcentración de glucosa en plasma elevará la osmolalidad plasmática, provocando unmovimiento osmótico de agua fuera de las células y una dilución en la concentración desodio en plasma. La corrección de la hiperglucemia con insulina revertirá este proceso y laconcentración de sodio en plasma volverá hacia la normalidad. La seudohiponatremia serefiere a los trastornos en que elevaciones importantes de sustancias, como lípidos yproteínas, producen una reducción en la fracción acuosa del plasma y una medidaartificialmente baja de la concentración de sodio en suero.

Osmolalidad urinaria

Los pacientes con polidipsia primaria son capaces de suprimir correctamente la liberaciónde ADH y excretan una orina máximamente diluida con una osmolalidad inferior a 100mOsm/kg. Los pacientes con una osmolalidad urinaria mayor tienen un deterioro en laexcreción de agua que normalmente se debe a la presencia de ADH.

Concentración de sodio en orina

La depleción de volumen circulante eficaz (asumiendo que se han excluido la enfermedadsuprarrenal y la tiroidea) y el SIADH son las dos principales causas de hiponatremiaverdadera, con una osmolalidad urinaria inadecuadamente elevada. Estos trastornosgeneralmente se pueden distinguir midiendo la concentración de sodio en orina. Lospacientes con hipovolemia retienen sodio con avidez en un intento de limitar pérdidasadicionales; como resultado, la concentración de sodio en orina está generalmente pordebajo de 25 mEq/l. En comparación, los pacientes con SIADH son normovolémicos y laexcreción de sodio en el estado de equilibrio es igual al ingreso. Ya que la ingesta normalde sodio generalmente es mayor de 80 mEq/día, la concentración de sodio en orina estátípicamente por encima de 40 mEq/l.

En el caso presentado al principio del capítulo, el paciente está inicialmentehipovolémico (como se evidencia por la baja concentración de sodio en orina) peropodría tener un SIADH subyacente debido al carcinoma de pulmón. La terapia seinicia con suero fisiológico y a la mañana siguiente la concentración de sodio enplasma se ha corregido parcialmente hasta 122 mEq/l. En este punto, existen tresposibilidades: que la hipovolemia aislada fuera responsable de la hiponatremia y elpaciente esté todavía con depleción de volumen, ya que no se ha administradobastante suero fisiológico; que la hipovolemia aislada fuera responsable de lahiponatremia y que el paciente esté ahora normovolémico, o que el paciente estéahora normovolémico pero también tenga SIADH subyacente. ¿Cómo podríadistinguir entre estas posibilidades utilizando la concentración de sodio en orina y laosmolalidad urinaria?

Principios básicos de tratamiento

Existen dos mecanismos básicos por los que la concentración de sodio en plasma se

puede elevar en un paciente hiponatrémico: la administración de sodio (o potasio si elpaciente está también hipopotasémico) o restringiendo la ingesta de agua para inducir unequilibrio de agua negativo. La elección de la terapia depende en parte de la enfermedadsubyacente:

Restricción de agua en un paciente edematoso con insuficiencia cardíaca congestiva,cirrosis hepática o enfermedad renal. Estos pacientes también tienen demasiado sodio(puesto de manifiesto por el edema) y, por tanto, no se les debería dar sodio a menosque tuvieran hiponatremia sintomática.

Suero fisiológico isotónico o sal por vía oral en pacientes con depleción de volumenverdadera debido a pérdidas gastrointestinales o sangrado. Este régimen corregirá lahiponatremia por dos mecanismos. Primero, la concentración de sodio en el suerofisiológico (154 mEq/l) es mayor que la del plasma. Segundo, el suero fisiológicorevertirá la depleción de volumen, eliminando eventualmente el estímulohipovolémico para la liberación de ADH y permitiendo excretar el exceso de agua.

Restricción de agua en pacientes con polidipsia primaria (en los que el principalproblema es la ingesta del agua) y en la mayoría de pacientes con SIADH. Como secomenta en la pregunta 4, el suero fisiológico isotónico generalmente debería evitarseen el SIADH. La sal administrada será excretada y parte del agua a menudo seretendrá, dando lugar a una subsiguiente reducción en la concentración de sodio enplasma. Este afecto adverso no ocurre con la depleción de volumen, ya que tanto lasal como el agua se retendrán.

Terapia sustitutiva con cortisol u hormona tiroidea en pacientes con insuficienciasuprarrenal o hipotiroidismo.

Como se ha dicho antes, los pacientes con hiponatremia crónica son típicamenteasintomáticos y podrían presentar daños neurológicos si la concentración de sodio enplasma se elevara rápidamente (fig. 3-5). Por el contrario, una corrección más rápida estáindicada en pacientes sintomáticos con hiponatremia aguda. En este contexto, seadministrará normalmente suero salino hipertónico (que contiene 513 mEq de sodio porlitro) en un intento de aumentar la concentración de sodio en plasma a un ritmo inicial de1,5 a 2 mEq/l/h hasta que los síntomas se resuelvan. La cantidad de sodio necesaria sepuede calcular a partir de la siguiente fórmula para estimar el déficit de sodio en plasma:

El volumen de distribución de la concentración de sodio en plasma es igual al aguacorporal total, que es aproximadamente del 60 y del 50% del peso corporal magro delhombre y la mujer, respectivamente. Así, para elevar la concentración de sodio en plasmade 105 a 120 mEq/l en una mujer de 50 kg magros:

Ya que el objetivo es corregir la hiponatremia en un rango promedio de 0,5 mEq/l/h en un

paciente asintomático, estos 375 mEq deberían administrarse durante 30 h (o 12,5 mEq/h)para producir una elevación de 15 mEq/l en la concentración de sodio en plasma. Estorequiere aproximadamente 25 ml/h de salino hipertónico, cada mililitro del cual contienealrededor de 0,5 mEq de sodio (513 mEq/l). Durante este período se requiere un cuidadosocontrol para cerciorarse de que se alcanza el rango deseado de corrección. Es importanteinsistir en que aunque la terapia para la corrección de la hiponatremia a menudo se dirige alreemplazo de sodio, muchas de estas situaciones clínicas son trastornos de la ADH y de laregulación del agua. Aunque la ingesta de agua se puede restringir, las opciones paraincrementar la excreción renal de agua o el bloqueo de las acciones de la ADH en elconducto colector son limitadas. Sin embargo, los antagonistas del receptor V2 son objetode ensayos clínicos y podrían proporcionar una nueva aproximación terapéutica paraincrementar la excreción de agua libre (de solutos) en el SIADH.

¿Por qué se utiliza el agua corporal total como el volumen de distribución,incluso cuando el sodio administrado estará limitado al espacio extracelular, que essólo el 20% del peso corporal magro?

Hipernatremia

La hipernatremia (concentración de sodio por encima de 146 mEq/l) se asocia con la

hiperosmolalidad, ya que las sales de sodio son los principales solutos extracelulares. Encasi todos los casos, la elevación de la concentración de sodio en plasma se induce por laspérdidas de agua no reemplazadas, aunque un efecto similar puede producirse a partir de la

administración o ingestión de una solución de sodio hipertónica en la que la concentraciónde sodio es mayor que en el plasma.

Para apreciar los cuadros en que la hipernatremia es probable, es importante recordar quela defensa normal contra una elevación en la concentración de sodio en plasma es laestimulación de la liberación de ADH y la sed (fig. 3-6). La combinación resultante deldescenso en la excreción de agua y el incremento en la ingesta de agua provoca retenciónde agua y una reducción de la concentración de sodio en plasma hacia valores normales.

Aunque la ADH es claramente importante, la sed es la que proporciona la últimaprotección contra la hipernatremia . Por ejemplo, los pacientes con diabetes insípidacentral grave secretan poca o ninguna ADH, lo que provoca una disminución en lareabsorción de agua en los túbulos colectores y un marcado incremento en la diuresis. Noobstante, el equilibrio del agua se mantiene y la concentración de sodio en plasma está enun rango normal o normal-alto, ya que la ingesta de agua está adecuadamente aumentadapara igualar la diuresis.

Así, la hipernatremia debida a la pérdida de agua se da principalmente cuando no sepuede expresar normalmente la sensación de sed: en adultos con estado mental alterado(como con un paciente mayor parcialmente demenciado) y en niños que son incapaces depedir agua.

FIGURA 3-6. Relación entre la concentración de la hormona antidiurética en plasma y la osmolalidad plasmática enhumanos normales en los que la osmolalidad plasmática se modificó por cambios en el estado de hidratación. El umbral de laliberación de ADH está normalmente entre 280 y 285 mOsm/kg; poca o ninguna ADH se libera por debajo de este valor,mientras que la secreción de ADH aumenta progresivamente con osmolalidades plasmáticas mayores. El umbral de la sed sepiensa que está entre 2 y 5 mOsm/kg más elevado que el de la liberación de ADH.

Un paciente alerta está asintomático pero tiene una concentración de sodio en

plasma entre 150 y 160 mEq/l. ¿Cuál es el defecto y dónde estaría la localizaciónanatómica de tal lesión?

Etiología

Las principales causas de hipernatremia se enumeran en la tabla 3-2, y la más común es la

pérdida de agua sin reemplazo. Por ejemplo, la osmolalidad del líquido perdido por la piely el tracto respiratorio se sitúa desde cerca del cero (pérdidas por evaporación) a menos de200 mOsm/kg (con el sudor).

Sin embargo, incluso pérdidas isosmóticas pueden causar hipernatremia si el agua no sereemplaza. Como se ha descrito previamente, la concentración de sodio en plasma estádeterminada por tres factores: sodio, potasio y agua (v. ecuación 3). Por tanto, cuando seconsidera el efecto osmótico del líquido que se ha perdido, lo más importante es laconcentración del sodio y potasio, no la osmolalidad total. Este principio se puede ilustrarconsiderando las formas diferentes de diarrea en las que el líquido perdido es generalmenteisosmótico respecto al plasma. Las diarreas secretoras, como en el cólera, tienen unaconcentración de sodio y potasio similar a la del plasma. Las pérdidas de este líquidocausarán depleción de volumen y potasio pero no tendrán ningún efecto directo en laconcentración de sodio en plasma. Por el contrario, el líquido perdido con la mayoría deotras diarreas infecciosas normalmente tiene una concentración de sodio y potasio de entre40 y 100 mEq/l (frente a 145-150 mEq/l), con la urea y otros solutos orgánicos (que noafectan a la concentración de sodio en plasma) como solutos mayoritarios. La pérdida delíquido con una concentración de sodio y potasio por debajo de la del plasma directamenteaumentará la concentración de sodio en plasma. En esta circunstancia las pérdidas de aguason proporcionalmente mayores que las de sodio y de potasio, de lo que se deriva unahipernatremia. La presencia concurrente de fiebre también podría contribuir, aumentandolas pérdidas insensibles de agua.

La pérdida de agua en exceso de sodio y potasio también se produce en la diabetesmellitus no controlada. En este cuadro, la concentración de glucosa en plasma es tan alta

que la carga de glucosa filtrada excede a la capacidad reabsortiva de glucosa en el túbuloproximal. La consiguiente presencia de grandes cantidades de glucosa no reabsorbida en laluz tubular transporta agua hacia él (proceso llamado diuresis osmótica). El efecto neto esque la concentración de sodio y potasio en la orina está muy por debajo de la del plasma,aumentando de este modo la concentración de sodio en plasma y la osmolalidad.

Sin embargo, en el momento del ingreso la concentración de sodio en plasma a menudono está elevada en la diabetes mellitus no controlada debido al efecto opuestohiponatrémico de la hiperglucemia. Como se ha descrito antes, la elevación de laconcentración de glucosa en plasma causa un movimiento de agua por ósmosis fuera de lascélulas, reduciendo de este modo la concentración de sodio en plasma mediante dilución.Sin embargo, a diferencia de la hiponatremia que se produce con osmolalidad sérica baja,esta forma de hiponatremia se asocia con elevada osmolalidad sérica producida por lahiperglucemia. El tratamiento con insulina corrige esta forma de hiponatremia. Lasubsiguiente reducción de la osmolalidad del plasma hace que el agua vuelva a las células,desenmascarando la hipernatremia básica inducida en parte por la diuresis osmótica.

La causa más común de hipernatremia es una infección (como neumonía o infección deltracto urinario) en un paciente anciano con estado mental disminuido. La infecciónincrementa las pérdidas insensibles de agua, mientras que el estado mental alterado limita elefecto protector de la sed.

Otras causas de hipernatremia, como la diabetes insípida central (liberación de ADHdisminuida) o nefrogénica (resistencia renal a la ADH), se exponen bajo el epígrafe«Poliuria».

Diagnóstico

Asumiendo que la hipernatremia no se debe a la administración de una solución de sodio

hipertónica o de tabletas de sal, el diagnóstico diferencial se enfoca en la identificación dela fuente de pérdida de agua. La historia clínica es de ayuda en muchos casos, ya que el

examinador debería preguntar sobre una posible infección reciente, vómitos, diarrea oincremento de pérdidas urinarias (poliuria). Debería realizarse tanto una medición de laconcentración de glucosa en plasma como una prueba de glucosa en orina (con una tirareactiva o tableta).

En algunos casos, la información que se puede obtener es inicialmente limitada poralteraciones neurológicas inducidas tanto por la hipernatremia como –más comúnmente–por la enfermedad cerebral responsable del deterioro del mecanismo de la sed. En estecuadro, para valorar la integridad del eje ADH-renal debe medirse la osmolalidad urinaria(tabla 3-3).

La respuesta normal a la hipernatremia consiste en incrementar la liberación de la ADH(fig. 3-6), produciendo una osmolalidad urinaria que puede alcanzar un máximo de 1.000 a1.200 mOsm/kg en sujetos normales (un valor más de tres veces el del plasma). La pérdidade respuesta renal a la ADH está reducida en ancianos que tienen un mayor riesgo dedesarrollar hipernatremia, por lo que una osmolalidad urinaria por encima 500 mOsm/kg sepuede aceptar en este grupo como una liberación de ADH y respuesta renal relativamenteintactas. La presencia de orina concentrada sugiere que la pérdida de agua responsable de laelevación de la concentración de sodio en plasma, en ausencia de una diuresis osmótica,procede de fuentes extracelulares.

En contraste, una osmolalidad urinaria por debajo de la del plasma (300 mOs/kg) esindicativa de un importante deterioro en la liberación de ADH (central) o en su respuesta(nefrogénica). Aunque esta distinción se discute más adelante, el diagnóstico puede hacersenormalmente en el paciente hipernatrémico mediante la administración de desmopresina(DDAVP), un análogo de la ADH. La osmolalidad urinaria debería aumentar al menos un50% en las primeras 2 h (con una concomitante caída en el volumen urinario) en pacientescon diabetes insípida central que tienen un déficit de ADH. Por otra parte, los pacientes condiabetes insípida nefrogénica muestran una escasa o nula respuesta, ya que su defecto estáprecisamente en la respuesta a la ADH más que en su producción.

Valores de entre 300 y 500 mOsm/kg son relativamente inespecíficos, y se pueden ver encasi cualquiera de los casos de hipernatremia, incluyendo la diabetes insípida centralparcial.

La poliuria es uno de los principales hallazgos clínicos en la diabetes insípidacentral o nefrogénica. Sin embargo, la diuresis puede no ser muy elevada al ingresocuando el paciente está deplecionado de volumen debido a la pérdida urinaria deagua no reemplazada o a la pérdida extrarrenal de agua simultánea. Recordando quela ADH incrementa la reabsorción de agua en los túbulos colectores mediante elaumento de la permeabilidad al agua de la membrana luminal, ¿qué mecanismos dedepleción de volumen podrían disminuir la diuresis cuando la liberación de ADH o larespuesta renal están reducidas?

Tratamiento

La preocupación básica en la corrección de la hipernatremia es similar a la descrita para la

hiponatremia: una lenta elevación en la concentración del sodio en plasma es pocoprobable que produzca muchos síntomas neurológicos, y una corrección rápida podría serpeligrosa. El desarrollo de hipernatremia produce movimiento de agua fuera del cerebro,seguida de la generación de osmolitos que retornan el volumen cerebral hacia la normalidad(fig. 3-7). En este momento, a menudo cuando el paciente está siendo evaluado por elmédico, una rápida reducción en la concentración de sodio en plasma puede causar unmovimiento excesivo de agua hacia el cerebro y, potencialmente, un edema cerebralsintomático.

Para minimizar este riesgo, se recomienda que la concentración de sodio en plasma sereduzca a un ritmo máximo de 12 mEq/l/día, similar al ritmo recomendado para lahiponatremia. Esto se consigue normalmente mediante la administración de agua por víaoral o intravenosa (como el suero glucosado o dextrosa en agua). Se puede añadir sodio opotasio si existen déficits simultáneos de volumen o de potasio.

Déficit de agua

Conseguir un ritmo apropiado de reemplazo de líquido requiere el cálculo del déficitestimado de agua. La fórmula usada en este contexto puede deducirse de la siguiente forma:la cantidad de osmoles en el cuerpo es igual al espacio osmolal (el ACT) por la osmolalidadde los líquidos corporales u osmolalidad del plasma:

FIGURA 3-7. Efecto de una elevación sostenida en la concentración de sodio en plasma de 170 a 180 mEq/l en elcontenido de agua cerebral en conejos. El encogimiento cerebral osmótico inicial empieza a corregirse el primer día y elvolumen cerebral está cerca de la normalidad el día 7.

Y que la osmolalidad del plasma es principalmente determinada por la concentración desodio (Na) en plasma:

Si la hipernatremia resulta sólo de la pérdida de agua, entonces:

Osmoles corporales actuales = Osmoles corporales normales

o, si la concentración normal de Na+ en plasma es 140 mEq/l, entonces:

Despejando:

El déficit de agua puede estimarse a partir de:

Déficit de agua = ACN – ACA o sustituyendo la ecuación 6:

El agua corporal total es normalmente el 60 y el 50% del peso corporal magro (en kg) enel hombre y la mujer, respectivamente. Sin embargo, tal vez sería razonable usar valoresaproximadamente un 10% más bajos en pacientes hipernatrémicos que están deplecionadosde agua. Así, en mujeres, la ecuación 7 queda:

Esta fórmula estima la cantidad de equilibrio de agua positivo necesario para restituir laconcentración de sodio en plasma a 140 mEq/l. Sin embargo, no incluye ningún déficit delíquido isosmótico adicional que frecuentemente se presenta cuando se ha perdido Na+ yagua, como ocurre con la depleción de volumen en la diuresis osmótica o diarrea. Tampococuenta con las pérdidas continuas que se deben incluir en el cálculo del líquido dereposición.

Un hombre de 60 kg ingresado en una residencia presenta confusión mental ydeja de beber después de una diarrea por enteritis viral. Es ingresado en el hospitalcon una concentración de sodio en plasma de 168 mEq/l; la osmolalidad urinaria esde 543 mOsm/kg. ¿Qué factores contribuyen a la hipernatremia? Calcule el déficit de

agua necesario para aumentar la concentración de sodio en plasma de 140 a 168mEq/l en este paciente. ¿Durante cuánto tiempo debería darse esta cantidad de agualibre (de solutos) para corregir la hipernatremia al ritmo recomendado? ¿Es ésta lacantidad total de agua que debe darse para corregir el déficit de agua libre?¿Cambiaría su prescripción si, debido a una hipopotasemia simultánea, se añadieran40 mEq de potasio en cada litro de líquido?

Un aspecto adicional de la terapia es el tratamiento de la alteración subyacente paraminimizar las pérdidas de agua libre. Esto es lo más importante en la diuresis osmóticainducida por la glucosa (que debería tratarse con insulina) y en la diabetes insípida central(que debería tratarse con DDAVP).

Poliuria

La poliuria (diuresis aumentada) es un signo clínico relativamente común que se define

arbitrariamente como una diuresis que exceda los 3 l/día. La mayoría de diagnósticosdiferenciales dependen de cómo se reabsorbe el agua en los diferentes segmentos de lanefrona: pasivamente, siguiendo la reabsorción de sodio en el túbulo proximal y en el asade Henle, y reabsorbida independientemente del sodio en los túbulos colectores bajo lainfluencia de la ADH (caps. 1 y 2). El volumen de orina está intrínsecamente relacionadocon dos factores: a) la cantidad de soluto que se excreta, y b) los efectos de la ADH. Laexcreción de soluto del metabolismo y la ingesta oral son relativamente constantes (mediade 600 a 800 mOsm/kg/día); la ADH se regula como se describe en el capítulo 2. La figura3-8 muestra el incremento lineal en el volumen urinario a medida que la excreción desolutos aumenta. Sin embargo, esto se ve considerablemente afectado por la cantidad deADH circulante, y varía desde más de 12 l/día cuando la orina está máximamente diluida(no existe ADH; osmolalidad urinari ~ 70 mOsm/kg) a menos de 1 l/día cuando estámáximamente concentrada (ADH máxima; osmolalidad urinaria ~ 1.400 mOsm/kg).

De este modo, existen dos principales mecanismos que causan poliuria: los que reducen lareabsorción de sodio en la nefrona proximal (filtración de moléculas osmóticamente activascomo la glucosa) y provocan una diuresis osmótica, y procesos que afectan a los valores deADH o a la respuesta renal a la ADH en el túbulo colector (y provocan una diuresishídrica). La reabsorción de sodio reducida se debe, la mayor parte de las veces, a ladiuresis osmótica inducida por la glucosa en la diabetes mellitus descontrolada, perotambién puede observarse con cualquier soluto que se filtra pero no se reabsorbe (p. ej., elmanitol). En otros casos, la diuresis refleja una respuesta apropiada a la expansión devolumen, como podría verse con la administración excesiva de suero fisiológicointravenoso.

Aparte de la diabetes mellitus, la mayoría de los casos de poliuria representan unadiuresis de agua en la que la osmolalidad urinaria es menor que la del plasma debido aldescenso en la reabsorción de agua en los túbulos colectores. La poliuria en este contexto

se debe a la disminución del efecto de la ADH, que puede ser inducido de una de estas tresformas:

FIGURA 3-8. Efectos de la hormona antidiurética (ADH) y la excreción de soluto en el volumen urinario. Se asumeque la Osmor es de 70 mOsm/kg en ausencia de ADH y de 1.400 mOsm/kg con un efecto máximo de la ADH.

Producción de ADH reducida en la diabetes insípida central (DIC). Esta enfermedades a menudo idiopática, pero también puede ser inducida por una variedad detrastornos, de los cuales los más comunes son los traumatismos, la cirugía hipofisaria yla encefalopatía hipóxica.

Respuesta renal reducida a la ADH en la diabetes insípida nefrogénica (DIN). Laresistencia a la ADH lo suficientemente grave como para producir poliuria en adultoses rara, excepto en dos cuadros: ingestión crónica de litio (para la enfermedad bipolaro psicosis maníaco-depresiva) e hipercalcemia. Los mecanismos por los que el litio yel calcio deterioran la respuesta a la ADH son sólo se conocen parcialmente.

La producción de ADH reducida se debe a un incremento primario en la ingesta deagua (llamado polidipsia primaria). En este contexto, la retención de agua inicialbaja la concentración de sodio en plasma, reduciendo de este modo la liberación deADH. Se debe apreciar que en este trastorno la poliuria es apropiada, no anormal,como en las dos formas de diabetes insípida.

Considerando que la diabetes insípida es un estado de pérdida de agua y lapolidipsia primaria es un estado de exceso de agua, ¿cómo podría ayudar laconcentración de sodio en plasma a distinguir entre estas alteraciones?

Diagnóstico

La causa de poliuria debida a una diuresis acuosa se puede sospechar a partir de la

historia si está presente alguna de las causas de diabetes insípida central o nefrogénica. Sinembargo, el diagnóstico definitivo se hace a partir del aumento de la osmolalidadplasmática, utilizando la restricción de agua o la administración de suero salino hipertónico(fig. 3-9). Los valores plasmáticos de ADH, o –lo que resulta más simple y económico– laosmolalidad urinaria y el volumen urinario, son entonces controlados junto con laosmolalidad plasmática. Como se muestra en la figura 3-6, la respuesta normal a estaelevación en la osmolalidad plasmática consiste en un incremento progresivo en laliberación de ADH, que debería asociarse con un aumento en la osmolalidad urinaria.

La prueba se continúa hasta que se alcanza uno de los dos puntos: la osmolalidad urinariaalcanza un valor que representa claramente una capacidad de concentración adecuada (porencima de 500 a 600 mOsm/kg), o la osmolalidad del plasma supera los 295 a 300mOsm/kg, valor en que existe suficiente ADH circulante en sujetos normales como parainducir un incremento máximo en la osmolalidad urinaria. En este punto, la ADH se daexógenamente, y la osmolalidad urinaria y el volumen urinario se controlan durante 2 h (v.fig. 3-9). Sólo los pacientes en los que la liberación de ADH está deteriorada (p. ej., conuna DIC) deberían responder con una elevación adicional de la osmolalidad urinaria.

Una osmolalidad urinaria máxima de 500 a 600 mOsm/kg se considera relativamentenormal en este contexto, incluso aunque es sólo la mitad de la alcanzable en sujetosnormales. La polidipsia primaria y la DIC se asocian con un normalmente modestodeterioro en la habilidad concentradora máxima, aunque la función renal y la respuestatubular a la ADH estén intactas. Esta forma de diabetes insípida «nefrogénica» se inducepor la diuresis crónica, que elimina el gradiente intersticial medular (cap. 1). Hay querecordar que el incremento de la permeabilidad al agua en el túbulo colector inducido porla ADH permite al líquido en la luz tubular equilibrarse osmóticamente con el intersticiomedular hipertónico. Una reducción en la osmolalidad intersticial dará lugar, por tanto, auna reducción en la osmolalidad urinaria máxima que puede alcanzarse.

FIGURA 3-9. Efecto de la inducción de hiperosmolalidad, por restricción de agua o por la administración de suerosalino hipertónico, y hormona antidiurética exógena (ADH; vasopresina o DDAVP) en (A) la osmolalidad urinaria y (B) elvolumen urinario en sujetos normales y en pacientes con poliuria. Los sujetos normales muestran un aumento máximo en laosmolalidad urinaria cuando la osmolalidad plasmática excede 295 mOsm/kg y no responde a ADH en este punto. Lospacientes con polidipsia primaria se comportan de forma similar a los pacientes normales, excepto que la osmolalidadurinaria máxima es un poco baja debido al lavado parcial del gradiente medular. La diabetes insípida central (DIC) completao grave y la diabetes insípida nefrogénica (DIN) muestran un pequeño incremento en la osmolalidad urinaria o caída en elvolumen urinario cuando la osmolalidad plasmática aumenta; sólo los pacientes con DIC responden a ADH.

Polidipsia primaria

Los pacientes con polidipsia primaria tienen el eje ADH-renal relativamente intacto; porello, el aumento de la osmolalidad del plasma provocará un incremento normal en laliberación de ADH y en la osmolalidad urinaria. De este modo, la osmolalidad urinariaalcanzará al menos 500 mOsm/kg y no habrá respuesta a la ADH exógena si se administradespués de que la osmolalidad plasmática exceda los 295-300 mOsm/kg.

Diabetes insípida central

Los pacientes con DIC, por el contrario, tendrán un incremento submáximo en laosmolalidad urinaria a medida que la osmolalidad plasmática aumenta. Sin embargo, la

administración de ADH, en casos moderados a graves, incrementará la osmolalidad urinariay reducirá el volumen urinario en más del 50%. (Los pacientes con formas más moderadasde DIC parcial podrían ser más difíciles de diagnosticar, pero este problema va más allá delalcance de esta exposición.)

Diabetes insípida nefrogénica

Los pacientes con DIN muestran una respuesta inicial al aumento en la osmolalidad delplasma similar a la observada con la DIC. Sin embargo, estos pacientes son resistentes a laADH, con una osmolalidad urinaria generalmente aumentada menos de un 10%.

Tratamiento

El tratamiento varía según la causa de la poliuria. Generalmente no existe tratamiento

para la polidipsia primaria, a menos que el responsable sea un fármaco. Por ejemplo, lasfenotiazinas suelen causar la sensación de boca seca y potencialmente provocan unamarcada estimulación de la sed. En comparación, en la DIC la poliuria normalmente puedeser corregida con la administración del análogo de la ADH, el DDAVP, por insuflaciónnasal. Otros fármacos también han resultado incidentalmente beneficiosos en la DIC, alincrementar la liberación de ADH o, más probablemente, la respuesta renal a la ADH. Losdos más ampliamente estudiados son la clorpropamida (un hipoglucemiante oral) y lacarbamazepina (utilizada en el tratamiento de convulsiones y del tic douloureux).

¿Cuál es el riesgo potencial de dar ADH para disminuir la diuresis en unpaciente que, más que una DIC, presenta polidipsia primaria?

La ADH o los fármacos que dependen de la ADH son típicamente ineficaces en ladiabetes insípida nefrogénica. Los fármacos más útiles en este contexto son los diuréticostipo tiazida. Aunque puede parecer paradójico dar un diurético para tratar un exceso dediuresis, la acción de las tiazidas consiste en inducir una depleción moderada de volumen.La consiguiente activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del sistemanervioso simpático incrementará la reabsorción proximal de sodio y de agua, limitando elsuministro de agua al lugar sensible a la ADH en los túbulos colectores. Una pérdida depeso de 1 a 1,5 kg puede bajar la producción de orina en más de dos tercios en un pacientecon DIN. Este régimen es también efectivo como terapia adjunta en la DIC. Otra opción detratamiento potencial para las diabetes insípida central y nefrogénica es el uso de fármacosantiinflamatorios no esteroideos (AINE). Estos fármacos inhiben la síntesis renal deprostaglandinas, y ello incrementa la capacidad de concentración, ya que lasprostaglandinas normalmente contrarrestan la acción de la ADH. El efecto neto enpacientes con diabetes insípida podría ser del 25 al 50% de reducción en la orina, unarespuesta que se añade parcialmente a la de una tiazida.

¿Sería probable que un diurético de asa fuera tan efectivo como una tiazida enestos trastornos?

DISCUSIÓN DELCASO CLÍNICO

El paciente del caso presentado al principio de este capítulo tiene hiponatremia. Eldiagnóstico diferencial incluye trastornos de la ADH y de la regulación del agua, yreducción de volumen. En este caso, la hiponatremia podría deberse a dos causas: SIADH ehipovolemia inducida por el vómito. La presencia de un carcinoma en células de avena (oatcell) hace probable el diagnóstico de SIADH. Sin embargo, el descenso de turgencia de lapiel, la hipotensión ortostática y la baja concentración de sodio indican reducción devolumen, que es también un estímulo para la liberación de ADH. El diagnóstico puedeconfirmarse con la administración de sal, como con el suero salino hipertónico, paraaumentar lentamente la concentración de sodio plasmático hasta un valor seguro. Si losvómitos son los únicos responsables, la reversión de la hipovolemia causará una rápidacorrección de la hiponatremia, ya que el estímulo para la secreción de ADH y la retenciónde agua se eliminarán. Sin embargo, si existe también un SIADH subyacente, la repleciónde volumen dará lugar a un incremento en la concentración de sodio en orina por encima de40 mEq/l pero la hipersecreción de ADH persistirá, produciendo una inadecuadamenteelevada osmolalidad urinaria y algún grado de hiponatremia.

RESPUESTAS

1 A partir de la ecuación 4, la concentración de sodio en plasma se determinasolamente por el sodio, el potasio y el agua. Ya que la concentración de sodioy de potasio en el líquido de la diarrea es menor que la del plasma, laconcentración de sodio en plasma tenderá a aumentar, ya que el agua se estáperdiendo en exceso de un soluto efectivo. Aunque el líquido de la diarreatiene la misma osmolalidad total que el plasma, contiene urea y solutosorgánicos, así como sodio y potasio. Sin embargo, la pérdida de estos solutosorgánicos no tiene efecto en la concentración de sodio en plasma, ya que noafectan al movimiento de agua a través de las membranas celulares.

La urea, por ejemplo, puede difundir libremente a través de membranascelulares y se considera un osmol ineficaz. La pérdida de urea disminuye laconcentración de urea en plasma (medida como nitrógeno ureico en sangre).Esto provoca la difusión de urea fuera de las células hasta que la concentraciónsea igual en los dos compartimentos; sin embargo, no habrá movimientoosmótico de agua y, por tanto no habrá cambios en la concentración de sodioen plasma.

2 La expansión de volumen inducida por la retención de agua disminuirá laliberación de renina e incrementará el péptido natriurético auricular. Estoscambios conducirán a una excreción aumentada de sodio y de agua, quetenderá a retornar al volumen de líquido extracelular hacia la normalidad. Elefecto neto en términos de hiponatremia es que la caída en la concentraciónde sodio en plasma en el SIADH se debe tanto a un incremento del aguacorporal total como a un descenso de los depósitos corporales de sodio. Sinembargo, la excreción de sodio igualará al ingreso después de la expansiónde volumen inicial, y la hiponatremia persistirá por la secreción persistente deADH.

3 El primer paso en la multiplicación contracorriente que crea un gradienteosmótico intersticial es la reabsorción de NaCl en la rama ascendente gruesadel asa de Henle (cap. 1). El bloqueo de este paso con un diurético de asadisminuirá marcadamente el gradiente intersticial. Así, aunque el diurético deasa pudiera aumentar la liberación de ADH e incrementar la permeabilidad alagua del túbulo colector, habrá menos reabsorción neta de agua, ya que elgradiente osmótico que promueve la reabsorción de agua en este lugar se hareducido notablemente. Un diurético tipo tiazida, en comparación, actúa en eltúbulo distal, que está en la corteza renal y, por lo tanto, no interfiere en lageneración del gradiente contracorriente.

4 Es tentador asumir que la concentración de sodio en plasma aumentará, ya

4 Es tentador asumir que la concentración de sodio en plasma aumentará, yaque la concentración de sodio en el líquido administrado es mayor que la delplasma. Sin embargo, todo este sodio será excretado, como ocurriría ensujetos normales. La excreción de 308 mOsm en cada litro sólo se produciráen 500 ml de agua debido a la osmolalidad urinaria fija (308 mOsm en 500ml equivale a un osmolalidad de 616 mOsm/kg). Así, para cada litro de salinoadministrado se retendrán 500 ml de agua, lo que dará lugar a una caídaadicional en la concentración de sodio en plasma.

5 La medición de la concentración de sodio en orina y la osmolalidad urinariapueden fácilmente distinguir entre estas posibilidades. Si sólo hubierahipovolemia aislada y el paciente estuviera todavía deplecionado de volumen,la concentración de sodio en orina permanecería por debajo de 20 mEq/l y laosmolalidad seguiría elevada debido a la persistente secreción de ADH. Si elpaciente está ahora normovolémico pero también tiene SIADH subyacente, laconcentración de sodio en orina aumentará por encima de 20 mEq/l pero laosmolalidad urinaria estará todavía inadecuadamente elevada. Si solamentehubiera hipovolemia y el paciente no estuviera demasiado deplecionado devolumen, la excreción de sodio aumentaría y no habría más estímulohipovolémico para la ADH. Como resultado, la persistente hiponatremiasuprimiría la liberación de ADH y la osmolalidad urinaria caería a menos de100 mOsm/kg. La rápida excreción del exceso de agua en este contextocorregiría velozmente la hiponatremia.

6 Aunque el sodio administrado estará limitado al espacio extracelular, como seha visto en la ecuación 4, la concentración de sodio en plasma depende delsodio intercambiable y del potasio (el catión intracelular principal). Por ello, elefecto de la administración de sodio se distribuirá a través del agua corporaltotal. El consiguiente aumento en la concentración de sodio en plasma darálugar al movimiento osmótico del agua fuera de las células, ya que lasmembranas celulares son permeables al agua.

7 Una concentración de sodio superior a 150 mEq/l prácticamente nunca se havisto en un paciente alerta que tiene acceso al agua. De este modo, elpaciente debe tener una lesión hipotalámica que afecte al centro de la sed,produciendo una disminución en la sensación de la sed (hipodipsia).

8 La reabsorción de agua en el túbulo colector está limitada por la cantidad deagua suministrada a este segmento. La hipovolemia podría reducir lafiltración glomerular e incrementar la reabsorción de agua y sodio proximal(mediada en parte por la angiotensina II y la noradrenalina). El consiguiente

descenso en la distribución del agua a los túbulos colectores disminuirá laproducción de orina, aunque la permeabilidad al agua en este segmentopermanezca anormalmente baja.

9 Tres factores contribuyeron al desarrollo de la hipernatremia en estepaciente: deterioro del estado mental, que limitó la expresión de la sed;pérdidas insensibles incrementadas por la piel debido a la fiebre, y pérdida delíquido por la diarrea, que normalmente tiene una concentración de sodio yde potasio por debajo de la del plasma.

A partir de la ecuación 8, el déficit de agua estimado es (0,5 × 60 ×[(168/140)] – 1), o sea, 6 l. Al corregir en el rango de 12 mEq/l/día o 0,5mEq/l/h, los 6 l deberían administrarse durante 56 h a un ritmo aproximado de100 ml/h. Esto es una infraestimación de la cantidad de líquido requerida paracorregir la concentración de sodio en plasma, ya que habrá un promedio deunos 50 ml/h de pérdidas de líquido diluido por la piel y el tracto respiratorio.Así, el ritmo total de administración de agua libre debería ser de 150 ml/h paracorregir el déficit de agua. (Si este paciente tuviera diabetes insípida, laspérdidas urinarias de líquido diluido también tendrían que reponerse.)

La adición de 40 mEq/l a cada litro de agua libre equivaleaproximadamente a un suero salino isotónico «un cuarto», ya que el potasio estan activo osmóticamente como el sodio. Por tanto, cada litro es sólo agua libreen «tres cuartos», y el ritmo de administración del líquido debería multiplicarsepor 4/3, que resulta en un ritmo de 200 ml/h.

10 La concentración de sodio en plasma tiende a estar en un rango normal-altoen la diabetes insípida (142 a 145 mEq/l) debido a la tendencia hacia lapérdida de agua, y en un rango normal-bajo (136 a 139 mEq/l) en lapolidipsia primaria debido al continuo exceso en la ingesta de agua. Así, unhallazgo en cualquier extremo es de ayuda diagnóstica, mientras que unaconcentración de sodio de 140 mEq/l es de poca ayuda.

11 Los pacientes con polidipsia primaria normalmente mantienen unaconcentración de sodio en plasma relativamente normal, ya que son capacesde excretar el exceso de agua suprimiendo la liberación de ADH. Laadministración de ADH a un paciente daría lugar rápidamente a la retenciónde agua y a una hiponatremia aguda probablemente sintomática. Así, elestablecimiento del diagnóstico correcto es vital en este contexto.

12 Como se describe en la respuesta a la pregunta 3, los diuréticos de asabloquean el primer paso en el mecanismo contracorriente (la reabsorción decloruro sódico sin agua en la rama ascendente gruesa), con lo que disminuye

la respuesta a la ADH. Así, el diurético de asa sería menos efectivo parareducir la diuresis en la diabetes insípida, particularmente cuando se da comocoadyuvante a la DDAVP en la DIC.

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4

ESTADOS EDEMATOSOSY USO DE DIURÉTICOS

CASOCLÍNICO

Mujer de 34 años de edad que percibe un aumento de peso relativamente rápido ehinchazón de la cara y de las piernas. Previamente se encontraba bien y no teníaantecedentes de una enfermedad sistémica que pudiera predisponerla a la formación deedema.

La exploración física revela una mujer joven, aparentemente sana, cuya cara pareceligeramente hinchada. Su peso es de 60 kg, unos 7 kg por encima del habitual. La presiónarterial es de 120/75 mmHg, y la presión yugular estimada es de 6 cmH2O; se observaedema con fóvea de 4+ en las dos terceras partes superiores de la pantorrilla.

El examen cardíaco, pulmonar y abdominal ofrece resultados normales, y no hay síntomasde ascitis ni de congestión pulmonar.

Los valores de laboratorio muestran un nitrógeno ureico en sangre (BUN) y unaconcentración de creatinina sérica normales, una tira reactiva de proteínas en orina de 4+,con análisis de orina por lo demás normal, sin células ni cilindros celulares y con unaexcreción de proteínas en orina de 24 h de 4,3 g/día. La concentración de albúmina enplasma es de 2,1 mg/dl.

OBJETIVOS

Tras la lectura de este capítulo, usted conocerá cada uno de lossiguientes temas:

El papel de las fuerzas de Starling en el movimiento del agua entre el aguadel plasma y el espacio intersticial.

La importancia central de la retención renal de sodio en el desarrollo de unedema clínicamente detectable.

Los diferentes factores que promueven la formación de edema en losestados edematosos generalizados más importantes: la insuficienciacardíaca congestiva, el síndrome nefrótico y la cirrosis hepática con ascitis(que se refiere a la acumulación de líquido en el espacio peritoneal).

Los mecanismos por los que las tres clases principales de diuréticos(diuréticos de asa, diuréticos tipo tiazida y diuréticos ahorradores depotasio) inhiben la reabsorción de sodio en los diferentes segmentos de lanefrona.

Las consecuencias hemodinámicas de la eliminación de líquidos durante eltratamiento del edema.

Fisiopatología de la formación de edemas

El edema se define como una hinchazón palpable producida por la expansión del

volumen del líquido intersticial. La formación de edemas comprende dos pasos básicos:

Alteración de la hemodinámica capilar, que favorece el movimiento de líquidos delespacio vascular al intersticio.

Retención renal de agua y sodio de la dieta, expandiendo de ese modo el volumendel líquido extracelular.

El papel central de los riñones en el desarrollo del edema se puede apreciar por lassiguientes observaciones. El edema no llega a ser clínicamente aparente hasta que elvolumen intersticial no ha aumentado al menos entre 2,5 y 3 l. Si se tiene en cuenta que elvolumen normal del plasma es de sólo 3 l, los pacientes podrían desarrollar unahemoconcentración y shock, que pondrían en peligro la vida si el líquido del edemasolamente derivara del plasma.

Estas complicaciones no se dan, pues la retención compensatoria de sodio y de agua porel riñón mantiene el volumen plasmático. Supongamos, por ejemplo, que existe unmovimiento aumentado de líquido desde el espacio vascular al intersticial por un aumentoen la presión hidráulica capilar (de cuya importancia se trata más adelante). La consiguiente

reducción del volumen plasmático disminuye la perfusión tisular y conduce a la activacióndel sistema renina-angiotensina-aldosterona y el sistema nervioso simpático. Éstas y otrasfuerzas que retienen el sodio (como la reducción de la presión de perfusión renal; cap. 2)limitan la excreción del sodio y del agua. Algunos de los líquidos retenidos permanecen enel espacio vascular, con lo que el volumen plasmático y la perfusión tisular vuelven a lanormalidad. Sin embargo, el aumento primario de la presión intracapilar hace que la mayorparte del líquido retenido entre en el intersticio y se convierta eventualmente en un edemafranco. El efecto neto es una expansión marcada del volumen extracelular total (comoedema) con el mantenimiento del volumen plasmático en valores casi normales.

Este ejemplo ilustra un punto importante que se aplica a los pacientes con insuficienciacardíaca congestiva y cirrosis hepática: la retención renal de sodio y de agua es unacompensación apropiada en cuanto a que restaura la perfusión tisular, aunque tambiénaumenta el grado de edema. Por otra parte, si se elimina el líquido del edema con undiurético los síntomas mejoran pero la perfusión tisular puede disminuir, a veces hastavalores clínicamente significativos.

Los efectos hemodinámicos son algo diferentes cuando la anormalidad primaria es unaretención renal de líquidos inapropiada. Este problema se da la mayor parte de las vecesen pacientes con una enfermedad renal primaria. En este contexto, tanto el volumenplasmático como el intersticial están expandidos y no hay efectos hemodinámicos nocivosal eliminar el exceso de líquido. Éste es un ejemplo de sobrellenado del árbol vascular, encontraste con el infrallenado que se da cuando hay un movimiento primario de líquidofuera del espacio vascular.

Hemodinámica capilar

Ley de Starling

El intercambio de líquido entre el plasma y el intersticio está determinado por laspresiones hidráulica y oncótica de cada compartimento. La relación entre estos parámetrospuede expresarse por la ley de Starling:

donde Lp es la unidad de permeabilidad o porosidad de la pared del capilar, S es el áreade la superficie disponible para la filtración, Pcap y Pint son las presiones hidráulicas delcapilar y del líquido intersticial, Πcap y Πint son las presiones oncóticas del capilar y dellíquido intersticial (que vienen determinadas principalmente por la albúmina) y s representael coeficiente de reflexión de las proteínas a través de la pared capilar (con valores

comprendidos entre 0, si es completamente permeable, y 1, si es completamenteimpermeable). Además de estas fuerzas, el grado de acumulación de los líquidos en elintersticio también se determina por la tasa de eliminación de líquido por los vasoslinfáticos.

En el capilar, las sales de sodio están más concentradas que la albúmina (280mmol, lo que incluye a los aniones que acompañan al catión sodio, frente a un 1 mmolde albúmina). ¿Por qué las sales de sodio no se consideran en el cálculo de la presiónoncótica del plasma?

Presión hidráulica capilar. Aunque se genera por la contracción cardíaca, la presióncapilar es relativamente insensible a las alteraciones de la presión arterial. La estabilidad dela presión capilar se debe a las variaciones en la resistencia del esfínter precapilar quedetermina cuánta presión arterial se transmite al capilar (fig. 4-1). Por ejemplo, si aumentala presión arterial, el esfínter precapilar se contrae, previniendo cualquier cambiosignificativo en la hemodinámica capilar. Esta respuesta, denominada autorregulación, estábajo control local y es mediada por los receptores de estiramiento (tensión) en la paredvascular y por factores metabólicos locales. La eficiencia de la autorregulación explica porqué los pacientes con hipertensión sistémica no desarrollan edemas normalmente.

FIGURA 4-1. Representación esquemática del efecto de la presión hidráulica (P) y de la presión oncótica (p) en elcapilar (cap) y el intersticio (int) en el movimiento del líquido entre el espacio vascular y el intersticio. Las flechas apuntanen la dirección en que cada parámetro hace que se mueva el líquido. La resistencia en el interior del esfínter precapilar es unfactor regulador importante de la presión hidráulica capilar que le permite mantenerse relativamente constante a pesar de loscambios en la presión de perfusión arterial.

En contraste, la resistencia en el terminal venoso del capilar no está bien regulada. Enconsecuencia, un aumento en la presión venosa produce un cambio similar en la presiónhidráulica capilar, predisponiendo de este modo a la formación de edemas.

Presión oncótica intersticial. Los principales solutos intersticiales efectivos son losmucopolisacáridos y, más aún, las proteínas filtradas, particularmente la albúmina. El gradode acumulación de proteínas filtradas en el espacio intersticial se determina por dosfactores: la permeabilidad de la pared capilar y la tasa de eliminación por los vasoslinfáticos. Si, por ejemplo, no hubiera eliminación por parte de los vasos linfáticos, laconcentración de proteínas en el espacio intersticial igualaría eventualmente a la plasmática,incluso aunque la pared capilar tuviera una muy baja permeabilidad a las proteínas.

El efecto neto es que la presión oncótica intersticial es en parte dependiente de laconcentración de proteínas plasmáticas. Esta relación tiene implicaciones muy importantesen el posible papel de la hipoalbuminemia en el desarrollo del edema. Una reducción en laconcentración de la albúmina plasmática y, de este modo, una reducción en la presiónoncótica plasmática favorecerían el movimiento de líquidos desde el espacio vascular alespacio intersticial. Sin embrago, con el tiempo, se filtrará una cantidad menor de albúminay la presión oncótica intersticial (Πint) bajará. Como resultado, el gradiente de la presiónoncótica transcapilar (Πcap – Πint) podría mantenerse invariable y no se daría el gradientede presión oncótica que favorecería la formación de edemas.

Valores normales en diferentes órganos. Los valores normales de las fuerzas deStarling en modelos experimentales en animales y humanos son inciertos, en gran medidadebido a las dificultades en la medida de estos parámetros (con excepción de la presiónoncótica plasmática, que puede determinarse en una muestra de sangre). A pesar de estasdificultades, se han identificado diferencias entre la magnitud de las fuerzas de Starling enlos distintos órganos, como en el músculo esquelético y el tejido subcutáneo (los lugaresdonde se produce el edema periférico) y el hígado (donde se produce la ascitis en laenfermedad hepática). En los capilares del músculo esquelético, las fuerzas más importantesson la presión hidráulica capilar media (17 mmHg), que empuja los líquidos fuera delcapilar, y la presión oncótica plasmática (26 mmHg), que empuja el líquido al espaciovascular. El efecto de la presión oncótica plasmática es parcialmente contrarrestado por lapresión oncótica intersticial, a la que se le supone una media de 10 a 15 mmHg. Cuando sesuman los efectos de la presión hidráulica, el efecto neto es un gradiente medio de entre 0,3y 0,5 mmHg que favorece la filtración fuera del espacio vascular; este líquido se devuelve ala circulación sistémica por los vasos linfáticos.

En comparación, los sinusoides hepáticos tienen características muy diferentes. Lossinusoides son altamente permeables a las proteínas y, por tanto, las presiones oncóticascapilares e intersticiales son aproximadamente iguales y no existe casi un gradiente depresión oncótica transcapilar. De este modo, el gradiente de presión hidráulica que favorecela filtración está virtualmente libre. En algún grado, la filtración se minimiza debido a unapresión hidráulica menor que en el músculo esquelético, ya que aproximadamente dostercios del flujo sanguíneo hepático se derivan desde la vena porta, un sistema de bajapresión. No obstante, sigue existiendo un mayor gradiente que favorece la filtración; sin

embargo, normalmente no se produce edema, ya que el líquido filtrado es de nuevoeliminado por los vasos linfáticos.

Formación de edemas

El desarrollo de edemas requiere una alteración relativamente importante de una o más delas fuerzas de Starling en el sentido que favorezcan un aumento en la filtración neta. Esto seproduce en la mayoría de los casos por una elevación en la presión hidráulica del capilar;menos frecuentemente, el edema se produce por un aumento de la permeabilidad capilar,por la reducción de la presión oncótica del plasma o por una obstrucción linfática (tabla 4-1).

Por las razones descritas previamente, el aumento de la presión hidráulica capilar estáinducido generalmente por un aumento de la presión venosa. Un aumento persistente de lapresión venosa que dé lugar a la formación de edemas puede deberse a uno o dosmecanismos básicos: a) cuando el volumen de la sangre se expande, aumentando elvolumen del sistema venoso, y b) cuando hay una obstrucción venosa. Ejemplos de edemadebidos a la expansión del volumen incluyen la insuficiencia cardíaca congestiva y laenfermedad renal. Ejemplos de edema debidos, al menos en parte, a la obstrucción venosaincluyen la formación de ascitis en la cirrosis hepática y el edema agudo pulmonar quesigue a una alteración súbita de la función cardíaca (como un infarto de miocardio).

La siguiente discusión se limitará a las tres formas más comunes de edema generalizado:insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática y enfermedad renal, incluido el síndromenefrótico. Este último se refiere a las enfermedades glomerulares asociadas a un aumento dela permeabilidad glomerular, que provocan una importante proteinuria, hipoalbuminemia(debido en parte a la pérdida de albúmina en la orina) y edema.

Estudios experimentales y clínicos han demostrado que el edema sólo aparececuando hay un aumento de más de 10 mmHg en el gradiente que favorece lafiltración. ¿Qué factores de seguridad previenen la acumulación persistente delíquido intersticial como el edema, cuando existe un cambio menor en las fuerzas deStarling?

Retención renal del sodio

El segundo paso en la formación de edemas es la expansión del volumen del líquido

extracelular por la retención renal del sodio. El proceso es el resultado de uno de dosmecanismos básicos: a) la retención primaria de sodio en el riñón, y b) una respuestaapropiada al descenso del volumen circulante eficaz.

Retención renal de sodio primaria

Puede producirse un defecto primario en la excreción renal de sodio con una insuficienciarenal avanzada o con una enfermedad glomerular, como la glomerulonefritis aguda o elsíndrome nefrótico. La figura 4-2 muestra un ejemplo del papel del riñón en un modeloanimal de síndrome nefrótico unilateral inducido por la inyección en una de las arteriasrenales de una toxina que afecta las células epiteliales glomerulares. Sólo el riñón afectadoretenía el sodio, lo que indica que los factores intrarrenales, más que los factoresneurohumorales sistémicos, son de primordial importancia. Estudios de micropunción, enlos que se analizó el líquido de distintas partes de la nefrona, mostraron que el suministrodel sodio filtrado al final del túbulo distal era el mismo en ambos riñones. De este modo, eldescenso en la excreción del sodio probablemente provenía de un aumento en lareabsorción de sodio en los túbulos colectores. No se conoce cómo se desarrolla esteproceso.

Respuesta compensatoria a la depleción del volumen circulante eficaz

La retención de sodio y de agua que conduce al edema representa una respuestacompensatoria apropiada a la depleción de volumen circulante eficaz, con unaconcentración de sodio en orina que a menudo es inferior a 15 mEq/l. Como ya se ha vistoen el capítulo 2, el volumen circulante eficaz es un concepto no medible que se refiere al

volumen arterial (normalmente unos 700 ml en un hombre de 70 kg) que es el volumen queperfunde eficazmente a los tejidos.

FIGURA 4-2. En los riñones nefróticos la excreción de sodio está reducida en aproximadamente dos terceras partes(arriba). Estudios de micropunción (en los que las muestras se toman en distintos segmentos de la nefrona con micropipetas)del manejo de sodio en el síndrome nefrótico unilateral en rata. Aunque en el riñón nefrótico se filtra menos sodio (debido a lareducción de la filtración glomerular), se reabsorbe menos, así que la cantidad de sodio que queda en la luz tubular al final deltúbulo distal es la misma en los dos riñones (abajo). De este modo, la reabsorción del sodio debe aumentar en los túbuloscolectores para explicar la reducción de la excreción de las dos terceras partes de sodio en el riñón nefrótico frente al sano.

La insuficiencia cardíaca congestiva es un ejemplo clínico habitual de una reducción delvolumen circulante eficaz que lleva a la formación de edemas. La disfunción miocárdicainicialmente desciende el gasto cardíaco, produciendo un incremento en la liberación detres de las hormonas hipovolémicas: renina (que provoca la formación de la angiotensina IIy la aldosterona), noradrenalina y hormona antidiurética. Estas hormonas tienen lossiguientes efectos que limitan la excreción del sodio y agua y favorecen la formación deedemas:

Reducción de la filtración glomerular (FG), debido a la vasoconstricción renal. Aumento de la reabsorción proximal del sodio mediada por la angiotensina II y lanoradrenalina.

Aumento de la reabsorción del sodio y del agua en el túbulo colector debido a la

acción de la aldosterona y la hormona antidiurética (ADH), respectivamente.

Estado compensatorio. Si la enfermedad cardíaca no es grave, la retención delíquidos puede restaurar una hemodinámica sistémica relativamente normal (por lo menosen reposo). El incremento del volumen plasmático aumentará el retorno venoso al corazón,y de este modo también la presión de llenado intracardíaca (por la relación de Frank-Starling, que se describe más adelante) y el gasto cardíaco hacia valores de normalidad. Eneste nuevo estado compensatorio, la presión arterial sistémica, la actividad de la reninaplasmática, la concentración de aldosterona y la excreción de sodio en orina podríanregresar a valores basales a expensas de la expansión persistente del volumen plasmático, dela hipertensión y del edema.

Enfermedad renal y síndrome nefrótico

En la mayor parte de las enfermedades renales el edema se debe a la expansión del

volumen inducido por la incapacidad de excretar el sodio de la dieta Hay dos situaciones enla que esto puede ocurrir: a) con insuficiencia renal avanzada, donde el pronunciadodescenso en la FG es limitante, y b) con las enfermedades glomerulares, como laglomerulonefritis aguda o el síndrome nefrótico (cap. 9). Como se describe en la figura 4-2,la FG puede reducirse en las enfermedades glomerulares (reducción del sodio filtrado), perola retención de sodio se debe principalmente a un incremento en la reabsorción tubular,fundamentalmente en los túbulos colectores.

No está claro por qué el edema es relativamente infrecuente en las enfermedadestubulointersticiales y vasculares. La explicación más aceptada es que el proceso primario(en las enfermedades tubulointersticiales) y la lesión isquémica (en la enfermedad vascular)deterioran la reabsorción tubular de sodio.

Es importante fijarse en que la excreción urinaria de sodio está determinada por ladiferencia entre la carga filtrada (FG × concentración plasmática de sodio) y la reabsorcióntubular. Así, una reducción leve o moderada de la FG no suele ser suficiente para interferiren la homeostasis del sodio, ya que puede reequilibrarse mediante una reducción en lareabsorción tubular del sodio. En la enfermedad glomerular, el factor responsable delincremento de la reabsorción del sodio en el túbulo colector no ha sido identificado. Se haobservado tanto una disminución en la respuesta al péptido natriurético auricular como unaumento de actividad en la bomba Na+-K+-ATPasa que dirige el transporte activo del sodio.

Compare los cambios en la actividad de la renina plasmática y los valores delpéptido natriurético auricular que se observarán en el edema debido a un bajo gastocardíaco en la insuficiencia cardíaca congestiva y a la retención de sodio primaria enla glomerulonefritis aguda.

FIGURA 4-3. Relación entre las presiones oncóticas plasmática e intersticial en pacientes con síndrome nefróticodebido a la enfermedad por cambios mínimos. Los pacientes fueron estudiados durante el período activo de la enfermedad(cuando tenían una baja concentración de albúmina en plasma; círculos blancos) y cuando se encontraban en remisión(círculos oscuros) . La presión oncótica en el intersticio cambió en paralelo con la del plasma, resultando en un nulo opequeño cambio en el gradiente de la presión oncótica transcapilar. Como resultado, la hipoalbuminemia aislada no puede serla única responsable del edema en estos pacientes.

Síndrome nefrótico

El síndrome nefrótico se refiere a los trastornos es los que la permeabilidad del glomérulo

a las macromoléculas se ve aumentada, lo que conduce a una constelación de hallazgos,incluyendo una importante proteinuria (excreción de proteínas generalmente por encima de3,5 mg/día respecto a un valor normal inferior a 150 mg), hipoalbuminemia y edema. Sehabía pensado que el mecanismo de formación de edema en este contexto era diferente delde otras enfermedades renales, debido a una falta de llenado del espacio vascular inducidopor la hipoalbuminemia más que a un exceso de llenado a causa de la retención renal desodio.

Es importante resaltar, sin embargo, que la distribución de los líquidos entre el espaciovascular y el intersticio depende del gradiente de presión oncótica transcapilar (Πcap – Πint),no únicamente de la presión oncótica del plasma. La figura 4-3 ilustra la relación entre laspresiones oncóticas plasmática e intersticial en pacientes con enfermedad por cambiosmínimos, una causa muy frecuente de síndrome nefrótico, que puede remediarsehabitualmente con corticosteroides. De este modo, los pacientes pudieron ser estudiadostanto durante la fase activa de la enfermedad como después de la inducción de la remisión.Como puede observarse, la caída de la concentración de la albúmina plasmática en la faseactiva de la enfermedad se produce en paralelo a un descenso de la concentraciónintersticial de albúmina debido a una menor entrada de ésta en el intersticio. Comoresultado, el gradiente de presión oncótica transcapilar es cercano a la normalidad y, por lo

tanto, no debería ser el responsable del desarrollo de edema. Los estudios en animalessugieren que la propia enfermedad renal conduce a un aumento de la retención del sodiopor medio de un aumento de su reabsorción en el túbulo colector (v. fig. 4-2).

De este modo, el edema en el síndrome nefrótico se produce probablemente comoresultado del sobrellenado del espacio vascular, a menos que la concentración de albúminacaiga por debajo de 1,5 o 2 g/dl (el valor normal se establece entre 4 y 5 g/dl). Hay muchasobservaciones clínicas que son compatibles con esta hipótesis. Quizás la más convincente esel hallazgo, en la enfermedad por cambios mínimos, de que la corrección de lapermeabilidad glomerular con los corticosteroides lleva a un sustancial aumento de laexcreción del sodio (con una resolución parcial del edema) antes de cualquier aumentosignificativo de la concentración de la albúmina plasmática. Por tanto, es probable quela enfermedad renal, más que la hipoalbuminemia, sea la responsable de la retención inicialde sodio.

Insuficiencia cardíaca congestiva

La insuficiencia cardíaca congestiva se puede producir por una gran variedad de

alteraciones, que incluyen enfermedad coronaria, hipertensión, enfermedad valvular ymiocardiopatías. El edema en este contexto se debe a una elevación de la presión venosaque produce un aumento paralelo en la presión hidráulica capilar. Sin embargo, podríanestar involucrados dos mecanismos diferentes:

En el edema agudo de pulmón, debido a una isquemia o un infarto de miocardio, eldescenso súbito de la función ventricular izquierda da lugar a un incremento de lapresión telediastólica (al final de la diástole) en el ventrículo izquierdo. Esta presiónse transmite hacia atrás a través de la aurícula izquierda y de las venas pulmonares alos capilares pulmonares. Así, el edema pulmonar en este contexto se debe a unaforma de obstrucción venosa.

En la insuficiencia cardíaca crónica, la retención de sodio se debe, como se describeanteriormente y se ilustra en la figura 4-4, a la activación de los sistemasneurohumorales de retención de sodio inducidos por la reducción del gasto cardíaco.

Los efectos secuenciales hemodinámicos en la insuficiencia cardíaca crónica puedenapreciarse a partir de la relación de Frank-Starling en la figura 4-5. La curva superiorrepresenta la relación normal entre el volumen sistólico y la presión telediastólica delventrículo izquierdo (PTDVI); obsérvese que un aumento en la PTDVI aumenta el volumensistólico (y, si la frecuencia cardíaca es constante, el gasto cardíaco). Se cree que este efectose produce mediante un aumento de la contractilidad cardíaca inducido por estiramiento.

El desarrollo de una disfunción cardíaca leve (curva central) tenderá a disminuir elvolumen sistólico y el gasto cardíaco (línea AB). La consiguiente retención renal de sodio yagua podría revertir estas anormalidades, ya que el aumento del volumen plasmático y de la

PTDVI incrementará la contractibilidad cardíaca (línea BC). En este punto, el paciente seencuentra en un nuevo estado estable de insuficiencia cardíaca compensada, en la que nose produce más retención de sodio (similar a los días 5 al 10 del experimento representadoen la figura 4-4). Sin embargo, la restauración de la perfusión tisular en este contexto seproduce únicamente después de una elevación de la PTDVI, quizás hasta un gradosuficiente como para producir edema pulmonar.

FIGURA 4-4. Cambios secuenciales en la presión aórtica media, la actividad de la renina plasmática, la concentraciónde aldosterona en plasma, la excreción urinaria de sodio y el volumen plasmático en perros con constricción crónica de lavena cava inferior torácica, un modelo de insuficiencia cardíaca congestiva. La reducción inicial del retorno venoso alcorazón lleva a una reducción en el gasto cardíaco, hipotensión, activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y unacaída en la excreción de sodio. La consiguiente retención de líquido aumenta el retorno venoso al corazón, permitiendo así quela hemodinámica sistémica y la activación hormonal se normalicen.

Los hallazgos son diferentes en la insuficiencia cardíaca grave (curva inferior, fig. 4-5).En esta alteración, la disfunción miocárdica es tan grave que, aumentando la PTDVI, nopuede normalizarse el volumen sistólico. Como resultado de ello, el gasto cardíaco serátambién bajo y habrá una tendencia continuada a la retención de sodio.

Los diuréticos se utilizan normalmente para eliminar parte del líquido deledema en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. El alivio de la congestiónpulmonar se asocia con disminución de la disnea y a menudo con una mejoría de la

sensación de bienestar. ¿Qué cree usted que pasa con el gasto cardíaco en estecontexto? Si ocurriera, ¿cómo podría detectarse una reducción clínicamentesignificativa del gasto cardíaco?

Cirrosis hepática y ascitis

Dos cambios principales inducidos por la cirrosis hepática promueven la retención de

sodio y la subsiguiente deposición de la mayoría de este exceso de líquido en el peritoneoen forma de ascitis: la vasodilatación, que disminuye la resistencia vascular sistémica, y laobstrucción postsinusoidal inducida por la fibrosis hepática.

Como la retención renal de sodio y de agua expande el volumen plasmático, laobstrucción postsinusoidal provoca una elevación preferencial de la presión sinusoidalhepática, causando así que el líquido se traslade de los sinusoides, a través de la cápsulahepática, al peritoneo. El aumento del flujo linfático inicialmente retorna este líquido a lacirculación sistémica; sin embargo, con la enfermedad más avanzada, esta compensación noes suficiente para prevenir la formación de edema.

La cirrosis hepática se asocia frecuentemente con hipoalbuminemia debida auna disminución de la síntesis hepática. ¿Por qué la disminución de la presiónoncótica no contribuye a la formación de la ascitis?

Vasodilatación esplácnica

La respuesta neurohumoral y renal a la cirrosis hepática es esencialmente idéntica a la de

la insuficiencia cardíaca congestiva: el descenso del volumen circulante eficaz produce unaactivación de las hormonas hipovolémicas –renina, noradrenalina y ADH–, lo que propiciaun aumento de la reabsorción de sodio y de agua en el riñón.

FIGURA 4-5. Las curvas de Frank-Starling relacionan el volumen sistólico (VS) con la presión telediastólicaventricular (PTDVI) en una función cardíaca normal y con insuficiencia cardíaca congestiva leve y grave. La disminución delvolumen sistólico lleva a una disminución del gasto cardíaco (a una frecuencia cardíaca constante); la activación de lashormonas que retienen sodio conduce a un aumento del volumen plasmático. Estos cambios restaurarán el volumen sistólico (yel gasto cardíaco) a expensas de una PTDVI aumentada.

Sin embargo, el mecanismo de hipoperfusión en la cirrosis hepática es diferente del de lainsuficiencia cardíaca congestiva. En esta última alteración, la disfunción miocárdicaprimaria disminuye el gasto cardíaco; la subsiguiente caída de la presión arterial sistémica(que es igual al producto del gasto cardíaco y la resistencia vascular sistémica) activa lossistemas neurohumorales apropiados. En comparación, los cambios hemodinámicosprimarios en la cirrosis hepática son la dilatación esplácnica y la formación de múltiplesfístulas arteriovenosas por todo el cuerpo (como las arañas vasculares –angiomas– en lapiel). El mecanismo por el que la cirrosis hepática produce estas alteracioneshemodinámicas no se conoce. No obstante, la subsiguiente reducción en la resistenciavascular sistémica disminuye la presión arterial sistémica, activando de nuevo los sistemasde retención de sodio.

En contraste con el gasto cardíaco de la insuficiencia cardíaca congestiva, el de la cirrosishepática está a menudo elevado (se trata en el cap. 2; tabla 2-3). Sin embargo, la mayorparte del gasto cardíaco circula ineficazmente y evita la circulación capilar por uncortocircuito a través de las fístulas arteriovenosas. De este modo, el gasto que alcanza lacirculación capilar (incluidos los capilares glomerulares) se encuentra realmente reducido apesar de un gasto cardíaco total elevado.

Estos cambios–vasodilatación en la circulación esplácnica y vasoconstricción mediada porfactores neurohumorales en las circulaciones renal y musculoesquelética– van siendo cadavez más acusados a medida que progresa la enfermedad hepática. Las manifestacionesrenales de estos cambios hemodinámicos incluyen reducciones en el flujo sanguíneo renal,en la FG y en la excreción de sodio, que eventualmente podría caer por debajo de 10mEq/día. Los pacientes con insuficiencia hepática avanzada pueden llegar a desarrollarinsuficiencia renal debido fundamentalmente a la intensa vasoconstricción renal más que auna enfermedad estructural renal. Esta alteración se llama síndrome hepatorrenal y se tratamás ampliamente en el capítulo 11.

La importancia de la falta de llenado inducida por la vasodilatación esplácnica en eldeterioro de la función renal de la cirrosis hepática puede ilustrarse por la respuesta a unainfusión de ornipresina, un análogo de la hormona antidiurética. La ornipresina es unvasoconstrictor preferencial de la circulación esplácnica que, en los pacientes con cirrosishepática, conduce a elevaciones secuenciales de la resistencia vascular sistémica y de lapresión arterial media; a reducciones en la actividad de la renina plasmática y en laconcentración de noradrenalina, así como a un aumento en el flujo sanguíneo renal, en laFG y en la excreción urinaria de sodio (fig. 4-6).

Exploración física y lugar de formación de edemas

Las condiciones descritas previamente pueden producir edema en tres localizaciones:

edema periférico en el tejido subcutáneo –que, debido a la gravedad, suele ser más acusadoen las piernas después de que el paciente haya estado de pie–, edema pulmonar y ascitis.Los pacientes con edema periférico se quejan de piernas hinchadas y dificultad al caminardebido al aumento de líquido en las piernas. El edema periférico puede detectarse por lapresencia de fóvea (una marca persistente) después de ejercer presión en la zona edematosa.La fóvea es el resultado del movimiento del exceso de agua intersticial lejos de la zonadonde se ha aplicado la presión.

FIGURA 4-6. Efecto de la perfusión de ornipresina, un análogo de la hormona antidiurética que causa preferentementevasoconstricción esplácnica, en pacientes con cirrosis hepática avanzada e insuficiencia renal funcional (síndromehepatorrenal). La ornipresina aumentó la filtración glomerular (FG) desde 18 a 29 ml/min, redujo la actividad de la reninaplasmática (ARP) desde 28 a 14 (normal, 3 con una ingesta normal de sal), aumentó la fracción del gasto cardíaco destinado alos riñones desde el 2 al 5% (normal, 20%) y aumentó la excreción urinaria de sodio desde 3 a 9 mEq/día. De esta manera, laornipresina únicamente indujo una corrección parcial de estas alteraciones; no se sabe si la respuesta sería mayor en unaenfermedad menos grave o con una dosis mayor.

El edema periférico puede producir síntomas y es estéticamente indeseable. Sin embargo,no es peligroso para la vida, como es los casos graves de edema pulmonar. Los pacientescon edema pulmonar se quejan de falta de respiración (disnea), que es más importante encaso de esfuerzo o cuando están tumbados (ortopnea). La exploración física típicamentemuestra un paciente enfermo que respira más rápido de lo habitual. El exceso de líquidoalveolar se puede detectar por el hallazgo de estertores húmedos en la auscultacióntorácica. Los pacientes con insuficiencia cardíaca pueden presentar ritmos de galope ysoplos en el examen cardíaco.

El tercer tipo principal de edema –ascitis– causa un aumento del perímetro abdominalcomo síntoma más importante. Los pacientes pueden quejarse también de disnea si lapresión intraabdominal es lo suficientemente alta como para causar presión hacia el tóraxpor el diafragma. Los principales hallazgos físicos en este contexto son la distensiónabdominal y una onda de líquido visible a la percusión.

Lugar de formación del edema

Cada uno de los estados edematosos principales se asocia con un aumento de la presión

hidráulica capilar. Donde ocurra, determinará el lugar de la formación del edema. En lainsuficiencia cardíaca congestiva y en la insuficiencia renal hay una expansión generalizadadel volumen vascular, con elevación difusa de las presiones intracapilares. Como resultado,pueden observarse edema periférico, ascitis y edema pulmonar.

Sin embargo, en otras condiciones hay un aumento preferencial de la presión venosa enuna de las circulaciones, lo que provoca la formación de edema localizado. Los ejemplosmás claros son la insuficiencia cardíaca congestiva con disfunción aislada del ventrículoizquierdo –en el que el edema pulmonar podría ser el principal hallazgo– y la cirrosishepática –en que la obstrucción postsinusoidal hará que el exceso de líquido se depositefundamentalmente como ascitis.

Un paciente que ha abusado del alcohol de forma crónica presenta una ascitismasiva. Los diagnósticos diferenciales incluyen miocardiopatía inducida por elalcohol y cirrosis hepática inducida por el alcohol. ¿Cómo podría distinguir entreambas enfermedades por la exploración física, con una estimación de la presión de lavena yugular que es aproximadamente igual a la de la aurícula derecha (el valornormal es de 1 a 7 cm H2O)?

Diuréticos y tratamiento del edema

Los diuréticos se utilizan en una gran variedad de situaciones para disminuir el volumen

plasmático, incrementando la excreción de sodio y de agua. Las tres principales clases dediuréticos –diuréticos de asa, diuréticos tipo tiazida y diuréticos ahorradores de potasio–inhiben la reabsorción del sodio en diferentes lugares de la nefrona. Cada uno de losdiuréticos reduce el movimiento de sodio del espacio urinario a la célula tubular a través dela membrana luminal. Actúan en diferentes segmentos de la nefrona, ya que cada segmentotiene una mecanismo de entrada de sodio diferente que se inhibe específicamente (tabla 4-2). (Los transportadores y los canales involucrados en la reabsorción tubular del sodio setratan en el cap. 1.)

Los diuréticos de asa (como la furosemida y la bumetanida) inhiben la reabsorción delcloruro sódico en la rama ascendente del asa de Henle, compitiendo por el lugar queocupa el cloro en el cotransportador de Na+-K+-2Cl− en la membrana luminal.

Las tiazidas (como la hidroclorotiazida y la clortalidona) inhiben la reabsorción delcloruro sódico en el túbulo distal, compitiendo por el lugar que ocupa el cloro en elcotransportador Na+-Cl− en la membrana luminal.

Los diuréticos ahorradores de potasio (como la amilorida, el triamtereno y laespironolactona, que es un antagonista de la aldosterona) inhiben la reabsorción desodio en los túbulos colectores y afectan a la probabilidad de apertura y/o número decanales de sodio apicales en las células epiteliales. El movimiento habitual del catiónsodio a través de estos canales hace que la luz del túbulo sea electronegativa, creandoasí un gradiente eléctrico que promueve la secreción de potasio de la célula a la luz.Así, al cerrar con estos antidiuréticos los canales de sodio se inhibe indirectamente lasecreción de potasio (de ahí el nombre de ahorradores de potasio). Esto es importanteen el aspecto clínico, ya que la excreción distal del potasio explica su mayorexcreción urinaria (cap. 7).

Potencia de los diuréticos

La capacidad de un diurético para incrementar la excreción urinaria de sodio depende de

la interrelación de tres factores: dosis de diurético, cantidad de sodio que normalmente sereabsorbe en el lugar sensible al diurético y capacidad de los segmentos más distales dereabsorber el exceso de sodio.

Dosis de diurético

Virtualmente, todos los diuréticos actúan en la luz del túbulo para impedir el mecanismode entrada de sodio. Por lo tanto, estos fármacos dependen de la FG para llegar al segmento

apropiado de la nefrona. No es sorprendente entonces que haya una curva dosis-respuestaen la que el aumento de la excreción de sodio se relaciona con la tasa de excreción deldiurético (p. ej., la tasa de presentación del diurético a su lugar de acción en el túbulo); estacurva tiene tres componentes (fig. 4-7). En dosis bajas hay una tasa insuficiente deexcreción del diurético para impedir significativamente la reabsorción del sodio. Una vezque se alcanza el umbral de la tasa de excreción del diurético, hay una relación directaentre la disponibilidad aumentada de éste y el grado de inhibición de la reabsorción desodio. Finalmente, hay también una tasa máxima de excreción del diurético en la que elcotransportador sensible al diurético está completamente inhibido. Si se excede esta dosisno se producirá más diuresis, pero el fármaco puede aumentar la incidencia de efectossecundarios. Los diuréticos también pueden administrarse en perfusión continua paraobtener una inhibición más sostenida del transportador sensible al diurético (fig. 4-8).

FIGURA 4-7. Relación entre la tasa de excreción de la furosemida (un diurético de asa) y el incremento asociado de latasa de excreción urinaria de sodio en sujetos normales y en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). No haydiuresis por debajo de una tasa de excreción de furosemida de 10 μg/min. Esto se sigue de un aumento dependiente de la dosisen la excreción de sodio con un máximo efecto cuando la excreción de furosemida supera los 400 μg/min. A la misma tasa deexcreción de furosemida, los pacientes con ICC tienden a tener una menor diuresis debido al aumento de la reabsorción desodio en otros segmentos de la nefrona.

FIGURA 4-8. Comparación de las tasas de excreción de sodio por la perfusión continua de un diurético de asa y conbolos intermitentes. La dosis total fue la misma en ambos regímenes de tratamiento. La excreción total de sodio fue un 30%más alta con la perfusión continua, pero el efecto natriurético descendió con el paso del tiempo con ambos regímenes.

Cantidad de sodio reabsorbido en el lugar sensible al diurético

En sujetos normales, más del 99% del sodio filtrado se reabsorbe en los túbulos.Aproximadamente del 50 al 60% lo hace en el túbulo proximal, del 35 al 40% en el asa deHenle, el 5% en el túbulo distal, y del 2 al 4% en los túbulos colectores. De este modo, eldiurético de asa es más potente que una tiazida o que los diuréticos ahorradores de potasio,ya que normalmente en esos lugares se reabsorbe más sodio.

Aumento de la reabsorción en otros segmentos de la nefrona

Una proporción variable del aumento de sodio más allá del segmento sensible al diuréticopuede reabsorberse en los segmentos más distales. Veamos qué ocurre después de laadministración de un diurético de asa. El sodio adicional que abandona el asa primero entraen el túbulo distal. El transporte en este segmento es dependiente del flujo; así, al aumentarel suministro de sodio al túbulo distal se produce un aumento de la reabsorción de sodio, loque limita la diuresis. Asimismo, hay también alguna dependencia del flujo en los tuboscolectores, disminuyendo adicionalmente el aumento neto de la excreción de sodio.

Estas respuestas aumentan con el tiempo. En el paciente con insuficiencia cardíacacongestiva, por ejemplo, la pérdida de líquido disminuye las presiones de llenado cardíacasy eventualmente reduce el gasto cardíaco (como del punto C al B en la curva central de lafig. 4-5). Este descenso de la perfusión tisular conlleva la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simpático, dando lugar a un aumento de la

reabsorción del sodio en el túbulo proximal (debido a la angiotensina II y a lanoradrenalina) y en los túbulos colectores (debido a la aldosterona). Además, el incrementocrónico en el suministro de sodio y en el transporte al túbulo distal induce una respuestahipertrófica que aumenta la capacidad de reabsorción distal.

El efecto neto de todas estas respuestas contrarreguladoras, asumiendo que la dosis dediurético es constante, es el restablecimiento de un estado de equilibrio en el que la ingestade sodio y su excreción son iguales. (Este proceso se trata en detalle en el cap. 2.) Aunquela acción pronatriurética del diurético lleva a una pérdida inicial de sodio, ésta esgradualmente contrarrestada por los factores antinatriuréticos previos. En general, todas laspérdidas de sodio se producen durante la primera semana de tratamiento diurético, a no serque se aumente la dosis (fig. 4-9).

Clínicamente, estas observaciones son muy importantes, desde el momento en que toda lamejoría clínica y el riesgo de complicaciones hidroelectrolíticas asociadas a una dosisdeterminada de diuréticos se producen en las primeras 2 semanas. Una vez el pacienteha superado este punto no es necesario repetir las analíticas para detectar el posibleempeoramiento de la función renal (debido a un exceso de pérdida de líquido) o unadepleción de potasio, a no ser que haya habido algún cambio en las condiciones delpaciente (empeoramiento de la enfermedad cardíaca o superposición de pérdidasgastrointestinales por vómitos o diarreas).

Un paciente con insuficiencia cardíaca congestiva se vuelve refractario a undiurético de asa, incluso a altas dosis. ¿Como podría aumentarse la reabsorción desodio en otros segmentos de la nefrona que limitan la respuesta neta al diurético deasa?

Las pérdidas urinarias inducidas por el tratamiento diurético provienen delplasma que se ha filtrado por el glomérulo. ¿Qué factor protege de la depleciónprogresiva del volumen plasmático promoviendo la movilización del líquido deledema desde el intersticio al espacio vascular?

Efectos secundarios de los diuréticos

Los diuréticos pueden inducir una variedad de efectos secundarios relacionados con la

pérdida de solutos y de agua. En aras de la brevedad, sólo se revisan la depleción devolumen debida al exceso de eliminación de líquido, las alteraciones en el equilibrio delpotasio y el aumento en la concentración del ácido úrico en plasma (hiperuricemia) quepueden predisponer al desarrollo de gota.

Exceso de eliminación de líquidos

Las pérdidas de agua y de sal inducidas por el tratamiento diurético provienen

inicialmente de la fracción de plasma filtrada en los glomérulos. Esto conduce a unareducción del volumen plasmático y, por tanto, de las presiones hidráulicas intracapilaresvenosa y capilar. La caída en la presión capilar promoverá el movimiento del líquido deledema al espacio vascular, con el efecto neto de la reducción del grado de edema y larelativa preservación del volumen plasmático. Sin embargo, si se elimina demasiado líquido,habrá un descenso en el volumen plasmático y, finalmente, en el gasto cardíaco y en laperfusión tisular. Aunque la perfusión cerebral, la coronaria, la esplácnica o la del músculoesquelético, así como el gasto cardíaco total, no pueden determinarse fácilmente enpacientes ambulatorios, la perfusión renal puede estimarse determinando el BUN y laconcentración de creatinina plasmática. Si estos valores son estables mientras el pacienteedematoso está en tratamiento con diuréticos, no se ha producido una reducciónclínicamente significativa de la perfusión tisular. Por otra parte, una elevación sin aparenteexplicación de estos parámetros es indicación para disminuir o suspender el tratamientodiurético.

FIGURA 4-9. Restablecimiento del estado de equilibrio después de la administración de una dosis alta de una tiazidaa sujetos normales. Hay un equilibrio negativo de sodio (barras por debajo del cero) durante 3 días y de potasio durante 6 a 9días antes de que la ingesta y la excreción vuelven a estar en equilibrio debido a la activación de las fuerzascontrarreguladoras.

El descenso de la perfusión tisular puede darse incluso en pacientes que se mantienenclaramente edematosos. Para ver cómo ocurre, volvamos a la relación de Frank-Starling dela figura 4-5. La pérdida de líquido con la terapia diurética moverá al paciente de punto Chacia el punto B. La reducción del volumen sistólico y del gasto cardíaco resultantes de la

disminución del estiramiento cardíaco pueden disminuir la perfusión renal y aumentar lasconcentraciones de BUN y de creatinina, aunque las presiones de llenado permanezcan losuficientemente altas como para mantener el edema.

Tasa de eliminación de líquidos. Una cuestión relacionada de algún modo es latasa a la que el líquido del edema puede eliminarse de forma segura, sin inducir unadepleción clínicamente significativa del volumen plasmático. La respuesta a esta preguntavaría con el trastorno subyacente. Con la retención de sodio de la insuficiencia cardíacacongestiva o de la insuficiencia renal, la expansión del volumen plasmático asociadoaumenta las presiones de llenado en todos los capilares periféricos, como se evidencia en laexploración física mediante una elevación de la presión venosa yugular (que refleja lapresión de la aurícula derecha). Como resultado, el líquido del edema puede movilizarsedesde todos estos capilares a medida que la presión intracapilar y venosa cae según seelimina el líquido. El efecto neto es que hay muy poca o ninguna limitación en la tasa deeliminación de líquido en estos contextos. Los pacientes con insuficiencia cardíacacongestiva avanzada y un marcado edema pueden llegar a perder 5 kg de la noche a lamañana sin mostrar signos de disminución de la perfusión tisular.

La cirrosis hepática con ascitis representa una importante excepción a esta regla. En estetrastorno, el defecto primario es la obstrucción postsinusoidal, lo que provoca un aumentoaislado de la presión sinusoidal hepática. De este modo, la ascitis se forma por lossinusoides, y la movilización de la ascitis tras el tratamiento diurético sólo puede producirsea través de los capilares peritoneales. (La cápsula hepática evita el regreso del líquido a lossinusoides hepáticos.)

El paso del líquido a los capilares peritoneales es un proceso con una tasa limitada quellega a un máximo de 500 a 900 ml/día. De este modo, la tasa de eliminación de líquido nodebería exceder los 500 ml/día en pacientes con ascitis y cirrosis hepática, a no ser queexista también un edema periférico que pueda movilizarse. Como se observa en la figura 4-10, una pérdida de líquido más rápida puede disminuir el volumen plasmático y aumentar elBUN en pacientes sin edema periférico.

La ascitis puede eliminarse por paracentesis con una aguja o catéter que seinserta en el espacio peritoneal ¿Qué efecto inicial tendría este método de retirada dellíquido sobre el volumen plasmático? ¿Por qué mecanismo podría la paracentesisdisminuir el volumen plasmático?

Equilibrio de potasio

La excreción de potasio deriva fundamentalmente de la secreción de potasio desde lascélulas tubulares del túbulo colector cortical hacia la luz; en comparación, la mayor partedel potasio filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal y en el asa de Henle (cap. 7). Lasecreción distal de potasio depende mayoritariamente de dos factores: la aldosterona –que

aumenta el número de canales abiertos de sodio y de potasio en la membrana luminal– y elsuministro distal de sodio y de agua. Los diuréticos de asa y las tiazidas afectan ambosprocesos: el suministro distal se ve aumentado, pues se reabsorbe menos sodio y agua en elasa de Henle y el túbulo distal, respectivamente, y la pérdida de líquido provoca unaactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Así, la excreción de potasio tiende aaumentar, y la hipopotasemia (disminución de la concentración plasmática de potasio) noes una complicación poco frecuente.

Los hallazgos son muy diferentes cuando se trata de los diuréticos ahorradores de potasio,que actúan en el lugar donde se secreta el potasio más que proximalmente. La reducciónde la reabsorción de sodio inducido por estos agentes hace que la luz del túbulo sea menoselectronegativa (ya que se reabsorbe menos sodio catiónico); por tanto, disminuyen elgradiente eléctrico y favorecen la entrada pasiva del potasio celular a la luz del túbulo. Elefecto final neto es una caída inicial de la excreción del potasio y una elevación de laconcentración plasmática del potasio. En un contexto clínico, los diuréticos ahorradores depotasio son los más utilizados para minimizar las pérdidas de potasio inducidas por losdiuréticos del asa y las tiazidas.

FIGURA 4-10. Efecto de la eliminación de líquido por diuresis a una tasa de 1 a 1,5 l/día en pacientes con cirrosishepática y ascitis (grupo 1 con edema periférico y grupo 2 sin edema periférico). Se consiguieron reducciones sustanciales delvolumen plasmático en ambos grupos (A), pero la depleción de volumen plasmático, según se apreció por el aumento denitrógeno ureico en sangre (BUN), solamente se produjo en los pacientes sometidos a una diuresis relativamente rápida y queno presentaban edema (B).

Hiperuricemia

El manejo del ácido úrico en el riñón implica 4 pasos: filtración glomerular; reabsorciónde casi todo el ácido úrico filtrado en las primeras partes del túbulo proximal; secreción delácido úrico de nuevo a la luz de la parte final del tubo proximal, y absorción variablepostsecreción al final del túbulo proximal. El mecanismo de estos procesos es pococonocido, pero parece que la reabsorción del ácido úrico está indirectamente ligada con ladel sodio.

Los diuréticos afectan este proceso reduciendo la perfusión tisular. Las consiguienteselevaciones de la angiotensina II y de la producción de noradrenalina aumentan lareabsorción proximal de sodio y de agua, aumentando así la reabsorción neta de ácidoúrico. Como resultado, hay una reducción inicial de la excreción del ácido úrico y unaelevación de la concentración del ácido úrico en plasma. Este problema puede inducirsecon cualquier diurético, pero no ocurre si la depleción del volumen plasmático se previenereemplazando el sodio y agua perdidos. Este régimen frustraría, por supuesto, el propósitopara el que se administró el diurético.

DISCUSIÓN DEL CASOCLÍNICO

El paciente presentado al principio del capítulo padecía un edema claramentegeneralizado que podría deberse a una de las tres causas mayores de edema: insuficienciacardíaca congestiva, enfermedad renal o cirrosis hepática. Las dos primeras se descartandebido a que la presión de la vena yugular es normal y los valores de BUN y de creatininaplasmática son normales. La aparición aguda y la ausencia de ascitis como lugar principalde formación del edema u otros hallazgos de enfermedad hepática crónica descartan lacirrosis hepática. La presencia de síndrome nefrótico se evidencia por la elevada proteinuriay la hipoalbuminemia.

RESPUESTAS

1 Para generar una presión osmótica, los solutos deben se incapaces deatravesar la membrana. Las sales de sodio son permeables libremente através de la pared capilar y por tanto son consideradas como osmolesineficaces en este lugar (cap. 2, fig. 2-2). El movimiento de las proteínas, porotra parte, está muy restringido por el tamaño y por las propiedades de cargaselectivas de la pared capilar.

2 Tres factores de seguridad protegen frente al desarrollo del edema. El másimportante es el aumento del flujo linfático, que inicialmente puede eliminarel exceso de filtrado. La entrada de líquido al intersticio también aumentará lapresión hidráulica intersticial y disminuirá la presión oncótica intersticial,retardando ambas el movimiento del líquido fuera del espacio vascular. Lacaída de la presión oncótica intersticial se produce por la dilución y laeliminación por los vasos linfáticos de las proteínas intersticiales.

3 La expansión de volumen en la glomerulonefritis aguda conduce a unasupresión de la liberación de renina y a un aumento de la secreción depéptido natriurético auricular. En comparación, el bajo gasto cardíaco en lainsuficiencia cardíaca congestiva se asocia a la activación del sistema renina-angiotensina. Sin embargo, las concentraciones del péptido natriuréticoauricular pueden verse incrementadas, ya que las presiones de llenadocardíacas aumentan debido a la enfermedad cardíaca.

4 Disminuir el volumen plasmático con tratamiento diurético puede aliviar lacongestión pulmonar, disminuyendo las presiones de llenado intracardíacas.Esta caída de la PTDVI habitualmente disminuye el volumen sistólico y, porconsiguiente, el gasto cardíaco. En la mayoría de los casos, la caída de gastocardíaco no es clínicamente significativa y el paciente mejora sustancialmente.Dada la dificultad en la medida rutinaria del gasto cardíaco o del flujosanguíneo cerebral, coronario, esplácnico o musculocutáneo, la manera mássencilla de controlar la adecuación de la perfusión tisular es siguiendo el BUNo la concentración plasmática de creatinina. Una elevación, por otra parteinexplicable, de estos parámetros sugiere la presencia de una reducciónsignificativa del flujo sanguíneo a los riñones, y es de suponer que también alresto de los órganos. Por otra parte, valores estables de BUN y de creatininasugieren que la perfusión tisular se mantiene mientras se elimina el líquidodel edema.

5 El sinusoide hepático es permeable libremente a la albúmina. Como resultado,

las presiones oncóticas intersticiales plasmática y hepática son esencialmenteiguales y no desempeñan un papel importante en la regulación delmovimiento del líquido a través del sinusoide.

6 El edema en la insuficiencia cardíaca congestiva se debe al aumento de lapresión venosa debido a la retención de sodio y a la expansión del volumenplasmático. Debido a la enfermedad cardíaca, las presiones de llenadointracardíacas están aumentadas (como en la fig. 4-5) y la presión de la venayugular debería aumentar. En comparación, la obstrucción postsinusoidal enla cirrosis hepática deposita la mayor parte del exceso del líquido en elperitoneo, de lo que resulta una presión de la vena yugular normal o inclusoun poco baja.

7 Una manera de tratar el edema resistente es bloqueando el transporte desodio en varios lugares de la nefrona. Así, la adición de tiazidas a un diuréticode asa produce a menudo una buena respuesta diurética. Añadir un diuréticoahorrador de potasio podría ser útil en este contexto para aumentarmodestamente la natriuresis mientras que se minimiza la cantidad de potasioque se pierde.

8 La caída de volumen plasmático inducida por los diuréticos reduce laspresiones hidráulicas venosa y capilar. Este cambio en las fuerzas de Starlingpromueve el movimiento del líquido del edema en el intersticio al espaciovascular, restableciendo de este modo el volumen plasmático. El descenso enel volumen intersticial puede detectarse clínicamente como un descenso en elgrado del edema.

9 En contraste con el tratamiento diurético, que inicialmente retira el líquido delplasma, la paracentesis no tiene un efecto directo en el volumen plasmático,ya que el líquido ascítico se encuentra en el espacio extravascular. Noobstante, la formación recurrente de ascitis, promovida por la reducción de lapresión intraperitoneal asociada, puede provocar una reducción retardada delvolumen plasmático. Muchos médicos aplican ahora más paracentesis quediuréticos como terapia rápida y segura en pacientes con ascitis muyacusadas.

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FISIOLOGÍA DEL EQUILIBRIOÁCIDO-BASE Y ALCALOSISMETABÓLICA

CASOCLÍNICO

Mujer de 32 años de edad con vómitos graves debido a una gastroenteritis viral. Elproblema persiste dos días, y la paciente sólo es capaz de comer pequeñas cantidades desopa caliente. La exploración física en la consulta muestra una presión arterial de 110/70mmHg en decúbito supino y de 95/60 mmHg de pie, la presión venosa yugular estimada esinferior a 5 cm H2O y la turgencia de la piel está moderadamente reducida. El peso de lapaciente está 2,1 kg por debajo de su peso basal previo. Los análisis iniciales de sangre y deorina revelan:

OBJETIVOS

Tras la lectura de este capítulo, usted conocerá cada uno de lossiguientes temas:

Los principios básicos de la fisiología del equilibrio ácido-base, incluyendoel papel del sistema tampón bicarbonato-dióxido de carbono.

Cómo mantiene el riñón la homeostasis ácido-base ajustando la tasa deexcreción neta de ácido para equilibrar la carga diaria de ácido.

Las características de los distintos trastornos del equilibrio ácido-base y losmecanismos de compensación que ponen en marcha.

Los factores responsables de la generación y del mantenimiento de laalcalosis metabólica.

Los mecanismos por los que puede corregirse la alcalosis metabólicapromoviendo la excreción urinaria del exceso de bicarbonato.

Introducción

Como con otros componentes del líquido extracelular, la concentración de hidrógeno se

mantiene entre márgenes estrechos. Sin embargo, este proceso debe ser extremadamentesensible, ya que la concentración de hidrógeno extracelular normal es de 40 nEq/l,aproximadamente una millonésima parte de las concentraciones en miliequivalentes porlitro de sodio, de potasio y de cloro.

El mantenimiento de esta concentración extremadamente baja de hidrogeniones esesencial para la función celular normal. Los hidrogeniones son altamente reactivos,particularmente con las porciones cargadas negativamente de las proteínas. De este modo,las proteínas ganan o pierden hidrogeniones cuando hay un cambio en la concentración dehidrógeno, que altera su función.

Estos efectos del hidrógeno dependen de la concentración intracelular de hidrogeniones.Aunque este parámetro no puede medirse clínicamente, varía en paralelo (aunque no esidéntico) a la concentración de hidrogeniones en el líquido extracelular. De este modo, elestado del equilibrio ácido-base puede estimarse a partir de la concentración plasmática(normalmente arterial) de hidrogeniones o pH (que equivale a –log [H+]).

Ácidos y bases

El entendimiento del equilibrio ácido-base comienza con las siguientes definiciones: un

ácido es una sustancia que puede donar hidrogeniones, y una base es una sustancia quepuede aceptarlos. Estas propiedades son independientes de la carga. De este modo, el

H2CO3 (ácido carbónico), el HCl (ácido clorhídrico), el (amonio) y el (fosfatodibásico) pueden todos actuar como ácidos:

Hay dos clases de ácidos que son fisiológicamente importantes: el ácido carbónico y los

ácidos no carbónicos. El metabolismo de los hidratos de carbono y de las grasas resulta enla producción de aproximadamente 15.000 mmol de CO2 cada día. Aunque el CO2 no esun ácido, combina con el H2O para formar H2CO3. Así, habría una acumulación progresivade ácido si la producción endógena de CO2 no fuera excretada. Esto se previene por mediode la pérdida de CO2 por la ventilación alveolar.

Por otra parte, los ácidos no carbónicos se generan primariamente a partir delmetabolismo de las proteínas. En particular, la oxidación de los aminoácidos que contienenazufre da lugar a la formación de H2SO4 (ácido sulfúrico). En comparación con la tasa deproducción muy elevada de CO2, sólo se producen de 50 a 100 mEq al día de ácidos nocarbónicos. La eliminación de este ácido es un proceso en dos fases:

Combinación inicial con el bicarbonato extracelular y los tampones intracelularespara minimizar el cambio en la concentración de hidrogeniones libres.

Excreción subsiguiente de este ácido por el riñón.

Ley de acción de masas

Aunque el concepto de tamponamiento debería ser familiar al lector, es útil revisar la leyde acción de masas y la derivación de la ecuación de Henderson-Hasselbach. La ley deacción de masas afirma que la velocidad de una reacción es proporcional a la concentraciónde sus reactantes. De este modo, para la reacción

la velocidad con que la reacción se desplaza a la derecha es igual a:

donde k1 es la constante de la reacción. De un modo similar, la velocidad con que lareacción se desplaza a la izquierda es igual a:

En el equilibrio, v1 es igual a v2. Como resultado:

Si las dos constantes de la reacción se combinan en una, Ka, que es la constante de

disociación iónica aparente para este ácido, entonces:

Si se toma el logaritmo negativo de cada lado, entonces:

Si el – log [H+] se denomina pH, el –log Ka se define como pKa y el –log [a/b] seconvierte a + log [b/a], entonces la ecuación 1 se convierte en la ecuación de Henderson-Hasselbach:

Esta ecuación puede reescribirse más generalmente para cualquier ácido débil como:

De este modo, conocer el cociente entre base y ácido para cualquier ácido débil en una

solución como el líquido extracelular es suficiente para estimar el pH en dicha solución.E l actúa como tampón en el rango de pH fisiológico porque es capaz de captar

hidrogeniones adicionales, minimizando así la elevación de la concentración dehidrogeniones libres o la reducción del pH.

Sistema bicarbonato-dióxido de carbono

Como se explicará más adelante, el es uno de los tampones urinarios principales ydesempeña un papel importante en la excreción neta de ácido. En comparación, el estadodel equilibrio ácido-base sistémico se estima clínicamente por el uso del sistema tampónbicarbonato-dióxido de carbono. Este sistema tampón puede ser descrito por las siguientesreacciones:

El pKa para el ácido carbónico es de 3,8, por lo que a un pH normal la concentración deH2CO3 es 340 veces menor que la concentración de CO2 disuelto en la fase acuosa y 6.800veces menor que la concentración de . Como resultado, el H2CO3 puede ignorarse ysimplificar la ecuación 4 a:

La ecuación de Henderson-Hasselbach para este sistema puede expresarse por lasiguiente ecuación:

donde 6,10 es el pKa para esta ecuación, y 0,03 veces la presión parcial de dióxido decarbono equivale a la concentración del dióxido de carbono disuelto. Los inter-valos de losvalores normales de estos parámetros se enumeran en la tabla 5-1.

El pH menor (y mayor concentración de hidrogeniones) en la sangre venosa se debe a laadición del dióxido de carbono producido por el metabolismo en la circulación capilar. Elrango de pH que es compatible con la supervivencia se sitúa entre 7,80 y 6,80 (equivalentea un rango de la concentración de hidrogeniones entre 16 y 160 nEq/l).

La mayoría de los laboratorios hospitalarios miden la concentración de CO2 total en elplasma más que la concentración de bicarbonato. Este análisis se hace añadiendo un ácidofuerte a una muestra de sangre, midiendo a través de una reacción colorimétrica la cantidadde CO2 generada. La mayor parte de CO2 se generará de la combinación del ácido añadidocon el bicarbonato para formar ácido carbónico; sin embargo, también se medirá el CO2disuelto (0,03 × pCO2). Como resultado, la concentración de CO2 total suele exceder laconcentración de bicarbonato en 1-1,5 mEq/l.

Acidosis y alcalosis

El pH extracelular es anormal en una variedad de situaciones clínicas. La reducción delpH (o elevación de la concentración de hidrogeniones) se denomina acidemia; la elevacióndel pH (o reducción de la concentración de hidrogeniones) se denomina alcalemia. Losprocesos que tienden a disminuir o a aumentar el pH se denominan acidosis y alcalosis,respectivamente.

En general, la acidosis causa acidemia y la alcalosis causa alcalemia. Sin embargo, sepueden producir excepciones cuando hay un trastorno mixto del equilibrio ácido-base, conmás de una anormalidad. A partir de la ecuación 6, el pH del sistema bicarbonato-dióxidode carbono se determina por el cociente entre la base (concentración de bicarbonato) y elácido (pCO2). Por lo tanto, la acidosis puede inducirse tanto por una reducción en la

concentración de bicarbonato en plasma como por una elevación de la pCO2. El primercaso se denomina acidosis metabólica y, ya que la pCO2 se regula por ventilación, elúltimo se denomina acidosis respiratoria. Por el contrario, la alcalosis puede inducirsetanto por un aumento de la concentración de bicarbonato en plasma (alcalosis metabólica)como por un descenso de la pCO2 (alcalosis respiratoria).

Respuesta a la carga de ácido diaria

El ácido puede generarse a partir de una variedad de fuentes, la mayoría de las cuales

proceden del metabolismo de los aminoácidos que contienen azufre (como la metionina y lacistina) o aminoácidos catiónicos (como la arginina y la lisina).

Por otra parte, los hidrogeniones se consumen en el metabolismo de los aminoácidos

aniónicos (como el glutamato y el aspartato) y en la oxidación o en la utilización deaniones orgánicos (como el citrato y el lactato).

Una dieta occidental normal resulta en la producción neta de 50 a 100 mEq de

hidrogeniones por día en adultos. La respuesta homeostática a esta carga de ácido seproduce en dos pasos: tamponamiento y excreción renal.

Tamponamiento

La supervivencia del organismo depende de los tampones orgánicos. Es esencial recordarque la concentración normal de hidrogeniones es de 40 nEq/l. Si, por ejemplo, sedistribuyeran libremente 80 mili equivalentes de ácido por el agua corporal total(aproximadamente 40 l en un hombre adulto medio), la concentración de hidrogeniones enel agua corporal aumentaría en 2 mEq/l, casi un millón de veces la normalidad. El pH eneste contexto sería menor de 3,0, un nivel que no sería compatible con la vida.

Afortunadamente, esta acusada acidemia no se da porque el aumento en la concentraciónde hidrogeniones libres está limitado por la combinación de los hidrogeniones conbicarbonato en el líquido extracelular, y aniones de proteínas en las células y carbonato( ) en el hueso.

Si, por ejemplo, se añadieran 2 mEq/l de hidrogeniones al líquido extracelular, lareacción tampón del sistema bicarbonato-dióxido de carbono se desplazaría hacia laizquierda:

Casi todo el exceso de hidrogeniones se tamponaría por el bicarbonato, disminuyendo la

concentración de bicarbonato del valor normal de 24 a 22 mEq/l. Cada mEq debicarbonato que se tampona también genera 1 mmol de dióxido de carbono. De este modo,la concentración de CO2 disuelto aumentaría en 1,2 mmol/l (0,03 × 40) a 3,2 mmol/l, queequivale a una pCO2 de 107 mmHg. De la ecuación de Henderson-Hasselbach se deriva queel nuevo pH sería de 6,93, más que el valor normal de 7,40:

Esto es mucho mejor que un pH por debajo de 3,0 si no hubiera habido tamponamiento,

pero aún supone un cambio clínicamente notable. La ineficiencia relativa de este sistemaocurre porque el pKa es de 6,10, más de 1,0 unidad de pH (el rango en el que el tampón esmás efectivo) del pH extracelular de 7,40.

Sin embargo, el bicarbonato de hecho actúa como un tampón muy efectivo en elorganismo como consecuencia de que la pCO2 puede controlarse independientemente pormedio de la respiración. Si, por ejemplo, se estimulara la ventilación para que la pCO2permaneciera constante a 40 mmHg, entonces:

Sin embargo, el sistema es incluso más efectivo porque incluso grados leves de acidemia

estimulan la ventilación para proteger mejor el pH reduciendo la pCO2por debajo de lonormal. Una caída de la concentración de bicarbonato plasmático de 2 mEq/l podríaproducir una reducción de 2 mmHg en la pCO2, hasta 38 mmHg. En este contexto, el pHsería esencialmente normal:

Este ejemplo resalta el tema central de la compensación en los trastornos del

equilibrio ácido-base. La presencia de un trastorno simple (único) del equilibrio ácido-base producirá una compensación que corrige el pH hacia 7,40 pero no igual a 7,40.Por lo tanto, la medida de un pH a 7,40 en el contexto de una anormalidad delequilibrio ácido-base implica que al menos están ocurriendo dos procesos.

Excreción renal de ácido

A pesar de la eficacia del tamponamiento extracelular e intracelular, los tamponescorporales (como el bicarbonato extracelular) eventualmente se deplecionarían si la cargaácida de la dieta no se excretara eventualmente en la orina. Los siguientes pasos principalesestán involucrados en este proceso en el que cada día se excretan de 50 a 100 mEq dehidrogeniones:

La excreción de hidrogeniones se produce por la secreción de hidrogeniones en lascélulas tubulares del túbulo proximal, del asa de Henle y de los túbulos colectores.

El pH mínimo alcanzable en la orina es de 4,5. Aunque es 1.000 veces (tres unidadeslogarítmicas) más ácido que el plasma, la concentración de hidrogeniones libres es aúnsolamente de 40 μmol/l. De este modo, se requerirían 2.500 ml de orina para excretar100 mEq/l de hidrogeniones. Esto no es posible fisiológicamente, por lo que loshidrogeniones deben tamponarse en la luz tubular, un proceso que implicafundamentalmente al y al amonio ( ).

A una tasa de filtración glomerular de 180 l/día y una concentración de bicarbonatoplasmático de 24 mEq/l, se filtran 4.320 mEq de bicarbonato cada día. De la ecuación5 se deduce que cada mEq de bicarbonato perdido deja detrás un hidrogenión libre.Así, esencialmente, todo el bicarbonato filtrado debe ser reabsorbido antes de quela carga diaria de ácido, cuantitativamente mucho más pequeña, pueda excretarse.

Modelo celular de reabsorción proximal de bicarbonato y secreción de hidrogeniones

En la figura 5-1 se representa un modelo celular de reabsorción proximal de bicarbonatoy secreción de hidrogeniones. Los iones no se pueden mover libremente a través de labicapa lipídica de la membrana celular. Como consecuencia de ello, el transportetransmembrana requiere la presencia de transportadores o canales en la membrana.

El hidrogenión es secretado en el líquido tubular por medio del intercambiador Na+-H+

de la membrana apical de las células tubulares. La energía de este proceso es proporcionadaindirectamente por la bomba Na+-K+-ATPasa en la membrana basolateral; esta bombamantiene la concentración celular de sodio a un valor bajo y crea un potencial eléctriconegativo en el interior de la célula (cap. 1). Como resultado, hay un gradiente altamentefavorable para la entrada pasiva de sodio en la célula en la membrana apical; este gradientees suficiente para dirigir la secreción de hidrogeniones. La combinación de hidrogenionescon el bicarbonato filtrado genera ácido carbónico (H2CO3). Por influencia de la anhidrasacarbónica localizada en el borde en cepillo de la membrana apical, el ácido carbónico sedisocia rápidamente en CO2 y agua. El agua es rápidamente reabsorbida a través de loscanales de agua apicales (acuaporina 1) y el CO2 difunde a través de la membranaplasmática. La anhidrasa carbónica intracelular cataliza entonces la reformación del ácidocarbónico, que a su vez se disocia en hidrógeno y bicarbonato. Este bicarbonato abandonala célula por medio de un cotransportador en la membrana basolateral; la energíapara este movimiento neto de carga negativa la proporciona el potencial negativo delinterior celular. Este proceso elimina bicarbonato de la luz. Sin embargo, el ión bicarbonatoque es devuelto a la circulación sistémica es el bicarbonato que fue generado en el interiorde la célula cuando el hidrogenión fue secretado (v. fig. 5-1) . El resultado es lareabsorción del bicarbonato filtrado, pero no se produce ninguna secreción neta deácido a través de este mecanismo. El efecto neto es que aproximadamente el 80-90% delbicarbonato filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal, con el pH del líquido tubulardescendiendo a 7,40 en el filtrado hasta cerca de 6,70 al final del túbulo proximal. Otro

15% del bicarbonato se reabsorbe en la rama gruesa ascendente del asa de Henle, pormecanismos similares a los del túbulo proximal (mediante la anhidrasa carbónica). El lugarfinal de reabsorción del bicarbonato y de secreción de hidrogeniones es la nefrona distal através de las células intercaladas (fig. 5-2). Estas células no desempeñan un papel en lareabsorción de sodio, que produce en las células principales adyacentes del túbulo colectorcortical (su modelo se representa en la fig. 1-5) y el conducto colector medular profundo.

FIGURA 5-1. Pasos principales relacionados con la secreción de ácido en el túbulo proximal. En el rectángulo depuntos se presenta el ciclo de hidrogeniones y de bicarbonato entre la célula y la luz tubular. La secreción de hidrogeniones dela célula al interior de la luz tubular ocurre primariamente por medio del intercambiador Na+-H+ (INH) (que también puedefuncionar como intercambiador ) en la membrana apical. Los hidrogeniones se combinan con el filtrado para formarácido carbónico. La anhidrasa carbónica luminal cataliza la conversión de H2CO3 a CO2 y H2O, que son reabsorbidos por lamembrana apical. La anhidrasa carbónica intracelular genera ácido carbónico, que se disocia en bicarbonato e hidrógeno.Cada hidrogenión secretado genera un ión bicarbonato en el interior de la célula que es devuelto al capilar peritubular por elcotransportador en la membrana basolateral. Este transportador también sirve de mecanismo por el que los cambiosen la concentración de bicarbonato plasmático son sensados por las células. El amonio es generado a partir del metabolismode la glutamina y puede ser secretado como o el NH3 puede difundir a la luz tubular, donde puede recibir un protón en lanefrona distal (v. fig. 5-2).

Acidez titulable. La reabsorción de bicarbonato reclama el bicarbonato filtrado perono participa de la excreción de la carga de ácido de la dieta. Este último proceso requiere lacombinación de hidrogeniones secretados con tampones o la formación de amonio ( ). Los

ácidos débiles filtrados en el glomérulo pueden actuar como tampones en la orina; sucapacidad para hacerlo se relaciona tanto con la cantidad de tampón presente como con supKa. El fosfato monobásico ( ) es el tampón efectivo más prevalente en el líquidotubular. El pKa es de 6,80 para la reacción de tamponamiento del fosfato:

Como consecuencia de ello, casi todo el filtrado se convertirá en a medida que el

pH del líquido tubular cae por debajo de 5,8 (1,0 unidad de pH del pKa). Aunque hay unpoco de tamponamiento a través de este mecanismo en el túbulo proximal, la mayoría deltamponamiento del se produce más distalmente, a medida que el pH de la orinadesciende (v. fig. 5-2).

Obsérvese que cada hidrogenión secretado que se combina con un ácido titulable deja unbicarbonato en el interior de la célula (v. fig. 5-2). Este bicarbonato es devuelto a lacirculación sistémica (por medio del intercambiador cloro-bicarbonato de la membranabasolateral) para reemplazar el ión bicarbonato consumido inicialmente por eltamponamiento de la carga ácida de la dieta. La energía de este proceso deriva del gradientefavorable para el cloro, que tiene una elevada concentración en el líquido extracelular yuna baja concentración en las células.

El tamponamiento por el fosfato y, en menor medida, por otros tampones como el urato yla creatinina, se denomina acidez titulable, por el modo en que se mide. El tamponamientototal por estos ácidos débiles es igual a la cantidad de base, como el hidróxido de sodio,que debe añadirse a la orina para devolver el pH a 7,40, el valor presente en el filtrado.

La acidez titulable normalmente se debe a la excreción de 10 a 40 mEq de hidrogenionesal día. Sin embargo, la acidez titulable no puede aumentar fácilmente en presencia de unasobrecarga ácida, ya que este proceso está limitado por la cantidad de tampón potencial(particularmente fosfato) excretado en la orina. Una excepción importante es la de lacetoacidosis diabética, donde se ex-cretan grandes cantidades de β-hidroxibutirato. En estecontexto, la excreción de acidez titulable puede aumentar más de 50 mEq/día. Aunque elpKa del β-hidroxibutirato es aproximadamente 4,80, puede actuar como un tampón efectivoen la nefrona distal, donde el líquido tubular puede descender hasta 5,0 en pacientes concetoacidosis.

FIGURA 5-2. Modelo de secreción de hidrogeniones en la nefrona distal, que se produce en su mayor parte en lascélulas intercaladas tipo A en el túbulo colector cortical y en la células de la porción externa del túbulo colector medular. Lasecreción de hidrogeniones se produce principalmente por medio de una bomba H+-ATPasa en la membrana apical; tambiénestá presente una H+-K+-ATPasa (INH), pero podría desempeñar un papel más importante en la reabsorción de potasiodurante la depleción de potasio que en el equilibrio ácido-base (cap. 7). El hidrogenión secretado se combina con el amoníaco(secretado del intersticio peritubular a la luz) para formar amonio que está atrapado en la luz tubular. El hidrogenión secretadotambién es tamponado por el filtrado para formar . Estas células no tienen transportadores de sodio en la membranaapical y no están implicadas en la reabsorción de sodio. IA: intercambiador de aniones.

Excreción de amonio. La excreción de amonio constituye la respuesta adaptativaprincipal a una carga ácida, porque la tasa de producción de amonio puede variar deacuerdo a las necesidades fisiológicas. La tasa de excreción de amonio es de 30 a 40mEq/día pero puede aumentar a más de 300 mEq/día tras una carga máxima de ácido. Estoestá en notable contraste con la capacidad limitada de aumento de la excreción de la acideztitulable.

La mayor parte del amonio urinario se forma en el túbulo proximal mediante un procesoque se ilustra en la figura 5-1. El amonio se genera en el interior de la célula, primariamentea partir del metabolismo del aminoácido glutamina a glutamato y después a α-cetoglutarato:

El metabolismo adicional del α-cetoglutarato genera dos iones bicarbonato que son

entonces devueltos a la circulación sistémica, regenerando así el bicarbonato perdidodurante el tamponamiento inicial del ácido de la dieta.

El amonio puede acumularse en la orina por medio de dos mecanismos. En el túbuloproximal el amonio podría dejar la célula directamente, sustituyéndose por hidrógeno en elintercambiador Na+-H+ (v. fig. 5-1). En los túbulos colectores, por otra parte, el amoníaco(NH3) liposoluble puede difundir pasivamente a la luz donde se combina con unhidrogenión secretado para formar amonio (v. fig. 5-2). El amonio catiónico es insoluble enlípidos y queda por lo tanto «atrapado» en la luz, ya que no se puede producir retrodifusióna través de la membrana luminal.

El pKa de la reacción es de aproximadamente 9,0 en la orina. Si el pHurinario es de 5,0 en los túbulos colectores, ¿cuál es el cociente amoníaco/amonio enla orina? ¿Cómo promueve esto la excreción adicional de amonio?

pH urinario. La secreción continua de hidrogeniones a través de la nefrona produce unareducción gradual del pH urinario, que desciende de 7,40 en el filtrado (en sujetosnormales) a 6,70 al final del túbulo proximal y hasta un nivel de sólo 4,5 o 5,0 al final delos túbulos colectores tras una sobrecarga de ácido. La capacidad para mantener estegradiente de hidrogeniones de 500 a 1.000:1 entre la luz del túbulo colector y el líquidoextracelular requiere que la membrana apical y las uniones densas sean altamenteimpermeables a los hidrogeniones o al amonio, minimizando así el grado de retrodifusión.

¿Por qué la secreción de hidrogeniones distal debe estar mediada por una bombaH+-ATPasa más que por un intercambiador Na+-H+?

Regulación de la excreción renal de ácido

Se han descrito ya los mecanismos por los que los hidrogeniones se secretan, pero desdeel punto de vista clínico es importante entender los factores que determinan cuántohidrógeno se secreta. El pH extracelular normalmente desempeña el papel más importantepero, cuando están presentes, la depleción de volumen circulante eficaz y los cambios en laconcentración plasmática de potasio pueden afectar también la secreción de ácido,posiblemente produciendo alcalosis o acidosis.

pH extracelular

La excreción neta de ácido (determinada primariamente por la suma de la acidez titulabley el amonio) varía inversa y apropiadamente con el pH extracelular. Con la acidemia (pHbajo, concentración elevada de hidrogeniones), por ejemplo, el pH puede volver a lanormalidad aumentando la excreción neta de ácido. Cada uno de los factores principalesinvolucrados en la excreción de ácido participa en esta respuesta:

Hay un aumento del intercambio Na+-H+ en el túbulo proximal y en el asa de Henle,con lo que aumenta la secreción de hidrogeniones en estos segmentos. Se apreciantanto un aumento de la actividad del intercambiador inicial como, posteriormente, unaumento de la síntesis de nuevos intercambiadores.

La producción de amonio y la secreción en el túbulo proximal están aumentadasdebido a elevaciones tanto de la captación de glutamina por las células tubularescomo por el metabolismo de la glutamina en el interior de las células.

La actividad de la H+-ATPasa en los túbulos colectores aumenta debido a la inserciónde bombas preformadas citoplasmáticas en la membrana apical.

Hay un aumento de la actividad del intercambiador Na-3HCO3 en la membranabasolateral.

El efecto neto es el tamponamiento más completo por ácidos titulables, una elevación dela secreción de amonio en el túbulo proximal y, debido a la caída del pH urinario, elatrapamiento más eficiente de amonio secretado en los túbulos colectores. El aumento de laexcreción neta de ácido propicia la devolución de una cantidad equivalente de bicarbonatonuevo a la circulación sistémica, aumentando así el pH extracelular hasta valores normales.

Suponga que el mínimo pH urinario fuera 6,1, más que 4,5 a 5,0. ¿Qué efectotendría en la acidez titulable, la excreción de amonio y el pH extracelular?

Una señal principal para estos cambios fisiológicamente apropiados es una reducciónparalela, aunque menor, del pH celular tubular renal. Es importante considerar cómopodría ocurrir, ya que ni los hidrogeniones ni los iones bicarbonato pueden difundirlibremente a través de la bicapa lipídica de la membrana celular. Estudios en animalesexperimentales sugieren que el paso de salida del bicarbonato a través de la membranabasolateral –cotransporte en el túbulo proximal e intercambio en los túbuloscolectores– también sirve como el mecanismo por el que los cambios en la concentraciónde bicarbonato plasmático son percibidos por las propias células. Por ejemplo, si unasobrecarga ácida disminuye la concentración de bicarbonato plasmático, habrá ahora ungradiente de concentración mayor para el bicarbonato para difundir fuera de las célulastubulares. Esta pérdida de bicarbonato intracelular disminuirá el pH intracelular,proporcionando la señal para aumentar la secreción de hidrógeno y de amonio.

El mecanismo es diferente si el cambio en el pH extracelular se debe a una alteración enla pCO2 (es decir, acidosis o alcalosis respiratorias). En este contexto, la alteración en el pHintracelular está mediada por la difusión del CO2 liposoluble al interior o al exterior de lacélula.

Ahora podemos usar toda esta información para considerar la respuesta renal a losprincipales trastornos del equilibrio ácido-base descritos previamente. La alcalosismetabólica (una elevación en el pH debido a un aumento primario de la concentración debicarbonato plasmático) no se incluye aquí porque se discute en detalle más adelante en

este mismo capítulo.

Acidosis metabólica. La acidosis metabólica se caracteriza por una caída del pHextracelular inducida por una reducción en la concentración del bicarbonato plasmático,disminución de la excreción renal de ácido, pérdida de bicarbonato en el tracto digestivo ola orina, o un aumento en la producción de ácido (cap. 6). La respuesta inicial a laretención neta de ácido es el tamponamiento por el bicarbonato extracelular y por lostampones celulares y del hueso. La captación de parte del exceso de hidrogeniones por lascélulas se acompaña en parte de pérdida de potasio y sodio celular hacia el líquidoextracelular para mantener la electroneutralidad. De este modo, la acidosis metabólica seasocia a menudo a una elevación de la concentración de potasio plasmático por encima delvalor esperado por el estado del equilibro de potasio. En algunos pacientes, laconcentración de potasio plasmático está realmente por encima de la normalidad(hiperpotasemia) incluso aunque los depósitos de potasio estén disminuidos (cap. 7). Estedesplazamiento catiónico revierte con la corrección de la acidosis.

Aunque el tamponamiento es inicialmente protector, la restauración del equilibrio ácido-base requiere un aumento de la excreción neta de ácido, una respuesta que comienza elprimer día y alcanza su máximo en 5-6 días a medida que los cambios en la acidificaciónproximal y distal descritos previamente aumentan en intensidad. La elevación de laexcreción de ácido se produce fundamentalmente en forma de amonio, ya que la acideztitulable está limitada por la tasa de excreción de fosfato. La cetoacidosis diabéticaconstituye una excepción a esta regla general, ya que el β-hidroxibutirato puede actuarcomo acidez titulable.

Suponga que se induce una acidosis metabólica por una sobrecarga de ácidodebida a pérdida de bicarbonato por diarrea. Cuando la diarrea se resuelve y lacarga de ácido diaria vuelve a la normalidad, ¿cuál será la señal para disminuir laexcreción neta de ácido de vuelta a la normalidad?

Además de la respuesta renal, el pH extracelular en la acidosis metabólica está tambiénprotegido por un aumento en la ventilación alveolar, con lo que disminuye la pCO2. Apartir de la ecuación de Henderson-Hasselbach el pH es proporcional al cociente de laconcentración de bicarbonato plasmático con la pCO2, no al nivel absoluto de ninguno delos parámetros. De este modo, una caída en la pCO2 protegerá el pH en presencia de unaconcentración disminuida de bicarbonato plasmático. Observaciones empíricas sugieren quela pCO2 disminuye una media de 1,2 mmHg por cada 1 mEq/l de descenso de laconcentración de bicarbonato plasmático. De este modo, una concentración de bicarbonatoplasmático de 14 mEq/l (10 mEq/l por debajo de la normalidad) debería asociarse a unapCO2 de aproximadamente 28 mmHg (12 mmHg por debajo de la normalidad) (tabla 5-2).

Calcule cuál será el pH con una concentración de bicarbonato plasmático de 14

mEq/l con y sin compensación respiratoria. La pCO2 permanece en el valor normalde 40 mmHg en el último contexto.

Acidosis respiratoria. La acidosis respiratoria está inducida por un aumento de lapCO2 (hipercapnia) como consecuencia de una ventilación alveolar disminuida. Aunque lacorrección de este trastorno requiere la restauración de la función pulmonar a lanormalidad, el riñón puede minimizar el cambio en el pH extracelular al aumentar laexcreción neta de ácido (primariamente en forma de amonio), produciendo así nuevos ionesbicarbonato en el plasma y aumentando la concentración de bicarbonato plasmático. Esteefecto renal está mediado posiblemente por una caída en el pH celular, ya que el exceso deCO2 difunde al interior de las células.

En promedio, la concentración de bicarbonato plasmático aumentará inicialmente en laacidosis respiratoria en aproximadamente 1 mEq/l por cada 10 mmHg de elevación en lapCO2 por tamponamiento tisular, y entonces, en un período de 5 a 6 días, por 3,5 mEq/lpor cada 10 mmHg de elevación en la pCO2debido al efecto añadido del aumento de laexcreción renal de ácido. El resultado neto es que el pH extracelular está bien seguro en laacidosis respiratoria crónica.

El tamponamiento tisular resulta de la difusión de CO2 al interior de las células, como loshematíes. La combinación de este CO2 con el H2O del interior de las células genera H2CO3,

que se disocia entonces en un hidrogenión (que es tamponado por las proteínas celulares ola hemoglobina) y un ión bicarbonato. Este último difunde fuera de la célula al líquidoextracelular, aumentando así la concentración de bicarbonato en el plasma.

Obsérvese que las respuestas a la acidosis respiratoria aguda y crónica son diferentesdebido al retraso en el aumento de la excreción renal de ácido. Esto es distinto de lacompensación respiratoria de la acidosis metabólica, que ocurre rápidamente, en un períodode horas.

Alcalosis respiratoria. Se pueden aplicar consideraciones similares a las de laalcalosis respiratoria, aunque los cambios se producen en dirección opuesta. Este trastornose caracteriza por un aumento primario de la ventilación alveolar que disminuye la pCO2(hipocapnia). La concentración de bicarbonato plasmático descenderá inicialmente en 2mEq/l por cada 10 mmHg de caída en la pCO2 debido al tamponamiento tisular. Esto seseguirá en un período de varios días de una disminución de la excreción neta de ácido,inducida por la alcalosis intracelular, produciendo tanto una pérdida de bicarbonato por laorina (ya que se reabsorbe menos) y una disminución de la excreción de amonio. El efectoneto es una caída media de la concentración de bicarbonato plasmático de 4 mEq/l porcada 10 mmHg de caída en la pCO2, lo que produce una casi normalización del pH extra-celular en la alcalosis respiratoria crónica.

Depleción del volumen circulante eficaz

La reabsorción de bicarbonato también puede estar influida por el volumen circulanteeficaz, cuyo efecto más importante es la elevación de la capacidad de reabsorción delbicarbonato en la depleción de volumen. Esta relación se muestra en la figura 5-3. Elaumento de la concentración de bicarbonato plasmático por una perfusión de bicarbonatosódico conduce a una meseta en la reabsorción de bicarbonato alrededor de los 26 mEq/l.Ésta es una respuesta apropiada, ya que la excreción de bicarbonato por encima de estevalor ayudará a mantener una concentración de bicarbonato plasmático normal.

FIGURA 5-3. Filtración, reabsorción y excreción de bicarbonato como función de la concentración de bicarbonatoplasmático y estado volumétrico en un paciente que recibe una perfusión de bicarbonato sódico para aumentar gradualmente laconcentración plasmática de bicarbonato. Cuando se permitió que se produjera expansión de volumen (triángulos), lacapacidad reabsortiva de bicarbonato alcanzó una meseta a una concentración plasmática de 26 mEq/l, y el exceso debicarbonato fue excretado por la orina. Comparativamente, la capacidad reabsortiva de bicarbonato excedía 34 mEq/l y seproducía bicarbonaturia a concentraciones más elevadas de bicarbonato plasmático si se inducía una leve depleción devolumen con un diurético antes de la infusión de bicarbonato (círculos).

Comparativamente, la capacidad reabsortiva de bicarbonato puede aumentar en 4 mEq/l(a 30 mEq/l aproximadamente) tan sólo con la ingesta de una dieta baja en sal, y puedeaumentar por encima de 35 mEq/l con una mayor depleción de volumen. En este contexto,la reabsorción de bicarbonato sódico es protectora desde el punto de vista de la regulaciónde volumen, ya que tenderá a minimizar del déficit de volumen.

El contexto principal en que esta relación adquiere importancia clínica es en la alcalosismetabólica, ya que la elevación de la capacidad reabsortiva de bicarbonato previene lacorrección de la alcalosis por excreción del exceso de bicarbonato por la orina. El aumentode la secreción de aldosterona (en respuesta a la depleción de volumen) y una reducción enel plasma –y, por tanto, en la concentración de cloro del líquido tubular– desempeñan unpapel contributorio en esta respuesta (v. «Alcalosis metabólica», más adelante).

FIGURA 5-4. Relación inversa entre la capacidad reabsortiva de bicarbonato y la concentración de potasio en plasma.

Concentración de potasio plasmático

Tanto la reabsorción de bicarbonato como la excreción de amonio varían inversamentecon la concentración de potasio plasmático (fig. 5-4). Esta relación es mediada, al menos enparte, por desplazamientos transcelulares de cationes que producen cambios en el pHintracelular. Con la pérdida de potasio, por ejemplo, la caída en la concentraciónplasmática de potasio es minimizada por la difusión de potasio fuera de las células (quecontienen aproximadamente el 98% del potasio corporal). Los aniones celulares másimportantes –proteínas y fosfatos orgánicos como la adenosina 5’-trifosfato (ATP)– sondemasiado grandes como para salir de las células. De este modo, la electroneutralidad semantiene por el movimiento del hidrogenión y sodio extracelular al interior de la célula. Elefecto neto es una acidosis intracelular que estimulará tanto la reabsorción de bicarbonatocomo la excreción de amonio. El aumento de la pérdida de ácido promoverá el desarrollode alcalosis metabólica.

Estos cambios se revierten con la hiperpotasemia, que se asocia a una alcalosisintracelular y una disminución de la excreción de ácido. La consiguiente retención de ácidopuede producir una acidosis metabólica leve.

Alcalosis metabólica

La alcalosis metabólica ilustra la importancia clínica de muchos de los principios ya

descritos. Este trastorno se caracteriza por una elevación primaria de la concentración debicarbonato plasmático y un aumento del pH extracelular. Aunque la compensación renal ala acidosis respiratoria crónica también aumenta la concentración plasmática debicarbonato, en este contexto el pH está reducido.

Patogenia

Cuando abordamos a un paciente con alcalosis metabólica debe darse respuesta a doscuestiones:

¿Qué factores conducen a la generación de la alcalosis aumentando la concentraciónde bicarbonato en plasma?

¿Qué factores previenen la excreción del exceso de bicarbonato, permitiendo así lapersistencia de la alcalosis?

Generación de la alcalosis metabólica

El mecanismo más frecuentemente responsable del aumento de la concentraciónplasmática de bicarbonato en la alcalosis metabólica es la pérdida de hidrogeniones deltracto gastrointestinal (como los vómitos) o en la orina (como con los diuréticos) (tabla 5-3). A partir de la reacción de tamponamiento del sistema bicarbonato-dióxido de carbono:

la pérdida de hidrogeniones producirá una generación equimolar de bicarbonato.

Las secreciones gástricas, por ejemplo, son muy ácidas, y contienen concentracioneselevadas de ácido clorhídrico. En condiciones normales, el efecto del ácido gástrico estáequilibrado por la secreción de una cantidad equivalente de bicarbonato pancreáticoinducido por la entrada de ácido en el duodeno. Sin embargo, no habrá estímulo para lasecreción de bicarbonato si el ácido gástrico no alcanza el duodeno debido a vómitos o a

succión nasogástrica. Ello produce pérdida de hidrogeniones sin la secreción apropiada debicarbonato, una retención equimolar de bicarbonato en la circulación por cada mol dehidrogenión perdido.

Por otra parte, los diuréticos de asa, o tiazidas, inhiben la reabsorción de sodio en el asade Henle y en el túbulo distal, respectivamente (cap. 4). Parte del exceso de sodio esreclamado por las células principales del túbulo colector cortical bajo la influencia de laaldosterona (v. fig. 1-5), cuya secreción está aumentada por la pérdida de líquido inducidapor los diuréticos. La reabsorción del sodio catiónico crea un potencial electronegativo enla luz, favoreciendo así la retención de los hidrogeniones secretados por las célulasintercaladas adyacentes (su mecanismo se ilustra en la fig. 5-2). La aldosterona tambiénpromueve la pérdida de hidrogeniones estimulando directamente la bomba H+-ATPasa. Deeste modo, la alcalosis metabólica puede aparecer también, además de en elhiperaldosteronismo secundario a la depleción de volumen, en las patologías asociadas ahiperaldosteronismo primario (como un adenoma suprarrenal productor de aldosterona).

La concentración de bicarbonato plasmático puede elevarse de otros modos, como con laadministración de bicarbonato (o un anión orgánico como el citrato que genera bicarbonatoa medida que se metaboliza), hipopotasemia concurrente (ya que el desplazamientopotasio-hidrogenión descrito previamente producirá una alcalosis extracelular y un acidosisintracelular) y la depleción de volumen.

Puede aparecer una alcalosis de contracción cuando se pierde una cantidad grande delíquido relativamente libre de bicarbonato. Esto ocurre más frecuentemente con losdiuréticos en estados edematosos y puede añadirse al efecto del aumento de la pérdida dehidrogeniones inducido por el diurético. En este contexto, el volumen de líquidoextracelular se contrae alrededor de una cantidad constante de bicarbonato extracelular (yaque poco bicarbonato –o nada– se pierde); el efecto neto es un aumento en laconcentración de bicarbonato en el plasma. Supóngase, por ejemplo, que un pacienteedematoso tiene un volumen de líquido extracelular de 20 l y una concentración debicarbonato de 24 mEq/l. La cantidad total de bicarbonato extracelular es de 480 mEq. Sise pierden 5 l por diuresis, entonces el volumen de líquido extracelular descenderá a 15 l y,si no se pierde bicarbonato, la concentración de bicarbonato plasmática aumentará a 32mEq/l. El valor del estado de equilibrio será algo menor debido al tamponamiento por laliberación de hidrogeniones de los tampones celulares:

Una elevación de la concentración de bicarbonato plasmática también constituye una

respuesta compensadora renal a una elevación crónica de la pCO2 (hipercapnia). Aunque elpH extracelular está reducido en la acidosis respiratoria crónica, la restauración de laventilación a la normalidad (como con ventilación mecánica) puede normalizar la pCO2mientras la concentración plasmática de bicarbonato permanece elevada. Este fenómeno sellama alcalosis posthipercápnica, y podría persistir si el exceso de bicarbonato no puede

excretarse debido a una concurrente depleción de volumen.

Mantenimiento de la alcalosis metabólica

La alcalosis metabólica no puede inducirse por la administración de bicarbonato sódicoen sujetos normales ya que, como se muestra en la figura 5-3, el exceso de bicarbonato seráexcretado en la orina. Un estudio mostró que la administración de una cantidad masiva(1.000 mEq) de bicarbonato sódico al día durante 2 semanas producía sólo una elevaciónmínima de la concentración de bicarbonato plasmática. Así, la persistencia de una alcalosismetabólica requiere alguna otra anormalidad concurrente que limite la excreción renal debicarbonato.

El factor de perpetuación más frecuente es la depleción de volumen. Como se ha descritopreviamente, la capacidad reabsortiva de bicarbonato puede exceder los 35 mEq/l ensujetos hipovolémicos (v. fig. 5-3) en un intento de prevenir pérdidas de sodio adicionales.Además del efecto del hiperaldosteronismo inducido por la hipovolemia, hay pruebas quesugieren un papel importante de la depleción de cloro (con el hidrógeno en las secrecionesgástricas o tras diuréticos) y del suministro disminuido de cloro a los túbulos colectores.

Hay dos mecanismos principales por los que la depleción de cloro puede aumentar lareabsorción de bicarbonato neta distal: la secreción aumentada de hidrogeniones y lasecreción disminuida de bicarbonato.

Secreción aumentada de hidrogeniones. La H+-ATPasa del túbulo colector estáasociada a la cosecreción pasiva de cloro para mantener la electroneutralidad. Unareducción de la concentración de cloro en el líquido tubular aumentará el gradiente para lasalida de cloro de la célula, promoviendo indirectamente la secreción de hidrogeniones.

Secreción reducida de bicarbonato. Normalmente, la elevación de laconcentración de bicarbonato en plasma produce una disminución de la reabsorción debicarbonato. Además, parte del bicarbonato urinario deriva de una subpoblación de célulasintercaladas (tipo B) en el túbulo colector cortical que, en presencia de alcalemia, soncapaces de secretar bicarbonato desde la célula a la luz (fig. 5-5). En estas células, el lugarpara los transportadores de hidrógeno y de bicarbonato es el opuesto al que se ha visto enlas células secretoras de hidrogeniones: la bomba H+-ATPasa se localiza en la membranabasolateral, mientras que el intercambiador se localiza en la membrana apical. Laenergía para la secreción de bicarbonato se suministra por el gradiente favorable a laentrada de cloro. De este modo, una reducción en la concentración de cloro en el líquidotubular disminuirá la secreción neta de bicarbonato, perpetuando así la alcalosis.

Independientemente del mecanismo, el papel del cloro adquiere importancia clínica tantoen el diagnóstico como en el tratamiento de la alcalosis metabólica.

Un hombre de 22 años presenta hemorragia gastrointestinal moderada de una

úlcera péptica. ¿Dará lugar la depleción de volumen asociada a un desarrollo dealcalosis metabólica?

Hiperaldosteronismo primario e hipopotasemia. Los pacientes conhipersecreción primaria de aldosterona desarrollan tanto hipopotasemia como alcalosismetabólica debido al aumento de la excreción urinaria de potasio e hidrogeniones (cap. 7).Estos pacientes tienden a estar levemente expandidos de volumen debido a la retención desodio inducida por la aldosterona. De este modo, la hipovolemia no puede ser laresponsable del mantenimiento de la alcalosis. Estudios en animales y en humanos sugierenque la hipopotasemia desempeña el papel principal, ya que la concentración de bicarbonatoen plasma descenderá hasta valores normales con la administración de cloruro potásico.

FIGURA 5-5. Modelo de secreción de bicarbonato en las células intercaladas tipo B en el túbulo colector cortical. Elpaso final, la secreción de bicarbonato al interior de la luz tubular, está mediado por un intercambiador cloro-bicarbonatolocalizado en la membrana apical; la bomba H+-ATPasa en estas células está localizada en la membrana basolateral.

Se supone que la acidosis intracelular inducida por la depleción de potasio produce unasecreción aumentada de hidrogeniones y un aumento de la capacidad de reabsorción debicarbonato (v. fig 5-4). La repleción de potasio revertirá estos desplazamientos de cationes,produciendo un movimiento de potasio al interior de las células y un movimiento dehidrogeniones fuera de ellas. El efecto neto será una elevación del pH intracelular

(disminuyendo así la reabsorción de bicarbonato) y una reducción directa de laconcentración de bicarbonato plasmática debida al tamponamiento por los hidrogenionesque salen de la célula.

Es probable que la hipopotasemia también contribuya a la persistencia de la alcalosis enotras circunstancias. Como ejemplo, el potasio y los hidrogeniones se pierden tanto con losvómitos como con los diuréticos. De este modo, los pacientes con estos trastornos tienden apresentar hipopotasemia y alcalosis metabólica. En este contexto, la corrección del déficitde potasio corregirá parcialmente la alcalosis aunque persista la depleción de volumen.

Concentración de cloro urinaria en el diagnóstico de la alcalosis metabólica

La causa de la alcalosis metabólica es casi siempre evidente a partir de la historia clínica.Si el diagnóstico es dudoso, lo más probable es que se deba los vómitos o a la toma dediuréticos de modo subrepticio, o bien a una de las causas de hiperproducción dealdosterona (o algún otro mineralocorticoide).

El análisis del estado volumétrico es útil para distinguir estas dos posibilidades. Losvómitos y los diuréticos deberían producir una depleción de volumen, a diferencia de laexpansión de volumen con el exceso de mineralocorticoides. Como se describe en elcapítulo 2, en este contexto puede usarse generalmente la concentración de sodio urinaria:un valor por debajo de 25 mEq/l sugiere hipovolemia (a menos que el diurético esté aúnactuando), mientras que un valor por encima de 40 mEq/l sugiere que el paciente estánormovolémico. La concentración de cloro urinaria sigue un patrón similar.

Sin embargo, la alcalosis metabólica representa uno de los contextos en que lasconcentraciones de sodio y de cloro urinarios podrían estar disociadas. Aunque ladepleción de volumen causará una conservación de sodio, la obligación de excretar elexceso de bicarbonato podría ocasionar pérdidas de sodio. Como se muestra en la figura 5-3, por ejemplo, la capacidad reabsortiva de bicarbonato podría aumentar a 35 mEq/l condepleción de volumen. Sin embargo, si la concentración de bicarbonato plasmática es de 42mEq/l, el bicarbonato será excretado en parte con sodio.

Relación entre bicarbonato, sodio, potasio y cloro urinarios

Entender la relación entre el bicarbonato y otros electrolitos urinarios en la alcalosismetabólica requiere una breve revisión del transporte en los distintos segmentos de lanefrona. Si el bicarbonato se excreta porque la carga filtrada excede la capacidadreabsortiva, para mantener entonces la electroneutralidad el sodio o el potasio debenacompañar al bicarbonato. En el túbulo proximal y en el asa de Henle, la reabsorción debicarbonato ocurre por el intercambio Na+-H+ (v. fig. 5-1); la inhibición de estetransportador en la alcalosis metabólica suministrará sodio y potasio a la nefrona distal.

Como se ha descrito previamente, la reabsorción o la secreción de bicarbonato en el

túbulo colector cortical se produce en las células intercaladas (v. figs 5-2 y 5-5);comparativamente, las células principales adyacentes reabsorben sodio y cloro y secretanpotasio, en parte bajo la influencia de la aldosterona (v. fig. 1-5). El proceso de reabsorciónde sodio a través de los canales de sodio en la membrana apical crea un potencial negativoen la luz que puede atenuarse con la reabsorción de cloro o por la secreción de potasio.

En un paciente hipovolémico con alcalosis metabólica, el hiperaldosteronismo secundarioasociado estimulará la reabsorción de sodio del túbulo colector. Este proceso continuaráhasta que casi todo el cloro se haya reabsorbido. En este punto, el bicarbonato noreabsorbible es el principal anión restante en la luz tubular. Como consecuencia, laelectroneutralidad puede mantenerse con la reabsorción adicional de sodio sólo si seacompaña de la secreción de potasio.

De este modo, la alcalosis metabólica con bicarbonaturia es una patología perdedora desodio y de potasio. Comparativamente, la concentración de cloro urinaria estaráapropiadamente reducida (menos de 25 mEq/l) debido a la hipovolemia y a lahipocloremia. En este contexto, la orina puede quedar prácticamente sin cloro, ya que noexiste deterioro en la reabsorción de cloruro sódico.

Un paciente con una alcalosis metabólica inexplicable presenta unaconcentración urinaria de sodio de 43 mEq/l. Esto podría reflejar la ausencia dedepleción de volumen, como en el hiperaldosteronismo primario, o depleción devolumen complicada por pérdidas de sodio debidas a una disfunción tubular (lamayoría de las veces debidas a tratamiento con diuréticos) o por bicarbonaturia(como en la tabla 5-4). ¿Qué medida simple, aparte de la medición de laconcentración de cloro en la orina (que podría no estar fácilmente disponible), podríaemplearse para confirmar o excluir la presencia de bicarbonaturia significativa?

Electrolitos urinarios en la alcalosis metabólica

El rango de hallazgos urinarios que pueden verse en la alcalosis metabólica puedeilustrarse por la respuesta secuencial a los vómitos (tabla 5-4). La pérdida inicial desecreciones gástricas (cloruro potásico y ácido clorhídrico) produce una concentraciónaumentada de bicarbonato en plasma (ya que no hay estímulo para la secreción debicarbonato en el duodeno) y, por lo tanto, se produce un aumento de la cantidad debicarbonato filtrado. La depleción de volumen asociada activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Sin embargo, la capacidad para conservar máximamente elbicarbonato requiere varios días para desarrollarse completamente. Como consecuencia,parte del exceso de bicarbonato se excretará con sodio y potasio, mientras que sólo el clorose conservará adecuadamente. La hipopotasemia que se observa con los vómitos se debeprimariamente a un aumento de la excreción urinaria durante este período. Laconcentración de potasio en las secreciones gástricas es de únicamente 5-10 mEq/l, por loque sólo produce una modesta pérdida de potasio.

Los hallazgos urinarios cambian espectacularmente tras varios días si el grado de

depleción de volumen y de cloro son suficientes como para aumentar la capacidad dereabsorción neta de bicarbonato a un nivel que permita esencialmente que todo elbicarbonato filtrado sea reabsorbido. Además del aumento de la reabsorción, la caída de laconcentración de cloro en el líquido tubular disminuirá la secreción de bicarbonato, ya quehabrá un gradiente menos favorable para que el cloro entre en la célula y sea intercambiadopor bicarbonato (v. fig. 5-5).

La eliminación virtual del bicarbonato de la orina en este momento resulta en un pHurinario ácido que podría ser de 4,5 a 5,0 (como en el paciente descrito al inicio de estecapítulo). Este fenómeno se denomina aciduria paradójica, ya que el pH de la orinadebería ser alto en la alcalosis metabólica si el exceso de bicarbonato pudiera excretarse. Elsodio y el potasio pueden también ser apropiadamente conservados en este contexto en queno hay excreción obligada con el bicarbonato urinario (tabla 5-4).

Tratamiento

En la mayoría de casos la alcalosis metabólica puede corregirse con la administración decloruro sódico, cloruro potásico (si el paciente está hipopotasémico) o cloruro de hidrógeno(usado solamente en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal). El tratamiento deberíatambién dirigirse contra la enfermedad subyacente para disminuir la pérdida adicional dehidrogeniones. Como ejemplo, la administración de un antagonista H2 para reducir lasecreción ácida gástrica podría ser beneficiosa en un paciente con vómitos continuos osucción nasogástrica.

El cloruro sódico y, si es necesario, el cloruro potásico constituyen los puntosfundamentales del tratamiento en pacientes no edematosos con alcalosis metabólica debidaa vómitos, succión nasogástrica o uso de diuréticos. Este régimen disminuirá laconcentración de bicarbonato en plasma de tres modos: revertiendo el componente decontracción, eliminando el estímulo hipopotasémico e hipovolémico para aumentar lareabsorción de bicarbonato, y aumentando la concentración de cloro en el líquido tubular,que promoverá la secreción de bicarbonato en el túbulo colector cortical (v. fig. 5-5).

La eficacia terapéutica de la repleción de volumen puede evaluase a pie de camacontrolando el pH urinario. El pH urinario excederá de 7,0 y, ocasionalmente, de 8,0cuando la repleción de volumen y de cloro sea suficiente como para permitir la excrecióndel exceso de bicarbonato. Una orina persistentemente ácida, por otra parte, indica la

elevación continuada de la reabsorción de bicarbonato y la necesidad de replecionaradicionalmente líquido.

La administración de sodio, potasio hidrogeniones debe darse con cloro, el único aniónreabsorbible. Si se considera la secuencia de cambios que se producen con el ácidoclorhídrico comparado con el ácido nítrico (HNO3), se observa que inicialmente ambostamponan el exceso de bicarbonato en el líquido extracelular y empiezan a corregir laalcalosis:

Sin embargo, los acontecimientos en el riñón serán bastante diferentes. Como el cloruro

sódico se filtra, el sodio puede reabsorberse con el cloro, produciendo expansión devolumen, y el aumento del suministro distal de cloro promoverá la secreción debicarbonato. Comparativamente, el nitrato es un anión no reabsorbible. De este modo, lareabsorción de sodio en los túbulos colectores debe acompañarse de aumentos en lasecreción de potasio o hidrogeniones para mantener la electroneutralidad. Los efectos netosserán la persistencia de la alcalosis debido a la excreción de la mayoría del ácidoadministrado (como NH4NO3) y la exacerbación del déficit de potasio.

Estados edematosos

La administración de cloruro sódico no es conveniente en pacientes edematosos, ya queproducirá más formación de edema. Además, la insuficiencia cardíaca congestiva y lacirrosis hepática son estados tan ávidos de sodio (cap. 4) que la administración de clorurosódico no aumentará apreciablemente la excreción de bicarbonato.

En este contexto hay dos opciones disponibles. En primer lugar, puede administrarseácido clorhídrico como perfusión intravenosa. Sin embargo, esto debo efectuarse con grancuidado, ya que la solución muy ácida es tóxica para las venas más pequeñas. Aunque laopción más simple y preferible es la administración del inhibidor de la anhidrasa carbónicaacetazolamida, que disminuye la actividad del intercambiador Na+-H+ en el túbuloproximal. (El papel de la anhidrasa carbónica en este segmento se ha expuesto antes.) Elefecto neto es la disminución de la reabsorción de bicarbonato sódico en el túbuloproximal, promoviendo así la excreción tanto de sodio como de bicarbonato. La eficacia deeste régimen puede ser controlada, de nuevo, midiendo el pH urinario, que debería excederde 7,0 si la excreción de bicarbonato está significativamente aumentada.

CASOCLÍNICO

La paciente del caso presentado al principio de este capítulo tiene alcalemia conalcalosis metabólica y acidosis respiratoria compensatoria (alcalosis metabólica inducida

por vómitos con pH arterial elevado, concentración plasmática de bicarbonato elevada,aumento compensatorio de pCO2 e hipopotasemia). El diagnóstico diferencial se expone enla tabla 5-3, pero en este caso la historia sugiere claramente una alcalosis metabólicainducida por vómitos. La pérdida gastrointestinal de hidrogeniones es el proceso iniciador,y la depleción de volumen circulante eficaz es necesaria para mantener la alcalosis. En elmomento de su presentación, la paciente está lo suficientemente deplecionada de volumenpara que todo el exceso de bicarbonato se reabsorba en un intento de evitar pérdidasadicionales de sodio por orina. Como consecuencia, la concentración de sodio urinario esbaja (10 mEq/l) y el pH de la orina es paradójicamente ácido (5,0). Estos hallazgoscorresponden a la fase tardía de la tabla 5-4. Además, la hipopotasemia da lugar a acidosisintra- celular por el desplazamiento de los hidrogeniones, poniendo en marcha mecanismosque aumentan la reabsorción de bicarbonato y la secreción de hidrogeniones. La repleciónde volumen con cloruro sódico y potásico corregirá la alcalosis, permitiendo la pérdida debicarbonato en la orina en forma de bicarbonato sódico. A medida que esto ocurra, el pHurinario aumentará transitoriamente por encima de 7,0.

RESPUESTAS

1 Las cuatro unidades logarítmicas de diferencia entre el pH urinario y el pKasignifican que el cociente de amoníaco a amonio es de 1:10.000.

De este modo, casi todo el amoníaco secretado a la luz se convierte en

amonio. El mantenimiento de una concentración muy baja de amoníacoliposoluble promueve la difusión adicional a la luz, donde puede quedaratrapado como amonio. Este continuo suministro de amonio permite que estesistema actúe como un «tampón» efectivo, incluso aunque su pKa esté tanalejado del pH extracelular o urinario.

El elevado pKa urinario también significa que el amonio urinario no semide como acidez titulable. Añadiendo hidróxido sódico para aumentar el pHurinario de 5,0 al nivel plasmático de 7,4 no convertirá mucho amonio enamoníaco. A un pH de 7,4, el cociente de ambos es de 40:1 (1,6 unidadeslogarítmicas). Así, hay sólo 1 mEq de amoníaco si hay 40 mEq de amonio en laorina, y sólo 1 mEq de 40 serán medidos como acidez titulable. A un pH de 5,0,casi sólo hay amonio.

2 La actividad del intercambiador Na+-H+ está limitada por el gradientefavorable de sodio, que es de unos 7:1 en el túbulo proximal (140 mEq/l enel filtrado frente a unos 20 mEq/l en las células), pero mucho menos en lostúbulos colectores, ya que la concentración de sodio en el líquido tubular esmucho menor. Un pH urinario de 5,0 (2,4 unidades logarítmicas) representaun gradiente de 200:1, mucho mayor que el gradiente de sodio. De estemodo, se necesita una bomba con requerimientos energéticos, no un simpleintercambiador Na+-H+.

3 Tanto el tamponamiento por los ácidos titulables como el atrapamiento delamonio son dependientes del pH, y son más eficientes si la orina es másácida. La imposibilidad de disminuir el pH urinario normalmente, que es eldefecto primario en la acidosis tubular renal distal (cap. 6), podría prevenirque la carga de ácido diaria fuera completamente excretada, resultando asíen una retención de hidrogeniones y acidosis metabólica. Nótese que a un pHurinario de 6,1, que es el mismo que el pKa de 6,1 para el sistemabicarbonato-dióxido de carbono, la concentración de bicarbonato en la orinaserá más o menos igual a la del dióxido de carbono disuelto: –0,03 × 40 =1,2 mEq/l. Esto representa una pérdida negligible de bicarbonato. El pHurinario tiene que elevarse mucho, generalmente por encima de 7,0, antes de

que exista una pérdida significativa de bicarbonato en la orina.

4 El estímulo para aumentar la excreción de ácido es el descenso en el pHintracelular inducido por la acidemia sistémica. Una vez la diarrea se detiene yla carga de hidrogeniones diaria desciende a valores normales, la elevadaexcreción de ácido inicial será mayor que la tasa de producción, aumentadoasí la concentración de bicarbonato plasmático hacia la normalidad. Estoproducirá una elevación de la concentración de bicarbonato intracelular (p.ej., por medio del intercambiador en la membrana basolateral deltúbulo proximal). El consiguiente aumento del pH intracelular constituye laseñal para disminuir la excreción de ácido.

5 El pH extracelular será de 7,32 con la compensación de hiperventilación peromucho menor, de 7,17, si no hay hiperventilación compensatoria y la pCO2permanece constante:

6 En todas las circunstancias, la depleción de volumen promoverá elmantenimiento de la alcalosis metabólica al minimizar la excreción del excesode bicarbonato en la orina. Sin embargo, la depleción de volumen dará lugara una alcalosis metabólica (es decir, provocará una elevación de laconcentración de bicarbonato en el plasma) sólo si el líquido perdido esrelativamente libre de bicarbonato, como con los vómitos o en el tratamientocon diuréticos. El sangrado, por otra parte, resulta en la pérdida de plasmaque contiene bicarbonato, que no incrementará la concentración debicarbonato plasmático.

7 El pH urinario explicará si la tasa de excreción de sodio se debe abicarbonaturia; como se describe en la respuesta a la pregunta 3, el pHurinario debería estar por encima de 7,0 si hay una concentración significativade bicarbonato en la orina.

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6

ACIDOSIS METABÓLICA

CASOCLÍNICO

Hombre de 58 años con infarto agudo de miocardio masivo que acude al hospital enestado de shock. La exploración física revela que el paciente está desorientado, tiene frío,las extremidades están frías y húmedas, y está anúrico. La presión arterial es de 80/50mmHg, muy por debajo de sus valores basales de 140/95 mmHg. Durante la exploración elpaciente presenta un paro cardiorrespiratorio. Se inicia ventilación mecánica y se administrauna pequeña cantidad de bicarbonato sódico para tratar la acidemia que se ha puesto demanifiesto tras obtener los siguientes valores de laboratorio:

Se asume que el pH tisular se mantiene relativamente bien.

OBJETIVOS

Tras la lectura de este capítulo, usted conocerá cada uno de lossiguientes temas:

La respuesta renal normal a una carga ácida y cómo ésta se deteriora en elfracaso renal.

El uso del hiato aniónico (anion gap) en el diagnóstico diferencial de laacidosis metabólica.

Los principios generales involucrados en el tratamiento de diferentes tiposde acidosis metabólica, incluyendo el mecanismo por el que laadministración de bicarbonato podría ser deletérea en la acidosismetabólica.

Introducción

La acidosis metabólica es un trastorno clínico relativamente frecuente que se caracteriza

por una reducción primaria de la concentración plasmática de bicarbonato, un pHextracelular bajo (o alta concentración de hidrógeno) y una hiperventilación compensadoraque produce una caída de la pCO2. No obstante, una caída en la concentración plasmáticade bicarbonato no es diagnóstica de acidosis metabólica, ya que también podría ser elresultado de la compensación renal de una alcalosis respiratoria crónica. Sin embargo, eneste último trastorno el pH extracelular está elevado, no reducido como en la acidosismetabólica.

Dos mecanismos básicos pueden conducir a la acidosis metabólica: la producciónaumentada de ácido o una alteración en la excreción renal de ácido (tabla 6-1). En estecapítulo se revisan las características fisiopatológicas de varias de las causas más frecuentesde acidosis metabólica, así como los principios básicos del tratamiento en cada uno de estostrastornos. Seguidamente se continúa con una revisión del análisis del diagnósticodiferencial, poniendo énfasis en el anion gap.

Como se explicará más adelante, la concentración plasmática de bicarbonato puedeaumentar hasta la normalidad en la acidosis metabólica de una de estas tres formas:

Excretando del exceso de ácido en la orina. Administrando álcali exógeno, más comúnmente bicarbonato sódico. En las acidosis orgánicas (acidosis láctica o cetoacidosis), el metabolismo de losaniones orgánicos durante la corrección del trastorno subyacente da lugar a unaregeneración de bicarbonato. Con lactato, por ejemplo:

Disminución de la excreción de ácido

Como se ha descrito en el capítulo 5, el metabolismo de los alimentos (particularmente

los aminoácidos con sulfuro), en una dieta normal, genera de 50 a 100 mEq de ácidodiariamente. Estos ácidos son luego excretados en la orina como amonio y acidez titulable.Si la carga ácida aumenta, la respuesta renal consiste en incrementar la excreción de ácido,principalmente como amonio (fig. 6-1).

La acidosis metabólica debida a una incapacidad de excretar la carga ácida diaria ocurremás frecuentemente en pacientes con insuficiencia renal aguda (de reciente aparición) ocrónica. Aunque las acidosis tubulares renales (ATR) tipo 1 y tipo 2 son patologíasrelativamente raras, un breve repaso de su fisiopatología ayuda a ilustrar las diferentesformas en que el proceso de secreción de ácido puede alterarse y las implicaciones queestos defectos tienen en el tratamiento de la acidemia. La ATR tipo 4 (hipoaldosteronismo)se trata en el capítulo 7, dado que el hallazgo más prominente es la hiperpotasemia y no laacidosis metabólica.

Insuficiencia renal

La pérdida del funcionamiento de las nefronas en la enfermedad renal progresiva requiere

una adaptación de la función tubular para mantener el equilibrio ácido-base. Inicialmente,la excreción neta de ácido se mantiene mediante el aumento de la excreción de amonio porparte de las nefronas funcionantes. Se presume que la señal para esta respuesta es una

discreta caída de la concentración de bicarbonato plasmático, que produce una reduccióndel pH primero en el líquido extra-celular y luego en el intracelular de las células tubularesrenales funcionantes remanentes.

FIGURA 6-1. Efecto de una carga ácida en la concentración plasmática de bicarbonato (gráfico izquierdo) y en laexcreción urinaria de amonio (gráfico derecho) en sujetos normales (cuadrados) y en pacientes con insuficiencia renal(círculos). Los sujetos normales muestran un incremento cuatro veces superior en la excreción de amonio, con una caída en laconcentración plasmática de bicarbonato de 27 a 22 mEq/l. Los pacientes con insuficiencia renal comenzaron con una bajaconcentración plasmática de bicarbonato de 21 mEq/l, pero excretaron menos amonio que los sujetos normales antes de lacarga ácida. La administración de ácido produjo un incremento mucho menor en la excreción de amonio en la insuficienciarenal.

No obstante, la excreción total de amonio comienza a caer por debajo del nivel requeridopara mantener el equilibrio ácido-base cuando la filtración glomerular (FG) es inferior a 40ml/min (normal, de 85 a 120 ml/min). Como resultado, cada día se retiene parte de la cargaácida: algunos de estos iones hidrógeno se tamponan con bicarbonato, por lo que disminuyela concentración de bicarbonato plasmático. Sin embargo, la mayor parte del ácido retenidose tampona en las células y en el hueso.

L a figura 6-1 ilustra la diferencia de la excreción de amonio urinario entre sujetosnormales y sujetos con insuficiencia renal. Los pacientes con insuficiencia renal comienzancon una leve acidosis metabólica basal (concentración de bicarbonato plasmático igual a 21mEq/l), asociada a una menor tasa de excreción de amonio que la que se observa en sujetosnormales (v. fig. 6-1, valores basales). Tras la administración oral de una carga ácida, lasdiferencias en la excreción de amonio son más pronunciadas (25 frente a 160 mEq/día; fig.6-1, gráfico derecho, día 3). De todas formas, si la excreción total de amonio se divide porla FG (un índice indirecto del número de nefronas funcionantes), la excreción de amoniopor nefrona funcional aumenta entonces a un grado similar en ambos grupos. De estemodo, la alteración de excreción ácida en la insuficiencia renal se debe a que hay muypocas nefronas funcionales, más que a un defecto en la función tubular.

Otros aspectos de la excreción ácida renal permanecen generalmente intactos en lainsuficiencia renal. El pH urinario suele estar por debajo de 5,3, lo que sugiere que lanefrona distal puede secretar iones hidrógeno y mantener un gradiente de pH elevado; la

limitación en la excreción neta de ácido procede de la pérdida de disponibilidad de amoniocomo tampón.

Ante la excreción neta de amonio reducida, ¿por qué el riñón no se adaptaincrementando la excreción de ácido como acidez titulable?

Tratamiento

La acidosis metabólica en la insuficiencia renal crónica suele producir pocos síntomasevidentes, dado que la eficiencia del hueso y el tamponamiento celular mantienen lasconcentraciones plasmáticas de bicarbonato entre 12 y 20 mEq/l. Sin embargo, estosprocesos de tamponamiento podrían tener efectos adversos a largo plazo, produciendo unapérdida mineral ósea (por la liberación de calcio óseo, ya que los iones hidrógeno sontamponados por el carbonato óseo [CO3

2-]) y el catabolismo de las proteínas del músculo.Además, el incremento en la producción de amonio por cada nefrona podría acentuar elritmo de deterioro renal progresivo (cap. 10). Como consecuencia, muchos médicos utilizanactualmente bicarbonato sódico para corregir la acidosis metabólica de la insuficiencia renalcrónica.

¿Cuál es la máxima cantidad necesaria de bicarbonato que podríaadministrarse diariamente para prevenir la retención de hidrógeno en la insuficienciarenal?

Acidosis tubular renal tipo 1

En la ATR tipo 1 (distal), la disminución de la excreción neta de ácido se produce por la

incapacidad de disminuir el pH urinario por debajo de 5,5 a 6,0 más que a una disminuciónen la producción de amonio. El pH urinario elevado (lo que significa que hay menos ioneshidrógeno libres presentes) reduce la eficiencia tanto del tamponamiento de hidrógenomediante ácidos titulables como del atrapamiento del amoníaco en el lumen tubular comoamonio.

La disminución de la secreción de hidrógeno en los túbulos colectores en este trastorno sepuede explicar por tres mecanismos diferentes (v. fig. 5-2 para el modelo de acidificacióndistal):

Alteración directa de la bomba H+-ATPasa de la membrana apical por numerososdefectos, adquiridos o genéticos. Las mutaciones en el intercambiador cloro-bicarbonato basolateral que reducen el retorno del bicarbonato a la circulación (v. fig.5-2), también se dan en la ATR tipo 1.

Aumento de la permeabilidad de la membrana apical o de la unión densa, de tal modoque permita la retrodifusión de los iones hidrógeno fuera de la luz tubular bajo un

gradiente de concentración muy favorable. Como ejemplo, la concentración dehidrógeno en la luz tubular es 200 veces más alta que la del líquido extracelularcuando el pH de la orina es 5,1 (2,3 unidades de pH más bajo que en el líquidoextracelular).

Disminución de la reabsorción de sodio en las células principales adyacentes en eltúbulo colector cortical. La reabsorción normal del sodio catiónico crea un potencialeléctrico negativo en la luz que promueve tanto la retención de los iones hidrógenosecretados a la luz, como la secreción de potasio. De este modo, la alteración de lareabsorción sodio produce acidosis metabólica y, debido a la disminución de laexcreción urinaria de potasio, una elevación de la concentración plasmática de potasio(hiperpotasemia).

La presencia de ATR tipo 1 debería sospecharse en todo paciente con una acidosismetabólica inexplicable de otro modo, con anion gap normal (v. más adelante) y un pHurinario persistentemente por encima de 5,5. Los principios del tratamiento son similares alos de la insuficiencia renal crónica; la fracción de la carga ácida diaria que no se excretadebe tamponarse con bicarbonato exógeno.

Acidosis tubular renal tipo 2

Un defecto completamente distinto se presenta en la ATR tipo 2 (proximal). Este

trastorno se caracteriza por una alteración en la reabsorción proximal de bicarbonato, loque produce inicialmente una pérdida de bicarbonato en la orina. De todas formas, estehallazgo es transitorio. Supongamos que la capacidad de reabsorción de bicarbonato sereduce del nivel valor de aproximadamente 26 mEq/l (v. fig. 5-3) a 17 mEq/l. Elbicarbonato filtrado se perderá por la orina hasta que la concentración plasmática debicarbonato caiga a 17 mEq/l. En este punto, todo el bicarbonato filtrado puede ahorareabsorberse y el paciente es capaz de excretar la carga ácida diaria. En otras palabras, sepresenta un nuevo estado de equilibrio donde el paciente es similar al sujeto normal (laentrada de ácido es igual a la salida de ácido), excepto que la concentración de bicarbonatoplasmático se reduce en 9 mEq/l. De este modo, la ATR tipo 2 es un trastornoautolimitado. No obstante, la acidemia resultante puede contribuir a la pérdida mineralósea y al desarrollo de raquitismo en niños y de osteomalacia en adultos.

El defecto en la ATR tipo 2 crea problemas de tratamiento. Tan pronto como el álcaliexógeno aumenta la concentración plasmática de bicarbonato, la carga de bicarbonatofiltrado excederá la capacidad de reabsorción y la mayoría del bicarbonato se perderá en laorina. Así pues, deben administrarse dosis muy altas (de 10 a 15 mEq/kg/día) parapermanecer por encima de las pérdidas de bicarbonato y corregir la acidemia.

Aumento de la producción de ácido

El desarrollo de la acidemia es gradual en la insuficiencia renal o en la ATR tipo 1, dado

que es inducida por la retención de una fracción de los 50 a 100 mEq diarios de carga ácidaque no se excretan. En cambio, puede producirse una acidosis metabólica aguda y gravecuando hay un incremento marcado en la producción de ácido (v. tabla 6-1). Comoejemplo, el ejercicio hasta el agotamiento, en un período de minutos, puede aumentar laproducción de ácido láctico, reduciendo la concentración plasmática de bicarbonato hastaincluso sólo 5 mEq/l en algunos casos, con disminución del pH arterial hasta incluso 6,80.Existen dos mecanismos principales para el aumento de la producción de ácido queconduce a la acidosis metabólica: procesos que reducen las concentraciones de bicarbonatoy cloro (acidosis con anion gap), y procesos donde la concentración de bicarbonato sereduce pero el cloro aumenta (acidosis metabólica hiperclorémica).

Anion gap en el diagnóstico de la acidosis metabólica debida a unaumento de la producción de ácido. La etiología de la acidosis metabólica es amenudo evidente a partir de los datos de la historia clínica y de los análisis de rutina (comouna elevación crónica de la concentración de creatinina plasmática en la insuficiencia renalo, hiperglucemia, cetonuria y cetonemia en la cetoacidosis diabética). Adicionalmente, elcálculo del anion gap es una parte rutinaria de la evaluación de dichos pacientes debido aque divide las diferentes causas de la tabla 6-1 en dos categorías: la acidosis metabólica conanion gap normal o elevado (tabla 6-2).

E l anion gap es igual a la diferencia entre las concentraciones plasmáticas del catiónprincipal (sodio) y los principales aniones que se pueden medir (cloro y bicarbonato):

Los valores normales aproximados para estos iones son 140, 108 y 24 mEq/l,respectivamente, lo que conduce a un anion gap normal de entre 6 y 10 mEq/l. Las cargasnegativas de las proteínas del plasma (especialmente la albúmina) comprenden la mayorparte de este anion gap, ya que las cargas de otros cationes (potasio, calcio y magnesio) yaniones (fosfato, sulfato y aniones orgánicos como lactato y urato) tienden a equilibrarse.

El valor normal del anion gap debe ajustarse hacia el límite inferior en presencia dehipoalbuminemia. El factor de corrección aproximado correspondería a una reducción en elanion gap de 1,5 mEq/l por cada 1,0 g/dl de disminución en la concentración de albúminaplasmática (valores normales entre 4 y 4,5 g/dl). Los factores que pueden afectar el aniongap pueden apreciarse más fácilmente si reescribimos la ecuación 2. Además de ser igual ala diferencia entre los cationes y aniones medidos, el anion gap también es igual a ladiferencia entre los aniones y cationes no medidos:

Un aumento clínicamente significativo en el anion gap se debe casi siempre a unincremento en la concentración de aniones no medidos. Esto puede ser inducido por unaconcentración alta de albúmina plasmática (como resultado de la hemoconcentración ensujetos hipovolémicos) o, como más comúnmente ocurre en la acidosis metabólica, por laacumulación de una variedad de aniones diferentes (como el lactato). En teoría, un aniongap alto puede producirse también por una disminución de los cationes no medidos (comoen la hipocalcemia, la hipopotasemia o la hipomagnesemia); no obstante, estos cationesestán normalmente presentes en concentraciones relativamente bajas, y una reducción en suconcentración sólo aumentaría el anion gap entre 1 y 3 mEq/l.

Además de que la hipoalbuminemia pueda provocar un anion gap disminuido, laacumulación de cationes no medidos tendrá un efecto similar. Con la hipercalcemia, lahiperpotasemia y la hipermagnesemia, el anion gap se reducirá; esto se puede observar enla intoxicación por litio y en algunos casos de mieloma múltiple productor de paraproteínascatiónicas.

Estas relaciones se pueden aplicar a diferentes causas de acidosis metabólica, en lascuales el exceso de ácido se tampona rápidamente por el bicarbonato extra-celular. Si elácido es el HCl, entonces:

En esta condición hay un reemplazo de mEq a mEq de bicarbonato extracelular porcloro. Por tanto, no se producen cambios en el anion gap, ya que la suma de las

concentraciones de cloro y de bicarbonato no se modifica y no hay cambios en laconcentración de aniones no medidos. Este trastorno se denomina anion gap normal o,debido a la elevación de la concentración de cloro plasmático, acidosis hiperclorémica.

Las pérdidas renales o gastrointestinales de bicarbonato sódico (como en la diarrea o en laATR tipo 2) producen indirectamente el mismo resultado. La depleción de volumeninducida por las pérdidas de sodio activa los mecanismos retenedores de sodio como elsistema renina-angiotensina-aldosterona. La consiguiente retención de cloruro sódicoproduce el intercambio neto de cloro por bicarbonato, sin aumento del anion gap.

Por otra parte, si los iones hidrógeno se acumulan con cualquier otro anión que no seacloro, el bicarbonato extracelular será reemplazado por un anión no medido (A−) (tabla 6-2):

En este contexto, la acumulación de A− producirá una elevación del anion gap. Enausencia de una ingesta o de insuficiencia renal crónica, un anion gap por encima de 25mEq/l (15 mEq/l por encima de lo normal) en un paciente con acidosis metabólica se debecasi siempre a acidosis láctica o cetoacidosis. Elevaciones menores también apuntan a estostrastornos, pero la precisión del diagnóstico no es tan alta, dado que podrían acumularseotros aniones no medidos.

Además, la distinción entre una acidosis con anion gap normal o elevado no siempre esabsoluta. Los pacientes con diarrea, por ejemplo, típicamente desarrollan una acidosisanion gap normal. No obstante, el anion gap puede comenzar a elevarse si la diarrea esgrave, debido a hemoconcentración (que eleva la concentración plasmática de albúmina) yla acidosis láctica concomitante (debida a hipoperfusión).

Acidosis láctica

El ácido láctico deriva del metabolismo del ácido pirúvico en una reacción catalizada por

la enzima lactato deshidrogenasa e involucra la conversión de NADH en NAD+. Los sujetosnormales producen de 15 a 20 mmol/kg de ácido láctico por día. Sin embargo, laconcentración plasmática normal de lactato es sólo de 0,5 a 1,5 mEq/l, ya que casi todo ellactato producido se convierte en glucosa (mediante la gluconeogénesis) en el hígado y, enmenor grado, en el riñón, o nuevamente en piruvato y después en dióxido de carbono yagua. El exceso de lactato puede acumularse cuando se incrementa la producción de lactatoy/o su utilización se ve reducida. La acidosis láctica (definida como la concentraciónplasmática de lactato mayor de 4 a 5 mEq/l) se produce cuando la disponibilidad deloxígeno tisular disminuye muy por debajo de las necesidades de los tejidos. Esto puedeocurrir en situaciones tales como el ejercicio extremo o durante una convulsión tipo granmal, pero más a menudo se debe a un shock hipovolémico, séptico o cardiogénico. En estas

circunstancias, el piruvato se convierte preferentemente en lactato y la reducción de laperfusión renal y hepática minimiza la tasa de utilización de lactato, dado que, como seobserva en la ecuación 1, el metabolismo del lactato requiere la presencia de oxígeno.

pH arterial frente a pH venoso mixto

En la mayoría de las situaciones clínicas, el pH extracelular se determina en una muestrade sangre arterial, aunque puede utilizarse una cuidadosa extracción de sangre venosa. (Losvalores normales aparecen en la tabla 5-1.) Se asume que los valores obtenidos reflejan lospresentes en los tejidos. El colapso cardiovascular representa la situación clínica en la queesta presunción podría ser inexacta debido a una reducción a menudo importante en el flujosanguíneo pulmonar. Este problema se ilustra en la tabla 6-3, que muestra valores de unaextracción simultánea arterial y venosa mixta en pacientes sometidos a resucitacióncardiopulmonar. Como se puede observar, los resultados en sangre arterial sugieren que elpH se ha mantenido adecuadamente; en comparación, hay una gran acidemia venosa mixtadebido principalmente a una pCO2 mucho más elevada en la sangre venosa.

Esta diferencia podría explicarse de la siguiente forma: la pCO2 en sangre arterial pordebajo de lo normal (32 mmHg) indica únicamente que la sangre que entra en la circulaciónpulmonar se depura de la mayoría del dióxido de carbono que contiene. Sin embargo, laeliminación del CO2 total está disminuida en estas condiciones debido a la marcadareducción del flujo sanguíneo pulmonar. De este modo, parte del CO2 producido por elmetabolismo se acumula en los tejidos, elevando la pCO2 venosa mixta.

El efecto neto es que la sangre arterial podría producir una estimación incorrecta delestado del equilibrio ácido-base. Este defecto se vuelve más acentuado con el tiempo (entanto en cuanto la perfusión tisular sea inadecuada), debido a que la actividad metabólicacelular continúa generando algo de CO2 que se acumula localmente. Además, esteproblema podría exacerbarse por la administración de bicarbonato sódico.

Papel del bicarbonato en el tratamiento de la acidosis láctica

El principal objetivo del tratamiento en la acidosis láctica es la restauración de laperfusión tisular normal mediante, por ejemplo, la administración de líquidos en el shockhipovolémico. Lograr la oxigenación adecuada permitirá que el lactato sea metabolizado,regenerando de este modo el bicarbonato y corrigiendo la acidemia (v. ecuación 1).

Sin embargo, algunos pacientes tienen una acidemia grave con un pH arterial por debajode 7,15. En este contexto, se ha propuesto que la acidemia por sí misma podría causar tantouna depresión miocárdica como una vasodilatación sistémica, reduciendo aún más ladisponibilidad de oxígeno. Como resultado, la elevación del pH extracelular mediante laadministración de bicarbonato podría mejorar directamente la función cardiovascular y laperfusión tisular.

Sin embargo, estudios tanto experimentales como en humanos han sugerido que eltratamiento con bicarbonato es a menudo relativamente inefectivo en la acidosis láctica ysólo produce una elevación transitoria de la concentración plasmática de bicarbonato yposiblemente empeora la acidosis intracelular. La incapacidad de elevar el pH en estascondiciones parece deberse, en parte, a un incremento asociado en la producción neta deácido láctico que contrarresta el efecto del bicarbonato añadido.

Esto se relaciona con la discusión previa sobre la importancia de la acumulación de CO2tisular inducida por la reducción en el flujo sanguíneo pulmonar. El tamponamiento delácido en exceso mediante bicarbonato exógeno genera más CO2, empeorandopotencialmente la acidemia venosa mixta:

Esta elevación en la pCO2 también intensifica la acidosis intracelular, ya que el CO2 es

liposoluble y se difunde rápidamente al interior de las células. La caída del pH intracelularen las células cardíacas puede disminuir la contractilidad cardíaca, reduciendoadicionalmente la perfusión tisular e incrementando la producción de ácido láctico.Además, la utilización del lactato se reducirá a medida que la acidosis intracelulardisminuya el consumo del lactato hepático.

Estos hallazgos hacen que el tratamiento óptimo de la acidosis láctica sea incierto. Amuchos médicos les parece que existe poca indicación para el tratamiento con bicarbonatosódico, particularmente durante el paro cardiorrespiratorio. No obstante, otros administranpequeñas cantidades de bicarbonato sódico para mantener el pH arterial por encima de7,15; en esta situación, si es posible, debería controlarse el pH venoso mixto.

La administración de una solución que contenga carbonato sódico (Na2CO3)podría ser más efectiva que el bicarbonato sódico en la acidosis láctica. Considere lareacción de tamponamiento del carbonato para explicar por qué podría ocurrir esto.

Cetoacidosis diabética

Desde un punto de vista ácido-base, la cetoacidosis diabética (CAD) comparte numerosassimilitudes con la acidosis láctica. Ambos trastornos se deben a un incremento en laproducción endógena de ácido. En la CAD, la combinación del déficit de insulina y el

exceso de glucagón producen un incremento en la síntesis hepática de cetoácidos,particularmente el ácido β-hidroxibutírico y, en menor grado, de ácido acetoacético. Serequieren dos factores para incrementar la producción de cetoácidos:

Debe incrementarse la disponibilidad hepática de los ácidos grasos libres precursores.Este efecto se debe a una marcada lipólisis, principalmente mediada por valoresdisminuidos de insulina, eliminando así la acción antilipolítica normal de la insulina.

El metabolismo hepático debe estar alterado para que la grasa acetil CoA semetabolice a cetoácidos (un proceso mitocondrial) más que a triglicéridos (un procesocitosólico). El paso limitante en la síntesis de cetoácidos es la entrada de la grasaacetil CoA al interior de la mitocondria, que está regulada por la enzima citosólicacarnitina-palmitoil-transferasa. La actividad de esta enzima está acentuadaindirectamente por las elevadas concentraciones de glucagón en la CAD, permitiendopor tanto proseguir a la cetogénesis.

La acidemia puede ser grave pero, como en la acidosis láctica, es ampliamente reversiblemediante el tratamiento del trastorno subyacente. La administración de insulina detiene lasíntesis adicional de cetoácidos y permite metabolizar su exceso. El metabolismo de losaniones cetoácidos, como el lactato y otros aniones orgánicos, produce la regeneración debicarbonato y la corrección espontánea de la acidemia.

En la CAD, alguno de los aniones cetoácidos excedentes se excretan en laorina. La documentación de la cetonuria (mediante tira reactiva) es una manera deconfirmar el diagnóstico. ¿Qué efecto podrían tener estas pérdidas urinarias en lacapacidad de corregir la acidemia tras la administración de insulina?

Intoxicación por salicilatos

El ácido acetilsalicílico (aspirina) se convierte rápidamente en ácido salicílico en el

organismo. Muchos pacientes comienzan a mostrar signos de intoxicación (como tinnitus[zumbido en los oídos], vértigo y náuseas) cuando los valores plasmáticos de salicilatosuperan los 40-50 mg/dl, muy por encima del rango terapéutico de 20 a 35 mg/dl.Incrementar la dosis de ácido acetilsalicílico produce un progresivo aumento del riesgo detoxicidad debido a la saturación de los lugares de unión a proteínas en la albúmina. Comoresultado, más fármaco permanece en la forma fisiológicamente activa, no ligada.

En este contexto hay que considerar dos trastornos ácido-base principales: la alcalosisrespiratoria, debida a la estimulación directa del centro respiratorio, y la acidosismetabólica, debida a la interferencia con el metabolismo oxidativo, lo que produce laacumulación de ácidos orgánicos, como el lactato y los cetoácidos.

La toxicidad neurológica más grave de los salicilatos, incluyendo las convulsiones y lamuerte, está relacionada con la concentración de salicilato en el tejido cerebral. Así, el

primer objetivo del tratamiento es la reducción de los valores cerebrales.

La distribución de ácido salicílico liposoluble (HS) y del anión salicilatoinsoluble en lípidos (S−) entre el cerebro y el líquido extracelular se muestra en lafigura 6-2. ¿Cómo podría manipularse la reacción H+ + S− ↔ HS de tal modo que laacumulación cerebral total de salicilato disminuya? El pKa de esta reacción es 3,0:

¿Cómo podría utilizar el mismo principio para maximizar la tasa de excreción desalicilato en la orina?

Diarrea

Los líquidos intestinales por debajo del estómago, incluyendo las secreciones pancreáticas

y biliares, son relativamente alcalinos, con una concentración de base neta de 50 a 70mEq/l. Como consecuencia, la diarrea o la pérdida de secreciones pancreáticas o biliarespueden producir acidosis metabólica. Por cada mol de pérdida de bicarbonato, hay unaretención de una cantidad equivalente de iones hidrógeno. Esto es análogo a la retención deHCl (v. ecuación 3) y demuestra que el tamponamiento de iones hidrógeno retenidos conbicarbonato produce un aumento en las concentraciones de cloro. Esto también puedeocurrir con el abuso subrepticio de laxantes, que debería considerarse en cualquier pacientecon una acidosis metabólica anion gap normal inexplicable.

Tratamiento

La terapia alcalina sólo está indicada en pacientes con acidosis metabólica moderada agrave y con pérdida continuada de líquidos. En teoría, la cantidad de bicarbonato que serequiere para normalizar la concentración plasmática de bicarbonato puede estimarse apartir de la siguiente ecuación:

FIGURA 6-2. Representación esquemática de la distribución equilibrada de ácido salicílico (HS) y salicilato (S−)entre el líquido extracelular y la célula cerebral. El HS es liposoluble y tiene una concentración similar en amboscompartimentos. En comparación, el S− está cargado y no cruza la membrana celular. Dado que el pKa es 3,0, casi todo elsalicilato de ambos compartimentos existe como anión salicilato. Mediante el aumento del pH del líquido extracelular, hay uncambio en el equilibrio hacia el ión salicilato. Los valores disminuidos de HS resultantes en el líquido extracelular favorecenla difusión fuera de la célula cerebral. Efectos similares aparecen con la alcalinización urinaria y permiten aumentar laexcreción.

El volumen de distribución (o espacio del bicarbonato) es normalmente deaproximadamente el 50% del peso corporal magro, pero no es un valor constante. Elespacio del bicarbonato aumenta al 60 o 70% cuando la acidosis empeora, debido a laacción de los tampones no bicarbonato. Se administran habitualmente bolos de 50 a 100mEq de bicarbonato sódico, controlando el efecto sobre la concentración plasmática debicarbonato. En general, el tratamiento con álcali se puede detener cuando laconcentración plasmática de bicarbonato excede los 12 a 15 mEq/l, a menos que laspérdidas de líquido intestinal continúen, o el paciente tenga una enfermedad renalsubyacente. En esta última situación, la corrección espontánea de la acidemia mediante laexcreción aumentada de amonio es menos probable que ocurra.

En resumen, la acidosis metabólica puede ser el resultado de la disminución en laexcreción de ión hidrógeno renal (ATR e insuficiencia renal), o del aumento en laproducción de ión hidrógeno (tabla 6-1). El incremento en la producción de ácido se debea dos mecanismos básicos: pérdida de bicarbonato por pérdidas gastrointestinales o renales(diarrea y ATR tipo 2) que produce una acidosis metabólica hiperclorémica, y generaciónde ácido asociada a aniones no medidos (cetoácidos, ácido láctico e ingestas), que produceuna acidosis con anion gap (tabla 6-2).

Anion gap urinario

E l anion gap urinario sigue los mismos principios que el anion gap sérico descrito

previamente, y podría ser útil en el diagnóstico de algunos casos de acidosis anion gapnormal. Los cationes y aniones principales valorados en la orina son el sodio, el potasio y elcloro. Las concentraciones de bicarbonato y de amonio urinarios no son fácilmentemedibles. Análogo a la ecuación:

Anion gap urinario = Aniones no medidos – Cationes no valorados

En individuos normales que excretan entre 20 y 40 mEq de amonio por litro, el amonio(NH4

+) es el principal catión urinario no medido, y el anion gap urinario tiene típicamenteun valor positivo o está cercano a cero. Sin embargo, en la acidosis metabólica, la excreciónde NH4

+ (y de cloro para mantener la electroneutralidad) debería incrementarseconsiderablemente y producir un valor muy negativo, de −20 a −50 mEq/l. Se obtiene unvalor negativo debido a las elevadas concentraciones de cloro, que ahora exceden la sumade sodio y de potasio. En comparación, la acidemia de la insuficiencia renal y de la acidosistubular se debe principalmente a la alteración de la excreción de NH4

+, y el anion gapurinario típicamente mantiene su valor positivo (fig. 6-3).

Aunque es útil para distinguir entre la acidosis anion gap normal por pérdidasgastrointestinales de las renales, hay dos circunstancias en las que el anion gap urinario nopuede utilizarse. La primera es la presencia de acidosis anion gap alto, donde la excrecióndel anión no medido (como en la cetoacidosis) contrarrestará el efecto del NH4

+. Lasegunda circunstancia es la depleción de volumen con retención ávida de sodio, quealterará la acidificación distal (se ha tratado previamente).

FIGURA 6-3. Relación entre el anion gap urinario y la tasa de excreción de NH4+ en pacientes con acidosis

metabólica debida a diarrea (círculos oscuros) y en pacientes con alteración en la acidificación urinaria debida a acidosistubular renal tipo 1 o 4 (círculos blancos).

El anion gap en la insuficiencia renal

Es importante resaltar que el aumento de aniones no medidos con un anion gap elevado

es sólo una herramienta clínica; el responsable de la caída de la concentración plasmáticade bicarbonato es el exceso en el ión hidrógeno, no del anión. Este principio se puedeapreciar considerando la secuencia de acontecimientos iniciada por la generación de ácidosulfúrico (proveniente del metabolismo de las proteínas de la dieta) en un paciente coninsuficiencia renal. El ácido se tampona rápidamente por el bicarbonato y otros tampones,lo que produce la formación de sulfato de sodio:

Para mantener el estado de equilibrio, tanto los iones hidrógeno como el sulfato deben

excretarse por la orina. La excreción de hidrógeno ocurre principalmente por la producciónde amonio (cap. 5), una función tubular. La excreción de sulfato está determinada por ladiferencia entre filtración y un cierto grado de reabsorción tubular. Con la insuficienciarenal, habitualmente hay trastornos paralelos tanto en la función glomerular como en latubular, provocando una retención de iones hidrógeno y sulfato. Esto conlleva un aumentoen el anion gap. No obstante, en algunas causas de insuficiencia renal la alteración tubularexcede los cambios en la filtración glomerular.

En este contexto, tanto la secreción de hidrógeno como la reabsorción de sulfatodisminuirán, lo que producirá una excreción urinaria normal de sulfato de sodio. El cloruro

sódico se reabsorbe para prevenir la depleción de sodio, y el efecto neto es la retención decloro e hidrógeno y una acidosis anion gap normal.

Aunque la medición del anion gap es habitualmente uno de los primeros pasos en elproceso diagnóstico, determinar la causa de una acidosis anion gap alto requiereinformación adicional. La historia y la exploración física son usualmente útiles, yposiblemente revelan que el paciente está en shock, tiene un pobre control de su diabetesmellitus o tiene una historia de insuficiencia renal crónica. Podrían estar indicadas ladeterminación de cetonas plasmáticas y urinarias, concentración de lactato y creatininaplasmáticas, o efectuar un cribado de ingesta de ácido acetilsalicílico, metanol o etilenglicolen los pacientes en los que el diagnóstico no es aparente.

Un paciente con una enfermedad crónica desarrolla fiebre alta, escalofríosintensos, hipotensión y acidemia grave con los siguientes valores arteriales:

¿Cuál es el trastorno ácido-base? El cuadro clínico sugiere acidosis láctica, perolos médicos están confundidos por el anion gap de 13 mEq/l, que está sólo unos pocosmEq/l por encima de lo normal a pesar de una reducción de 12 mEq/l en laconcentración plasmática de bicarbonato. ¿Cómo puede explicar esta aparentediscrepancia?

DISCUSIÓN DELCASO CLÍNICO

El paciente del caso presentado al inicio del capítulo tiene una acidosis metabólica conun anion gap elevado de 27 mEq/l. En el contexto de un paro cardiorrespiratorio, laacidosis láctica es casi seguramente la causa subyacente. No obstante, hay dos problemascon el manejo del paciente. Primero, se asume que el pH tisular se mantieneadecuadamente, dado que el pH arterial es 7,30. Existe una buena posibilidad de que el pHvenoso mixto sea mucho menor debido a la reducción en el flujo sanguíneo pulmonar enestas condiciones. Segundo, el tratamiento con bicarbonato no está indicado en casininguna forma de acidosis metabólica cuando el pH arterial está tan poco reducido. Dehecho, durante un paro cardiorrespiratorio podría ser realmente deletéreo, ya que el dióxidode carbono generado por la administración de bicarbonato podría exacerbar la acidosistisular y, presumiblemente, la intracelular.

RESPUESTAS

1 La acidez titulable está limitada por la tasa de excreción de los tamponesdisponibles, particularmente el fosfato monobásico (HPO4

2-). La excreción defosfato está principalmente regulada por el estado del equilibrio de fosfato,aunque exista una leve acidosis metabólica. De este modo, un aumento en laacidez titulable puede contribuir sólo de un modo limitado a la excreción deácido si la formación de amonio disminuye.

2 Los pacientes con insuficiencia renal son incapaces de excretar una parte dela carga ácida diaria. Se producirían unos requerimientos máximos de álcali sininguno de estos ácidos se pudiera excretar; esto es igual a una carga ácidapromedio de 50 a 100 mEq/día.

3 El Na2CO3, se disocia en 2Na + CO32- La reacción tampón inicial para el

carbonato CO32- genera bicarbonato más que CO2.

De este modo, habrá menor producción de CO2 que con la administración debicarbonato, minimizando la acumulación tisular de CO2 y el posibleempeoramiento de la acidosis intracelular. No obstante, estudios dedesfibrilación miocárdica en animales no han encontrado beneficios en el pH dela célula miocárdica con la administración de bicarbonato, probablementedebido a una producción continuada de CO2 en las células desfibriladas.

4 Los aniones cetoácidos, como el β-hidroxibutirato, son principalmenteexcretados con uno de estos cuatro cationes: hidrógeno, amonio, sodio ypotasio. La excreción de sales de hidrógeno o de amonio produce pérdida delácido y del anión, y de este modo corrige la acidosis. En cambio, la excreciónde sales de sodio o potasio produce la pérdida de «bicarbonato potencial», yaque el metabolismo del anión después de la administración de insulina podríahaber regenerado el bicarbonato perdido en el tamponamiento inicial delácido β-hidroxibutírico. Como resultado, el grado de normalización de laconcentración plasmática de bicarbonato mediante la insulina está limitado ala cantidad de anión cetoácido excretado.

5 En pacientes con un pH arterial por debajo de 7,40, la administración debicarbonato para aumentar el pH por encima de 7,45 (disminuyendo de estemodo la concentración de hidrógeno) conducirá a la reacción

hacia la izquierda. La reducción en la concentración de HS liposoluble en ellíquido extracelular promoverá la difusión pasiva del HS fuera del cerebro.Consideraciones similares se aplican a la orina. La reabsorción de aguaaumentará la concentración de HS en la luz tubular, promoviendo elmovimiento pasivo de regreso al líquido extracelular. La alcalinización de laorina minimizará la retrodifusión, convirtiendo al HS en un anión salicilatoinsoluble en lípidos.

6 El trastorno ácido-base es una acidosis mixta respiratoria y metabólica.Aunque la pCO2 está en un nivel «normal» de 40 mmHg, este valor es normalsólo ante una concentración plasmática de bicarbonato de 24 mEq/l. En estepaciente, con una concentración plasmática de bicarbonato de 12 mEq/ldebería haber una hiperventilación compensadora que resultara en una pCO2de aproximadamente 26 mmHg (v. tabla 5-2, donde se enumeran lascompensaciones esperadas en los diferentes trastornos ácido-base). Si estohubiera sucedido, el pH estaría mucho mejor protegido a 7,27.

Un anion gap de 13 mEq/l parece estar sólo discretamente elevadodebido a que se asume que el anion gap basal de este individuo es de 9 mEq/l,como en los individuos normales. No obstante, este paciente tiene unahipoalbuminemia considerable, por lo que disminuye la concentración deaniones no medidos. Con un factor de corrección de 1,5 mEq/l por cada 1 g/dlde disminución en la concentración de albúmina plasmática, esta reducción decasi 3 g/dl debería disminuir el anion gap en alrededor 7 mEq/l. Así, el aniongap basal podría haber sido de aproximadamente 4 mEq/l. De este modo, unanion gap de 15 mEq/l representa una elevación de 11 mEq/l, indicando lapresencia de una acidosis metabólica de anion gap alto.

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7

TRASTORNOS DELEQUILIBRIO DEL POTASIO

CASOCLÍNICO

Mujer de 49 años de edad con hipertensión moderada de inicio reciente. No recibemedicación y se queja sólo de debilidad muscular leve. La exploración física revela unapresión arterial de 150/110 mmHg y se constata la debilidad muscular proximal. Laspruebas iniciales de plasma y orina revelan:

OBJETIVOS

Tras la lectura de este capítulo, usted conocerá cada uno de lossiguientes temas:

Los factores implicados en la regulación del equilibrio de potasio, en ladistribución transcelular del potasio y en la excreción de potasio en laorina.

Las principales causas de la hiperpotasemia, con particular énfasis en laimportancia del deterioro de la excreción urinaria de potasio en pacientescon una elevación persistente en la concentración plasmática de potasio.

Los principios fisiológicos que gobiernan la elección de tratamiento pararevertir la hiperpotasemia.

Los factores que pueden hacer descender la concentración plasmática depotasio y los mecanismos por los que se puede producir una pérdidaurinaria de potasio.

Efectos fisiológicos del potasio

Los depósitos corporales de potasio son de aproximadamente 3.000 a 4.000 mEq.

Alrededor del 98% del potasio se localiza en el interior de las células, y esta distribucióncontrasta con la del sodio, que se limita principalmente al líquido extracelular. La bombaNa+-K+-ATPasa en la membrana celular es responsable de la localización del potasio y delsodio en compartimentos separados al transportar el sodio fuera de la célula y el potasiodentro de ésta en una relación 3:2. El efecto neto es que la concentración de potasio en ellíquido extracelular es sólo de 4 a 5 mEq/l, pero en el interior de las células es de 140mEq/l.

El potasio tiene dos funciones principales. En primer lugar, desempeña un importantepapel en la regulación de una variedad de funciones celulares, como la síntesis de proteínasy de glucógeno. En segundo lugar, la relación (más que los valores absolutos) de laconcentración de potasio dentro de las células ([K+]célula) y la del líquido extracelular([K+]lec) es el principal determinante del potencial de membrana en reposo (Em) a través dela membrana celular según la siguiente fórmula:

donde r es la relación 3:2 del transporte activo de la bomba Na+-K+-ATPasa y 0,01 es lapermeabilidad relativa de membrana del sodio al potasio. A una concentración normal de

sodio y potasio en las células y el líquido extracelular:

El potencial de membrana en reposo es importante, ya que establece el estado para la

generación del potencial de acción que es esencial en la función neural y muscular. Laexcitabilidad de membrana (o irritabilidad) es igual a la diferencia entre los potenciales dereposo y umbral; el último es el potencial durante la despolarización en la que se genera unpotencial de acción. La generación del potencial de acción se asocia con una marcadaelevación en la permeabilidad del sodio, produciendo su entrada en las células y lacompleta despolarización de la membrana celular.

Los cambios en la concentración de potasio pueden tener importantes efectos en laexcitabilidad de la membrana. De la ecuación 1, una caída en la concentración extracelularde potasio (hipopotasemia) incrementa la magnitud del potencial de reposo (lo hace máselectronegativo), y este cambio reduce la excitabilidad de membrana mediantehiperpolarización de membrana (p. ej., incrementando la diferencia entre los potenciales dereposo y umbral). Sin embargo, la hipopotasemia también elimina el estado de inactivaciónde los canales de sodio no activos. El efecto neto es la entrada de sodio incrementada en lascélulas y una elevada excitabilidad que puede provocar arritmias cardíacas (v. másadelante).

Con un aumento en la concentración extracelular de potasio se inducen cambios opuestos(hiperpotasemia). El efecto inicial es despolarizar la membrana (hacer el potencial menoselectronegativo) e incrementar la excitabilidad de membrana. Sin embargo, este cambio estransitorio, ya que la despolarización también tiende a inactivar los canales de sodio en lamembrana celular. Así, la hiperpotasemia persistente se asocia con un descenso en laexcitabilidad de membrana.

Estos efectos en la transmisión neuromuscular son clínicamente importantes, ya que sonen gran parte responsables de la mayoría de los síntomas graves asociados a alteraciones enel equilibrio del potasio: debilidad muscular, arritmias cardíacas y alteraciones en laconducción cardíaca potencialmente fatales.

Como con las alteraciones en la concentración plasmática de sodio (cap. 3), laprobabilidad de la inducción de síntomas con alteraciones en el equilibrio del potasio estárelacionada tanto con el grado como con la rapidez del cambio. Por ejemplo, la pérdida depotasio (como con la diarrea grave) que inicialmente reducirá la concentración de potasioen plasma no tiene efecto en la concentración intracelular del potasio, y por lo tantoincrementa la relación entre el potasio intracelular y el extracelular. Esto hace que elpotencial de reposo sea más electronegativo. Sin embargo, la caída en la concentración depotasio en plasma crea un gradiente que promueve el movimiento del potasio fuera de lascélulas; cuando esto ocurre, la reducción concurrente en la concentración de potasio en lacélula resulta en un cambio menor en la relación entre el potasio celular y extracelular y,

por lo tanto, una probabilidad menor de interferir con la función neuromuscular y lainducción de síntomas.

Regulación del equilibrio del potasio

En un adulto sano con un volumen de líquido extracelular de 15 a 17 l, la cantidad total

de potasio extracelular es de aproximadamente 60 a 80 mEq. Este dato tiene importantesimplicaciones para la regulación del equilibrio del potasio. La ingestión de 40 mEq depotasio (unos pocos vasos grandes de zumo de naranja) podría, si el potasio inicialmenteingerido permaneciera en el espacio extracelular, doblar la concentración del potasio dellíquido extracelular (medida clínicamente como la concentración plasmática de potasio) ydar lugar a síntomas potencialmente graves. Esto no ocurre debido a que la regulación delpotasio presenta dos pasos (tabla 7-1):

La captación inicial de algo del potasio ingerido por las células, limitando de estemodo el aumento en la concentración plasmática de potasio.

La subsiguiente excreción del exceso de potasio en la orina (como promedio, lamayoría de la carga de potasio se excretará en 6 a 8 h).

Conocer los factores que regulan estos dos pasos es clínicamente importante, ya que unaalteración en uno o ambos pasos está presente en muchos pacientes con una concentraciónelevada de potasio en plasma (hiperpotasemia) y en algunos pacientes con unaconcentración baja de potasio en plasma (hipopotasemia).

Incorporación de potasio en las células

En sujetos normales, existen tres factores principales en la promoción del movimiento

transitorio de potasio ingerido hacia las células: una pequeña elevación en la concentraciónde potasio en plasma, la insulina y la adrenalina (que actúan vía receptores β2-adrenérgicos). Los valores basales de insulina y de adrenalina parecen mantener la actividadde la bomba Na+-K+-ATPasa, e incrementos en los valores de cada hormona estimulan laactividad de la bomba. La importancia fisiológica de estas hormonas se ha demostrado porlas respuestas a un bloqueante β-adrenérgico o a la somatostatina (que impide la secreciónde insulina). En estos contextos, el incremento en la concentración de potasio en plasmadespués de la carga dietaria de potasio es mayor y más prolongada que en un sujeto normal(fig. 7-1). Por otro lado, la adrenalina liberada durante una respuesta al estrés conduce alpotasio al interior de las células y puede bajar transitoriamente la concentración de potasioen plasma tanto como 1 mEq/l.

FIGURA 7-1. Cambios secuenciales en la concentración de potasio en plasma tras una perfusión de cloruro potásicoen sujetos control (círculos) y en sujetos pretratados con propranolol, un bloqueante β-adrenérgico (cuadrados). La elevacióntransitoria de la concentración de potasio en plasma es significativamente mayor y más prolongada con el propranolol.

Otros factores también pueden influir en la entrada de potasio a las células, como loevidencia la demostración de que la combinación del bloqueo β y la deficiencia de insulinaimpiden pero no previenen este proceso. Probablemente lo más importante es laconcentración de potasio en plasma en sí misma. La elevación inicial en la concentración depotasio en plasma después de una carga de potasio puede directamente aumentar sucaptación en la célula.

Excreción urinaria de potasio

A una filtración glomerular (FG) de 180 l/día (125 ml/min) y una concentración depotasio en el agua plasmática de 4,5 mEq/l, la carga normal filtrada es de 810 mEq.Aunque esto es muy superior que la ingesta dietaria (rango entre 40 y 100 mEq en una dietatípica [~1,5 a 4 g]), el potasio urinario no se deriva de la filtración glomerular. Casi todo elpotasio filtrado se reabsorbe pasivamente en el túbulo proximal y la rama ascendente gruesadel asa de Henle, con una tasa de excreción de potasio que se determina principalmente porla secreción de potasio de la célula a la luz en las células principales del túbulo colectorcortical y del túbulo colector de la médula externa.

Un modelo celular de la secreción tubular distal en estos lugares se describe en la figura7-2. La secreción de potasio se produce a través de canales selectivos de potasio en lamembrana apical. Aunque la alta concentración de potasio en la célula favorece la difusióna la luz tubular, este proceso secretorio está notablemente aumentado por la reabsorción desodio a través de canales selectivos de sodio en la membrana apical. La eliminación delcatión sodio de la luz tubular crea un potencial eléctrico negativo en la luz que promueve lasecreción de potasio a través de los canales de potasio apicales y la reabsorción de cloroentre las células a través de las uniones densas.

La aldosterona desempeña un papel central en la regulación de la excreción de potasio.Un pequeño incremento en la concentración de potasio después de una carga (tan pequeñacomo 0,1 a 0,2 mEq/l) es suficiente como para incrementar la liberación suprarrenal dealdosterona. La aldosterona entra entonces en la células secretoras de potasio en la nefronadistal y se combina con su receptor citosólico; este complejo hormona-receptor migra alnúcleo, donde inicia la síntesis de proteínas inducidas por la aldosterona.

La aldosterona aumenta la secreción de potasio y afecta a cada uno de los pasosimplicados en este proceso. La elevación asociada de la concentración de potasio en plasmapotencia las acciones de la aldosterona induciendo los mismos cambios en las vías detransporte:

El efecto más precoz es un incremento en el número de canales de sodio abiertos en lamembrana apical, promoviendo así la reabsorción de sodio y aumentando el grado denegatividad luminal.

El subsiguiente transporte de este sodio fuera de la célula por la bomba Na+-K+ATPasa provoca en la entrada de potasio en las células a través de la membranabasolateral, un cambio que incrementa el tamaño del compartimento de potasiosecretable.

También se produce un aumento del número de canales de potasio abiertos,promoviendo adicionalmente la secreción de potasio a la luz tubular.

La importancia de la reabsorción de sodio en los procesos de secreción de potasio nosayuda a entender el tercer factor que afecta a la secreción de potasio: el suministro distal desodio y agua. A una concentración de aldosterona y de potasio constantes en plasma, elincremento del suministro de sodio (como con los diuréticos de asa) tenderá a incrementar

la reabsorción de sodio distal y, por tanto, la secreción de potasio. Por el contrario, eldescenso en el suministro distal tenderá a disminuir la secreción de potasio y predisponer ala retención de potasio y al desarrollo de hiperpotasemia. Un efecto similar se puedealcanzar bloqueando los canales de sodio con los diuréticos ahorradores de potasio, comola amilorida (cap. 4). La reducción de la entrada de sodio en las células disminuirá tambiénla secreción de potasio.

La ingesta de una dieta rica en sal aumentará el suministro distal de sodio yagua debido en parte a la reducción de la reabsorción en el túbulo proximal. Sinembargo, en este contexto no hay un aumento significativo en la secreción de potasio.Esto es una respuesta apropiada, ya que no hay una razón fisiológica para derrocharpotasio cuando la ingesta de sodio está incrementada. ¿Por qué la secreción depotasio permanece relativamente constante?

FIGURA 7-2. Modelo esquemático de las vías de transporte implicadas en la secreción de potasio por las célulasprincipales en el túbulo colector cortical y el túbulo colector de la médula externa. La aldosterona entra en la célula a travésde la membrana basolateral y se combina con su receptor citosólico (R-Aldo), iniciando una secuencia de acontecimientos queaumentan la reabsorción de sodio y la secreción de potasio a través de los canales en la membrana apical y la reabsorción decloro entre las células a través de las uniones densas.

Hiperpotasemia

A menos que exista una carga aguda masiva de potasio que sobrepase los mecanismos

normales homeostáticos, la hiperpotasemia (generalmente definida como una concentraciónde potasio en plasma por encima de 5,3 mEq/l) se produce por un deterioro en la entrada ala célula, un aumento de la liberación celular o una excreción urinaria reducida.

La importancia de la función renal normal en la protección contra la retención de potasioy el desarrollo de hiperpotasemia se ilustra en la figura 7-3. Sujetos normales que ingierenuna dieta regular de 80 a 100 mEq de potasio al día incrementan su ingesta a 400 mEq/día.El día 2, la excreción urinaria de potasio aumenta para igualar la ingesta, una respuestadirigida por un aumento en la secreción de aldosterona y la concentración de potasio enplasma (de 3,8 a 4,8 mEq/l).

FIGURA 7-3. Efecto del incremento de la ingesta de potasio de 100 a 400 mEq/día en la excreción urinaria de potasioy las concentraciones de aldosterona plasmática y potasio en sujetos normales. La excreción urinaria aumenta hasta igualar laingesta en el día 2 y persiste a lo largo del estudio hasta el día 20. Una elevación leve en la concentración de potasio enplasma y una elevación en la liberación de aldosterona contribuyen a restablecer el estado de equilibrio.

El día 20, la excreción de potasio llega a ser mucho más eficaz (fenómeno llamadoadaptación al potasio), ya que los 400 mEq todavía están siendo excretados, pero el valorde aldosterona en plasma ha descendido casi hasta valores de normalidad y laconcentración de K ha disminuido a 4,3 mEq/l, sólo 0,5 mEq/l por encima del valor basal.Esta adaptación está mediada por un aumento en la actividad Na+-K+-ATPasa de las célulasprincipales de los túbulos colectores de la corteza y de la médula externa. El aumento delbombeo del potasio al interior de estas células incrementará el tamaño del compartimentosecretorio de potasio intracelular.

Este estudio ilustra un principio fisiológico importante: La hiperpotasemia siempre seasocia con un deterioro en la excreción urinaria de potasio . Puede por tanto establecerse

la mayoría de los diagnósticos diferenciales de hiperpotasemia persistente simplementeconociendo los factores principales (otros diferentes de la concentración de potasio enplasma) que regulan la secreción de potasio–una de las causas del hipoaldosteronismo–, y/oel descenso del flujo urinario distal debido a la acusada depleción de volumen (como en lainsuficiencia cardíaca avanzada) o la insuficiencia renal avanzada. El deterioro de la entradaen la célula generalmente induce una hiperpotasemia aguda pero no crónica, ya que elpotasio adicional será excretado en último término por la orina si la función renal estáintacta.

Etiología

Las causas más comunes de hiperpotasemia se enumeran en la tabla 7-2, según el

mecanismo responsable. Muchas de estas patologías se examinan brevemente por losprincipios fisiopatológicos implicados.

Acidosis metabólica

Muchos de los excesos en iones hidrógeno que se acumulan en la acidosis metabólica sontamponados en la células (v. cap. 5 y fig. 7-4). El principal anión extracelular, el cloro,entra en las células sólo en un grado limitado; como resultado, la electroneutralidad se

preserva en este contexto por el movimiento de potasio y, en menor medida, del sodio en ellíquido extracelular. El efecto neto es una elevación variable en la concentración de potasioen plasma de una media de 0,6 mEq/l (con un muy amplio intervalo de 0,2 a 1,7 mEq/l)para cada caída en el pH de 0,1 unidades en el pH extracelular.

FIGURA 7-4. Movimientos recíprocos de los cationes H+, K+ y Na+ entre las células y el líquido extracelular en elcontexto de acidosis (lado derecho) o de hipopotasemia (lado izquierdo). En presencia de una carga ácida mineral, el H+ semueve dentro de las células, donde es tamponado. Para mantener la electroneutralidad, el K+ y el Na+ dejan la célula,produciendo un incremento en la concentración sérica de K+. Lo contrario ocurre en el contexto de una alcalosis metabólica.En la hipopotasemia, existe eflujo de K+ de los almacenes intracelulares para minimizar el gradiente. El H+ y el Na+ entran enla célula, pero la acidosis intracelular puede estimular los mecanismos que retienen el bicarbonato (cap. 5).

La concentración real observada de potasio en plasma varía con el trastorno subyacente,aunque generalmente será elevado en relación a los depósitos corporales de potasio. De estemodo, el grado de hiperpotasemia podría aumentar en la insuficiencia renal crónicaavanzada por la acidosis metabólica concurrente. Por otra parte, un trastorno como ladiarrea se asocia comúnmente a la depleción de potasio debido a pérdidasgastrointestinales. Como resultado, la hipopotasemia está presente a menudo, pero laacidosis metabólica hará que la concentración de potasio en plasma sea más alta de lo quesería si el pH extracelular fuera normal. La corrección de la acidemia en este contextodesenmascarará este fenómeno, conduciendo a una reducción en la concentración depotasio en plasma a menos que se administren también suplementos de potasio.

Por razones que no están del todo claras, el movimiento de potasio fuera de las células seminimiza tanto en la acidosis orgánica como en la acidosis láctica o cetoacidosis. Unposible factor contribuyente es que el anión orgánico puede ser capaz de seguir alhidrógeno al interior de la célula (tal vez como ácido intacto no disociado, liposoluble),

eliminando de este modo la necesidad de redistribución del potasio. El movimientotranscelular de potasio sí se produce en la cetoacidosis diabética, originandofrecuentemente hiperpotasemia de entrada, incluso cuando los almacenes corporales depotasio están marcadamente reducidos debido a la diuresis osmótica inducida por laglucosuria. Sin embargo, los principales responsables en este contexto parecen ser otrosfactores distintos de la acidosis metabólica.

Déficit de insulina e hiperglucemia

La redistribución de potasio fuera de las células en la diabetes mellitus incontrolada sedebe en parte al déficit de insulina. Sin embargo, la hiperglucemia y la hiperosmolalidadasociadas probablemente desempeñan un papel más importante. La elevación en laosmolalidad del plasma promueve el movimiento osmótico de agua fuera de las células,conduciendo al movimiento paralelo de potasio en el líquido extracelular. Dos factorescontribuyen a esta respuesta. Primero, la pérdida de agua aumenta la concentración depotasio intracelular, y de este modo se crea un gradiente de concentración favorable para lasalida pasiva de potasio a través de canales de potasio selectivos en la membrana celular.Segundo, las fuerzas de fricción entre el solvente (agua) y el soluto transportan el potasiofuera de la célula junto con el agua a través de los canales de agua en la membrana celular.

La administración de insulina revierte el déficit de insulina e hiperglucemia y produce elrápido movimiento de potasio al interior de las células. La concentración de potasio en elplasma cae frecuentemente por debajo de lo normal cuando se descubre la depleción depotasio subyacente.

Ejercicio

El potasio normalmente es liberado de las células durante el ejercicio. Esta respuestapodría en parte reflejar un retraso entre la salida de potasio de las células durante ladespolarización y la subsiguiente recaptación vía bomba Na+-K+-ATPasa durante larepolarización. Además, durante el ejercicio intenso podría actuar un segundo factor. Lascélulas musculares tienen canales de potasio que son inhibidos por ATP. Así, unareducción en los valores celulares de ATP con el ejercicio puede abrir más canales,facilitando la salida de potasio de las células.

El efecto del ejercicio es dependiente de la dosis: la concentración de potasio en plasmaaumenta de 0,3 a 0,4 mEq/l cuando se camina lentamente, de 0,7 a 1,2 mEq/l con ejerciciomoderado (incluyendo ejercicio aeróbico prolongado, como con la maratón), y más de 2mEq/l con posibles cambios electrocardiográficos tras realizar ejercicio hasta elagotamiento. El potasio vuelve a las células y la normopotasemia se restablece después devarios minutos de reposo. La elevación local en la concentración de potasio en plasma tieneun efecto vasodilatador y contribuye al aumento del flujo sanguíneo. Además, este aumento

en el potasio extra-celular hace que el potencial de membrana sea menos negativo(ecuación 1), lo que contribuye al incremento de la contractilidad muscular.

Insuficiencia renal

Generalmente el equilibrio del potasio se mantiene bien, incluso con una insuficienciarenal moderada o avanzada, ya que la excreción de potasio incrementada por la nefronafuncionante puede compensar el descenso en el número de nefronas funcionantes. Estorepresenta otro ejemplo de adaptación al potasio mediada en parte por la actividad Na+-K+-ATPasa en las células secretoras de potasio.

La capacidad de mantener una concentración de potasio en plasma normal empeora enúltimo término por dos factores: a) ahora existen muy pocas nefronas para excretar la cargade potasio de la dieta y la diuresis puede descender, reduciéndose así el suministro distal deagua y de sodio, y b) cuando se desarrolla la hiperpotasemia en un paciente no oligúricocon insuficiencia renal leve a moderada, generalmente se superpone algún otro factor, comouna carga de potasio aumentada (debido a la ingesta aumentada o a la rotura tisular) o unade las formas de hipoaldosteronismo.

Un paciente con insuficiencia renal avanzada tiene un deterioro en laexcreción de potasio que conduce a la retención de éste. La concentración de potasioen plasma aumenta a 5,6 mEq/l y entonces se estabiliza. ¿Qué mecanismosprotectores han restablecido el estado de equilibrio? ¿Por qué estas adaptaciones nodevuelven la concentración de potasio en plasma a la normalidad?

Hipoaldosteronismo

Los principales estímulos fisiológicos para la liberación de aldosterona son laangiotensina II (generada en parte por la renina liberada del riñón) y un aumento en laconcentración de potasio en plasma (cap. 2). Así, la hiperpotasemia debida al descenso delefecto de la aldosterona se debe normalmente a una enfermedad renal (deterioro de lasecreción de renina), a la disfunción suprarrenal (deterioro de la liberación de aldosterona)o a la resistencia tubular a la aldosterona (tabla 7-2).

El efecto del hipoaldosteronismo en la concentración de potasio en plasma se puedeapreciar en los experimentos de la figura 7-5. Perros suprarrenalectomizados recibierondiferentes cantidades de aldosterona y el estado de equilibrio en la concentración depotasio en plasma se analizó a diferentes grados de ingesta de potasio. La línea punteadahorizontal muestra las concentraciones de potasio en plasma para una ingesta de 50mEq/día de potasio en animales tratados con suplementos de aldosterona altos (250μg/día), normales (50 μg/día) o bajos (20 μg/día). Como se esperaba, los animales conmenores suplementos de aldosterona presentaban mayores valores de potasio en plasma.Otra forma de analizar los datos es que para cualquier concentración dada de potasio en

plasma, la excreción de potasio aumenta con dosis mayores de aldosterona.La disminución de la excreción de potasio con el hipoaldosteronismo no previene el

restablecimiento del estado de equilibrio en el que el ingreso y la excreción sonaproximadamente iguales; sin embargo, se requiere una elevada concentración de potasio enplasma para contrarrestar el descenso de la disponibilidad de la aldosterona. Esto es similara los estudios en humanos sanos de la figura 7-3; un pequeño aumento en la concentraciónde potasio en plasma proporciona una señal suficiente para mantener la excreción depotasio en valores altos sin necesidad de un incremento persistente en la secreción dealdosterona (v. fig. 7-3; día 20).

FIGURA 7-5. Valores medios de la concentración de potasio en plasma y estado de equilibrio en la excreción urinariade potasio (aproximadamente igual a la ingesta) en perros suprarrenalectomizados suministrándoles aldosterona de reemplazoen cantidades altas (250 μg/día), normales (50 μg/día) o bajas (20 μg/día). A cualquier grado de ingesta de potasio dada(como la línea discontinua, a 50 mEq/día), la concentración de potasio en plasma fue menor con hiperaldosteronismo y mayorcon hipoaldosteronismo.

Etiología. Los casos más comunes de hipoaldosteronismo en adultos se presentan con laadministración de diuréticos ahorradores de potasio e hipoaldosteronismo hiporreninémico(tabla 7-2). Este último trastorno es, en ausencia de una etiología obvia como lainsuficiencia renal avanzada o los diuréticos ahorradores de potasio, el responsable deaproximadamente el 50 al 75% de los casos de hiperpotasemia persistente en adultos. Lamayoría de pacientes afectados tienen nefropatía diabética y una reducción leve a moderadaen la filtración glomerular (aclaramiento de creatinina entre 20 y 75 ml/min).

La patogenia del hipoaldosteronismo hiporreninémico no se conoce con exactitud.Además de una reducción en la liberación de la renina, hay también pruebas de un defecto

intrasuprarrenal caracterizado por un descenso en la secreción de aldosterona tras laperfusión de angiotensina II. No se sabe cómo se producirían estos cambios.

La presencia de insuficiencia renal subyacente es un determinante importante del grado dehiperpotasemia en cualquiera de las formas del hipoaldosteronismo. Aunque la pérdidarelativa de aldosterona desciende la eficiencia de secreción de potasio, los pacientes confunción renal normal pueden compensarla, ya que un pequeño incremento en laconcentración de potasio en plasma estimula directamente la secreción de potasio. Lahiperpotasemia no se observa hasta que también esté presente un daño adicional queempeore la función renal. Aunque los mecanismos exactos que conducen alhipoaldosteronismo hiporreninémico no se conocen, varias observaciones sugieren que estáimplicado un defecto en la síntesis de prostaglandinas (la prostaglandinas estimulan laliberación de renina y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos [inhibidores de lasprostaglandinas] pueden causar este trastorno). Otra hipótesis sugiere que la hipervolemiaasociada a la enfermedad renal podría ser el primer factor. La expansión del volumenincrementa los valores del péptido natriurético auricular que puede suprimir la liberaciónde renina.

Acidosis metabólica. El hipoaldosteronismo también se conoce como acidosis tubularrenal tipo 4, ya que la mayoría de pacientes tienen una ligera acidosis metabólica con unaconcentración de bicarbonato en plasma, normalmente entre 17 y 21 mEq/l. La aldosteronapuede estimular directamente la secreción distal de hidrógeno y la reducción de aldosteronapromoverá el desarrollo de acidosis metabólica. Sin embargo, la hiperpotasemia parece serde gran importancia, ya que la reducción de la concentración de potasio en plasma inducela normalización parcial o incluso completa de la concentración de bicarbonato en plasma.

Diseñe un mecanismo por el que la hiperpotasemia pueda reducir la excreciónde ácido y amonio. Hay que considerar dónde se distribuirá el exceso de potasio ycómo se mantendrá la electroneutralidad.

Síntomas

Los síntomas asociados a la hiperpotasemia se limitan a la debilidad muscular (debido a la

interferencia con la transmisión neuromuscular) y a alteraciones en la conducción cardíaca.Los trastornos en la conducción cardíaca inducidos por la hiperpotasemia pueden conduciral paro cardíaco y a la muerte. Por tanto, el control del electrocardiograma (ECG) es unaparte esencial en el tratamiento de este trastorno. La relación aproximada entre laconcentración de potasio en plasma y el ECG se describe en la figura 7-6, aunque existeuna gran variabilidad entre pacientes en cuanto al nivel en el que se observarán cambiosparticulares. La alteración más temprana son las ondas T picudas y estrechas debido a unarepolarización más rápida; generalmente este cambio de la configuración de la onda T esaparente cuando la concentración de potasio en plasma excede los 6 a 7 mEq/l. Por encima

de 7 a 8 mEq/l, la despolarización podría llegar a retrasarse (debido a la reducción deexcitabilidad descrita al principio del capítulo), conduciendo a un ensanchamiento delcomplejo QRS y a la pérdida eventual de la onda P. Los cambios finales son un patrón deonda sinusoidal cuando el complejo QRS ensanchado se une a la onda T, seguido defibrilación ventricular o de paro cardíaco.

Tratamiento

Generalmente, el tratamiento de la hiperpotasemia implica la eliminación del exceso del

potasio del cuerpo (tabla 7-3). La principal excepción se produce en un trastorno como ladiabetes mellitus incontrolada, donde el paciente está realmente deplecionado de potasio yla elevación en la concentración de potasio en plasma se debe al movimiento transcelularque puede revertirse mediante el tratamiento de la enfermedad subyacente.

FIGURA 7-6. Electrocardiograma relacionado con la concentración de potasio en plasma en la hiperpotasemia. Elcambio inicial es la aparición de ondas T picudas y estrechas, seguido por ensanchamiento del complejo QRS, pérdida de laonda P y un patrón de onda sinusoidal cuando el complejo QRS se une a la onda T.

El tratamiento óptimo varía con la gravedad de la hiperpotasemia. Los principiosgenerales son evitar suplementos de potasio y la interrupción de fármacos que puedenreducir la liberación de aldosterona (tabla 7-2). Los pacientes con una concentración depotasio en plasma por debajo de 6,0 mEq/l normalmente responden a la combinación dediuréticos de asa y una dieta baja en potasio.

Los pacientes asintomáticos con una concentración de potasio en plasma por encima de6,0 a 6,5 mEq/l se pueden tratar con una resina de intercambio catiónico, administradaoralmente o mediante enema colónico. La resina más utilizada, el sulfonato de poliestirenosódico, capta el potasio del intestino y libera sodio.

Las indicaciones para otras modalidades enumeradas en la taba 7-3 son para lahiperpotasemia más pronunciada o sintomática, donde no puede esperarse sin riesgos de 2 a3 h para que la resina actúe. En este contexto, la insulina y glucosa (10 unidades deinsulina con al menos 40 g de glucosa para prevenir hipoglucemia), un agonista β2-adrenérgico (como el albuterol) y/o el bicarbonato sódico se pueden dar para conducirtransitoriamente al potasio dentro de las células hasta que el exceso de potasio seaeliminado del organismo.

El tratamiento de la hiperpotasemia con riesgo vital debería comenzar con laadministración de gluconato cálcico, que antagoniza el efecto del potasio casiinmediatamente pero de un modo transitorio. Como ya se mencionó al principio de estecapítulo, la despolarización inicial del potencial de membrana en reposo inducido por lahiperpotasemia inactiva los canales de sodio en la membrana de la célula produciendo undescenso en la excitabilidad de la membrana.

El calcio revierte este efecto y restablece la excitabilidad de la membrana a la normalidadmediante un mecanismo que no está bien definido.

Hipopotasemia

La hipopotasemia es inducida la mayor parte de las veces por el incremento de pérdidas

gastrointestinales o urinarias, aunque también puede ocurrir por un incremento en laentrada a la célula (tabla 7-4). Generalmente sólo una dieta baja en potasio tiene un efectorelativamente menor en la concentración de potasio en plasma, ya que la excreción urinariade potasio se puede reducir a menos de 15 a 25 mEq/día con depleción de potasio. Estarespuesta es mediada en parte por un efecto inhibitorio directo de la hipopotasemia en lasecreción de potasio por las células principales de los túbulos colectores corticales (fig. 7-2) y en la liberación de aldosterona.

Además, el potasio puede ser reabsorbido por las células intercaladas secretoras de ácidoen el túbulo colector cortical. Como se muestra en la figura 5-2, algunos de los ioneshidrógeno se secretan por la H+-K+-ATPasa, que reabsorbe el potasio cuando se secretahidrógeno. La actividad de este transportador está incrementada con la depleción de potasio(cuya señal podría ser una reducción en la concentración celular de potasio); el efecto netoes el incremento de la reabsorción de potasio y un apropiado descenso en la tasa deexcreción de potasio.

Etiología

Las principales causas de hipopotasemia se enumeran en la tabla 7-4. Los movimientos

transcelulares y el incremento en la excreción urinaria de potasio generalmente implicanmecanismos similares pero en dirección opuesta de los descritos para la hiperpotasemia. Porejemplo, un β-bloqueante transitoriamente podría aumentar la concentración de potasio enplasma después de una carga de potasio (fig. 7-1), mientras que la adrenalina liberadadurante una respuesta al estrés puede inducir hipopotasemia transitoria debido almovimiento de potasio hacia el interior de las células.

Pérdidas urinarias de potasio

Generalmente se requieren dos factores para causar hipopotasemia por aumentoinapropiado de secreción distal de potasio: secreción aumentada de aldosterona (como en lacurva izquierda en la figura 7-5) y suministro normal o elevado de sodio y agua al lugar desecreción de potasio. Por ejemplo, los diuréticos de asa y los de tipo tiazida incrementan elsuministro distal al impedir la reabsorción de sodio en el asa de Henle o en el túbulo distal,respectivamente, y aumentan la secreción de aldosterona al inducir depleción de volumen.

La administración de diuréticos conduce a la depleción de potasio, ya que laexcreción urinaria excede la ingesta. ¿Qué factores contrarreguladores tenderán adisminuir la excreción de potasio y permitirán el estado de equilibrio para que serestablezca el equilibrio del potasio?

Vómitos. La hipopotasemia con vómitos se debe principalmente a pérdidas urinariasmás que a pérdidas gastrointestinales. Las pérdidas de potasio ocurren primariamente justoen los primeros días, cuando la elevación asociada de la concentración de bicarbonato enplasma hace que la carga de bicarbonato filtrado exceda la capacidad reabsortiva; comoresultado, más bicarbonato sódico llega más allá del túbulo proximal. La pérdidaobligatoria del bicarbonato cargado negativamente en la orina requiere sodio y potasio paramantener la electroneutralidad (cap. 5). Además, el hiperaldosteronismo inducido por

depleción de volumen aumentará la secreción de potasio (v. tabla 5-4).

Hipopotasemia y alcalosis metabólica con o sin hipertensión

Hiperaldosteronismo primario. Algunos pacientes tienen hiperproducción primaria

de aldosterona, muy a menudo debido a un adenoma suprarrenal. Los pacientes con estaenfermedad inicialmente retienen sodio, mantienen levemente expandido el volumen y soncon frecuencia hipertensos. Una vez más, los valores aumentados de aldosterona y unsuministro adecuado distal conducen a la pérdida de potasio. La estimulación de la H+-ATPasa por la aldosterona frecuentemente promueve la alcalosis metabólica además de lahipopotasemia.

Un caso raro de esta enfermedad –el exceso en la ingesta de regaliz– ha ayudado aesclarecer el mecanismo por el que la actividad mineralocorticoide se regula en las célulasdiana, como las de los túbulos colectores. El regaliz contiene un esteroide, el ácidoglicirretínico, que tiene una leve actividad similar a la aldosterona. De forma másimportante, el ácido glicirretínico inhibe la enzima deshidrogenasa 11β-hidroxiesteroide.Esta enzima, que en el riñón está restringida a los sitios sensibles a la aldosterona en lostúbulos colectores, promueve la conversión de cortisol a cortisona. Este efecto esfisiológicamente importante, ya que el cortisol –pero no la cortisona– se une tanávidamente como la aldosterona al receptor mineralocorticoide. Aunque el cortisol tieneuna concentración mucho mayor en plasma que la aldosterona, normalmente no tienemucha actividad mineralocorticoide, ya que es localmente convertido en cortisona inactiva.La inhibición de esta conversión con ácido glicirretínico permite que valores normales decortisol induzcan una elevación marcada en la actividad neta mineralocorticoide ehipopotasemia.

El síndrome de Liddle es otra enfermedad caracterizada por hipopotasemia y alcalosismetabólica similar al hiperaldosteronismo, pero es independiente de losmineralocorticoides. Se trata de una enfermedad autosómica dominante caracterizada poruna mutación de adquisición de función en el canal de sodio del túbulo colector (fig. 7-2).Se puede distinguir del hiperaldosteronismo por la combinación de concentraciones bajasde renina y aldosterona, y puede ser tratada con antagonistas del canal de sodio, como laamilorida o el triamtereno (cap. 4).

Los síndromes de Bartter y Gitelman son trastornos hereditarios raros que se presentancomo hipopotasemia, alcalosis metabólica pero no hipertensión. La patogenia es similar a laobservada con diuréticos de asa y tiazidas. El síndrome de Bartter se ha descrito conmutaciones en cualquiera de los transportadores de la rama ascendente gruesa del asa deHenle (cap. 1). Los defectos genéticos en el síndrome de Gitelman están en el transportadorNa-Cl sensible a tiazidas del túbulo distal. La depleción de sodio en ambos trastornosproduce hiperreninemia e hiperaldosteronismo. En consonancia con las funciones de estossegmentos de la nefrona (cap. 1), existen grados variables de hipomagnesemia y efectos

opuestos en la excreción de calcio. El síndrome de Gitelman se asocia con hipocalciuria, yel de Bartter con hipercalciuria.

Acidosis tubular renal. Las características de las dos principales formas de acidosistubular renal (ATR) –tipo 1 o ATR distal y tipo 2 o ATR proximal– se describen en elcapítulo 6. Cada una puede inducir pérdida urinaria de potasio e hipopotasemia, aunque elmecanismo es diferente. Los pacientes con ATR tipo 2 tienen una capacidad reducida dereabsorción proximal de bicarbonato.

Generalmente, mantienen un equilibrio normal o casi normal del potasio si no estántratados, ya que la concentración de bicarbonato en plasma habrá caído a un grado bajo enel que todo el bicarbonato filtrado se puede reabsorber. Sin embargo, si se instauratratamiento con alcalinos para aumentar la concentración de bicarbonato en plasma, lacarga filtrada excederá la capacidad reabsortiva y el subsiguiente aumento en el suministrode bicarbonato sódico al lugar secretor de potasio estimulará la secreción de potasio.

Un mecanismo diferente está implicado en la ATR tipo 1, en la que la acidificación distalestá deteriorada y el pH urinario está persistentemente por encima de 5,5, debido enalgunos casos al descenso en la actividad de la bomba H+-ATPasa. El potencial luminalnegativo generado por la reabsorción de sodio a través de los canales de sodio en lamembrana apical (fig. 7-2) se puede disipar sólo por reabsorción de cloro o por secreciónde potasio o hidrógeno. La disponibilidad de cloro es limitada y el empeoramiento en lasecreción de hidrógeno significa que la secreción de potasio aumenta para mantener laelectroneutralidad a medida que el sodio se reabsorbe.

Síntomas

La mayoría de los pacientes con hipopotasemia crónica son asintomáticos y la baja

concentración de potasio en plasma se descubre incidentalmente en un análisis de sangre.Sin embargo, si la concentración de potasio en plasma está por debajo de 3 mEq/l, lospacientes podrían quejarse de debilidad muscular (inducida en parte por el cambio en elpotencial de membrana en reposo) y poliuria y polidipsia (incremento de la sed) debido aresistencia a la hormona antidiurética (ADH; diabetes insípida nefrogénica; v. cap. 3). Elmecanismo por el que la hipopotasemia interfiere con la acción de la ADH no se conocebien, pero hay valores reducidos de acuaporina 2, el canal de agua sensible a la ADH. Lahipopotasemia también puede predisponer a cambios electrocardiográficos (como depresióndel segmento ST, aplanamiento de las ondas T e incremento de la prominencia de la ondaU) y a una variedad de arritmias cardíacas, particularmente en pacientes con digital oisquemia coronaria aguda. En este último contexto, la liberación de adrenalina inducida porel estrés puede contribuir a reducir la concentración de potasio en plasma adicionalmente.La hipopotasemia incrementa la automaticidad y retrasa la repolarización. Por consiguiente,se pueden observar una amplia variedad de arritmias, incluyendo latidos prematuros

auriculares o ventriculares, bloqueo auriculoventricular o incluso taquicardia ventricular yfibrilación.

Diagnóstico

La causa de hipopotasemia es normalmente evidente a partir de la historia del paciente, y

las más comunes son las pérdidas gastrointestinales y el tratamiento con diuréticos. Cuandola causa no es aparente a menudo son útiles otras pruebas de laboratorio. Por ejemplo, lamás probable causa de hipopotasemia inexplicable en un paciente normotenso son losvómitos subrepticios, la diarrea o el tratamiento con diuréticos de asa o tipo tiazida.

¿Cómo podrían ayudar la concentración de bicarbonato en plasma, el pHextracelular y la excreción urinaria de potasio a distinguir entre estos trastornos?¿Tendría la actividad de la renina plasmática algún valor?

En comparación, el diagnóstico diferencial principal en un paciente hipertenso (como enel caso del principio de este capítulo) es el uso subrepticio de diuréticos,hiperaldosteronismo primario o estenosis de la arteria renal (v. «Discusiόn del caso clÍnico»,más adelante).

Tratamiento

Excepto para la entrada transitoria en el interior de las células, el tratamiento de la

hipopotasemia consiste en la administración de potasio, normalmente en forma de cloruropotásico. Una alternativa en pacientes con pérdida urinaria de potasio debido a untratamiento continuo con diuréticos o un hiperaldosteronismo primario no operable es laadministración de un diurético ahorrador de potasio que cierra los canales de sodio en lamembrana apical en la figura 7-2.

El déficit de potasio total puede ser sólo aproximado a partir de la concentraciónextracelular, ya que casi todo el potasio corporal se localiza en las células. En general,deben perderse de 200 a 400 mEq de potasio para bajar la concentración de potasio enplasma de 4,0 a 3,0 mEq/l, y para reducir la concentración de potasio en plasma a 2,0mEq/l debe perderse otra cantidad similar. La hipopotasemia más grave es relativamenterara, ya que la liberación de potasio de las células normalmente puede prevenir una caídaadicional en la concentración de potasio en plasma.

Como con la acidosis metabólica (cap. 5), el potasio administrado debe administrarse concloro o, si el paciente también tiene acidosis metabólica, con bicarbonato. Hay queconsiderar, por otra parte, qué ocurriría si se diera sulfato de potasio. El sulfato seráfiltrado, y después será parcialmente reabsorbido en el túbulo proximal. En el lugar distalsecretor de potasio descrito en la figura 7-2, la reabsorción de sodio hace electronegativa la

luz; la electroneutralidad se mantiene por la secreción de potasio, por la reabsorción decloro –un proceso que ocurre entre las células a través de las uniones densas– o por lasecreción de hidrógeno en las células intercaladas adyacentes. Si en la luz hay más biensulfato no reabsorbible y no cloro, la reabsorción de sodio será igualada en parte por elincremento de la secreción de potasio e hidrógeno, minimizando la corrección de lahipopotasemia y la alcalosis metabólica concomitante. Sin embargo, si se da cloruropotásico, la reabsorción de sodio distal se puede igualar por la reabsorción de cloro, lo quepermite que la administración de potasio se retenga.

DISCUSIÓN DELCASO CLÍNICO

El paciente del caso presentado al principio del capítulo tiene un comienzo reciente dehipertensión acompañado de hipopotasemia, pérdida urinaria de potasio (la excreciónurinaria de potasio debería estar por debajo de 25 mEq/día en presencia de hipopotasemia)y alcalosis metabólica. La debilidad muscular se debe probablemente a la hipopotasemia.

Esta constelación de hallazgos es sugestiva de hiperaldosteronismo, que, en este contexto,con mucha frecuencia se debe a uno de estos tres trastornos:

Hiperaldosteronismo primario. Hiperaldosteronismo secundario debido a estenosis de arteria renal, un cuadro en elque la isquemia renal conduce a un aumento en la secreción de renina.

Ingesta de diuréticos (que puede ser subrepticia) en un paciente con hipertensiónesencial subyacente.

El diagnóstico de ingesta clandestina de diuréticos, que no es un trastorno raro, se puedeestablecer sólo mediante el análisis de orina por la presencia de un diurético. Sin embargo,en este caso, el reciente comienzo de hipertensión sugiere uno de los otros dos trastornos,ya que el comienzo de la hipertensión esencial no es tan abrupto.

La medición de la actividad de la renina plasmática podría ser muy útil. La secreción derenina está incrementada en la estenosis de la arteria renal pero está notable yapropiadamente suprimida por la expansión de volumen (inducida por la retención inicialde sodio) en el hiperaldosteronismo primario. La presencia de estenosis de arteria renal, quees mucho más frecuente, se puede confirmar realizando una arteriografía renal en la que seinyecta el medio de radiocontraste directamente en las arterias renales.

RESPUESTAS

1 La expansión de volumen inducida por la dieta rica en sal reducirá la actividaddel sistema renina-angiotensina-aldosterona. La reducción en la secreción dealdosterona tenderá a disminuir la secreción de potasio, y de este modo secontrarrestará el aumento del flujo distal. El descenso en los valores dealdosterona también disminuirá la reabsorción de sodio en el túbulo colector,una respuesta apropiada que facilitará la excreción del exceso de sodio. Elefecto neto es que la aldosterona puede contribuir al mantenimiento delequilibrio de sodio sin interferir con la homeostasis del potasio.

2 Como el potasio es retenido porque la enfermedad renal ha deteriorado laeficacia de la excreción del potasio, la elevación en la concentración depotasio en plasma tenderá a incrementar la excreción de potasio por el efectodirecto del túbulo colector cortical y por la estimulación de la liberación de laaldosterona. La concentración de potasio en plasma se estabilizará en unaconcentración elevada que sea suficiente como para incrementar el rango deexcreción e igualar la ingesta diaria. Estas respuestas compensatorias nopueden normalizar la concentración de potasio en plasma, ya que se requiereun grado variable de hiperpotasemia crónica para proporcionar la señal paraque estas adaptaciones persistan.

3 Ya que el 98% del potasio corporal está en las células, la mayoría del potasioretenido entrará en ellas. La electroneutralidad se mantendrá en parte por elmovimiento de hidrógeno celular y de sodio fuera de las células; laconsiguiente alcalosis intracelular en las células renales tubulares disminuirála secreción de ácido y la generación de amonio (cap. 5).

4 La caída en la concentración de potasio en plasma por sí misma tenderá adisminuir la secreción de potasio e incrementará la reabsorción de potasiomediante la activación de bombas H+-K+-ATPasa en la membrana luminal deltúbulo colector cortical. En 1 a 2 semanas, estas fuerzas que retienen potasiose equilibrarán con exactitud con el efecto de pérdida de potasio de losdiuréticos y se alcanzará un nuevo estado de equilibrio. En este período, elingreso y la salida serán iguales otra vez, pero la concentración de potasio enplasma se reducirá debido a la pérdida de potasio antes de que el equilibriose restablezca. Además de la respuesta natriurética al diurético, un flujourinario incrementado y el suministro distal de sodio también volverán aigualar el ingreso una vez que se obtenga el estado de equilibrio (cap. 4).

5 La diarrea tiende a inducir una acidosis metabólica (debido a la pérdida del

bicarbonato en el líquido de la diarrea), ocasionando una concentración bajade bicarbonato y una disminución del pH extracelular. En comparación, losdiuréticos y el vómito se asocian a una alta concentración de bicarbonato yalcalosis metabólica. La excreción urinaria de potasio debería estarpersistentemente reducida (25 mEq/día) con pérdidas extrarrenales debidas ala diarrea, pero podría estar elevada con diuréticos si la muestra de orina seobtiene mientras el diurético está todavía actuando o con vómitos si elpaciente tiene bicarbonaturia (que se asociaría a un pH urinario por encimade 7,0).

La actividad de la renina en plasma no es de valor diagnóstico en estecontexto. Las tres patologías producen depleción de volumen y un incrementoapropiado en la liberación de renina.

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8

ANÁLISIS DE ORINA YABORDAJE DEL PACIENTECON ENFERMEDAD RENAL

CASOCLÍNICO

Hombre de 67 años que previamente se encontraba bien, sin historia conocida deenfermedad renal. La concentración de creatinina plasmática obtenida hace 3 meses de 1,2mg/dl era relativamente normal y el análisis de orina era inespecífico. Durante el últimomes, el paciente notó que se fatigaba fácilmente y tenía dolor de espalda leve peropersistente. En la última semana, su apetito comenzó a disminuir y experimentó una pérdidade peso de 1,5 kg.

La exploración física mostró un hombre con apariencia enferma, aunque no seencontraron alteraciones específicas. Los análisis de laboratorio revelan:

OBJETIVOS

Tras la lectura de este capítulo, usted conocerá cada uno de lossiguientes temas:

Los diferentes tipos de proteinuria y cómo se detectan. Distinción entre hematuria glomerular y extraglomerular. Diferencia entre enfermedad renal aguda y crónica. Correlación general entre los diferentes patrones de hallazgos urinarios yciertos estados de la enfermedad.

El significado de la concentración de sodio urinario y la excreciónfraccionada de sodio, y cómo se usan para distinguir entre enfermedadprerrenal y necrosis tubular aguda como causas de insuficiencia renalaguda.

Los pacientes con enfermedad renal pueden presentarse en la consulta médica de distintasformas. Algunos tienen síntomas directamente relacionados con el tracto urinario (comodolor en los flancos o macrohematuria que tiñe la orina de color rojo) o que se asocian ahallazgos extrarrenales inducidos por la enfermedad renal (como el edema o lahipertensión). Sin embargo, muchos pacientes están asintomáticos y la presencia de unaenfermedad renal subyacente se descubre accidentalmente cuando un estudio de rutinamuestra una elevada concentración de creatinina plasmática o alguna alteración en elanálisis de orina.

Los principales tipos de enfermedad renal se agrupan según la comúnmente utilizadaclasificación funcional:

Enfermedad prerrenal, en la que la alteración primaria es la disminución de laperfusión renal.

Enfermedad posrenal, en la que la obstrucción en algún lugar del tracto urinariobloquea parcial o completamente el flujo de orina.

Enfermedad renal intrínseca, que puede ser causada por trastornos glomerulares,vasculares o tubulointersticiales.

Las principales causas de enfermedad renal, la mayoría de las cuales se analizan en lossiguientes capítulos, se enumeran en la tabla 8-1.

Una vez se ha documentado la presencia de enfermedad renal, los principales objetivosson establecer el diagnóstico correcto y analizar la gravedad de la disfunción renal. Laaproximación diagnóstica inicial empieza con la historia clínica, la exploración física y unacuidadosa evaluación de la orina. Como se verá, algunos hallazgos urinarios sonvirtualmente patognomónicos de un tipo particular de enfermedad. Incluso un análisis de

orina relativamente normal es un hallazgo positivo, ya que puede ayudar a estrechar eldiagnóstico diferencial. La gravedad de la disfunción renal se determina inicialmente por laestimación de la filtración glomerular (FG) mediante la medición y el control seriado de laconcentración de creatinina plasmática y el aclaramiento de creatinina (cap. 1). El análisisde orina tiene una importancia variable en la evaluación de la gravedad y de la actividad dela lesión renal. En las enfermedades glomerulares, por ejemplo, la presencia de proteinuriagrave y un sedimento urinario activo, con múltiples hematíes y cilindros, generalmentereflejan una enfermedad renal grave más que una proteinuria leve o la presencia de escasascélulas y cilindros.

No obstante, esta relación entre los hallazgos urinarios y la gravedad de la enfermedad nosiempre es aplicable. Cuando la inflamación aguda en el glomérulo (glomerulonefritis) seresuelve, podría haber una transición a enfermedad crónica con una cicatrizaciónimportante. En ese momento, el análisis de orina típicamente se vuelve menos anormal(debido a la disminución de la inflamación), a pesar de la progresiva pérdida de nefronas yla eventual disminución de la FG.

Análisis de orina

El análisis de la orina debe realizarse en una muestra fresca entre 30 y 60 min después de

la micción. En la mayoría de hombres una muestra de la parte media de la micción es

adecuada, pero las mujeres y los hombres no circuncidados deberían primero limpiarse losgenitales externos para evitar la contaminación con secreciones locales. Debe tenerse encuenta el estadio del ciclo menstrual, ya que la menstruación activa podría producir unacontaminación de sangre en la muestra de orina.

La orina fresca se centrifuga a 3.000 revoluciones/min durante 3 a 5 min. La mayor partedel sobrenadante se vierte en un tubo distinto, de modo que el sedimento inferior sedeposite suavemente en la parte lateral del tubo. El sedimento se vierte o se transfiere conuna pipeta sobre una lámina portaobjetos y se cubre con una laminilla cubreobjetos. Tantoel sobrenadante como el sedimento están ahora listos para un análisis detallado.

La evaluación del sobrenadante normalmente comienza con una tira reactiva que analizala excreción de proteínas, así como los siguientes:

pH. El pH de la orina normalmente se encuentra entre 5 y 6,5, dependiendoprincipalmente de la ingesta diaria. La medida del pH urinario es generalmente deescasa importancia clínica, excepto en dos situaciones. Primero, un pH urinario porencima de 7,5 a 8 sugiere una infección del tracto urinario por un organismo capaz dedesdoblar la urea, y la prueba de los nitritos también debería dar positiva. Elmetabolismo de la urea puede aumentar el pH urinario conduciendo la reacción

a la derecha, disminuyendo de este modo la concentración de hidrógenolibre y aumentando el pH urinario. Segundo, el pH de la orina debería estar pordebajo de 5,3 (acidez máxima) en un paciente con acidosis metabólica, ya que laexcreción de más ácido tiende a normalizar el pH extracelular. Un pH urinario porencima de 5,5 en estas condiciones sugiere una alteración en el proceso deacidificación, debido frecuentemente a una de las formas de acidosis tubular renal(cap. 6).

Glucosa. La glucosa se detecta principalmente en la orina de pacientes conhiperglucemia debido a una diabetes mellitus mal controlada. En este contexto, lacarga de glucosa filtrada aumenta a un nivel que excede la capacidad de reabsorciónproximal de glucosa, produciendo glucosuria. Raramente se puede observar glucosuriacon concentraciones normales de glucosa plasmática; este hallazgo, denominadoglucosuria renal, es indicativo de un defecto tubular proximal en la reabsorción deglucosa y podría observarse en combinación con otros defectos tubulares proximales(bicarbonaturia; v. cap. 6).

Cetonas. Los pacientes con diabetes mellitus mal controlada también podrían tenercetoacidosis. El ácido β-hidroxibutírico es la principal cetona que se forma, perotambién están presentes el ácido acetoacético y la acetona. Sólo estos dos últimoscompuestos se pueden detectar mediante una tira reactiva, por lo cual ésta tenderá ainfraestimar la excreción total de cetona.

Nitritos. Los nitratos de la dieta normalmente se excretan en la orina. No obstante, sihay bacterias presentes y existe un tiempo de contacto adecuado (como en la muestraobtenida cuando el paciente realiza la primera micción de la mañana), los nitratos

urinarios puede convertirse parcialmente en nitritos. De este modo, una tira reactivapositiva para nitritos es una prueba de cribado razonablemente buena para ladetección de una infección del tracto urinario.

Hemo. Un resultado positivo para el grupo hemo es usualmente indicativo de que enla orina hay hematíes, hallazgo que debe confirmarse por el análisis del sedimentourinario. Además de la hemoglobina en los hematíes, la tira reactiva también puededetectar proteínas con el grupo hemo libre, como en la hemoglobinuria debida ahemólisis intravascular y en la mioglobinuria debida a rotura de músculo esquelético(rabdomiólisis). Sin embargo, en estas últimas dos condiciones el sobrenadante seráhemopositivo pero no habrá hematíes en el sedimento.

Proteinuria

La pared capilar glomerular permite la filtración relativamente libre de proteínas pequeñas

de bajo peso molecular (como las cadenas ligeras de inmunoglobulinas y aminoácidos),pero restringe la filtración de macromoléculas mayores (como la albúmina y la IgG). Losfactores responsables de estas propiedades de permeabilidad selectiva de la pared capilarglomerular se revisan en el capítulo 9. Para el propósito de este tema, lo importante esfamiliarizarse con los tres diferentes tipos de proteinuria que pueden observarse:

Proteinuria glomerular. La proteinuria glomerular se refiere a un aumento en lapermeabilidad de la pared capilar glomerular, lo que conduce a una filtración anormaly la subsiguiente excreción de proteínas grandes como la albúmina, que normalmenteno se filtran. Este problema se puede observar en cualquier tipo de enfermedadglomerular.

Proteinuria tubular. Las proteínas de bajo peso molecular normalmente se filtran yluego se reabsorben en gran parte en el túbulo proximal. Las pequeñas cantidades dealbúmina que se filtran también se reabsorben mayoritariamente en este lugar. Lasenfermedades tubulointersticiales, que alteran la función tubular, pueden interferircon este proceso reabsortivo y producir una excreción aumentada de estas proteínasmás pequeñas. La proteinuria tubular no es un trastorno clínicamente importante amenos que se acompañe de otros defectos en la función proximal, lo que puedeproducir problemas como acidosis metabólica (por la pérdida de bicarbonato) ehipofosfatemia y raquitismo (por pérdida de fosfato).

Proteinuria de sobrecarga. En algunas enfermedades la producción aumentada deproteínas pequeñas conduce a una tasa de filtración que excede la capacidad normalde reabsorción proximal. Esto ocurre más comúnmente con la sobreproducción decadenas ligeras de inmunoglobulina monoclonal en el mieloma múltiple y otrasdiscrasias de células plasmáticas.

Limitaciones de la tira reactiva

La tira reactiva que se utiliza frecuentemente en la evaluación inicial de la orina estáimpregnada con un tinte que cambia de color según la cantidad de proteínas presentes,particularmente la albúmina. Aunque la tira reactiva es razonablemente exacta para ladetección de proteinuria glomerular (v. más adelante), generalmente pasa por alto proteínasque no son albúmina, como las cadenas ligeras de inmunoglobulinas. En comparación, laadición de ácido sulfosalicílico al sobrenadante de la orina (en una proporción de 1:3,aproximadamente) detecta todas las proteínas, y se aprecia un grado de turbidezproporcional a la concentración de proteínas (tabla 8-2). La prueba del ácido sulfosalicílicoestá indicada en cualquier paciente con enfermedad renal, análisis de orina negativo y unatira reactiva negativa para proteínas, con el fin de excluir la excreción excesiva de cadenasligeras de inmunoglobulinas y la presencia de mieloma múltiple.

¿Qué otro factor, distinto de la tasa de excreción de albúmina, afectará laconcentración urinaria de albúmina y, por lo tanto, la intensidad de la reacción en latira reactiva de orina?

Valores normales y cuantificación

Los sujetos normales suelen excretar entre 40 y 80 mg de proteína por día, con un rangoalto de normalidad de 150 mg/día. Se excretan gran cantidad de proteínas diferentes. Laalbúmina, por ejemplo, supone menos de 20 mg/día, mientras que la mucoproteína deTamm-Horsfall (uromodulina) supone de 30 a 50 mg/día. Esta última es una proteína defunción incierta que podría desempeñar un papel inmunomodulador en la prevención deldesarrollo de infecciones del tracto urinario. La proteína es secretada por las células de larama ascendente gruesa del asa de Henle y constituye la matriz de casi todos los cilindrosurinarios. Mutaciones de la mucoproteína de Tamm-Horsfall producen dos trastornos

autosómicos dominantes: la nefropatía hiperuricémica familiar juvenil típica y laenfermedad quística medular renal tipo 2. Ambos trastornos se caracterizan porhiperuricemia, quistes medulares, nefritis intersticial e insuficiencia renal progresiva.

La excreción diaria de proteínas se ha medido tradicionalmente por la recolección deorina de 24 h (criterio de referencia). Sin embargo, hay otra alternativa mucho másconveniente para estimar el grado de proteinuria: el cálculo del cociente proteína total-creatinina (en mg/mg) en una muestra aleatoria de orina. Mediante la normalización de laconcentración de proteínas a la cantidad de creatinina en una muestra aleatoria, se evitanlas variaciones en la concentración de proteínas de la orina (debido a la variación en laingesta oral). La observación fortuita de que la excreción diaria promedio de creatinina esde aproximadamente 1.000 mg/día permite que el cociente se aproxime a la tasa deexcreción de proteínas en 24 h. Por ejemplo, si una muestra aleatoria contiene 210 mg/dl deproteína y la concentración de creatinina es de 42 mg/dl, el paciente entonces excretaaproximadamente 5 g/día/1,73 m2 (210 ÷ 42 = 5). La figura 8-1 muestra que existe unabuena correlación entre la determinación del cociente proteína-creatinina de orina aleatoriay las determinaciones de 24 h.

Microalbuminuria. La tira reactiva es relativamente insensible al incremento inicial dela permeabilidad glomerular, ya que no empieza a ser positiva hasta que la excreción deproteína excede los 300 a 500 mg/día. Esto es particularmente un problema en diabéticos,ya que a estas alturas ya hay una avanzada lesión glomerular. Una alternativa que permite ladetección mucho más precoz de daño glomerular es la determinación directa de laexcreción de albúmina (microalbuminuria). Así como el cociente proteína-creatininaurinaria, el cociente microalbúmina-creatinina estima de forma válida la tasa de excreciónde microalbúmina. La tasa normal de excreción de albúmina es menor de 20 mg/día (15μg/min); la excreción persistente de albúmina entre 30 y 300 mg/día (20 a 200 μg/min) sedenomina microalbuminuria y, en pacientes con diabetes, suele indicar nefropatía diabética.

Densidad específica y osmolalidad

La concentración del sobrenadante de la orina puede estimarse con un urómetro, que

mide la densidad específica de la orina. La densidad específica se define como el peso de lasolución comparado con el peso de un volumen igual de agua destilada. El plasma, porejemplo, es del 0,8 al 1,0% más pesado que el agua y, por lo tanto, tiene una gravedadespecífica de 1.008 a 1.010.

FIGURA 8-1. Cociente proteína-creatinina para estimar la excreción de proteínas: la relación entre la estimación de laexcreción de proteína en determinaciones de proteína y creatinina en orina aleatoria, y la determinación de la excreción totalde proteína con orina de 24 h.

La gravedad específica es proporcional tanto al número como al peso de las partículas desoluto presentes. Es por lo tanto diferente de una medición más exacta, la osmolalidadurinaria, ya que la osmolalidad se determina sólo por el número de partículas de solutopresentes. La relación entre estos parámetros es relativamente predecible en sujetosnormales, en los que la orina contiene principalmente urea y sales de sodio, potasio yamonio; por ejemplo, una osmolalidad urinaria de 300 mOsm/kg –similar a la del plasma–equivale a una densidad específica de 1.008 a 1.010 (fig. 8-2). Sin embargo, existe unaumento desproporcionado en la densidad específica cuando están presentes solutos másgrandes, como la glucosa (peso molecular de 180) y medio de contraste (peso molecular de550). En este contexto, la densidad específica puede exceder de 1.030 o 1.040, inclusocuando la osmolalidad de la orina sea de sólo 300 mOsm/kg.

Como se ha descrito en el capítulo 2, la osmolalidad urinaria puede variar desde valorestan bajos como 50 a 100 mOsm/kg (densidad específica 1.002 a 1.003) tras una importantesobrecarga de agua y la consiguiente supresión de liberación de hormona antidiurética(ADH), a valores tan altos como 1.000 a 1.400 mOsm/kg (densidad específica, 1.030 a1.040) con deshidratación y un efecto máximo de la ADH. De este modo, un valor aleatorioes de poca ayuda a menos que se correlacione con la osmolalidad del plasma o con elestado de volumen. En clínica, la determinación de la osmolalidad urinaria se utilizaprincipalmente en el diagnóstico diferencial de hiponatremia, hipernatremia o poliuria (cap.3). También podría ser de utilidad para distinguir entre enfermedad prerrenal (perfusiónrenal disminuida) y necrosis tubular aguda como causa de insuficiencia renal aguda (cap.11).

FIGURA 8-2. Relación entre la densidad específica y la osmolalidad en la orina de sujetos normales. La orina normalcontiene poca glucosa o proteína (área sombreada) . Para comparar, se incluye la relación entre densidad específica yosmolalidad para una solución pura de glucosa.

Examen del sedimento urinario

El sedimento debería inspeccionarse primero con un objetivo de bajo aumento con luz

atenuada. El objetivo, alto y seco (40×), puede entonces utilizarse para identificar loscilindros y las células que pudiera haber.

Cilindros

Los cilindros representan proteínas precipitadas y células que se forman en la luz tubular.Como resultado de ello, tienen una forma cilíndrica y márgenes regulares para mantener laforma de la luz tubular. Estos hallazgos característicos distinguen los cilindros de grupos decélulas o detritus.

Todos los cilindros tienen una matriz orgánica compuesta principalmente por lamucoproteína de Tamm-Horsfall (MPTH o uromodulina). Las características químicas deesta proteína determinan las condiciones en las que la formación de cilindros es probableque ocurra, un proceso que se ha comparado con la preparación de gelatina. Los cilindrossuelen formarse en los túbulos colectores, zona donde se da la máxima concentración yacidez de la orina. La estasis urinaria, así como las nefronas disfuncionantes con bajo flujo,también promueven la formación de cilindros (v. fig. 8-4).

Cuando la luz está libre de células, los cilindros se componen casi íntegramente dematriz. Estos cilindros se denominan cilindros hialinos y no tienen significado diagnóstico.No obstante, los cilindros celulares pueden aparecer si hay células (leucocitos, hematíes,

células epiteliales) en la luz, mientras la MPTH se precipita.Este hallazgo es clínicamente importante, pues identifica al riñón como la fuente de las

células (v. fig. 8-4). Por ejemplo, los leucocitos pueden entrar en la orina en cualquier partedel tracto urinario, desde el riñón hasta la vejiga o la uretra. Sin embargo, la presencia decilindros que contengan leucocitos (cilindros leucocitarios) indica inflamación del riñón.

Cilindros granulosos y céreos. Se cree que los cilindros granulosos y céreosrepresentan estadios sucesivos de la degeneración de cilindros celulares mientras fluyen porla nefrona. Además de representar detritus celulares, los gránulos de los cilindros tambiénpueden representar proteínas plasmáticas agregadas. De esta forma, los cilindros granulososse pueden formar en cualquier enfermedad proteinúrica.

Hematíes

Como ocurre con los leucocitos, los hematíes pueden entrar en la orina (denominándosehematuria) en cualquier lugar del tracto urinario. El sangrado puede ser microscópico (sólose ve con el microscopio) o verse a simple vista. Pequeñas cantidades, tales como 1 ml desangre en 1 l de orina, pueden inducir un cambio visible de color.

Las causas más frecuentes de hematuria en un adulto son extrarrenales, incluyendolitiasis renal, traumatismo, enfermedad prostática y, particularmente en hombres de más de50 años, cáncer de próstata, de vejiga o de riñón. Como consecuencia, los pacientesmayores normalmente se someten a una extensa evaluación radiológica y urológica(incluyendo la inserción de un cistoscopio en la vejiga) para excluir malignidad. Aunquemenos frecuente, es importante identificar el sangrado glomerular, dado que puedeasociarse a insuficiencia renal aguda y evita la necesidad de estos procedimientosdiagnósticos.

Los siguientes hallazgos se pueden utilizar para distinguir un sangrado glomerular de otroextraglomerular:

Cilindros hemáticos. Los cilindros hemáticos (los hematíes se encuentran dentro delos cilindros) son virtualmente diagnósticos de alguna forma de glomerulonefritis ovasculitis (v. fig. 8-4, B). Sin embargo, la ausencia de cilindros hemáticos no excluyela enfermedad glomerular.

Morfología de los hematíes. El sangrado glomerular se asocia típicamente con lafragmentación de los hematíes y da lugar a una apariencia dismórfica caracterizada pordivertículos, espículas y pérdida segmentaria de la membrana (fig. 8-3). Se cree quetanto el trauma mecánico producido por el paso de los hematíes a través de losespacios de la pared capilar glomerular, como el trauma osmótico provocado por elpaso de los hematíes a través de diferentes segmentos de la nefrona, contribuyen aldaño del hematíe. En comparación, es más probable que los hematíes redondos yuniformes en tamaño y forma (como en una extensión normal de sangre periférica)

tengan un origen extrarrenal en la pelvis, el uréter, la vejiga, la próstata o la uretra. Proteinuria. La excreción de más de 500 mg/día de proteínas es altamente sugestivade anormalidades intrarrenales y puede observarse tanto en las lesiones tubularescomo en las glomerulares. La proteinuria que supera los 3.000 mg/día es virtualmentediagnóstica de lesión glomerular.

Coágulos. Los coágulos de sangre, si se presentan en un paciente con hematuriavisible a simple vista, son casi siempre de origen extrarrenal. Los coágulos raramentese observan en un sangrado glomerular, quizás debido a la presencia de factorestrombolíticos, como la urocinasa y los activadores del plasminógeno específico tisularen los glomérulos y túbulos.

Leucocitos

Los leucocitos son más grandes que los hematíes (aproximadamente el doble de tamaño)y pueden identificarse por su citoplasma granular y sus núcleos multilobulados (v. fig. 8-3).Los leucocitos de la orina (piuria) son generalmente indicativos de infección o inflamaciónen algún lugar del tracto urinario. Los cilindros leucocitarios localizan la lesión en el riñón,como en la pielonefritis aguda (infección del parénquima renal) o en las enfermedadesintersticiales, como la nefritis intersticial aguda (cap. 11). La piuria se puede presentartambién en la inflamación glomerular, pero la hematuria y la proteinuria son normalmentemás evidentes en este contexto.

Los neutrófilos son los leucocitos que suelen predominar en la orina. Sin embargo,pueden observarse otras células blancas, y los eosinófilos son los que tienen un mayorpotencial de significado diagnóstico. La eosinofilinuria es un hallazgo frecuente en lanefritis aguda intersticial alérgica, generalmente producida por fármacos, aunque no espatognomónica de esta enfermedad. Por el contrario, la ausencia de eosinofilinuria noexcluye una nefritis intersticial aguda alérgica, ya que pueden predominar otro tipo deleucocitos (neutrófilos, linfocitos). La eosinofilinuria se puede detectar mediante el uso detinciones especiales (como la tinción de Hansel) en el sedimento urinario.

Células epiteliales y lipiduria

Las células epiteliales tubulares renales son de 1,5 a 3 veces más grandes en tamaño quelos leucocitos, con un núcleo redondeado y grande. Aunque las células epiteliales deltracto urinario inferior tienden a ser mucho más grandes y con un pequeño núcleo, la únicamanera de estar seguros de su origen renal es ver si las células están contenidas en uncilindro.

A veces las células epiteliales renales se excretan en la orina, probablemente un reflejodel recambio celular normal. Un gran número de células epiteliales se pueden verter a laorina en una variedad de enfermedades renales, como los trastornos tubulointersticiales y

las enfermedades glomerulares asociadas con proteinuria. En esta última situación, lascélulas tubulares pueden experimentar degeneración grasa con pequeñas gotas de grasa enel citosol; estas células cargadas de grasa se denominan cuerpos ovales grasos. Las gotas degrasa también pueden estar libres en la orina, donde tienen el mismo tamaño que loshematíes, o menor; pueden identificarse observando la orina bajo luz polarizada. La grasaes doblemente refractante y muestra un aspecto característico en «cruz de Malta» (fig. 8-5,C y D).

La grasa que se encuentra dentro de las células epiteliales deriva probablemente de lafiltración y la subsiguiente recaptación celular de colesterol ligado a lipoproteínas. Estasecuencia sólo se da cuando la enfermedad glomerular produce la filtración demacromoléculas normalmente no filtradas. De este modo, la lipiduria es esencialmentediagnóstica de enfermedad glomerular. Además de las gotas intracelulares, se puedenobservar tanto gotas de grasa libre como cilindros grasos.

FIGURA 8-3. Hematíes y leucocitos en el sedimento urinario (izquierda). Los leucocitos son alrededor de dos vecesmás grandes y tienen un citoplasma granular con núcleos multilobulados (flechas rojas). Los hematíes son más pequeños y notienen núcleo. Para comparar (derecha), se observan hematíes dismórficos en un paciente con glomerulonefritis aguda.Obsérvense las espículas anormales, la forma irregular y la variedad de tamaños que adquieren los hematíes al atravesar lamembrana basal glomerular y pasar a través de un intersticio medular hipertónico.

Cristales

Se puede observar una gran variedad de cristales en el sedimento urinario, dependiendode la composición de la orina, de la concentración y del pH. Por ejemplo, el ácido úricotiende a precipitar en una orina ácida (pH 5,5), mientras que las sales de fosfato precipitanen una orina alcalina (pH > 7,0). En comparación, la solubilidad del oxalato de calcio espH independiente (v. fig. 8-5).

Los cristales urinarios pueden verse en sujetos normales y no suelen tener importanciadiagnóstica. Una excepción importante es la presencia de cristales de cistina, con sucaracterística forma hexagonal (v. fig. 8-5, D). Estos cristales se ven esencialmente sólo en

pacientes con cistinuria, un trastorno hereditario que se caracteriza por mutaciones en dosgenes que codifican una proteína responsable del transporte de la cistina y del ácidodiabásico, o un transportador de aminoácidos. Las mutaciones producen una alteración dela reabsorción proximal de cistina e incrementan la excreción y la formación de cálculos decistina.

Sedimento de orina normal

Además de una pequeña cantidad de proteínas, la orina normal cuenta con hasta 1 millónde hematíes, 3 millones de leucocitos y células epiteliales y 10.000 cilindros (casi todoshialinos) por día. Cuando se examina una muestra aleatoria de orina, estas observaciones setraducen de cero a cuatro leucocitos y de cero a dos hematíes por campo de alto aumento.Ocasionalmente también se pueden observar cristales de oxalato cálcico, ácido úrico ocristales de fosfato, dependiendo del pH urinario.

FIGURA 8-4. Cilindros en el sedimento de orina. A) Cilindro hialino, que es tan sólo discretamente más refractarioque el líquido circundante. B) Cilindro hemático. Aunque este cilindro contiene hematíes firmemente empaquetados, es másfrecuente observar unos pocos hematíes atrapados en un cilindro hialino o granuloso. C) Cilindro graso. Las gotas de grasadentro de este cilindro se pueden diferenciar de los hematíes mediante su contorno oscuro y el tamaño variable. D) Bajo luzpolarizada, las gotas de grasa en este cilindro muestran la característica forma de «cruz de Malta». E) Cilindro céreo, querepresenta un cilindro granuloso degradado. F) Cilindros marrones de lodo. Estos cilindros se observan característicamente enel sedimento de pacientes con necrosis tubular aguda; contienen detritus necróticos y células epiteliales degradadas.

FIGURA 8-5. Cristales en el sedimento urinario. A) Los cristales de ácido úrico son amarillos o marrón-rojizos y seobservan sólo en la orina con un pH ácido. Estos cristales son pleomórficos y la mayoría de las veces aparecen como placasromboideas o rosetas. B) Cristales de oxalato cálcico con la característica apariencia de «sobre»; estos cristales tambiénpodrían asumir una forma de pesa. C) Cristales de fosfato amónico magnésico en forma de ataúd, que sólo se forman en laorina con pH alcalino. D) Los cristales de cistina tienen una forma hexagonal característica.

Aunque la excreción de más proteínas, células o cilindros podría ser indicativa deenfermedad renal, es importante apreciar que varias situaciones (incluyendo el ejerciciofísico extremo y la fiebre) pueden inducir cambios transitorios en la orina de sujetosnormales. Cómo ocurre esto no está claro, pero podría contribuir a su explicación lapresencia de alteraciones en la hemodinámica renal.

La frecuencia de anormalidades urinarias transitorias se ilustró en un estudio de 1.000hombres jóvenes que disponían de análisis de orina anuales entre los 18 y los 33 años deedad. Se observó hematuria en el 39% en al menos una ocasión y en un 16% en dos o másocasiones en ausencia de cualquier enfermedad conocida en casi todos ellos.

Insuficiencia renal aguda frente a crónica

Además de los hallazgos urinarios, el conocimiento de la duración de la enfermedad renal

(aguda frente a crónica) también podría ser de importancia diagnóstica. La forma más exacta

consiste en disponer de información previa. Como ejemplo, la hematuria franca después deuna infección de las vías respiratorias altas en un paciente con un análisis de orina previonormal es indicadora de enfermedad aguda. En comparación, un aumento progresivo en laconcentración de creatinina plasmática, durante varios años, es claramente indicativo deenfermedad renal crónica.

El tiempo también es de particular importancia cuando un paciente hospitalizadodesarrolla insuficiencia renal aguda (definida como la elevación reciente de laconcentración de creatinina plasmática; cap. 11). En este contexto, a menudo es posibleidentificar el día exacto en que la enfermedad renal se manifestó clínicamente por primeravez, ya que típicamente se obtienen mediciones seriadas de la concentración de creatininaplasmática. Un aumento en la concentración de creatinina plasmática que ha comenzandoen un día específico podría deberse a un daño renal ocurrido ese día (como la aparición dehipotensión o la administración de un medio de contraste), o al efecto acumulativo de unatoxina renal (como los antibióticos aminoglucósidos o la excesiva pérdida de líquidos conun diurético).

Correlación del análisis de orina con el diagnóstico diferencial

Los diferentes tipos de enfermedad renal se describen en los siguientes capítulos. Sin

embargo, es útil en este momento revisar brevemente cómo los hallazgos urinarios puedenapuntar hacia una enfermedad en particular. Como se observa en la tabla 8-3, diferentespatrones de hallazgos urinarios se asocian a diferentes enfermedades; en algunos casos loscambios observados pueden ser virtualmente diagnósticos de un solo trastorno. Sonejemplos de ellos los cilindros hemáticos para enfermedades glomerulares o vasculitis y, enla insuficiencia renal aguda, las células epiteliales tubulares renales y múltiples cilindrosgranulosos y epiteliales en la necrosis tubular aguda. Incluso un análisis de orinarelativamente normal es útil para excluir numerosos trastornos, particularmenteenfermedades glomerulares.

Excreción de sodio urinario

La estimación de la tasa de excreción de sodio se utiliza en varios escenarios clínicos,

incluyendo el diagnóstico diferencial de la hiponatremia (cap. 3), y distingue entreenfermedad prerrenal y necrosis tubular aguda como causas de insuficiencia renal aguda(cap. 11). El principio básico es que con la función tubular intacta, la retención de sodio esla respuesta renal apropiada a la disminución de la perfusión sistémica y renal. Comoresultado, la tasa de excreción de sodio debería ser baja (usualmente 25 mEq/día) en ladepleción de volumen eficaz, provocando hiponatremia o insuficiencia renal aguda. Encomparación, la excreción de sodio es normal (igual a la ingesta) o incluso elevada cuando

el paciente está normovolémico (como en la hiponatremia debida al síndrome de secrecióninadecuada de ADH), o cuando la función tubular renal está alterada (como en lainsuficiencia renal aguda debida a necrosis tubular aguda o con tratamiento diurético).

Se utilizan dos métodos distintos para estimar la excreción de sodio de una muestraaleatoria de orina: la determinación de la concentración de sodio urinario o el cálculo de lafracción excretada de sodio (FENa).

Concentración de sodio urinario

La concentración de sodio urinario está habitualmente por debajo de 25 mEq/l condepleción de volumen y por encima de 40 mEq/l con normovolemia o necrosis tubularaguda. Sin embargo, hay una sustancial superposición, particularmente en valores entre 25y 40 mEq/l.

A una tasa de excreción de sodio determinada, ¿qué factor adicional influyeen la concentración de sodio urinario?

Fracción excretada de sodio

El cálculo de la FENa permite que el manejo del sodio pueda observarse directamente sin

el efecto de confusión que produce la tasa de reabsorción de agua. La FENa refleja elporcentaje de la carga de sodio filtrado que se excreta:

La excreción de sodio es igual al producto de la concentración de sodio urinario y el flujo

urinario (V), mientras que la cantidad de sodio filtrado es igual al producto de la filtraciónglomerular (estimado a partir del aclaramiento de creatinina) y la concentración de sodioplasmático

Los pacientes con enfermedad prerrenal e insuficiencia renal aguda suelen presentar unaFENa inferior al 1%, lo cual indica que el paciente está ávido de sodio con más del 99% delsodio filtrado que ha sido reabsorbido. En comparación, la FENa está generalmente porencima del 2% cuando la reabsorción tubular está alterada en la necrosis tubular aguda. Lasuperposición es mucho menor que cuando se observa sólo la concentración de sodiourinario, dado que este último también está influido por la tasa de reabsorción de agua (cap.11).

Un paciente con insuficiencia renal aguda tiene una concentración decreatinina plasmática que aumenta continuamente debido a la caída de la FG; ahoraes de 3,2 mg/dl. Se obtuvieron los siguientes valores adicionales: concentración desodio urinario, 35 mEq/l; concentración plasmática de sodio, 140 mEq/l, yconcentración de creatinina en orina, 160 mEq/l. Calcule la FENa.

Sin embargo, hay un problema potencial importante con el uso de la FENa en pacientescon FG normal. Tanto la FENa como la concentración de sodio urinario se obtienengeneralmente para determinar si un paciente tiene una depleción de volumen eficaz. Unaconcentración de sodio urinario por debajo de 25 mEq/l es normalmente indicativa dehipovolemia a cualquier nivel de función renal; sin embargo, como se mencionóanteriormente, valores algo más altos no excluyen este diagnóstico, ya que podría tambiénhaber una elevada tasa de reabsorción de agua. En comparación, no hay valor absolutopara la FENa en la depleción de volumen, porque este parámetro está muy influido por lacarga de sodio filtrado, que a su vez es dependiente de la FG. Este principio se ilustra en elsiguiente ejemplo.

Se evalúa un paciente con hiponatremia y función renal normal. El pacienteno toma medicación. La concentración de sodio urinario es de 67 mEq/l, y el volumenurinario es de aproximadamente 1.500 ml durante el primer día. La concentración

plasmática de sodio es de 120 mEq/l; la concentración de creatinina plasmática es de1,0 mg/dl, y la concentración de creatinina urinaria es de 67 mg/dl. Calcule la FENa.Según los hallazgos urinarios, ¿el paciente está deplecionado de volumen o estánormovolémico?

Volumen urinario

El volumen urinario varía en pacientes con enfermedad renal y suele ser de escasa

importancia diagnóstica. Aunque la FG podría estar disminuido, el volumen urinario no sedetermina sólo por la FG, sino también por la diferencia entre la FG y la cantidad de aguareabsorbida. De este modo, la diuresis a menudo permanece normal (igual a la ingesta deagua) en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada, ya que la reabsorción tubularpuede estar disminuida para equilibrar la reducción de la carga filtrada. En términosnuméricos, un sujeto normal con una FG de 180 l/día debe reabsorber 179 l (más del 99%de lo filtrado) para excretar 1 l. Un paciente con enfermedad renal grave y un FG de sólo10 l/día (7 ml/min) puede también excretar 1 l si sólo se reabsorben 9 l (90% de lofiltrado). La capacidad para realizar esta compensación está frecuentemente alterada en lainsuficiencia renal aguda, donde la diuresis es a menudo menor que la ingesta, lo que llevaa una progresiva retención de líquidos.

Una situación en la que el volumen urinario es importante para el diagnóstico, es cuandovirtualmente no hay diuresis (50 ml/día; anuria). La anuria sólo suele observarse en ciertasformas de insuficiencia renal aguda, particularmente en la obstrucción bilateral completa yen la hipoperfusión renal acentuada del shock. Menos frecuentemente, podrían serresponsables una glomerulonefritis grave o la oclusión vascular bilateral (como en elsíndrome hemolítico-urémico o en un aneurisma disecante). En comparación, los pacientescon necrosis tubular aguda a menudo tienen una diuresis reducida (oliguria 400 ml/día),pero rara vez están anúricos.

DISCUSIÓN DELCASO CLÍNICO

El paciente del caso presentado al principio del capítulo tiene una insuficiencia renalgrave con notable elevación del nitrógeno ureico de la sangre (BUN) y de la concentraciónde creatinina plasmática. La concentración normal de creatinina plasmática 3 meses antessugiere que este proceso es relativamente agudo. La fatigabilidad, la anorexia, la pérdida depeso y la anemia pueden ser inducidas por la insuficiencia renal. Sin embargo, la presenciaconcomitante de dolor de espalda persistente aumenta la posibilidad de una malignidadsubyacente. Como se ha descrito en este capítulo, la prueba del ácido sulfosalicílicosiempre debería efectuarse cuando hay una insuficiencia renal inexplicable y una tirareactiva negativa, observando la posible presencia de cadenas ligeras de inmunoglobulina.Este paciente tenía un resultado de 4+ en la prueba del ácido sulfosalicílico y se encontró

que tenía un mieloma múltiple.

Otras posibles causas de insuficiencia renal aguda con sedimento urinario anodino son laenfermedad prerrenal, la obstrucción del tracto urinario (asociada con la dilatación de lossistemas colectores que se puede detectar por ecografía) y la hipercalcemia (tabla 8-3).Tanto la obstrucción del tracto urinario como la hipercalcemia podrían ser inducidas poruna malignidad subyacente, y la hipercalcemia puede contribuir al declive de la funciónrenal en el mieloma múltiple (cap. 11).

RESPUESTAS

1 La concentración de albúmina en la orina es proporcional al volumen urinarioy a la cantidad de albúmina presente. Por ejemplo, beber un gran volumen delíquido aumentará la diuresis de tal modo que disminuirá tanto laconcentración de proteína como, en un paciente con una patología conproteinuria, la intensidad del resultado de la tira reactiva de orina.Igualmente, la excreción de creatinina urinaria se reducirá en un gradosimilar, permitiendo que la variabilidad en el volumen urinario pueda serignorada en la estimación de la excreción diaria de proteínas.

2 La concentración de sodio urinario se ve afectada tanto por la tasa deexcreción de agua como por la tasa de excreción de sodio. Por ejemplo, laconcentración de sodio urinario será de 60 mEq/l en una paciente que ingiera60 mEq de sodio y 1 l de agua. Sin embargo, si la ingesta y excreción de aguase incrementara a 2,5 l, la concentración de sodio urinario caería entonces a24 mEq/l incluso aunque no hubiera cambios en la excreción de sodio.

3 LA FENa es igual al 0,5% ([35 × 3,2 × 100] ÷ [140 × 160]), lo que sugiereque el paciente tiene una enfermedad prerrenal con función tubular intacta.

4 La FENa es del 0,83% ([67 × 1,0 × 100] ÷ [120 × 67]). Aunque esto podríasugerir depleción de volumen, obsérvese que el paciente excreta un total de100 mEq de sodio por día (67 mEq/l × 1,5 l/día) y, por lo tanto, es probableque esté normovolémico. La aparente discrepancia se relaciona con el efectode la carga de sodio filtrado (determinado principalmente por el FG) en elvalor de la FENa, que es indicativa de depleción de volumen. Un valor pordebajo del 1% se aplica a la insuficiencia renal avanzada cuando la carga desodio filtrado es relativamente baja. Si, por ejemplo, la FG estámarcadamente disminuida a 20 l/día (14 ml/min) y la concentración de sodiodel agua plasmática es de 150 mEq/l, entonces la carga de sodio filtrado esde 3.000 mEq/día. Para reducir la excreción de sodio a menos de 20 mEq/díacon depleción de volumen, se requiere una FENa por debajo del 1%.

Los resultados son bastante diferentes cuando la FG es relativamentenormal. A una FG de 180 l/día (125 ml/min) y una concentración de sodio delagua plasmática de 150 mEq/l, la carga de sodio filtrada es mucho mayor, de27.000 mEq/día. Una FENa del 1% en este contexto representa una excreciónde 270 mEq/día, superior a la ingesta promedio de sodio (de 80 a 250mEq/día). De este modo, casi todos los sujetos normales tienen una FENa pordebajo del 1%, como en el caso descrito. Para reducir la excreción de sodio amenos de 20 mEq/día se requiere una FENa por debajo del 0,1%. A medida

que la FG desciende en pacientes con enfermedad renal, la FENa indicativa dedepleción de volumen (p. ej., la FENa asociada con excreción de sodio pordebajo de 20 mEq/día) aumenta gradualmente del 0,1% hasta casi el 1% en laenfermedad renal preterminal, como se ha comentado previamente.

Estos ejemplos ilustran la dificultad de la utilización de la FENa ensituaciones distintas a la insuficiencia renal. A menos que la FENa sea muy baja(inferior a 0,1-0,2%), la FG aproximada debe conocerse para determinar si elsodio está siendo apropiadamente conservado.

BIBLIOGRAFÍA

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9

PATOGENIA DE LASPRINCIPALESENFERMEDADESGLOMERULAESY VASCULARES

CASOCLÍNICO

Caso 1

Hombre de 27 años de edad que consulta al médico de familia por el reciente inicio de uncuadro de edemas. Nada relevante hay en su historia clínica, y en la exploración física sólollama la atención el edema con fóvea en las extremidades inferiores. Su presión arterial esde 135/80 mmHg. Las pruebas de sangre y orina revelan:

El cociente proteínas-creatinina es de 10,8, lo que sugiere que la excreción de proteínas

es de aproximadamente 10,8 g/día por 1,73 m2 de superficie corporal (lo normal es menosde 150 mg/día; v. cap. 8). Los hallazgos de la biopsia renal se exponen en la figura 9-1.

FIGURA 9-1. Glomerulopatía membranosa, una enfermedad no inflamatoria mediada por inmunocomplejos. A) Elexamen por microscopia óptica de la sección teñida con ácido peryódico-Schiff muestra asas capilares permeables sininflamación. La membranas basales glomerulares aparecen engrosadas (flechas largas), especialmente cuando se comparancon las membranas basales tubulares (flechas cortas). B) La presencia de inmunoglobulinas en la pared capilar engrosada sedemuestra en esta microfotografía por inmunofluorescencia; una sección congelada de corteza renal se incubó con anticuerpode conejo marcado con fluoresceína contra las cadenas pesadas γ humanas (IgG). La distribución de los inmunocomplejos conIgG es difusa y granular y sigue la membrana basal glomerular. Se detectan también pequeñas cantidades de complemento conun patrón de distribución similar (no mostrado). C) La microfotografía electrónica muestra los característicos depósitoselectrón-densos subepiteliales (flechas largas), que aparecen en la parte externa de la membrana basal de los glomérulos. Losdepósitos inmunes adyacentes están separados por proyecciones de la membrana basal, o spikes («púas» o «espigas»); estematerial adicional de la membrana basal rodea a los depósitos como un cáliz y confiere a la membrana basal glomerular elaspecto engrosado. Se aprecia una capa endotelial fenestrada (End) intacta que separa la membrana basal de la luz capilar(LC) y la completa ausencia de inflamación. La célula epitelial visceral (Ep) ha perdido sus pedicelos, que ahora sonreemplazados por un epitelio continuo. Numerosas microvellosidades de la superficie celular llegan al espacio urinario (EU).Este patrón de lesión es característico de la nefropatía membranosa, una de las enfermedades humanas asociada al síndromenefrótico.

Caso 2

Una joven de 16 años de edad advierte de forma repentina el inicio de un edemaperiorbitario y que la orina es de color marrón oscuro. Este desagradable descubrimientoimpulsa a la paciente y a sus padres a acudir de forma inmediata el servicio de urgencias.

La paciente ha gozado de buena salud hasta 2 semanas antes de la consulta, que tuvo undolor de garganta relacionado con una infección de las vías respiratorias altas. El episodiose acompañó de fiebre persistente, que le impidió asistir a clase durante 3 días. La fiebre y

los síntomas respiratorios se resolvieron espontáneamente. La exploración física mostró unapresión arterial elevada de 150/105 mmHg, edema en la cara y sólo una mínima inflamaciónde la faringe.

La pruebas de sangre y orina revelan:

El cociente proteínas-creatinina es 1:1.

La biopsia renal se realizó el tercer día, cuando aparecieron infiltrados pulmonares. Loshallazgos de la biopsia se ilustran en la figura 9-2.

OBJETIVOS

Tras la lectura de este capítulo, usted conocerá cada uno de lossiguientes temas:

Los síndromes glomerulares principales: síndrome nefrótico (caso 1) ysíndrome nefrítico (caso 2), así como sus presentaciones clínicas.

Los mecanismos responsables de la diferentes formas de lesión glomerularmediadas por el sistema inmune.

Los factores responsables de la diferente expresión de las enfermedadesmediadas por inmunocomplejos.

Los patrones estructurales básicos de la lesión glomerular y susmecanismos subyacentes.

Los mecanismos básicos por los que se puede dañar la vasculatura renal.

Introducción

El riñón, como otros órganos, sólo tiene un número limitado de formas de responder a

una agresión. Por tanto, para empezar es útil revisar las definiciones básicas que describenlos hallazgos histológicos que podrían observarse:

FIGURA 9-2. Glomerulonefritis proliferativa difusa, enfermedad inflamatoria mediada por inmunocomplejos. A) Lamicroscopia óptica muestra una hipercelularidad prominente en el ovillo glomerular debido a la infiltración y a la oclusión delos capilares por leucocitos polimorfonucleares y mononucleares (flechas). Este patrón de lesión normalmente afecta a todoslos glomérulos y provoca una clara reducción del filtrado glomerular y oliguria. Algunos de los capilares se destruyen, conextravasación de hematíes hacia la orina (hematuria y cilindros hemáticos). B) La microscopia por inmunofluorescencia que sepresenta en esta figura muestra discretos depósitos de IgG a lo largo de la pared capilar; también se pueden encontrarcomponentes del complemento con una forma de distribución similar. C) Esta microfotografía electrónica muestra los detallesde la lesión inflamatoria de la pared capilar. Un neutrófilo polimorfonuclear (PMN) ocupa la luz del capilar, que ha perdidosu revestimiento endotelial. La célula inflamatoria está en aposición con la membrana basal glomerular. Los depósitoselectrón-densos están presentes en ambos lados de la lámina densa de la membrana basal glomerular (MBG). El depósitosubepitelial con aspecto de joroba (flechas largas) probablemente no contribuye significativamente a la patogenia de lainflamación activa, mientras que los depósitos inmunes subendoteliales más pequeños (flechas cortas) probablemente son losresponsables del activo reclutamiento de células inflamatorias. Estos últimos depósitos probablemente tienen una vida corta,ya que son eliminados por leucocitos «profesionales». Este patrón de lesión es característico de las glomerulonefritispostinfecciosas agudas que se presentan con síndrome nefrítico y sedimento urinario activo. La célula epitelial visceral (Ep)muestra una simplificación («fusión») de los podocitos.

Focal. Afecta a menos del 50% de los glomérulos al microscopio óptico. Estalimitación de la microscopia óptica es importante, ya que la mayoría de lasenfermedades glomerulares implican a casi todos los glomérulos si éstos sonexaminados por microscopia electrónica o por inmunofluorescencia.

Difusa. Afecta a más del 50% de los glomérulos al microscopio óptico. Segmentaria. Afecta a una parte del ovillo glomerular, normalmente de una formafocal.

Global. Afecta a todo el ovillo glomerular; se puede ver con enfermedad focal odifusa.

Membranosa. Engrosamiento de la pared capilar glomerular, normalmente conspikes distintivas en la membrana basal.

Proliferativa. Incremento en el número de células en el glomérulo; pueden sercélulas glomerulares proliferativas o células inflamatorias circulantes infiltrantes.Cuando hay una abundante infiltración de neutrófilos se utiliza también el términoexudativa.

Membranoproliferativa. Presencia de engrosamiento de la pared capilar glomerularcon característicos dobles contornos o en «vía de tren» y cambios proliferativos en elglomérulo.

Semilunas (o crecientes epiteliales). Acumulación de células (principalmente célulasmononucleares procedentes de la circulación y células epiteliales parietales que hanproliferado) en el espacio de Bowman; las semilunas a menudo comprimen el ovillocapilar y se asocian con enfermedades más graves.

Glomerulosclerosis. Colapso capilar global o segmentario o desaparición delglomérulo con pérdida de las luces capilares; se supone que existe poca o ningunafiltración en las áreas escleróticas.

Glomerulonefritis. Cualquier enfermedad asociada con inflamación en el ovillo

glomerular.

Síndrome nefrótico frente a síndrome nefrítico

Los dos casos presentados al principio del capítulo ilustran las manifestaciones clínicas

características de los dos síndromes glomerulares principales: el síndrome nefrótico y elsíndrome nefrítico. El caso 1 representa un estado nefrótico en el que el hallazgo clínicoprincipal es la proteinuria, con un sedimento urinario que es relativamente inactivo, conpocas células o cilindros. Algunos pacientes presentan proteinuria asintomática que sedescubre en una exploración rutinaria, mientras que otros, como en este caso, tienen unsíndrome nefrótico completo. Este último consiste en una gran proteinuria (típicamenteexcede los 3,5 g/día), hipoalbuminemia (debida en parte a las pérdidas urinarias que no seigualan con el incremento de la síntesis hepática de albúmina), edema (debidoprincipalmente a la retención de sodio por el riñón más que a la hipoalbuminemia [cap. 4]),lipiduria (cap. 8) e hiperlipemia. La última anormalidad refleja principalmente elincremento de la síntesis hepática de lipoproteínas inducida de un modo aún desconocidopor la caída de la presión oncótica del plasma (determinada principalmente por laconcentración de albúmina en plasma).

Uno de los principales conceptos que deben apreciarse es la diferencia entremanifestaciones clínicas y la expresión estructural de la enfermedad observada en elexamen histológico del tejido renal que se obtiene normalmente por biopsia renalpercutánea (tabla 9-1). Por ejemplo, la presentación nefrótica generalmente refleja unalesión no inflamatoria en la pared capilar glomerular, y puede ser inducida por uno deestos tres mecanismos básicos:

Daño en las células epiteliales glomerulares en la enfermedad de cambios mínimos oen la glomerulosclerosis focal primaria; en este contexto, las citocinas liberadas porlas células mononucleares podrían ser responsables del daño celular epitelial.

Formación de inmunocomplejos y la subsiguiente activación del complemento en elespacio subepitelial, como en la nefropatía membranosa; durante tiempo, la célulasepiteliales depositan matriz de membrana basal adicional alrededor de los depósitos,que produce un engrosamiento de la membrana basal glomerular (MBG) y el patrónmembranoso de daño (por qué la localización subepitelial de los depósitos esimportante para la manifestación de la enfermedad se discute en la sección«Mecanismos de enfermedad glomerular»).

La enfermedades por depósito que afectan a la pared capilar glomerular (PCG), comola amiloidosis (en la que se depositan proteínas circulantes anormales, como lascadenas ligeras de inmunoglobulina monoclonales en la amiloidosis AL) y lanefropatía diabética (en la que hay una disfunción de todas las células del ovilloglomerular que, en último término, producen un incremento en la síntesis de material

similar a la membrana basal).

La falta de inflamación glomerular y de este modo de lesión tisular grave aguda explicaotros dos aspectos de la presentación clínica del síndrome nefrótico: el sedimento urinarioes relativamente inactivo, con pocas células o cilindros celulares, y la concentración decreatinina plasmática es frecuentemente normal o sólo moderadamente elevada al inicio dela enfermedad. El hallazgo estructural común en todas las enfermedades con síndromenefrótico es la lesión importante y extensa de las células epiteliales visceralesglomerulares manifestado por la simplificación o borramiento difuso de los podocitos,también comúnmente referido como «fusión» de podocitos.

Síndrome nefrítico

Aunque en el síndrome nefrítico también puede aparecer una proteinuria importante, elhallazgo clínico característico es un sedimento urinario activo que contiene hematíes (quepueden ser visibles macroscópicamente), leucocitos y cilindros celulares y granulosos,como en el caso 2. Las alteraciones urinarias prominentes en este contexto reflejan elinflujo de células inflamatorias circulantes, como neutrófilos, macrófagos, monocitos yquizás linfocitos.

El tipo y la gravedad de la inflamación glomerular determina el nivel de disfunción renaly las manifestaciones clínicas asociadas (tabla 9-1). Los pacientes con daño glomerulargrave, con implicación de todos o casi todos los glomérulos con inflamación activa de éstos,presentan una frecuentemente rápida y variable elevación de la concentración plasmática decreatinina. La caída de la filtración glomerular (FG) en este contexto refleja un descenso dela superficie disponible para la filtración debido al cierre parcial o total de la luz de loscapilares por las células inflamatorias o por la proliferación de células glomerulares en elovillo. La reducción súbita de la filtración glomerular en enfermedades con afectacióndifusa de glomérulos puede también inducir retención de sodio, provocandosecuencialmente la expansión del volumen del líquido extracelular, edema e hipertensión.Estos pacientes suelen presentar una gran constelación de síntomas y signos queconstituyen el síndrome nefrítico agudo. Otras enfermedades inflamatorias producenprincipalmente patrones de daño glomerular focal necrosante y/o semilunas. Estospacientes presentan también un sedimento urinario activo; sin embargo, como el procesoinflamatorio tarda más tiempo en progresar, la elevación de la creatinina sérica se hacepatente durante el curso de varios días o pocas semanas, normalmente sin las consecuenciashemodinámicas de retención de volumen; en general, estos pacientes no tienen edema nihipertensión sistémica. Este síndrome también se llama glomerulonefritis rápidamenteprogresiva, para diferenciarlo del más súbito síndrome nefrítico agudo; los síntomas en esteúltimo se aprecian normalmente de la noche a la mañana.

Otro grupo de enfermedades se presenta sólo con inflamación glomerular focal yfrecuentemente segmentaria; estos procesos típicamente se presentan como hematuriaasintomática, con proteinuria leve o incluso ausente, y concentración plasmática decreatinina y presión arterial sistémica normales. En algunos pacientes la hematuria no es unreflejo de inflamación activa, sino más bien de una fragilidad de las membranas basalesglomerulares determinada genéticamente. Un quinto síndrome glomerular, la insuficienciarenal crónica, se caracteriza por la lenta y progresiva insuficiencia renal durante muchosmeses o años, a menudo asociada con una proteinuria creciente y una hematuria variable.Las enfermedades glomerulares, tubulointersticiales, vasculares y sistémicas avanzadas condaño renal pueden dar lugar a esta infinidad de síntomas y signos, a menudo referidatambién como insuficiencia renal terminal.

Hay tres mecanismos principales por los que pueden inducirse el proceso inflamatorioglomerular y el estado nefrítico; estos mecanismos son diferentes de los responsables de lapresentación nefrótica:

Formación de inmunocomplejos y activación de complemento en el espaciosubendotelial o en el mesangio, como ocurre en la glomerulonefritispostestreptocócica, otras glomerulonefritis postinfecciosas, nefropatía IgA y enalgunos pacientes con nefritis lúpica.

Anticuerpos circulantes contra la MBG, como en la enfermedad por anticuerpos anti-MBG; esta enfermedad normalmente es bastante grave y se presenta como una

insuficiencia renal rápidamente progresiva y, algunas veces, con el síndrome pulmón-riñón.

Anticuerpos circulantes contra antígenos citoplasmáticos neutrófilos (ANCA), comolos observados en la mayoría de formas de las poliangeítis sistémicas; la activaciónleucocitaria inducida por anticuerpos produce una lesión necrosante e inflamación delas paredes capilares vasculares y glomerulares.

El hallazgo estructural común en todas las enfermedades nefríticas es la lesión delendotelio que provoca la inflamación activa debido a la unión mediada por anticuerpos enla proximidad de esta célula o la formación de inmunocomplejos y deposición en las áreassubendoteliales y mesangiales.

El posible papel de la inmunidad mediada por células está poco claro en la mayoría de lasenfermedades glomerulares y vasculares; sin embargo, este mecanismo es claramenteresponsable de algunas nefritis intersticiales y del rechazo del aloinjerto.

El resto del capítulo trata de estos mecanismos de enfermedad glomerular y vascular (conla excepción de las enfermedades por depósito). Sin embargo, es útil empezar con unabreve revisión de la estructura y de la función glomerulares, que ayuda a explicar cómopuede ocurrir la proteinuria y los lugares en que es posible que se formen los depósitosinmunes. Estos lugares son un importante determinante del tipo de enfermedad que seproducirá; como se comentó anteriormente, los depósitos inmunes subepiteliales daránlugar al daño celular epitelial y a un síndrome nefrótico, mientras que los depósitosinmunes mesangiales o subendoteliales típicamente darán lugar a la inflamación delglomérulo y al síndrome nefrítico.

Estructura y función de la microcirculación glomerular

La microvasculatura glomerular es estructuralmente diferente de otros capilares

periféricos (fig. 9-3 A y B). La parte más interna de la pared capilar glomerular, que está encontacto con el espacio vascular, está cubierta por un endotelio fenestrado; lasfenestraciones individuales miden entre 70 y 100 nm o son entre uno y dos órdenes demagnitud más grandes que la mayoría de las proteínas plasmáticas. Sin embargo, las célulasendoteliales pueden actuar como parte de la barrera de filtración de macromoléculasaniónicas (como la albúmina), ya que están cubiertas por compuestos cargadosnegativamente, incluyendo las sialoproteínas y glucosaminoglucanos como el heparán-sulfato.

Las células endoteliales están unidas a la MBG, que es un filtro continuo porosocompuesto por varias proteínas de matriz extracelular, incluyendo el colágeno tipo IV,laminina, fibronectina, entactina y otras glucoproteínas cargadas negativamente yglucosaminoglucanos sulfatados. La porción central de la MBG se conoce como láminadensa, mientras que las capas más periféricas son la lámina rara interna (en el ladoendotelial) y externa (en el lado epitelial). Estas partes menos densas electrónicamente de

la MBG sirven como lugares de unión para las células endoteliales y las epitelialesviscerales y, como se verá, son a menudo el lugar de formación o de atrapamiento deinmunocomplejos en las enfermedades glomerulares. Además de las cadenas de colágeno IVα-1 y α-2 presente en todas las membranas basales, la lámina densa de la membrana basalglomerular incluye péptidos únicos codificados por genes autosómicos o ligados al X: lascadenas de colágeno tipo IV α-3, α-4 y α-5. Se cree que estos colágenos adicionalescontribuyen a incrementar la fuerza tensora de la MBG; los defectos en estos genesproducen alteraciones moleculares y membranas basales estructuralmente anormales. Estasenfermedades genéticas incrementan la fragilidad de la MBG y se asocian con hematuriafamiliar persistente, a menudo de carácter familiar.

La capa más externa de la pared capilar está constituida de células epiteliales visceraleso podocitos. Son células complejas terminales, con numerosas extensiones primarias,secundarias y terciarias, llamadas podocitos o pedicelos (fig 9-3). Los podocitos adyacentesderivan de células epiteliales diferentes y se conectan entran ellas por desmosomasmodificados conocidos como diafragmas de filtración en hendidura. Varias proteínas sonparte de estas estructuras, incluyendo la nefrina, la podocina, la TRPC6 y la CD2AP, queconectan la membrana celular al citoesqueleto, que incluye miosina, actina y α-actinina 4.Defectos en los genes que codifican estas proteínas producen disfunción de la célulaepitelial y fusión de los podocitos y síndrome nefrótico al nacer (síndrome nefróticocongénito), síndrome nefrótico resistente a corticosteroides en la infancia, oglomerulosclerosis focal y segmentaria familiar.

FIGURA 9-3. Representación esquemática de un glomérulo. A) En el polo vascular, la arteriola aferente (AA) penetraen la red capilar y la arteriola eferente (AE) abandona el ovillo. La pared de las arteriolas contiene células de músculo liso(CML). Los capilares están limitados internamente por el endotelio fenestrado (E). La membrana basal glomerular continua(MBG) ancla el endotelio y el epitelio. El segmento periférico de la pared capilar está cubierto por las células epitelialesviscerales o podocitos (PO) con sus numerosas extensiones, los pedicelos. El ultrafiltrado primario alcanza el espacio

urinario (EU), o espacio de Bowman, que continúa con la luz del túbulo proximal (P). En el polo vascular, la MBG continúapara formar la membrana basal de la cápsula de Bowman, que está limitada por las células epiteliales parietales (EP). B)Diagrama esquemático de un capilar glomerular. Obsérvense las relaciones de la célula mesangial (M) y su matriz mesangial(MM) con el endotelio (E) y la membrana basal glomerular (MBG). La célula mesangial se une a la MBG por medio deelementos fibrilares. En este diagrama, el dibujante ha elegido situar el cuerpo de las células endoteliales (E) con sus núcleosfrente al mesangio. Esto no siempre es así. Obsérvese que la luz del capilar está separada del mesangio sólo por el endoteliofenestrado, sin la interposición de una MBG apropiada.

La red de capilares glomerulares se une y organiza alrededor de una zona central, elmesangio. Este compartimento glomerular incluye una matriz extracelular y las célulasmesangiales. La matriz mesangial es similar en composición a la MBG pero menosorganizada y menos electrón-densa. Existen dos tipos de células en el mesangio. El primertipo es la célula glomerular intrínseca, la verdadera célula mesangial, con un fenotiposimilar a una célula de músculo liso. Esta célula se conecta a la membrana basal glomerularmediante estructuras fibrilares especializadas en el lugar de transición de la pared capilarperiférica a la membrana basal paramesangial (fig. 9-3). El fallo de estas complejasestructuras conectadas a causa del aumento de la presión intracapilar o por lesión de lacélula mesangial producen la formación de microaneurismas y la pérdida de la integridaddel capilar. El segundo tipo de célula tiene características fenotípicas de monocito y sepuede considerar probablemente el equivalente de macrófagos tisulares o histiocitos.Estudios experimentales sugieren que ambos tipos de células mesangiales podrían contribuiral desarrollo de enfermedades glomerulares mediadas por el sistema inmune a través de lasecreción y respuesta a una serie de citocinas (como el factor de crecimiento transformante-β) que podría producir la acumulación de material de matriz y la proliferación oreclutamiento de células inflamatorias en el espacio mesangial.

El mesangio intraglomerular es continuo con el lacis extraglomerular, que es el área hiliarque ocupa el espacio entre la arteriola aferente glomerular, la macula densa del túbulodistal y la arteriola eferente glomerular. Las células del lacis en el polo vascular del ovilloglomerular (también llamadas yuxtaglomerulares) secretan renina, que se almacena engránulos electrón-densos.

Una importante característica del capilar glomerular con relevancia para la lesión mediadapor inmunocomplejos es que la MBG no rodea completamente la circunferencia delcapilar. El endotelio junto el área mesangial se une directamente a la matriz mesangial, sinintervención de la membrana basal (v. fig. 9-3). Por tanto, la MBG se extiende desde lapared de un capilar periférico glomerular a un capilar adyacente, pasando sobre el mesangioque los mantiene juntos. De este modo, los inmunocomplejos circulantes accedendirectamente al mesangio y al espacio subendotelial sin tener que cruzar la barrera selectivapor tamaño que representa la MBG.

Los factores que regulan la FG, primariamente por medio de alteraciones en la resistenciaarteriolar, se han revisado en el capítulo 1. La característica estructural única de la pareddel capilar glomerular con su endotelio fenestrado, una membrana basal continua conespacios hidratados delimitados por colágenos específicos de la membrana basal

entrecruzados, y las interdigitalizaciones de los pedicelos de los podocitos unidos por losdiafragmas de filtración en hendidura, contribuyen conjuntamente a una conductividadhidráulica muy específica (o sea, permeabilidad al agua y a pequeños solutos) de estoscapilares, que es entre 100 y 100.000 veces más elevada en los glomérulos que en cualquierotro microvaso (una excepción importante es el relativamente abierto sinusoide hepático).

El glomérulo como barrera selectiva de tamaño y de carga

A pesar de la extraordinariamente elevada permeabilidad al agua, el capilar glomerular es

capaz de prevenir el paso al espacio urinario de cualquier elemento, exceptuando lasproteínas plasmáticas más pequeñas.

Un sujeto normal tiene una FG de 180 l/día (125 ml/min), una concentraciónde albúmina de 4 g/dl y una tasa de excreción de albúmina de 20 mg. Suponiendo quela albúmina no se reabsorbe, y por tanto toda la albúmina urinaria se deriva de lafiltración glomerular, calcule la cantidad de albúmina suministrada por el glomérulocada día y la fracción que se filtra. El paciente del caso 1 tiene un síndrome nefróticocon la misma FG, una concentración de albúmina plasmática de 1,7 g/dl y una tasaconsiderablemente elevada de excreción de albúmina, de 7,6 g/día (las globulinasrepresentan la mayor parte del resto de las proteínas excretadas). Calcule la fracciónde filtración de albúmina en este contexto.

La vía de la ultrafiltración es completamente extracelular e incluye al endoteliofenestrado, los espacios entre los componentes entrecruzados de la MBG y los espaciosentre los pedicelos adyacentes (las hendiduras de filtración que son puenteadas por losdiafragmas de filtración en hendidura). Esta vía entera se puede imaginar como una matrizentrecruzada con espacios hidratados. Por lo tanto, la pared capilar glomerular puedecompararse en sus características de difusión con un gel cromatográfico cargadonegativamente que interactúa con macromoléculas circulantes en virtud de suscaracterísticas de tamaño y carga:

Las moléculas grandes tienen un movimiento más restringido que las pequeñas. Las moléculas aniónicas tienen un movimiento más restringido que las neutras ocatiónicas.

Estas características de selección por tamaño y selección por carga se ilustran en la figura9-4, que muestra experimentos en ratas a las que se perfunden macromoléculas dediferentes tamaños y cargas. Estudios ultraestructurales adicionales que han utilizadotrazadores marcados han mostrado que la lámina densa de la MBG y los diafragmas defiltración en hendidura representan las principales áreas de selectividad por tamaño en lapared capilar glomerular, ya que en la proximidades de estos lugares se agregan grandes

macromoléculas. Se ha estimado que el radio efectivo del poro glomerular para moléculasesféricas es de unos 42 Å. En comparación, las cargas aniónicas en el endotelio fenestrado yla lámina rara interna son los lugares principales de selectividad por carga, en los que lafiltración de macromoléculas aniónicas se restringe.

FIGURA 9-4. Aclaramiento fraccionado (relación de la filtración de una sustancia con la de una sustancia que se filtralibremente como la inulina) de dextranos aniónicos, neutrales y catiónicos como una función del radio efectivo molecular.Tanto el tamaño como la carga molecular son claramente importantes, ya que cuanto más pequeños o catiónicos son, másfácilmente se filtran.

FIGURA 9-5. Aclaramiento fraccionado de macromoléculas neutras como función del radio efectivo molecular enpacientes normales (círculos en la línea negra) y en pacientes con síndrome nefrótico debido a nefropatía membranosa(círculos en la línea de color). Existe un incremento selectivo en el aclaramiento de moléculas con un radio por encima de 52Å, indicativo de un defecto en las propiedades selectivas de tamaño de la pared capilar glomerular.

Podemos usar estos principios para entender por qué la filtración de albúmina es tanrestringida. La albúmina tiene un radio efectivo molecular de 36 Å y es muy aniónica, conuna carga negativa neta de aproximadamente 14 mEq/l y una concentración de albúmina enplasma de 4 g/dl. Así, tanto el tamaño como la carga contribuyen a la prevención de lafiltración de albúmina.

Mecanismos de la proteinuria glomerular

Estudios en humanos con enfermedades glomerulares han demostrado que la proteinuriadebida al incremento de la permeabilidad glomerular a macromoléculas puede implicardefectos tanto en la selectividad por tamaño como la selectividad por carga. Esto últimopodría deberse a la lesión de las células glomerulares responsables de la producción depolianiones glomerulares, como el heparán-sulfato.

L a figura 9-5 muestra los resultados de la perfusión de macromoléculas neutras dediferentes tamaños en sujetos normales y en pacientes con síndrome nefrótico debido a una

nefropatía membranosa. Cuando se compara con los sujetos normales, los pacientesnefróticos excretan menos moléculas pequeñas (radio 44 Å), un reflejo de la pérdida desuperficie de filtración (es decir, en el número de poros más pequeños) inducida por laenfermedad glomerular. Sin embargo, hay una filtración aumentada de moléculas másgrandes con un radio molecular efectivo por encima de los 52 Å, lo que sugiere la presenciade un número incrementado de poros grandes. Estos estudios no excluyen una contribuciónadicional de un deterioro de la barrera de carga. Sin embargo, la perfusión demacromoléculas muy cargadas para evaluar la barrera de carga está contraindicada enhumanos debido a las potenciales reacciones alérgicas y a trastornos en la coagulación.

FIGURA 9-6. Representación esquemática de la pared capilar glomerular (PCG) en condiciones normales con epiteliopreservado y en estado proteinúrico debido a lesión de la célula epitelial. La pérdida del equilibrio de las diferencias depresión hidrostática y oncótica coloide a través de la PCG, dos de los determinantes de la ultrafiltración, produce el flujo delíquido de la luz del capilar al espacio urinario, representado aquí por las flechas simples largas (lado izquierdo deldiagrama). En un glomérulo normal la vía de ultrafiltración incluye al endotelio fenestrado relleno con glucoproteínascargadas negativamente y glucosaminoglucanos sulfatados, la membrana basal glomerular (MBG) cargada negativamente y losespacios entre los podocitos adyacentes de la célula epitelial visceral con su diafragma de filtración en hendidura. Todas estascapas ofrecen cierta resistencia al flujo de líquido, y la suma de ellas es otro determinante importante del proceso deultrafiltración. Estas numerosas vías representan el sistema de poro pequeño de los fisiólogos. Bajo estas condicionesnormales de ultrafiltración, los elementos cargados negativamente de las capas proximales de la PCG repelen hacia lacirculación las proteínas cargadas negativamente, como la albúmina sérica (representada por puntos negros). Cuando haylesión epitelial (lado derecho del diagrama), la célula responde con la retracción o «fusión» de los podocitos, que da lugar ala pérdida de superficie de filtración y una correspondiente pérdida de la conductividad hidráulica. Al mismo tiempo aparecendefectos de la capa epitelial, representados por segmentos de la pared capilar denudados de epitelio y diafragmas de filtraciónen hendidura. En estas áreas se puede esperar que haya una mayor conductividad hidráulica, ya que la última resistencia de laPCG se pierde. Por tanto, el flujo a través de estos canales anormales está incrementado (representado por las flechasdobles), también en parte dirigido por una elevada presión hidrostática intracapilar (PGC), una respuesta hemodinámicaobservada en todas la situaciones proteinúricas debido a una vasoconstricción relativa de la arteriola eferente; estos últimoscambios representan un medio para restablecer el filtrado glomerular y contrarrestar la pérdida de conductividad hidráulicadebido a la «fusión» de los podocitos en otro lugar. Bajo estas condiciones anormales de filtración, las cargas negativas de lascapas proximales de la PCG son insuficientes para repeler las proteínas cargadas negativamente y eventualmente todos lostipos de proteínas. Estos «poros» anormalmente grandes permiten que las proteínas escapen al espacio de Bowman y a lostúbulos. En las enfermedades difusas cada nefrona contribuye a la proteinuria, produciendo retención de Na y agua y síndromenefrótico.

Además de la albúmina, la excreción de IgG está también aumentada en el síndromenefrótico. La IgG circulante es principalmente neutral; por tanto, el incremento en suexcreción en enfermedades glomerulares refleja en gran parte un defecto selectivo detamaño más que un defecto selectivo de carga. En vista de la importancia de los diafragmasde filtración en hendidura en las propiedades de selectividad por tamaño de la pared capilarglomerular, se considera de forma general que la lesión de la célula epitelial desempeña unimportante papel en la proteinuria asociada. Por ejemplo, la distorsión de los diafragmas enhendidura y las separaciones focales de las células epiteliales de la MBG se puedeidentificar en la mayoría de los pacientes nefróticos. En la figura 9-6 se ofrece unarepresentación esquemática del lecho capilar glomerular normal y el daño difuso de lacélula epitelial.

Considerando que el glomérulo contiene tanto poros pequeños como grandes,¿cómo explicaría la combinación de una reducción en la FG (indicando menosfiltración de solutos pequeños y agua), un aumento en la filtración de albúmina yotras proteínas plasmáticas grandes?

La cantidad de proteínas que alcanza el espacio de Bowman por el flujo convectivo, através de grandes poros no selectivos por tamaño, es una función directa de la presiónintraglomerular. Esta relación tiene importancia clínica, ya que un caída en la excreción deproteína (que puede exceder el 50%) podría ser un marcador útil de una reducción de lapresión intraglomerular en pacientes con enfermedad renal crónica que son tratados conagentes antihipertensivos o restricción proteica en la dieta. Estudios en animales ypreliminares en humanos sugieren que estos cambios en la hemodinámica glomerularpodrían retardar la velocidad de progresión del daño glomerular independientemente de laactividad del daño subyacente. Esta hipótesis se discute en el capítulo 10.

Mecanismos de enfermedad glomerular

Muchos de los mecanismos subyacentes de las enfermedades renales son de naturalezainmune. Es por tanto pertinente revisar brevemente los pasos básicos implicados en estosprocesos. La tabla 9-2 enumera los cuatro tipos de lesión inmunológica tradicionalmenteaceptados y algunos ejemplos clásicos de las enfermedades causadas por ellos. El tipo I(hipersensibilidad inmediata o anafiláctica) no se conoce que desempeñe un papel directoen el daño renal. Este tipo de reacción se dispara cuando un hapteno divalente o elalergeno se unen a la IgE ligada a receptores especializados para esta clase deinmunoglobulina en la superficie de los mastocitos. El sistema efector para esta reacciónincluye aminas vasoactivas, metabolitos del ácido araquidónico y citocinas liberadas ogeneradas por los mastocitos. Un complejo conjunto de reacciones transducen la señal

externa originada por el antígeno al interior de la célula, iniciando la liberación demediadores de los gránulos (lisosomas) del mastocito. A pesar de que no se ha demostradoun papel directo de la IgE en las enfermedades del riñón, los pacientes con asma puedendesarrollar un glomerulonefritis crescéntica (con semilunas) asociada a ANCA (síndrome deChurg-Strauss), y algunas reacciones alérgicas a fármacos pueden acompañarse de nefritisintersticial aguda, donde se cree que son mediadas por la célula T. El tipo II (procesosmediados por anticuerpo) incluye tres grupos de enfermedades: a) alteraciones en la célula,en el receptor o en la función enzimática inducida por la unión directa del anticuerpo; b) latradicional lisis o lesión de células diana por acción directa de anticuerpo y mediada porcomplemento, y c) reacciones citotóxicas celulares dependientes de anticuerpo. El tipo III(procesos mediados por inmunocomplejos) está bien representado entre las enfermedadesglomerulares; el paradigma clásico de este grupo es la enfermedad del suero. Losinmunocomplejos se forman en la circulación, y entonces quedan atrapados en elglomérulo, donde provocan una inflamación activa y, eventualmente, procesos dereparación. El tipo IV (enfermedades mediadas por células T) es también relevante en lapatología del riñón, especialmente en el rechazo del aloinjerto y en la nefritis intersticial.

Lesión en la célula epitelial visceral

La enfermedad de cambios mínimos y la glomerulosclerosis focal primaria (GSF) son dos

causas frecuentes del síndrome nefrótico que se cree representan un problema patogénicosimilar de distinta gravedad. La microscopia óptica en la enfermedad de cambios mínimos esesencialmente normal o podría revelar una leve hipercelularidad mesangial. Lainmunofluorescencia (en la que anticuerpos marcados con fluoresceína y dirigidos contradiferentes inmunoglobulinas humanas y otras proteínas plasmáticas de interés se incubancon el tejido renal) normalmente no revela depósito de inmunoglobulinas. El hallazgocaracterístico en esta enfermedad se observa en la microscopia electrónica, que demuestra

simplificación difusa o «fusión» de los podocitos de la célula epitelial (fig. 9-7), a menudocon alguna separación de las células epiteliales de la MBG.

Los cambios en la GSF primaria o idiopática son similares, excepto que el microscopioóptico revela áreas segmentarias de colapso capilar con obliteración de las luces de loscapilares, el atrapamiento de material hialino en algunos capilares y la adhesión del ovillo ala cápsula de Bowman; esta lesión se llama glomerulosclerosis segmentaria con hialinosis(fig. 9-8). En este punto hay que comentar dos definiciones: segmentaria significa que sóloparte del ovillo glomerular está implicado, mientras que focal significa que sólo algunos –normalmente menos del 50%– de los glomérulos están afectados por las alteraciones olesiones. La implicación en algunas enfermedades de todas las nefronas o de más del 50%se denomina proceso difuso por convención, y global significa que todo el ovillo estáimplicado.

FIGURA 9-7. Lesión difusa de la célula epitelial, como en la enfermedad de cambios mínimos. A) La microscopiaóptica muestra un glomérulo con apariencia normal. Obsérvse en la luz abierta del capilar el espacio de Bowman abierto(EB), celularidad normal sin elementos inflamatorios, membranas basales y matriz mesangial finas. B) La microscopiaelectrónica reveló cambios degenerativos considerables de la célula visceral glomerular, con retracción difusa y desapariciónde podocitos, a menudo referido como «fusión» (flechas), degeneración de microvellosidades de la superficie celular (mejorobservado en el segmento superior izquierdo) y presencia de vacuolas (V) en el citoplasma. La inmunofluorescencia nomuestra depósitos de inmunoglobulina o complemento.

FIGURA 9-8. Glomerulosclerosis focal y segmentaria (GSF), un patrón lesional observado muy frecuentemente. A) Elglomérulo muestra esclerosis segmentaria del ovillo con desaparición de las luces de los capilares, adhesión entre la partedesaparecida del ovillo y la cápsula de Bowman (flechas), y acumulación hialina en capilares aislados (doble flecha). B) Elmicroscopio electrónico en la GSF primaria o idiopática muestra desaparición difusa de podocitos («fusión») (flechasgrandes) y depósitos de hialina precoces; este material granular amorfo, marcado por las flechas finas, expande el espaciosubendotelial de la pared capilar que ha perdido focalmente su cobertura celular epitelial; obsérvese la membrana basaldenudada con pérdida de epitelio, marcado por las cabezas de las flechas. C) En un paciente con agenesia renal unilateral yobesidad, la GSF secundaria es indistinguible de la primaria al microscopio óptico, excepto por el aumento de tamaño delovillo. D) GSF secundaria; los podocitos de las células epiteliales viscerales están en gran parte preservados (flechas). E)Cicatrización glomerular focal y segmentaria en un paciente con poliangeítis asociada a ANCA. Este tipo de lesión representael estado cicatricial de una glomerulonefritis necrosante focal con semilunas. La cicatriz (C) se tiñe sólo levemente con ácidoperiódico de Schiff; los remanentes de la matriz de la membrana basal de los ovillos fragmentados y colapsados se tiñen conintensidad levemente mayor (flechas). LC: luz capilar; Ep: célula epitelial parietal; EU: espacio urinario.

Dos hallazgos sugieren que la enfermedad de cambios mínimos y la GSF primaria sonconsecuencia de una lesión primaria de la célula epitelial. Primero, sólo las célulasepiteliales parecen anormales al microscopio electrónico. Segundo, cambios similares sepueden inducir en animales experimentales mediante la administración de toxinas comopuromicina o adriamicina, que afectan predominantemente a las células epitelialesglomerulares, o mediante anticuerpos específicos dirigidos a varios componentes de lasuperficie celular del epitelio visceral. Se ha sugerido que la GSF primaria supone un dañomás grave y/o prolongado a la célula epitelial que el que se presenta en la enfermedad decambios mínimos. Aunque la progresión a la insuficiencia renal no es infrecuente en la

GSF, la enfermedad de cambios mínimos es una condición más benigna en la que lamayoría de los pacientes consiguen la remisión con corticosteroides. Sin embargo, cuandose suspende el tratamiento se producen a menudo recaídas en la enfermedad de cambiosmínimos. Otra conexión entre la enfermedad de cambios mínimos y la GSF es laobservación de que niños con frecuentes recaídas de síndrome nefrótico corticosensible yenfermedad de cambios mínimos inicial a menudo desarrollan glomerulosclerosis focal ysegmentaria en las biopsias subsiguientes, mientras permanecen corticosensibles ocorticodependientes.

Lo que está poco claro en la enfermedad humana es la naturaleza de la «toxina» de lacélula epitelial, también conocida como «factor de permeabilidad». La rápida recurrencia deproteinuria en algunos pacientes con GSF primaria al recibir un trasplante renal sugiere queestá implicado un factor circulante, tal vez una linfocina liberada de los linfocitos derivadosdel timo. Si bien no se han identificado anticuerpos únicos como causa específica de laenfermedad de cambios mínimos y GSF primaria en humanos y la identidad precisa delfactor de permeabilidad circulante sigue sin conocerse, el mecanismo general de laalteración difusa de la célula epitelial se asemeja mucho a la disfunción celular mediada poranticuerpos tipo II (tabla 9-2); el factor de permeabilidad podría alternativamente interferircon un receptor o antígeno de superficie celular implicado en la transducción de señalesiniciadas en el compartimento extracelular. Por ejemplo, es sabido que los pacientes conenfermedad renal terminal secundaria y síndrome nefrótico corticorresistente desarrollanproteinuria tras recibir un trasplante renal; estos pacientes con enfermedad familiar tienenun defecto en el gen que codifica para la podocina y durante el período postrasplantedesarrollan anticuerpos dirigidos contra esta proteína de superficie celular asociada con eldiafragma de filtración en hendidura. La podocina tiene una marcada homología con losreceptores mecanosensores expresados en Caenorhabditis elegans.

Una lesión difusa similar de la célula epitelial con «fusión» de los podocitos puedetambién inducirse durante la formación de inmunocomplejos en la lámina rara externa (oespacio subepitelial), que está muy próximo a la membrana celular epitelial. Sin embargo,esta forma de lesión, conocida como glomerulopatía membranosa, está claramente mediadapor complemento, como se discute más adelante. Estos tres procesos –enfermedad decambios mínimos, GSF primaria y nefropatía membranosa– tienen en común el daño difusode las células epiteliales viscerales glomerulares, y causan proteinuria. Estas enfermedadesson difusas y puede esperarse que todas las nefronas excreten valores anormales deproteínas que, por otra parte, provocan retención de sodio, edema y, en último término,síndrome nefrótico completo. En contraste, enfermedades sólo con daño focal de las célulasepiteliales viscerales (como en la GSF secundaria) también producen proteinuriasignificativa, pero estos procesos no suelen acompañarse de edema, al menos en las etapasmás tempranas de la enfermedad, ya que la mayoría de las nefronas no excretan cantidadesanormales de proteína y así no contribuyen a la retención de sodio (cap. 4).

Glomerulosclerosis focal secundaria

Es importante apreciar que el hallazgo al microscopio óptico de las lesiones esclerosasfocales y segmentarias es relativamente inespecífico. Además de la GSF primaria, se puedenapreciar cambios similares en otras dos situaciones:

Como consecuencia del daño glomerular mediado hemodinámicamente que sigue a lapérdida de nefronas o la vasodilatación renal primaria (cap. 10).

Durante la fase de recuperación de cualquier daño glomerular inflamatorio focal,necrosante o isquémico, como ocurre en la nefropatía IgA, en la nefritis lú-pica o en lavasculitis sistémica.

Existe un hallazgo histológico y otro clínico que podrían permitir distinguir entre GSFprimaria y secundaria. La fusión de los podocitos es difusa en la GSF primaria, pero tiendea verse sólo en las áreas dañadas en la enfermedad secundaria. Además, la GSF primaria sepresenta típicamente como un inicio agudo del síndrome nefrótico (parecido a laenfermedad de cambios mínimos). Por otro lado, la GSF secundaria es un trastorno crónicocaracterizado por el incremento lento de la excreción de proteínas durante años, confrecuencia sin hipoalbuminemia o edema. La ausencia de edema se puede explicar por lanaturaleza focal de la alteración de la célula epitelial, que provoca la excreción decantidades elevadas de proteínas y, de este modo, retención anormal de sodio sólo enalgunas nefronas.

Formación de inmunocomplejos

El glomérulo es muy susceptible al atrapamiento o la formación de inmunocomplejos. El

elevado flujo sanguíneo (20% del gasto cardíaco), la elevada presión intraglomerular y laelevada conductividad hidráulica glomerular que se requieren para promover la filtracióntambién incrementan la propensión al depósito de antígenos, de anticuerpos o de complejosantígeno-anticuerpo. El subsiguiente crecimiento de una trama de inmunocomplejos sepuede apreciar como agregados electrón-densos por microscopio electrónico o comogránulos finos o gruesos por inmunohistoquímica (microscopia de inmunofluorescencia otécnicas inmunoenzimáticas) usando anticuerpos contra las cadenas ligeras y pesadas deinmunoglobulinas humanas. Estas técnicas inmunológicas también permiten detectar en eltejido otras proteínas del sistema del complemento, del sistema de coagulación o susproductos de escisión.

El tipo de daño que se induce y la subsiguiente manifestación clínica críticamente giranalrededor de la localización de los complejos en la pared capilar glomerular (fig. 9-9). Portanto, es importante revisar los factores que determinan el lugar de la formación delinmunocomplejo y las alteraciones estructurales y funcionales (nefrótica o nefrítica) quepudieran resultar (tabla 9-3).

Formación de inmunocomplejos en la lámina rara externa (o espacio subepitelial)

Los depósitos subepiteliales son virtualmente ensamblados siempre localmente por lainteracción del antígeno local o depositado con los anticuerpos filtrados. Este proceso se hallamado formación in situ de inmunocomplejos. El depósito de inmunocomplejos intactoscirculantes en el espacio subepitelial se preserva por la imposibilidad de estos grandescomplejos de pasar a través de la MBG. Como se describe más adelante, los complejosintactos circulantes pueden depositarse en el mesangio y en la lámina rara interna.

FIGURA 9-9. Representación esquemática de tres capilares glomerulares que muestra los lugares de formación deinmunocomplejos. Los depósitos subepiteliales se observan en la glomerulonefritis postinfecciosa (1) y la nefropatíamembranosa (2), y están probablemente ensamblados localmente por un mecanismo in situ. Los depósitos subendoteliales (3)y los mesangiales (4) también podrían formarse localmente, pero son más a menudo el resultado del atrapamiento pasivo deinmunocomplejos preformados circulantes. Los anticuerpos antimembrana basal glomerular (MBG) se unen a la MBGsiguiendo un patrón lineal (5), y ya que el antígeno específico es parte de la trama de la propia membrana basal, los depósitoselectrón-densos a nivel ultraestructural desaparecen. EN célula endotelial; EP, célula epitelial visceral o podocito; CM, célulamesangial; MM, matriz mesangial.

Estudios experimentales sugieren dos patrones para la formación in situ de los depósitossubepiteliales:

Un antígeno circulante catiónico, que puede entrar más fácilmente en la pared capilarglomerular y pasar a través de la MBG (v. fig. 9-4), se deposita en el espaciosubepitelial, donde su filtración al espacio urinario está limitada por las propiedadesrestrictivas del tamaño de los diafragmas en hendidura de la célula epitelial. Un pocomás tarde, anticuerpos específicos dirigidos contra este antígeno atrapado pasan através de la MBG y gradualmente se acumula una trama de complejos inmunes. Estemecanismo es probable que opere en la glomerulonefritis postestreptocócica; en estecaso, el depósito glomerular de los anticuerpos IgG apropiados se produce

generalmente entre 10 y 14 días después del inicio de una infección estreptocócica delgrupo A β-hemolítico. Existen pruebas razonables de que las proteínas catiónicasproducidas por la bacteria alcanzan la pared capilar glomerular a través de lacirculación sistémica, se depositan en la pared capilar y representan los antígenosdiana para la formación de inmunocomplejos in situ en esta enfermedad. Lasproteínas candidatas son la endostreptosina y la NSAP (nephritis strain associatedprotein).

Alternativamente, los depósitos subepiteliales pueden resultar de la interacción entreun autoanticuerpo filtrado y un antígeno endógeno localmente generado; tal antígenopodría ser una proteína o glucoproteína expresada en la membrana celular delpodocito situado frente a la MBG. El modelo experimental para este proceso sedenomina nefritis de Heymann. Ratas genéticamente susceptibles se inmunizan conuna preparación de membranas celulares con borde en cepillo del túbulo proximal yadyuvantes. Aunque los autoanticuerpos se desarrollan contra muchos componentesdel borde en cepillo, el principal antígeno implicado en la formación de los depósitossubepiteliales se caracterizó inicialmente como una glucoproteína de membranacelular de 330 kDa, denominada gp330 o megalina. Los anticuerpos circulantes sefiltran en pequeñas cantidades e inician la formación de complejos antígeno-anticuerpo en la lámina rara externa, en íntima proximidad con la membrana de lacélula epitelial; estos complejos se difunden entonces en el espacio subepitelial. Elcrecimiento de tramas inmunes se produce por la interacción entre las gp330expresadas nuevamente en la superficie celular y los anticuerpos anti-gp330 filtradoscontinuamente

Independientemente del mecanismo, los complejos crecientes parecen estimular la

producción de componentes de la membrana basal en sitios donde el epitelio permaneceunido a su membrana basal. Estos componentes de matriz nuevamente formados aparecencomo spikes al microscopio electrónico (v. fig. 9-1) y en preparaciones histológicas teñidascon plata.

Dos ejemplos comunes de depósitos subepiteliales en humanos son la formación de«jorobas» subepiteliales semilunares en la glomerulonefritis postinfecciosa (a menudodebida a infección estreptocócica; v. fig. 9-2) y los más amorfos depósitos subepiteliales enla nefropatía membranosa (v. fig. 9-1). El nombre de la última enfermedad es un reflejo delengrosamiento de la MBG por la formación de nueva membrana basal alrededor de losdepósitos inmunes.

Como se mencionó previamente, se ha propuesto que un antígeno catiónico es elresponsable de los depósitos subepiteliales en la glomerulonefritis postinfecciosa. Por elcontrario, la nefropatía membranosa podría ser una enfermedad más heterogénea, con variosantígenos diana potenciales en la superficie celular epitelial. La forma idiopática podría seruna enfermedad autoinmune limitada similar a la nefritis de Heymann en la que se formanautoanticuerpos contra un antígeno epitelial celular local. Otro antígeno diana en la célulaepitelial es una endopeptidasa neutra responsable de la forma congénita de laglomerulopatía membranosa; esta enfermedad está causada por la inmunización pasivatransplacentaria del feto por anticuerpos de la madre que carece de esta enzima particular.En este caso, la patogenia de la enfermedad es similar a la enfermedad hemolítica del reciénnacido debido a la incompatibilidad del grupo sanguíneo Rh. La nefropatía membranosainducida por enfermedades sistémicas, como el lupus eritematoso sistémico (LES), el virusde la hepatitis B y otras infecciones crónicas, podría iniciarse por el depósito de un antígenocatiónico circulante. Alternativamente, los autoanticuerpos producidos en el LES podríanestar dirigidos a antígenos específicos de la superficie celular similares a la naturaleza del lagp330 y la endopeptidasa neutra; por otra parte, la infección crónica en huéspedessusceptibles podría disparar la producción de un número limitado de autoanticuerpos conespecificidades similares.

Los depósitos subepiteliales se asocian a daño a la célula epitelial que se caracteriza porretracción y desaparición (o fusión) de los podocitos. Este proceso es claramentedependiente de complemento, y es mediado por la generación de un complejo de ataque demembrana (C5b-9). Los fragmentos quimiotácticos inter-medios (C3a y C5a) generadosdurante la activación del complemento a nivel de los inmunocomplejos en la lámina raraexterna no pueden establecer un gradiente de concentración contra el flujo deultrafiltración y se filtran al espacio urinario y, probablemente, son adicionalmenteprocesados por los túbulos.

Manifestaciones clínicas. Los pacientes que sólo tienen depósitos subepiteliales(como en la nefropatía membranosa) típicamente se presentan con un cuadro nefrótico. Laproteinuria en este contexto se debe al daño a la célula epitelial inducido por elcomplemento (que provoca la distorsión de los diafragmas en hendidura), pero no se

produce una respuesta inflamatoria que provoque un sedimento urinario activo, ya que elcomplemento se activa a través de la MBG en un lugar que no está en contacto con lacélulas inflamatorias circulantes (v. fig. 9-9). La pérdida de infiltración celularinflamatoria (o fagocítica) explica la segunda característica clínica de la enfermedad: unavez que el trastorno subyacente está controlado, como se demuestra en la nefropatíamembranosa inducida por fármacos, la eliminación de los depósitos subepiteliales y, portanto, la resolución de la proteinuria es muy lenta, necesitando meses o incluso de 1 a 2años en algunos casos.

Formación de inmunocomplejos en la lámina rara interna (o espacio subendotelial) ymesangio

Un mecanismo in situ de formación de inmunocomplejos puede también ser responsabledel desarrollo de depósitos subendoteliales y mesangiales. En este contexto, la dianas paralos anticuerpos circulantes son antígenos endógenos o exógenos (como el ADN en lanefritis lúpica) que se plantan en estos lugares en virtud de su tamaño, de su carga y/o desus características de afinidad. Como ejemplo, probablemente están implicados antígenosmás grandes o débilmente aniónicos, ya que serán menos capaces de atravesar la MBG yentrar en el espacio subepitelial.

Sin embargo, los depósitos subendoteliales y mesangiales pueden también resultar delatrapamiento de inmunocomplejos intactos circulantes. Ejemplos de ello son la nefritislúpica y la glomerulonefritis postinfecciosa, enfermedades en las que depósitossubepiteliales pueden también formarse por los mecanismos previamente descritos. Así, unaenfermedad dada puede conducir a un espectro de trastornos clínicos dependiendo de lanaturaleza de los antígenos que están implicados y el lugar de depósito delinmunocomplejo. Los complejos localizados en el espacio subendotelial o en el mesangiotienen acceso a la circulación sistémica, ya que están cercanos a la MBG (v. fig. 9-9). Así, elC3a y el C5a generados por la activación del complemento pueden atraer neutrófilos,monocitos y macrófagos, produciendo potencialmente una destacada respuesta inflamatoria(v. fig. 9-2).

Alternativamente, la formación de inmunocomplejos en la íntima proximidad delendotelio podría producir una sobreexpresión de moléculas de adhesión, como se explicamás adelante. Otros mediadores de este tipo de lesión de la pared del capilar incluyen a lasplaquetas y al sistema de coagulación, disparados por la generación del factor de Hagemany la pérdida de tromborresistencia del endotelio.

Estudios recientes también sustentan la noción del endotelio dañado como un elementoactivo y regulador del proceso inflamatorio. Las citocinas liberadas localmente yautocoides, junto con fragmentos activados de componentes del complemento, hansobreexpresado moléculas de adhesión tanto en el endotelio como en las célulasinflamatorias circulantes. Citocinas como el factor de necrosis tumoral y la interleucina-1

activan las células endoteliales, mientras que el C5a, los leucotrienos y otras citocinasactúan en las células inflamatorias. El efecto neto es un aumento local de la respuestainflamatoria.

Cuando las condiciones para el depósito subendotelial de inmunocomplejos persistendebido a una antigenemia episódica o persistente (como en la enfermedad crónica del suero,el LES y las infecciones crónicas), el proceso de lesión en el glomérulo resulta en un patrónde lesión membranoproliferativa (fig. 9-10) y persistencia de la hematuria. Este patrón delesión glomerular se caracteriza por la hipercelularidad del ovillo, principalmente debida alincremento en las células mononucleares en el mesangio expandido y en la luz de loscapilares y cambios de la pared capilar que resultan en dobles contornos de la MBG o unaapariencia en «vías de tren». La segunda membrana basal adicional está formada por elendotelio, desplazado por la presencia de depósitos inmunes subendoteliales yproyecciones celulares derivadas del endotelio dañado y potencialmente de macrófagosinfiltrantes. Durante mucho tiempo se ha considerado erróneamente que estos elementoscelulares atrapados entre los dos carriles de la membrana basal representan células quehabrían sido «atraídas» por fuerzas desconocidas para moverse fuera hacia la pared capilarperiférica y «participar en la operación de limpieza». Las células mesangiales verdaderas notienen capacidad macrofágica, pero las células derivadas de monocito sí; estas célulaspueblan el mesangio e infiltran el ovillo en varias enfermedades, especialmente en las quedan lugar a un patrón de lesión membranoproliferativa.

FIGURA 9-10. Patrón de lesión membranoproliferativa debido a una enfermedad con inmunocomplejos circulantes.A) Mediante microscopia óptica, existe una hipercelularidad del ovillo debida al incremento de células mononucleares, quepredominantemente infiltran el mesangio expandido; hay también engrosamiento de la pared capilar glomerular, que sevisualiza mejor en panel. B) Con frecuentes dobles contornos o membranas basales con aspecto de «vías de tren» (flechas). Lainmunofluorescencia (no ilustrada) muestra depósitos granulares gruesos de IgG y C3. C) La microscopia electrónica muestrauna pared capilar muy distorsionada y engrosada. La pared capilar periférica muestra, de abajo a arriba, la célula endotelialcon su núcleo (End), una nueva membrana basal sintetizada delgada (flechas), una capa ancha con depósitos subendotelialeselectrónicamente densos (D) mezclados con una proyección celular de células inflamatorias mononucleares y célulasendoteliales (en la mayoría de los libros de texto se denomina «interposición de la célula mesangial») y matriz similar a lamembrana basal y restos celulares entre las proyecciones celulares y los depósitos, y, finalmente, la membrana basal gruesaoriginal (flechas dobles) con los podocitos de las células epiteliales viscerales distorsionados, en la parte superior de ladiapositiva. LC, luz capilar; EU, espacio urinario.

Vale la pena mencionar en este punto que el patrón de lesión membranoproliferativa noes exclusivamente el resultado de una deposición subendotelial persistente deinmunocomplejos. Otras formas de lesión endotelial seguida de reparación pueden tambiénprovocar la formación de dobles contornos e hipercelularidad del mesangio. Estas otrasenfermedades se sitúan en dos categorías generales: angiopatías trombóticas crónicas (que sedescriben más adelante en este capítulo) y enfermedades glomerulares, que proceden delatrapamiento de paraproteínas. Las paraproteínas derivan a menudo, pero no siempre, delcurso de enfermedades linfoproliferativas de células B, discrasias de células plasmáticas ode un múltiple mieloma; estas paraproteínas son inmunoglobulinas monoclonales con

modificaciones variables y a veces truncadas, algunas de ellas con características decrioglobulinas, macroglobulinas (IgM monoclonal), cadenas pesadas o ligeras aisladas.Otras paraproteínas que no derivan de células B y que también se pueden depositar en elespacio subendotelial son el resultado de productos celulares codificados genéticamentealterados (deficiencia en α-1 antitripsina) o de origen desconocido (glomerulonefritisfibrilar).

Se cree que un único grupo de mecanismos patogénicos operan en un grupo deenfermedades caracterizadas por inmunocomplejos que contienen IgA y que se depositanpredominantemente en el mesangio y con menos frecuencia a lo largo de la pared capilarperiférica. Estas enfermedades incluyen a la nefropatía IgA, la variante limitada al riñón y lapúrpura de Schönlein-Henoch, una forma de vasculitis sistémica. La nefropatía IgA puedetambién producirse como una complicación de enfermedades reumáticas (espondilitisanquilosante), de la piel (dermatitis herpetiforme) y de enfermedades gastrointestinales yhepáticas (enfermedad celíaca, enfermedad intestinal inflamatoria, cirrosis). Estos procesosmediados por IgA normalmente se inician por una infección del tracto respiratorio superioro el sistema gastrointestinal. El sistema inmune de las mucosas responde produciendo IgA1con un defectuoso nivel de glucosilación; la causa de este proceso defectuoso es pocoentendida. En la circulación se forman inmunocomplejos, y estos agregadosmacromoleculares quedan atrapados en el mesangio, donde interactúan con receptoresespecíficos en las células mesangiales. Bajo determinadas circunstancias, esta interacciónproduce glomerulitis necrosante o episodios de glomerulitis proliferativa focal y segmentaria(fig. 9-11) y hematuria asintomática, o una glomerulonefritis más proliferativa y difusa y, aveces, con semilunas y un curso clínico nefrítico más agudo o rápidamente progresivo. Elepisodio de nefritis en la nefropatía IgA normalmente ocurre pronto, o sea, en 1 o 2 díasdespués de una infección (de ahí el término hematuria sinfaringítica en oposición a laglomerulonefritis postestreptocócica, que tiene un período de incubación de 10 a 14 días).La respuesta a largo plazo en la nefropatía IgA también incluye la activación de la célulamesangial, la producción de factores de crecimiento, la proliferación de estas células y lasobreproducción de matriz; el resultado de todos estos procesos es un patrón de lesiónglomerular mesangioproliferativa (fig. 9-12).

Manifestaciones clínicas. Las manifestaciones clínicas asociadas a los depósitossubendoteliales y mesangiales son muy diferentes a los del patrón nefrótico visto con losdepósitos subepiteliales. La respuesta local inflamatoria y proliferativa en este contextoproduce un cuadro nefrítico caracterizado por un sedimento urinario activo (como sedescribe previamente) y, dependiendo de la gravedad del daño, la FG, puede pasar de sernormal a disminuir notablemente (comparar los casos 1 y 2 al principio del capítulo). Sinembargo, si la enfermedad subyacente se puede controlar (como en la glomerulonefritispostestreptocócica), la recuperación es más rápida que con depósitos subepiteliales. Lascélulas inflamatorias pueden eliminar por fagocitosis los depósitos subendoteliales, que son

fácilmente accesibles a la circulación. Sin embargo, la inflamación grave puede ser tambiéndeletérea, produciendo una lesión celular irreversible que provoca el desarrollo deglomerulosclerosis.

FIGURA 9-11. Glomerulonefritis necrosante focal. A) El glomérulo aquí representado muestra una lesión necrosantesegmentaria, con cariorrexis prominente (fragmentación nuclear) y necrosis fibrinoide del ovillo (flechas). Esta lesión amenudo precede en pocos días a la formación de semilunas (v. también fig. 9-13). Este patrón puede verse asociado aldepósito de inmunocomplejos, incluyendo la nefropatía IgA, y en pacientes con glomerulonefritis asociada a ANCA opoliangeítis. B) La microscopia por inmunofluorescencia muestra depósitos de fibrina en los segmentos afectados por necrosise inflamación y focalmente en el espacio periglomerular.

FIGURA 9-12. Glomerulonefritis mesangioproliferativa. A) El mesangio se expande por un exceso de matriz y célulasinfiltrantes y/o proliferativas. B) A menudo este patrón lesional se asocia con inmunocomplejos densos depositadospredominantemente en las áreas mesangiales (flechas). C) La inmunofluorescencia muestra abundantes depósitos mesangialesde IgA en pacientes con nefropatía IgA y púrpura de Schölein-Henoch. LC, luz capilar; Ep, células epiteliales; EU, espaciourinario.

Anticuerpos contra antígenos de la membrana basal glomerular

Algunos pacientes desarrollan una forma de glomerulonefritis normalmente grave que seinicia por la generación de autoanticuerpos contra la MBG. El antígeno diana en estetrastorno parece representar un único y bien definido epítopo en la porción no colágena dela cadena α-3 del colágeno tipo IV. Además de la activación del complemento y de otrosmediadores descritos previamente para los depósitos subendoteliales y mesangiales, laenfermedad por anticuerpos anti-MBG también se caracteriza por la necrosis glomerularfocal y la formación prominente de semilunas (v. figs. 9-11 y 9-13) responsables del amenudo rápido desarrollo de insuficiencia renal; de ahí que la presentación clínica sea unaglomerulonefritis rápidamente progresiva.

La patogenia de este trastorno se confirma por microscopia de inmunofluorescencia,aunque los valores circulantes de anticuerpo anti-MBG pueden también detectarse ymedirse por técnicas sensibles de ensayo inmunoadsorbente ligado a enzimas específicas(ELISA) y técnicas de transferencia western para establecer el diagnóstico y controlar elcurso de la actividad patológica. Los anticuerpos anti-MBG, normalmente de la clase IgG,se unen de una manera bastante uniforme a los antígenos relativamente inmóviles de laMBG, y al microscopio de inmunofluorescencia muestran un aspecto característico lineal oparecido a una cinta. En contraste, las enfermedades mediadas por inmunocomplejosdescritas al principio de este capítulo se producen por anticuerpos que son relativamentesolubles o por antígenos móviles. Esta interacción antígeno-anticuerpo normalmente originadepósitos densos discretos en la lámina rara o en el mesangio por la formación de tramasinmunes discontinuas, produciendo un aspecto granular al microscopio de fluorescencia.

Formación de semilunas e inmunidad mediada por células

Se llama semilunas o crecientes a la acumulación y proliferación de células fuera del

ovillo glomerular en una localización extracapilar; este proceso inflamatorio, si esimportante, puede comprimir el ovillo glomerular y producir una relativamente rápidaprogresión a insuficiencia renal grave. Por convención, la presencia de semilunas en más del50% de los glomérulos al microscopio óptico se llama glomerulonefritis crescéntica difusa oglomerulonefritis con semilunas. Este trastorno se asocia típicamente con insuficiencia renalprogresiva en un período de semanas a varios meses y se conoce como glomerulonefritisrápidamente progresiva . Las etapas precoces de la glomerulonefritis con semilunas secaracterizan a menudo por proliferación segmentaria y lesiones necrosantes del ovilloglomerular; la formación de semilunas celulares normalmente se produce en pocos días.Eventualmente, los segmentos necróticos del ovillo glomerular y las células en lassemilunas celulares se organizan en un tejido de cicatrización rico en colágeno tipo IV.Estas fases intermedias producen la cicatrización focal y segmentaria del ovillo y de lassemilunas fibrocelulares y fibrosas.

La patogenia de la formación de semilunas no está resuelta. El hecho principal parece serla lesión suficientemente grave de la pared del capilar como para producir necrosis y roturasen la MBG, permitiendo entonces que los hematíes, el fibrinógeno y otros constituyentesdel plasma penetren en el espacio de Bowman. Así, cualquier enfermedad glomerular grave(casi siempre una de las condiciones nefríticas que se exponen en la tabla 9-1) puede darlugar a la formación de semilunas, aunque la enfermedad por anticuerpos anti-MBG o portrastornos asociados a ANCA (v. más adelante) son más frecuentemente responsables deuna glomerulonefritis crescéntica y necrosante focal.

Las lesiones necrosantes precoces del glomérulo pueden a menudo ser precedidas enmodelos experimentales por la infiltración de células mononucleares, probablementegrandes linfocitos granulares que podrían representar en parte células NK. Las lesionescrescénticas que siguen están compuestas por células mononucleares bastante agresivas,como linfocitos y macrófagos, y células epiteliales parietales proliferantes que normalmentedelimitan la cápsula de Bowman. Podrían también estar presentes en la semiluna célulasepitelioides y gigantes multinucleadas derivadas de monocitos circulantes, lo que sugiereuna similitud con una enfermedad granulomatosa. Por lo tanto, es probable que lassemilunas sean una expresión de una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, unareacción de hipersensibilidad retardada o una combinación de estos procesos inmunes(tabla 9-2). La presencia de variantes crescénticas en virtualmente todas las enfermedadesmediadas por inmunocomplejos y dependientes de anticuerpo con una presentaciónnefrítica sugieren una participación variable de un único sistema mediador o efectordependiente de la unión del anticuerpo; tal vez un sistema mediador en estasglomerulonefritis agresivas podrían ser la células NK y CCDA.

FIGURA 9-13. Glomerulonefritis crescéntica (con semilunas) debida a enfermedad antimembrana basal glomerular.A) Por microscopio óptico, esta forma de lesión se caracteriza por inflamación y flujo de células mononucleares al espacio deBowman; la lesión celular adopta la forma de una luna creciente. Esta lesión es también conocida como proliferación celularextracapilar. B) La microscopia por inmunofluorescencia revela el característico depósito lineal o en «cinta» de la IgG. Lassemilunas celulares son normalmente reactivas para fibrina, como ocurre en los procesos inflamatorios agudos en general. C)La microscopia electrónica no revela los depósitos electrón-densos en la enfermedad anti-MBG, como se muestra aquí, perootras enfermedades mediadas por inmunocomplejos que desarrollan semilunas muestran depósitos electrón-densos,normalmente a lo largo de las paredes de los capilares periféricos o en el mesangio. Un tercer grupo de enfermedades con

semilunas glomerulares son las glomerulonefritis pauciinmunes; muchas de estas enfermedades están asociadas a ANCA.Existe fibrina (F) en el espacio urinario (EU) y en la luz capilar (LC).

Alteraciones de la membrana basal

Este patrón de lesión glomerular no es el reflejo de un mecanismo inmune pero es el

resultado de defectos en los genes que codifican los colágenos de membrana, o colágenostipo IV y, potencialmente, otros componentes de la matriz. Defectos en estos genesproducen varios síndromes hereditarios. Los defectos heterocigóticos en los genes quecodifican las cadenas α-4 y probablemente α-3 del colágeno IV producen membranasbasales glomerulares atenuadas con alrededor de la mitad del grosor de una membranabasal normal (fig. 9-14). Tales defectos se asocian a hematuria asintomática y a menudofamiliar con un curso clínico benigno, que se conoce como enfermedad de la membranabasal glomerular delgada. Defectos homocigóticos o heterocigóticos compuestos en estosgenes producen una situación caracterizada también por hematuria persistente pero con uncurso clínico progresivo que produce insuficiencia renal, normalmente entre la tercera y laquinta décadas de vida.

El gen que codifica la cadena α-5 del colágeno IV se localiza en el cromosoma X. Lasmujeres heterocigotas portadoras de defectos en este gen tienen a menudo hematuriabenigna y membranas basales delgadas. Los hombres afectados también presentan en laniñez hematuria persistente; sin embargo, desarrollan proteinuria progresiva e insuficienciarenal durante la adolescencia, con insuficiencia renal en estado terminal normalmente a los20 o 30 años de edad. Las biopsias de estos pacientes muestran, además, más disrupcionesen la MBG, con disolución y «roturas» de la lámina densa que produce una aparienciacomo de «trenzas de una cesta» (v. fig. 9-14). Estos pacientes también experimentanpérdidas auditivas neurosensoriales, alteraciones del cristalino y a veces defectosplaquetarios. Las enfermedades familiares que producen hematuria e insuficiencia renal sonnormalmente referidas como nefritis hereditarias, tanto autosómicas recesivas (defectos enlas cadenas α-3 o α-4 del colágeno IV) o ligadas al X (defectos en la cadena α-5 delcolágeno IV). Cuando la sordera es parte de la presentación clínica, la situación se conocenormalmente como síndrome de Alport.

FIGURA 9-14. Alteraciones de la membrana basal. Este patrón lesional es normalmente la expresión de unaalteración hereditaria de los colágenos de la membrana basal. A) Grosor normal de la membrana basal glomerular (MBG). B)Esta imagen muestra la pared del capilar con una lámina densa de la membrana basal atenuada, aproximadamente la mitad delgrosor de la MBG normal. Este paciente tenía hematuria microscópica familiar persistente pero no proteinuria y una filtraciónglomerular normal. C) La membrana basal glomerular en pacientes con síndrome de Alport unido al X muestran fragmentacióno «roturas» de la lámina densa; esta lesión se aprecia normalmente en pacientes con proteinuria aumentada e insuficienciarenal progresiva. LC, luz capilar; End, endotelio; Ep, célula epitelial; EU, espacio urinario.

Mecanismos de lesión vascular

Las arterias y las arteriolas del riñón son el lugar de lesión aguda o crónica y de

inflamación en diversas enfermedades sistémicas. Por ejemplo, la hipertensión crónica seasocia a menudo con engrosamiento arteriolar progresivo e hialinosis que produce unaisquemia distal glomerular, proceso que en los libros de texto se conoce comonefrosclerosis hipertensiva. Estas lesiones vasculares en el riñón tradicionalmente se hanadscrito a la hipertensión; sin embargo, una forma primaria de lesión vascular –como se veen la esclerosis sistémica (esclerodermia), en el síndrome antifosfolípido (síndrome delanticoagulante lúpico), en la hiperhomocisteinemia, en otros estados procoagulantes y en lahiperuricemia– podría considerarse también como la causa inmediata de cicatrizaciónvascular. La hipertensión sistémica podría entonces ser una consecuencia esperada de unaisquemia relativa del riñón debido al estrechamiento del árbol vascular intrarrenal, similaren naturaleza a la fisiopatología observada en la estenosis de la arteria renal. Tal relaciónentre estados procoagulantes, lesión vascular, hipertensión y lesión en órgano terminal hasido ya bien establecida para la placenta y el feto en mujeres que presentan complicacionesclínicas graves al final del embarazo.

Desde el punto de vista de los mecanismos de enfermedad, es útil revisar la patogenia dedos tipos de trastornos vasculares: la inflamación de los vasos sanguíneos en las variasformas de vasculitis sistémica o poliangeítis, y la pérdida de tromborresistencia en lasangiopatías trombóticas. Ambos grupos de enfermedad tienen una expresión frecuente ymuy nociva en el riñón.

Vasculitis sistémica y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos

Los procesos inflamatorios de las arterias pueden implicar vasos de diferentes tamaños,

desde los de gran calibre a las arteriolas más pequeñas. Las manifestaciones renales de esteproceso sistémico varían con el tipo de vaso afectado:

Las arteritis de vaso grande, como la forma clásica de poliarteritis nudosa, a menudoprovoca infartos renales e isquemia glomerular distal, produciendo un descenso en lafunción renal que podría asociarse con un análisis de orina normal o casi normal, yaque no existe inflamación glomerular.

Un patrón completamente diferente se da cuando el ovillo glomerular estádirectamente afectado por una vasculitis de vaso pequeño, como en varias poliangeítismicroscópicas, antiguamente conocidas como la forma microscópica de la poliarteritisnudosa, la granulomatosis de Wegener y el síndrome de Churg-Strauss. Estostrastornos se caracterizan en las biopsias por lesiones glomerulares necrosantes focalesy formación frecuente de semilunas, y clínicamente por un sedimento urinario activonefrítico en el contexto de una insuficiencia renal rápidamente progresiva. A

diferencia de la enfermedad anti-MBG que muestra unión de IgG lineal y las variantescrescénticas de varias glomerulopatías mediadas por inmunocomplejos que revelandepósitos granulares de inmunoglobulinas, una glomerulonefritis crescéntica asociadaa ANCA no muestra depósitos de inmunoglobulina significativos en el glomérulo, y deahí el término «glomerulonefritis crescéntica pauciinmune».

La presencia de vasculitis se sospecha normalmente por la combinación de unaglomerulonefritis rápidamente progresiva y hallazgos extrarrenales, como artritis, artralgias,mialgias y fatiga. Sin embargo, en algunos casos no existe evidencia de implicaciónextrarrenal. La mayoría de estos pacientes tienen autoanticuerpos circulantes, anticuerposanticitoplasma de neutrófilos, o ANCA. Estos autoanticuerpos fueron primero detectadospor inmunofluorescencia indirecta usando neutrófilos como células diana, pero ahora seprefiere la técnica más específica y cuantitativa del ELISA.

La inmunofluorescencia reveló dos patrones diferentes que reflejan los anti-cuerpos adistintos antígenos de neutrófilos:

Anticuerpos con una reactividad citoplasmática difusa, o C-ANCA; estos anti-cuerposestán dirigidos contra una serinaproteasa citoplasmática denominada proteinasa 3, oPR3-ANCA.

Anticuerpos con reactividad perinuclear, o P-ANCA; estos anticuerpos estánnormalmente dirigidos contra una mieloperoxidasa lisosomal, o MPO-ANCA.

Los pacientes con granulomatosis de Wegener normalmente son positivos para PR3-ANCA, mientras que los que tienen poliangeítis microscópica o glomerulonefritiscrescéntica pauciinmunitaria pueden ser C-ANCA o P-ANCA positivos. Pocas otrasenfermedades renales o extrarrenales parecen ser ANCA positivas; una notable excepciónson los pacientes con enfermedad anti-MBG, pues el 30% de ellos son también positivospara ANCA. Valores bajos de P-ANCA pueden también detectarse en algunos pacientescon LES, mientras que una forma diferente no mieloperoxidasa de P-ANCA (antielastasa yotros) se ha detectado en pacientes con colangitis esclerosante, colitis ulcerosa yenfermedad de Crohn.

Los títulos de ANCA plasmáticos no siempre varían de forma paralela a la actividad de laenfermedad, pero constituyen un marcador serológico útil para un grupo de enfermedades.También parece ahora claro que estos anticuerpos median directamente la lesión vascular.Se expresan antígenos diana para ANCA en la superficie celular de neutrófilos y monocitoscuando estos leucocitos son estimulados por citocinas. Estudios in vitro, en los que losneutrófilos se incubaban con ANCA obtenidos de pacientes con granulomatosis deWegener activa, han mostrado que estas células experimentan un «estallido» respiratorio,liberan radicales libres de oxígeno –provocando una reacción de desgranulación– yentonces se adhieren a las células endoteliales en cultivo y causan daño directo y muertecelular. Este proceso implica la interacción de Fc y de FAB’2. Esta reacción está muy

aumentada tras pretratar a los neutrófilos con factor de necrosis tumoral, una posibleexplicación para la exacerbación de las vasculitis sistémicas tras infecciones agudas.

Angiopatías trombóticas

Una respuesta completamente diferente es provocada en otros procesos patológicos

referidos en conjunto como angiopatías trombóticas o microangiopatías. El problema básicoen estas alteraciones se produce en el endotelio o en las plaquetas. Por razones que no seconocen bien, la célula endotelial dañada pierde su tromborresistencia natural, provocandosecuencialmente la activación plaquetaria y la deposición de plaquetas y, en menor grado,trombos de fibrina en la luz de los vasos afectados (fig. 9-15); si existe necrosis fibrinoideen la pared de una arteria o arteriolas, el depósito de fibrina se observará en la subíntima yen la media.

Un síndrome clínico clásico se desarrolla cuando el proceso en amplio y sistémico. Lascaracterísticas primarias son trombocitopenia debida al incremento en el consumo deplaquetas, signos de anemia hemolítica microangiopática (hemólisis con esquistocitos yotras células fragmentadas en el frotis de sangre periférica) y un descenso variable en lafunción renal. Esta tríada se ha llamado síndrome hemolítico urémico (SHU) y sigue a unainfección por bacterias que produce una toxina similar al «shiga»; algunos pacientestambién presentan fiebre y disfunción neurológica y se considera que tienen púrpuratrombótica trombocitopénica (PTT). Esta distinción entre SHU y PTT no siempre es fácil deestablecer (v. más adelante) y pueden producirse manifestaciones clínicas y patológicasidénticas, agentes físicos (radiación), sustancias tóxicas (agentes quimioterapéuticos) yprocesos autoinmunes (esclerosis sistémica y síndrome antifosfolípido). Algunos pacientestendrán un curso clínico más prolongado e indolente durante semanas o meses, sin unepisodio manifiesto de anemia hemolítica microangiopática; los hallazgos estructurales en elriñón en tales casos mostrarán signos de remodelado de la pared capilar glomerular y«dobles contornos», así como esclerosis de arterias y arteriolas con capas concéntricas detejido conectivo alternando con elementos celulares, dando lugar a un vaso con aparienciade «piel de cebolla» (fig. 9-16).

FIGURA 9-15. Angiopatía trombótica aguda. A) El microscopio óptico revela capilares glomerulares ocluidos portrombos eosinofílicos y hematíes atrapados (flechas). B) El microscopio electrónico revela un capilar ocluido por plaquetasagregadas y parcialmente desgranuladas (P) y un hematíe dismórfico (HD). C) Esta microscopia por inmunofluorescenciamuestra fibrina en los capilares de dos glomérulos. EU, espacio urinario.

FIGURA 9-16. Angiopatía trombótica crónica. A) Este glomérulo muestra sólo una leve hipercelularidad en el ovillopero un prominente engrosamiento de las paredes capilares, a menudo con membranas basales duplicadas o «doblescontornos» (flechas). B) Las pequeñas arterias y arteriolas muestran una luz ocluida por células hinchadas y fibrina, y lamedia muestra capas concéntricas de material de la membrana basal y células, en un patrón clásico de «piel de cebolla». C)Los cambios ultraestructurales en la angiopatía trombótica crónica o curada incluyen engrosamiento de la pared capilar, conampliación del espacio subendotelial por restos electrón-lúcidos, duplicación de la membrana basal (flechas) bajo elendotelio (End), y fragmentos celulares (C) embebidos en esta matriz; no existen depósitos electrón-densos en la pared capilarglomerular en estos trastornos. Ep, célula epitelial visceral; EU, espacio urinario.

Se han mostrado o postulado diferentes mecanismos patogénicos que operan en variassituaciones que producen microangiopatía trombótica.

Lesión directa del endotelio

Una de las causas más frecuentes de síndrome hemolítico urémico es una enfermedaddiarreica en niños infectados por Escherichia coli que produce verotoxina; se sabe que estatoxina lesiona las células endoteliales. Un problema similar puede darse con numerososmedicamentos, incluido el fármaco inmunosupresor ciclosporina, con ciertosquimioterápicos, como la gemcitabina y la combinación de bleomicina y cisplatino, y conradiación usada para tratar tumores o para preparar a un paciente para el trasplante demédula ósea. No está claro si estos agentes siempre actúan independientemente o en elcontexto de factores predisponentes, como los estados procoagulantes hereditarios. Estábien establecida una situación de «doble impacto» (two-hit) para otras formas de lesiónvascular, como la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, y las complicacionesgraves relacionadas con el embarazo, incluida la preeclampsia, la abruptio placentae,algunas formas de muerte fetal e insuficiencia renal aguda posparto.

Activación directa de plaquetas

Existe también evidencia de que la activación primaria de plaquetas podría serresponsable de la agregación plaquetaria intravascular y de la formación de trombos,incluso si el endotelio está intacto. En muchos casos se puede identificar en la circulaciónuna concentración aumentada de multímeros inusualmente grandes del factor vonWillebrand que podría incrementar directamente la agregación plaquetaria. Una deficienciagenética de la proteasa que rompe al factor von Willebrand conduce a una PTT familiar,mientras que los pacientes con autoanticuerpos contra esta proteasa desarrollan PTTesporádica o autoinmune. Esta última condición se puede considerar como una enfermedadinmune tipo II con pérdida directa, mediada por anticuerpos, de la función enzimática. Enla PTT, la persistencia en la circulación de multímeros no fraccionados del factor vonWillebrand liberados por el endotelio dañado conduce a una más persistente agregaciónplaquetaria. Por otra parte, en pacientes con anticoagulante lúpico que podrían presentartrombosis venosa y/o arterial se ha descrito un autoanticuerpo contra los inhibidoresnaturales de la agregación plaquetaria.

Lesión endotelial mediada por anticuerpos

Los anticuerpos citotóxicos antiendotelio son responsables de la formación de trombosintravasculares e intraglomerulares que se observan característicamente en el rechazohiperagudo y acelerado del aloinjerto renal y en otras formas de rechazo por anticuerpos o«humoral». Algunos de estos receptores de injertos tienen incompatibilidad de grupo

sanguíneo y anticuerpos naturales preexistentes, o desarrollan anticuerpos contra moléculasde histocompatibilidad de clase I o II u otros antígenos específicos endoteliales por laexposición previa al antígeno durante el embarazo, transfusiones sanguíneas o trasplante deórgano previo. Un problema similar de lesión endotelial inducida por anticuerpos podríaaparecer en algunos niños con síndrome hemolítico urémico, y quizás en la esclerodermia yen el síndrome overlap.

Todos estos trastornos difieren patogénicamente de la formación del trombo intravascularde la coagulación intravascular diseminada (CID). La CID, que aparece en la embolia delíquido amniótico o como consecuencia de la mordedura de serpientes, implica laactivación de la cascada de coagulación normalmente por una proteasa exógena; éstaconduce a la prolongación del tiempo de la protrombina (TP) y del tiempo detromboplastina parcial, a reducciones en los valores circulantes de fibrinógeno y losfactores V y VIII debido al consumo repentino, a valores elevados de productos dedegradación de la fibrina circulantes y a una «coagulopatía de consumo» manifestada poruna diátesis hemorrágica. En comparación, las concentraciones de los factores decoagulación tienden a ser normales en las angiopatías trombóticas, que se caracterizan porconsumo primario de plaquetas; estos pacientes presentan trombocitopenia y padecen unadiátesis trombótica.

RESPUESTAS

1 El sujeto normal presenta 7.200g (180 l/día × 40 g/l [obsérvese la conversiónde g/dl a g/l) de albúmina en la filtración glomerular. Un rango de excreciónde 0,02 g/día (20 mg/día) representa una excreción fraccional del 0,00028%.El paciente con «abundante» proteinuria presenta 3.060 g/día en elglomérulo, y una excreción de 7,6 g/día refleja una excreción fraccional del0,25%. Así, incluso en una enfermedad en la que la permeabilidad glomerularparece estar clínicamente muy incrementada, virtualmente toda la albúminacirculante permanece sin filtrar.

2 La caída en la FG en la enfermedad glomerular refleja una reducción en elárea de superficie de filtración y, por tanto, en el número total de porospequeños. Un pequeño incremento en el número de poros grandes permitiráel paso de macromoléculas normalmente no filtradas, como en la pregunta 1.Sin embargo, el porcentaje de poros grandes como una función del númerototal de poros es todavía muy bajo; por tanto, los poros grandes nocontribuyen de forma apreciable a la filtración de agua y de pequeñossolutos.

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PROGRESIÓN DE LAINSUFICIENCIA RENALCRÓNICA

CASOCLÍNICO

Mujer de 38 años de edad con una glomerulonefritis crónica debida a una nefropatía IgAque se presentó con episodios intermitentes de macrohematuria; la enfermedad se hamantenido muy estable durante los últimos 4 años. Durante este tiempo, su concentraciónde creatinina plasmática ha ido aumentando gradualmente de 1,3 a 1,6 y a 2,2 mg/dl, juntocon una elevación progresiva de la excreción de proteínas (de 1,3 a 3,2 g/día), pero elsedimento urinario se ha mantenido inactivo, observándose sólo unas pocas células.

El examen físico es irrelevante, excepto por una presión arterial en el límite alto (140/90mmHg). No hay edema.

OBJETIVOS

Tras la lectura de este capítulo, usted conocerá cada uno de lossiguientes temas:

Las respuestas adaptativas del riñón a la pérdida de nefronasfuncionantes, independientemente de la causa.

La importancia potencial de la hipertensión y de la hipertrofiaintraglomerular en la producción de daño glomerular secundario que esindependiente de la actividad de la enfermedad renal primaria.

Los hallazgos clínicos y los factores de riesgo para la enfermedad renalasociada a la diabetes mellitus (nefropatía diabética).

Las modalidades terapéuticas que podrían retrasar la progresión de laenfermedad en humanos, sin tratar la enfermedad subyacente.

Introducción

En Estados Unidos hay alrededor de 500.000 pacientes con enfermedad renal crónica

terminal (prevalencia) que reciben diálisis crónica (72%) o que disponen de un trasplanterenal funcionante (28%); cada año cerca de 120.000 nuevos casos (incidencia) se añaden aestas cifras. Estos tratamientos no sólo son muy costosos, sino que también son inefectivosen términos de evolución y de calidad de vida. Así, el coste anual de Medicare para eltratamiento de pacientes con enfermedad renal crónica terminal en 1998 fue de 12.000millones de dólares, la tasa de mortalidad anual en pacientes con enfermedad terminal y endiálisis excedió el 20%, la media en el número de condiciones comórbidas en pacientes endiálisis fue de unas 4 por año, y la media del número de días de hospitalización fue de 15.En la gran mayoría de los casos, la progresión hacia enfermedad renal terminal se producelentamente, en un período de varios a muchos años. Las causas más frecuentes deenfermedad renal crónica progresiva son la nefropatía diabética, las enfermedadesglomerulares crónicas, las enfermedades renales poliquísticas y las formas primarias delesión vascular, incluida la llamada «nefrosclerosis hipertensiva».

Aunque se ha observado durante largo tiempo que muchos pacientes con enfermedadrenal crónica progresan inexorablemente, se había creído que la actividad continua de laenfermedad subyacente (que a menudo era intratable) desempeñaba un papel importante.No obstante, ahora parece claro que los evidentes cambios glomerulares, vasculares ytubulointersticiales que están típicamente asociados a la enfermedad progresiva puedeninducirse en parte por adaptaciones secundarias funcionales, estructurales y metabólicas,independientes de la enfermedad. Las observaciones experimentales y clínicas sugieren queel tratamiento orientado hacia estos factores secundarios, más que a la enfermedad primaria,

podrían retrasar o incluso prevenir la disminución de la filtración glomerular (FG) que seobserva en este contexto.

Considérese, por ejemplo, el curso de los acontecimientos en la pielonefritis crónicadebida a reflujo vesicoureteral en niños jóvenes (cap. 13). La infección recurrente opersistente en este trastorno produce las clásicas cicatrices pielonefríticas, que afectanprincipalmente a los túbulos y al intersticio. La pérdida de nefronas funcionantes conduce aun prominente crecimiento compensador de los glomérulos en las áreas mejor preservadas,en un intento por mantener la FG. El colapso focal y segmentario de los capilares en estosglomérulos sobreviene en un período de años, a menudo con atrapamiento de proteínasderivadas del plasma, y produce hialinosis. Esta lesión se ha denominadoglomerulosclerosis focal y segmentaria con hialinosis, y sólo con microscopia ópticapodría ser difícil distinguir esta lesión de otras anormalidades glomerulares similares que seobservan en el síndrome nefrótico idiopático debido a glomerulosclerosis primaria o focalidiopática (cap. 9). Cuando el proceso cicatricial en la pielonefritis crónica ha alcanzado elnivel crítico de lesión renal, es de particular importancia que el ritmo de progresión de estaslesiones glomerulares no parece disminuir con la corrección quirúrgica del reflujo y laprevención de infecciones renales adicionales con agentes antimicrobianos.

De este modo, las enfermedades primarias tubulointersticiales, vasculares yglomerulares eventualmente presentan lesión glomerular secundaria que se pone demanifiesto morfológicamente como glomerulosclerosis focal y segmentaria secundaria, yclínicamente por proteinuria, hipertensión y una elevación gradual de la concentración decreatinina plasmática. Esta secuencia de acontecimientos se ha documentado en muchostrastornos tubulointersticiales crónicos (como la necrosis papilar debida a abuso deanalgésicos), en niños a quienes la hipertrofia glomerular es el resultado de nacer con muypocas nefronas funcionantes (como en la agenesia renal unilateral y la oligomeganefronia),en pacientes con enfermedades quísticas, en pacientes con enfermedades glomerularesprimarias, en un subgrupo de pacientes con obesidad mórbida, en pacientes con diabetesmellitus, y en pacientes con enfermedades vasculares que resultan en cicatrización focal delparénquima renal debida a isquemia o hipoperfusión (insuficiencia renal aguda posparto,esclerodermia, síndrome antifosfolípido, etc.).

La hipertrofia glomerular y el aumento de la filtración por la nefrona también se puedenobservar en las fases precoces de algunos trastornos metabólicos, antes de que aparezcalesión renal manifiesta. Ejemplos de ello lo son la nefropatía diabética (de las que se tratamás adelante) y las enfermedades de depósito del glucógeno. Estas enfermedades estánasociadas a glomerulosclerosis progresiva de forma similar a lo descrito previamente; por lotanto, los cambios hemodinámicos y estructurales son, al menos parcialmente, responsablesde este tipo de lesión renal.

En este capítulo se revisan los hallazgos experimentales que han ayudado a definir mejorla naturaleza de estas adaptaciones y se presentan los datos humanos que sugieren que eltratamiento dirigido a revertir los cambios hemodinámicos reduce el ritmo de progresión del

daño glomerular, la proteinuria y la pérdida de FG.

Modelo del riñón remanente de la glomerulosclerosis focal

Muchos de los conceptos actuales de los mecanismos responsables de la

glomerulosclerosis focal y segmentaria secundaria derivan del modelo del riñón remanenteen la rata. En este modelo, normalmente un riñón es eliminado y dos tercios del otro seinfartan mediante la ligadura de ramas arteriales segmentarias. De este modo, se realizaesencialmente una nefrectomía de cinco sextos, dejando atrás un remanente de tejido renalque consiste en un tercio o menos de un riñón. Aunque se utilizó originalmente paraestudiar los mecanismos por los que el riñón responde a la pérdida de nefronas, se haapreciado que estos animales normalmente desarrollaban insuficiencia renal crónicaterminal en 4 a 6 meses. El examen histológico del tejido renal revelaba unaglomerulosclerosis focal y segmentaria extensa, global, en las nefronas del riñón remanente,inicialmente normal.

No se evidenciaba ninguna causa para el deterioro glomerular, y aumentaba la posibilidadde que las adaptaciones funcionales y estructurales asociadas podrían haber desempeñadoun papel importante. No se comprende del todo cómo se producen estos cambios, pero secree que otros mediadores endocrinos y humorales podrían ser los responsables.Independientemente del mecanismo, se presume que la respuesta a la pérdida de nefronasen este modelo experimental es similar a la que se observa en humanos en cualquier formade enfermedad renal progresiva.

Adaptaciones funcionales

Una reducción sustancial en el número de nefronas funcionantes en la rata (p. ej., la

nefrectomía de cinco sextos) y en otros animales experimentales producen hipertensiónsistémica y un incremento en la FG por nefrona en las restantes; la magnitud de este últimocambio se correlaciona aproximadamente con la extensión de la pérdida de nefronas.

La elevación de la filtración glomerular por nefrona resulta en gran parte de unareducción en la resistencia arteriolar glomerular; esta vasodilatación es desigual y produceuna distensión mayor de la arteriola aferente que de la eferente. La dilatación aferenteinduce dos grandes cambios en el riñón remanente, cuando se compara con las ratasfalsamente operadas (o ratas sham) con dos riñones intactos (fig 10-1, parte superior):

Una elevación de la presión intraglomerular (y así en el gradiente de presiónhidráulica transcapilar, ΔP), dado que la mayor parte de la presión sistémica setransmite al glomérulo

Un considerable incremento en el flujo plasmático renal efectivo, QA.

Al mismo tiempo, la hipertensión sistémica inducida por la pérdida de nefronas

exacerbará estos cambios hemodinámicos mediante un aumento adicional de la presiónglomerular y del flujo plasmático.

Adaptaciones estructurales

Estas compensaciones hemodinámicas se asocian a cambios estructurales significativos.

Como se ilustra en la parte inferior de la figura 10-1, la hipertrofia renal en el riñónremanente conduce a un incremento en el volumen del ovillo glomerular, sin un incrementocorrespondiente en el número de células terminales y altamente diferenciadas del epiteliovisceral. Esto produce una reducción en la densidad celular del epitelio en el ovilloagrandado, un cambio que al parecer es un importante factor en el consiguiente dañoglomerular.

FIGURA 10-1. Adaptaciones estructurales y hemodinámicas en la rata tras una nefrectomía subtotal (5/6 Nx). Gráficosuperior: la vasodilatación arteriolar glomerular (aferente mucho mayor que eferente) produjo un incremento en la tasa deflujo plasmático por nefrona (QA) y un aumento de la media del gradiente de presión hidráulica transcapilar (ΔP). Esto últimoes igual a la diferencia entre la presión hidráulica en el capilar glomerular y el espacio de Bowman. El resultado de estasadaptaciones es la duplicación de la filtración glomerular por nefrona. Gráfico inferior: los cambios hemodinámicos seasocian a un incremento importante en el volumen del ovillo glomerular (VG), con la correspondiente expansión de lasuperficie disponible para filtración. El nivel de hipertrofia, sin embargo, no es uniforme, dado que no hay un grado similar dehiperplasia de las células epiteliales viscerales. El número de células epiteliales (NEpC) se mantiene inalterado, lo queprovoca una reducción en la densidad de estas células dentro del volumen agrandado del ovillo glomerular [NV(EpC)].

Patogenia de la proteinuria y la glomerulosclerosis

La combinación de hipertrofia glomerular e hipertensión intraglomerular puede inducir

anormalidades funcionales y estructurales en las células del glomérulo; hay evidencias de

lesión de la célula epitelial que propicia la acumulación hialina en la pared del capilarglomerular, disfunción mesangial que provoca la expansión de la matriz y la formación demicroaneurismas, y disfunción de la célula endotelial que produce trombosis. Cada uno deestos cambios podría contribuir al daño glomerular progresivo asociado que se pone demanifiesto clínicamente en un principio por proteinuria e histológicamente porglomerulosclerosis focal y segmentaria (fig. 10-2).

Lesión de la célula epitelial

El crecimiento del ovillo glomerular conduce a un gran aumento de la super-ficie defiltración y a la hipertrofia (aumento del tamaño de la célula), pero no a hiperplasia(aumento en el número de células) de la célula epitelial visceral. Durante esta respuesta, lascélulas epiteliales no podrán mantener intactos todos los podocitos entrelazados y losdiafragmas de la hendidura de filtración. Estos cambios son muy aislados al principio y semanifiestan por la simplificación focal de la célula epitelial que resulta en un borramientosegmentario o «fusión» de los podocitos en algunos capilares. Otras partes de la superficiecapilar ampliamente expandida muestran lesiones más graves, como pérdida focal e inclusodenudación de las células epiteliales. Como se ha descrito en el capítulo 9, los diafragmasde hendidura entre los podocitos de la célula epitelial intacta son parte de un pequeñosistema de poros de filtración y representan un componente importante de resistencia a lafiltración del agua. También afectan de un modo importante el tráfico de macromoléculas,como la albúmina, a través de la pared capilar glomerular. De este modo, la distorsión y lapérdida de los diafragmas de hendidura y denudación de la pared capilar provocarán unincremento del flujo local de ultrafiltrado y una convección aumentada de albúmina. Laexcreción de proteína aumenta sólo en las nefronas con un epitelio visceral lesionado (v.también capítulo 9, fig. 9-6). El resultado de estos cambios estructurales es la pérdida deconductividad hidráulica (Kf), proteinuria y, eventualmente, glomerulosclerosis focal ysegmentaria; estos cambios funcionales pueden considerarse como una expresión de la«insuficiencia» de la célula epitelial visceral glomerular para mantener su integridadestructural, siguiendo las adaptaciones estructurales y hemodinámicas descritasanteriormente.

Acumulación de hialina y expansión mesangial

Las áreas en que la célula epitelial ha sido denudada están abiertas libremente a lafiltración, produciendo un flujo incrementado de agua, solutos pequeños y algunasmacromoléculas a través de la pared capilar glomerular. Este incremento en lapermeabilidad más la hipertensión intraglomerular asociada favorece la acumulación deproteínas plasmáticas muy grandes (fibrina, IgM y componentes activados delcomplemento) en el espacio subendotelial, ya que son muy grandes para pasar a través de la

membrana basal glomerular. Este material amorfo y hialino eventualmente conducirá a unestrechamiento de las luces capilares, proceso que podría ser exacerbado por incrementosconcurrentes de la celularidad y de la matriz mesangial inducidos por un aumento en laentrada de macromoléculas en el espacio mesangial.

FIGURA 10-2. Malas adaptaciones estructurales y funcionales tras una nefrectomía subtotal (5/6 Nx) en la rata. Laselectividad de la permeabilidad de la membrana de la pared capilar glomerular está alterada, produciendo una albuminuriasignificativa (UalbV). El coeficiente de ultrafiltración Kf, que es la medida del número de poros pequeños que permiten lafiltración de agua y solutos pequeños, ha disminuido. Este cambio parece más el reflejo de dos factores: la simplificación y lafusión de los podocitos sobre áreas extensas de la pared capilar glomerular, y el desarrollo de lesiones esclerosantessegmentarias con obsolescencia de capilares y depósito hialino en los glomérulos.% ES: fracción de glomérulos conesclerosis segmentaria.

Formación de microaneurismas

La combinación del aumento en el radio capilar glomerular (debido a una ampliación delovillo glomerular) y la elevación en la presión intraglomerular puede producir un aumentosignificativo en la tensión ejercida en la pared capilar glomerular. Este aumento de latensión podría eventualmente exceder la fuerza extensible de las estructuras fibrilares queconectan las células mesangiales a la membrana basal glomerular (MBG), a la altura delcuello de los capilares (v. parte derecha de la fig. 9-3), llevando a una rotura de esasestructuras y a la formación de microaneurismas que afectan a varias asas capilaresconectadas a la (defectuosa) área mesangial. Estos microaneurismas usualmente setrombosan debido a la exposición de plaquetas circulantes a componentes de la matriz y seactiva una respuesta inflamatoria local. Eventualmente, estas lesiones se organizan en unaspocas semanas, dejando atrás capilares colapsados con detritus celulares atrapados querepresentan un área de esclerosis segmentaria y, a veces, nodular. El flujo de macrófagos enel mesangio, así como el aumento del suministro o la generación local de citocinas y defactores de crecimiento, podrían también producir una sobreproducción de matriz por lacélula mesangial. Este proceso contribuirá a la expansión del mesangio, resultando amenudo en glomerulosclerosis nodular. Estas lesiones son particularmente prominentes enla glomerulosclerosis diabética.

Disfunción de la célula endotelial

Los trombos en los capilares glomerulares que se observan a menudo en animalesexperimentales con nefrectomía de cinco sextos son el resultado de disfunción de la célulaendotelial. No se sabe bien cómo ocurre, pero el aumento del estrés por roce inducido porla hipertensión intraglomerular puede hacer que las células endoteliales pierdan sutromborresistencia natural, de lo que resulta un aumento en la adhesión plaquetaria a lasuperficie celular. Esta pérdida de tromborresistencia del endotelio se ha demostrado encultivos celulares expuestos a un estrés por roce y condiciones de flujo turbulento.

Resumen

La importancia relativa de cualquiera de los cambios descritos previamente es incierta. Sinembargo, el efecto conjunto es el colapso capilar segmentario y la glomerulosclerosis, quese ponen de manifiesto clínicamente por proteinuria e insuficiencia renal progresiva (fig. 10-3). Además, esta secuencia conduce a un bucle de retroalimentación positiva. La pérdida dealgunas nefronas inducirá hipertensión y una hipertrofia más pronunciada en los glomérulosremanentes, aumentando así el riesgo de lesión glomerular secundaria.

Es importante recordar que el desarrollo de glomerulosclerosis es independiente de laactividad de la enfermedad subyacente. Además, la reversión de la hipertensiónintraglomerular podría minimizar la gravedad de estos cambios deletéreos o incluso prevenirque ocurran, como se explicará más adelante.

Lesión vascular y tubulointersticial

Aunque la glomerulosclerosis es el cambio más prominente en el riñón remanente,

también se produce daño vascular y tubulointersticial. El aumento de presión y de flujo enel sistema arterial también podría producir una disfunción de la célula endotelial adicional,lo que conduce a la trombosis y a la acumulación de detritus celulares y de tejido conectivoen la subíntima. La hipertensión sistémica también puede causar hipertrofia de las célulasde músculo liso en la media, y si la hipertensión es grave, necrosis fibrinoide de la pared.Estos cambios vasculares producen una lesión adicional del parénquima debido a isquemiae hipoperfusión.

La atrofia tubular y la fibrosis intersticial también son frecuentes en animales coninsuficiencia renal progresiva. Este proceso probablemente también está relacionado, almenos en parte, con la glomerulosclerosis progresiva. Dado el patrón único de distribuciónde la microcirculación peritubular, la pérdida de flujo sanguíneo por la arteriola eferente deun glomérulo dañado o esclerosado provocaría no sólo la atrofia de esa nefrona entera, sinotambién la isquemia de los elementos tubulares en su proximidad pero no relacionada conel glomérulo esclerosado. Los túbulos afectados pueden localizarse en la corteza o en lamédula; esta última en el caso de esclerosis que afecta a los glomérulos yuxtamedulares.También se han postulado varios factores adicionales que contribuyen al daño

tubulointersticial observado en animales de experimentación y en pacientes con enfermedadrenal progresiva:

FIGURA 10-3. Diagrama de flujo que resume los acontecimientos que conducen a la glomerulosclerosis progresiva ya la proteinuria en el modelo de nefrectomía subtotal de enfermedad renal crónica. La pérdida de nefronas filtrantes produceadaptaciones funcionales y estructurales que resultan en un bucle de retroalimentación positivo que eventualmente podríadestruir la mayor parte de las nefronas.

Depósitos de fosfato cálcico. El descenso de la FG conduce inicialmente a retenciónde fosfato y al depósito secundario de fosfato cálcico en los tejidos (cap. 12). Unaumento en el contenido de fosfato cálcico renal puede demostrarse en humanos antesde que la concentración de creatinina plasmática esté por encima de 1,5 mg/dl.

Acumulación local de amonio. Tanto los túbulos como los glomérulos debenhipertrofiarse en el riñón remanente. Si, por ejemplo, la carga diaria de ácidopermanece constante y el número de nefronas se reduce en cinco sextos, cada nefronadebe aumentar seis veces la producción de amoníaco y la excreción de amonio paramantener el equilibrio ácido-base. En general, sólo se puede alcanzar un aumento detres a cuatro veces, de modo que los animales y pacientes con una notable pérdida denefronas funcionantes desarrollan acidosis metabólica (cap. 6). La acumulación localde parte de este exceso de amonio puede activar directamente el complemento víaamidación, un proceso que induce la acumulación de macrófagos y que produceinflamación tubulointersticial y, eventualmente, fibrosis. Este proceso puede atenuarseen animales experimentales con nefrectomía parcial mediante la administración debicarbonato sódico.

Proteinuria como fuerza motriz directa de la lesión tubulointersticial . También sepuede inducir daño tubular directo mediante la generación de especies reactivas deoxígeno, resultado del aumento del hierro que alcanza las células tubulares a travésdel aumento de la filtración de la transferrina. También se ha postulado que varios

precursores lipídicos (ácidos grasos), que alcanzan la célula tubular por medio de laalbúmina filtrada y reabsorbida, contribuirían a la generación de potentes agentesquimiotácticos, produciendo un proceso inflamatorio a este nivel que es independientede los cambios glomerulares ya descritos. Se considera que los macrófagos son lafuente de citocinas y de factores de crecimiento, incluyendo el TGF-b, que al parecercontribuye al aumento del depósito o a la degradación disminuida de los componentesde la matriz y del colágeno cicatricial. Así, se ha sugerido que las medidas quereducen la proteinuria, como los inhibidores de la enzima de conversión de laangiotensina (IECA), los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y otrosfármacos antihipertensivos seleccionados, o agentes que afectan la respuestainflamatoria inicial o el proceso de cicatrización, podrían producir un efectobeneficioso en el túbulo y en el intersticio que son independientes de los efectos en elglomérulo.

Prevención de la lesión glomerular secundaria

Estos estudios experimentales en la rata podrían tener importantes implicaciones

terapéuticas, dado que el tratamiento orientado a la regresión de la hipertensión y de lahipertrofia intraglomerulares, o al grado de proteinuria y de inflamación intersticial, puederetrasar, o incluso prevenir, la glomerulosclerosis secundaria. Se han utilizado dos formasprincipales de tratamiento: la restricción proteica en la dieta y el tratamientoantihipertensivo, preferiblemente con un IECA o con antagonistas de los receptores de laangiotensina II.

Restricción proteica en la dieta

La FG en animales y en humanos varía directamente con la ingesta de proteínas en ladieta. Por ejemplo, ingerir una carga proteica puede aumentar considerablemente la FG, del15 al 40% en individuos normales. Esto puede considerarse una respuesta apropiada, yaque facilita la excreción de metabolitos proteicos potencialmente tóxicos. No está clarocómo ocurre esto, pero los aminoácidos podrían incrementar la secreción de una hormonarenal vasodilatadora hasta ahora no identificada. Por otra parte, podría esperarse que larestricción de la ingesta proteica disminuyera la FG y la presión intraglomerular. En ratascon un riñón remanente, una dieta baja en proteínas previene la hipertensión y la hipertrofiaglomerulares, reduce el grado de proteinuria, previene en gran parte la glomerulosclerosissegmentaria y prolonga la supervivencia renal.

FIGURA 10-4. Cambios en el tiempo de la excreción diaria de proteínas tras nefrectomía subtotal (o ablación) enratas no tratadas que eran hipertensas, y en ratas en las que la hipertensión fue corregida mediante la administración deenalapril, un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), o triple terapia con hidroclorotiazida, reserpinae hidralazina (TRX). Los animales no tratados o tratados con TRX tenían un aumento de la glomerulosclerosis (no mostrado).Estas anormalidades se previenen casi totalmente mediante enalapril.

Terapia antihipertensiva

Un beneficio equivalente puede obtenerse cuando se disminuye la presión intraglomerularmediante tratamiento antihipertensivo. Sin embargo, el grado de protección renal es enparte dependiente de los agentes antihipertensivos utilizados. Los IECA disminuyen laformación de angiotensina II. Esta última incrementa predominantemente la resistencia de laarteriola glomerular eferente. De este modo, la disminución de los valores de angiotensina IIpuede producir una dilatación eferente más pronunciada, cambio que reducirá directamentela presión intraglomerular. Este régimen podría también minimizar la hipertrofia glomerular,dado que la angiotensina II puede actuar como un promotor de crecimiento. Laadministración de un IECA es claramente beneficiosa en el riñón remanente. Encomparación, el tratamiento antihipertensivo con triple terapia consistente en lacombinación de hidroclorotiazida (un diurético), reserpina (un bloqueante del sistemasimpático) e hidralazina (un vasodilatador directo) produce una dilatación arteriolaraferente preferente. Aunque la presión arterial sistémica disminuye con este régimen, lamayor parte de la presión arterial se transmite a los glomérulos, previniendo así una caída

en la presión intraglomerular. De este modo, la triple terapia proporciona escasa proteccióncontra la proteinuria y la glomerulosclerosis progresivas (fig. 10-4).

Es menos clara la eficacia de otros fármacos antihipertensivos, como los bloqueantes delos canales del calcio, pues el efecto beneficioso depende del fármaco que produzca unareducción de la presión intracapilar; actualmente se establece que los bloqueantes de loscanales del calcio no dihidropiridínicos tienen un efecto antiproteinúrico significativo ypodrían ser renoprotectores, mientras que los dihidropiridínicos no tienen efecto sobre laproteinuria. Este tópico se discute con más detalle en la sección sobre el uso de agentesantihipertensivos en humanos.

Terapia hipolipemiante

Aunque trasciende el ámbito de esta discusión, la enfermedad renal crónica de cualquiercausa se asocia a menudo con el desarrollo gradual de hiperlipemia. Estos cambios sonmucho más evidentes en el síndrome nefrótico, donde la concentración de colesterolplasmático puede estar considerablemente elevada, excediendo los 500 mg/dl en algunoscasos. Además de promover la aterosclerosis sistémica, se ha observado que el aumento delas concentraciones de lípidos también puede contribuir al daño glomerular, quizásmediante un proceso análogo a la aterosclerosis. La disminución de la concentración delípidos en el plasma con fármacos hipolipemiantes se ha visto que minimiza tanto el gradode proteinuria como la esclerosis segmentaria en el modelo de riñón remanente.

Se cree que otros factores también contribuyen a la progresión de la enfermedad renal yrequieren intervenciones terapéuticas; estos factores incluyen las elevadas concentracionescirculantes o locales de aldosterona y de corticosteroides, la alteración del metabolismo delas prostaglandinas, la anemia, la hiperhomocisteinemia, así como factores raciales ygenéticos actualmente no identificados que aceleran o predisponen a la enfermedad renalcrónica.

Nefropatía diabética experimental

Una crítica a veces expresada contra los estudios experimentales mencionados

previamente es que el riñón remanente es una situación extrema y podría no tratarse de unmodelo realista de enfermedad renal crónica humana. Los numerosos ensayos clínicosrealizados hasta la fecha en pacientes con enfermedad renal progresiva han probado queestas preocupaciones eran en gran parte infundadas. Como resultado, la nefropatía diabéticaen la rata también se ha evaluado extensamente. Mediante un mecanismo incierto, lahipertrofia y vasodilatación renal, una FG aumentada y la hipertensión intraglomerular soninducidas por anormalidades metabólicas asociadas con la hiperglucemia y/o el déficit deinsulina. Estos cambios se producen precozmente en la enfermedad antes de que tengalugar la pérdida de nefronas, e inicialmente son reversibles con la instauración de un

régimen de insulina intensivo para regular la anormalidad metabólica y la concentración deglucosa plasmática.

Estudios terapéuticos en la diabetes mellitus experimental han replicado esencialmentelos resultados en el riñón remanente. A pesar de proporcionar sólo la insulina suficientepara prevenir una hiperglucemia grave, una dieta baja en proteínas, la administración de unIECA o la terapia hipolipemiante reducen el grado de proteinuria y la glomerulosclerosissegmentaria en animales. Una vez más, la triple terapia parece ser inefectiva para reducir laproteinuria y la glomerulosclerosis progresiva, comparada con un IECA. De este modo, esbeneficioso tratar las adaptaciones estructurales, metabólicas y hemodinámicas, incluso si laenfermedad subyacente no está completamente corregida.

Estudios en humanos

La aplicabilidad de estos hallazgos experimentales a la enfermedad renal progresiva en

humanos está actualmente bien establecida. Existen grandes ensayos clínicos definitivos quehan mostrado un efecto beneficioso de los tratamientos orientados a minimizar o a prevenirel daño glomerular secundario, independiente de la enfermedad. Aunque no hay datosespecíficos sobre el enlentecimiento de la progresión mediante el tratamiento de ladislipemia y la acidosis metabólica, es probablemente deseable tratar estos problemas paradisminuir la aterosclerosis, la enfermedad renal ósea y el catabolismo muscular (caps. 6 y12).

La siguiente discusión se centra en estas cuestiones:

¿Es el modelo de riñón remanente aplicable a la enfermedad humana? ¿Cuáles son las implicaciones clínicas de la hipertrofia de las nefronas funcionantesremanentes?

¿Cuáles son las características clínicas de la nefropatía diabética, una causa frecuentede una enfermedad renal crónica lentamente progresiva?

¿De qué datos se dispone actualmente sobre la eficacia de la restricción proteica de ladieta (que también incluye restricción de fosfato) y el tratamiento antihipertensivo?

¿Hay un beneficio preferencial del uso de IECA en oposición a otros agentesantihipertensivos?

FIGURA 10-5. Grado de proteinuria en pacientes con nefrectomía parcial en un riñón único según la cantidad demasa renal remanente y la duración del seguimiento. Los pacientes con menos del 20% de la masa renal total residual pareceser que tienen el mayor riesgo de desarrollar una proteinuria clínicamente significativa después de 10 años.

¿Puede obtenerse un beneficio adicional con la combinación de un IECA y unbloqueante de los receptores de la angiotensina II?

Respuesta renal a la pérdida de nefronas

Se sabe desde hace tiempo que después de una pérdida de nefronas se produce en el ser

humano una hipertrofia y una hiperfiltración compensatorias. Por ejemplo, la eliminaciónquirúrgica de un riñón podría realizarse por numerosas razones, incluyendo malignidad ydonación para trasplante renal. Aunque el 50% de la masa renal se ha eliminado en estecontexto, la FG normalmente disminuye sólo en un 20 al 30%. De este modo, las nefronasdel riñón remanente han de aumentar sus tasas de filtración individual en aproximadamenteun 50%.

Las implicaciones a largo plazo de estos cambios son un tema claramente importante. Elcontrol de los donantes de un trasplante renal ha revelado sólo un discreto aumento en laincidencia de proteinuria e hipertensión a los 10-15 años. Sin embargo, un estudio recienteobservó una pérdida de masa renal más pronunciada en pacientes sometidos a nefrectomíaparcial en un riñón único (normalmente por cáncer). Como se muestra en la figura 10-5, elgrado de proteinuria observado fue dependiente de la duración y del grado de pérdida denefronas. Los pacientes que tenían menos del 20 al 30% de su masa renal remanentedurante más de 10 años –situación no infrecuente en muchos pacientes con enfermedades

renales– era más probable que tuvieran una proteinuria relativamente importante. Labiopsia renal en este contexto mostró glomerulosclerosis focal, similar a la de los modelosanimales, y algunos pacientes progresaron a enfermedad renal crónica terminal. Así, larespuesta humana a la pérdida de nefronas es dependiente de la dosis y parece ser similar ala de los animales; la proteinuria es nuevamente el marcador clínico más precoz de lesiónglomerular mediada hemodinámicamente.

Efecto en la evaluación de pacientes con enfermedad renal crónica

Además de promover posiblemente un daño glomerular secundario, la hiperfiltracióncompensatoria seguida de la pérdida de nefronas también pueden inter-ferir con laevaluación clínica del curso de la enfermedad renal subyacente. El control seriado tanto dela FG (mediante la medición de la concentración de creatinina plasmática) como delanálisis de orina son las modalidades más utilizadas para examinar la actividad de laenfermedad. Como se describió en el capítulo 1, la secreción aumentada de creatininapuede minimizar la elevación de la concentración de creatinina plasmática que deberíaseguir a una disminución de la FG. De forma similar, la hiperfiltración en las nefronasremanentes podría enmascarar una pérdida de nefronas significativa e incluso persistente,debida a enfermedades renales en curso subclínicas.

FIGURA 10-6. Efecto de la irradiación linfoide total (ILT) en la morfología glomerular en pacientes con nefritislúpica que tenían una filtración glomerular (FG) estable (45 a 50 ml/min) y un 80% de reducción en la excreción de proteínas.El número de glomérulos esclerosados aumentó del 15% antes de la ILT hasta casi el 60% 3 años después (gráfico superior).

Esto no provocó una disminución del FG debido a un notable aumento en el tamaño glomerular (y presumiblemente lafiltración) en los glomérulos que estaban preservados (gráfico inferior).

La importancia potencial de este último fenómeno se ha demostrado en pacientes conglomerulonefritis mediada por inmunocomplejos debida a lupus eritematoso sistémicorefractario a tratamiento convencional. Un régimen experimental de irradiación linfoidetotal (para disminuir la actividad inmune) indujo con éxito la remisión clínica de laenfermedad tanto renal como extrarrenal: después de 3 años, la FG era estable (sobre unos45 ml/min) y la excreción de proteínas había caído en un 80%.

Sin embargo, la enfermedad renal continuó progresando durante este período, como sedocumentó mediante biopsias renales anuales. Como se representa en la figura 10-6, elporcentaje de glomérulos que estaban completamente cicatrizados (o esclerosados)aumentó del 15% a casi el 60%. Esta cicatrización presumiblemente reflejaba la curaciónde los glomérulos dañados previamente por la inflamación durante el período activo de laenfermedad. A pesar de la pérdida de nefronas funcionales, la FG total se mantuvo sincambios debido a que los glomérulos restantes se hipertrofiaron, alcanzando un volumen decasi el doble del límite alto de la normalidad. Este incremento de tamaño debióacompañarse de una elevación en la tasa de filtración en estas nefronas individuales. Con eltiempo, estos glomérulos agrandados podrían ser susceptibles de lesiones mediadashemodinámicamente incluso aunque el lupus subyacente permaneciera inactivo.

Nefropatía diabética

La nefropatía diabética es actualmente la causa más frecuente de enfermedad renal en

pacientes que inician diálisis. Se estima que, por ejemplo, del 30 al 40% de pacientes condiabetes mellitus insulinodependiente tipo 1 (DMID) desarrollarán insuficiencia renaldurante sus vidas. Este trastorno se caracteriza clínicamente por proteinuria y por lesionesglomerulares asociadas a un aumento progresivo en la matriz mesangial y un eventualcolapso capilar, glomerulosclerosis y pérdida de la filtración glomerular. Dado que sólo unaparte de pacientes con diabetes mellitus desarrolla enfermedad renal crónica terminal,además de las anormalidades metabólicas, otros factores deben desempeñar un papel críticoen la predisposición a la nefropatía diabética.

Está claro que la hiperglucemia y/o el déficit de insulina desempeñan un papel importanteen la patogenia de la nefropatía diabética, al menos en parte induciendo hiperfiltraciónglomerular, hipertensión e hipertrofia, como se ha descrito en los modelos animales previos.Aproximadamente el 50% de los pacientes con DMID tienen una FG del 25 al 50% mayorde lo normal. Este cambio es detectable en el primer año, y los pacientes con una FG inicialpor encima de 140 a 150 ml/min (normal, de 90 a 125 ml/min) parecen ser los máspropensos a desarrollar nefropatía diabética. No se conocen del todo los factoresresponsables de la hiperfiltración glomerular en los diabéticos recientemente

diagnosticados, pero el aumento de la liberación del factor 1 de crecimiento similar a lainsulina (que induce tanto vasodilatación renal como hipertrofia) podría ser importante.

La manifestación clínica más precoz de la nefropatía diabética es la microalbuminuria,que frecuentemente se desarrolla en sujetos susceptibles con DMID alrededor de 8 a 15años después del inicio de la enfermedad. La microalbuminuria se refiere a un aumento enla excreción de albúmina por encima de los 30 mg/día (normal, 20 mg/día). Estaanormalidad es detectable años antes de que la tira reactiva para proteínas se vuelvapositiva. La tira reactiva es una prueba relativamente insensible para la enfermedadglomerular precoz, ya que no se vuelve positiva hasta que la excreción total de proteínas esmayor a 300 a 500 mg/día (lo normal es inferior a 150 mg/día).

Diabetes mellitus tipo 2

Por razones poco conocidas, tanto la hiperfiltración como la enfermedad renal clínica sonligeramente menos frecuentes en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 noinsulinodependiente (DMNID). Pero existen excepciones, como los indios Pima en elsudoeste de Estados Unidos. La incidencia de nefropatía diabética en indios Pima conDMNID alcanza el 50%. Los pacientes afectados tienen una FG más elevada que el de loscontroles, y puede demostrarse un aumento de la excreción de albúmina en los 3 añosposteriores al inicio de la enfermedad, un período mucho más corto que los 8 a 15 años deperíodo latente de la DMID. De este modo, en los indios Pima parece existir unasusceptibilidad aumentada a la lesión glomerular que podría, al menos en parte, estardeterminada genéticamente.

Efectos del control glucémico estricto

El control glucémico subóptimo es claramente un factor de riesgo para la nefropatíadiabética. La terapia intensiva con insulina (tanto con inyecciones diarias múltiples comocon una bomba continua de insulina subcutánea) ha permitido que durante el día se puedamantener una concentración de glucosa plasmática cercana a la normalidad en pacientescon diabetes tipo 1. Este régimen puede revertir la hiperfiltración glomerular inicial y eldesarrollo de microalbuminuria puede retrasarse. El tratamiento intensivo parece quetambién es efectivo si se inicia después de la aparición de la microalbuminuria, ya que laexcreción de albúmina puede reducirse gradualmente en un período de 2 años. Encomparación, el control glucémico estricto no parece ser efectivo para reducir del ritmo depérdida de la FG en pacientes con nefropatía franca, bien establecida, que se define como laque muestra una tira reactiva positiva a proteínas. Esta observación indica la importancia deotros factores, quizás hemodinámicos, en la progresión de esta enfermedad. La eficacia demodalidades tales como la restricción de proteínas y el tratamiento antihipertensivo sedescribe más adelante.

Función renal al inicio de la enfermedad manifiesta

Hay un último hallazgo que se debe considerar en esta enfermedad. Los pacientesdiabéticos predispuestos a desarrollar enfermedad renal podrían comenzar con una FGsuperior a la normal, de 150 a 170 ml/min. Mientras la lesión glomerular progresivaconduce a una proteinuria positiva en la tira reactiva, existe una reducción concomitante dela FG del 30 al 50% a 90-100 ml/min. Por el contrario, un paciente diabético que consultapor primera vez y que se presenta con una FG de 100 ml/min (similar al de la poblacióngeneral normal) tendrá una concentración normal de creatinina plasmática. Estos pacientesya tienen una glomerulosclerosis avanzada en la biopsia y, si se dejan sin tratar, progresará aenfermedad renal crónica terminal en unos 3 a 7 años. La combinación de unaconcentración normal de creatinina plasmática y la excreción de proteínas, que podría serde sólo 0,5 a 1,0 g/día, posiblemente llevaría al clínico a concluir erróneamente que es unaenfermedad renal leve. Aunque tal vez esto sea cierto en muchas otras enfermedades,evidentemente éste no es el caso en la nefropatía diabética.

Eficacia de la restricción de proteínas en la dieta

La restricción de proteínas en la dieta y el tratamiento antihipertensivo son las dos

principales modalidades que se han aplicado a los humanos en un intento de enlentecer elritmo de la progresión de la enfermedad en pacientes con enfermedad renal crónica.Aunque a continuación se presentan algunos de los hallazgos que sugieren que estosregímenes podrían ser beneficiosos, no podemos estar seguros de todos los mecanismos porlos que esto ocurre en los pacientes. Los modelos animales descritos previamente sugierenque una reducción en la presión intraglomerular puede ser importante, pero no se sabe si esaplicable íntegramente a humanos, en los que la hemodinámica intraglomerular no se puededeterminar directamente como se hizo en los animales de experimentación.

Muchos de los ensayos clínicos publicados hasta el momento y que comparan una dietabaja en proteínas con una dieta regular, se han realizado sobre un número relativamentepequeño de pacientes. Algunos de estos estudios han mostrado beneficio, mientras queotros han mostrado una tendencia hacia resultados mejores pero que no han sidoestadísticamente significativos. Esta última observación podría representar un error β (unfalso negativo), en el que la pérdida de significación estadística podría deberse al reducidonúmero de pacientes más que la carencia de mejoría con el tratamiento. Un gran estudiomulticéntrico, el Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), sólo mostró un beneficiorelativamente modesto de la dieta baja en proteínas en el ritmo de progresión de lainsuficiencia renal; sin embargo, se apreció una respuesta bifásica muy interesante en elgrupo con la dieta pobre en proteínas: hubo una mayor disminución inicial en la FG durantelos primeros 4 meses (que podría ser el reflejo de la reducción de la presión intracapilarproducida por la dieta baja en proteínas), seguido de un ritmo más lento en la disminución

de la FG en los 32 meses siguientes de observación cuando se comparó con el grupo de ladieta control. De esta forma, si se ignora el descenso inicial rápido de la FG en el grupo dela dieta baja en proteínas, el ritmo de caída de la FG en el resto del período de observaciónfue claramente inferior en el grupo de la dieta baja en proteínas comparado con el grupo dela dieta con un contenido proteico más elevado (en promedio, 2,8 frente a 3,9 ml/min depérdida de FG al año).

Dos metaanálisis evaluaron el efecto de la restricción de proteínas en el ritmo deprogresión de la insuficiencia renal. El primer estudio comprendió cinco ensayos clínicos(1.413 pacientes) que evaluaron el efecto de la dieta en el tiempo de inicio del tratamientosustitutivo; la restricción proteica se asoció a una disminución del riesgo relativo de 0,67para el desarrollo de insuficiencia renal o muerte. El segundo análisis se realizó sobre seisensayos controlados y aleatorizados, con un total de 890 pacientes con enfermedad renalno diabética, y mostró que los grupos control tuvieron una ingesta proteica deaproximadamente 1 a 1,2 g/kg/día (algo menor que la ingesta normal de sujetos que ingierenuna típica dieta occidental de 1 a 2 g/kg/día). El objetivo en los grupos de tratamiento fueuna ingesta proteica de alrededor de 0,6 g/kg. Aunque hubo problemas con elcumplimiento, la ingesta de proteínas fue del 25 al 40% menor que en el grupo control.Cuando se combinaron los datos de los seis ensayos clínicos, la probabilidad de progresióna diálisis o trasplante en un período de 2 a 4 años se redujo en un 46% (odds ratio del54%) con la restricción proteica. El resultado fue estadísticamente significativo.

Respuesta en la nefropatía diabética

Aunque sólo se dispone de unos pocos resultados con restricción de las proteínas de ladieta en la nefropatía diabética manifiesta, la figura 10-7 presenta los hallazgos de dosestudios pequeños en pacientes con DMID que tenían una FG inicial que estabahabitualmente entre 40 y 50 ml/min. Como se puede observar, la FG se redujo entre 0,6 a1,0 ml/min/mes en los grupos control a los 18-36 meses, mientras que el ritmo deprogresión disminuyó en aproximadamente un 75% en los grupos con restricción deproteínas. Un extenso estudio prospectivo mostró una disminución similar en la FG en elgrupo con restricción proteica y en el grupo con la dieta control; la incidencia de muerte ola llegada a enfermedad renal terminal se redujo significativamente mediante la restricciónproteica.

FIGURA 10-7. Efecto de la restricción de proteínas de la dieta en el ritmo de descenso de la filtración glomerular endos estudios diferentes de pacientes con nefropatía diabética. La reducción en la ingesta proteica redujo el ritmo de progresiónde la enfermedad en aproximadamente un 75%.

Si estos resultados pudieran extrapolarse a un largo período de tiempo, permitiríanestimar el verdadero beneficio de la dieta baja en proteínas para los pacientes. La diálisis seinicia generalmente cuando la FG es inferior a 7 ml/min. De esta forma, un paciente conuna FG de 45 ml/min que pierde 12 ml/min al año (1 ml/min/mes) requeriría diálisis enaproximadamente unos 3 años. En comparación, en el caso de una dieta baja en proteínas,la diálisis sería necesaria en 12 años –es decir, un retraso en la necesidad de tratamientosustitutivo de 9 años– si el ritmo de pérdida de la FG disminuyera en un 75% a 3ml/min/año (0,25 ml/min/mes). Este beneficio teórico podría ser incluso mayor si eltratamiento comenzara precozmente en el transcurso de la enfermedad, cuando la tirareactiva para proteínas fuera positiva pero la FG estuviera aún en el rango normal.

Eficacia del tratamiento antihipertensivo

La hipertensión es un factor de riesgo para un peor pronóstico en casi cualquier forma de

enfermedad renal crónica, además del devastador efecto que ejerce sobre el sistemacardiovascular. Esta observación aislada, no obstante, no prueba que la hipertensión acelerela progresión, ya que la elevación de la presión arterial puede ser también un marcador deenfermedad renal más grave.

Varios grandes ensayos clínicos han observado la eficacia del tratamiento antihipertensivoen la disminución del ritmo de progresión de la enfermedad renal crónica en pacientes no

diabéticos. El estudio MDRD, mencionado previamente, analizaba también el tema delcontrol agresivo frente al convencional de la presión arterial y la progresión de laenfermedad renal. El tratamiento más agresivo no se asoció a un beneficio aparente enpacientes con una tasa de excreción de proteínas de menos de 1 g/día; en pacientes con 1 a3 g/día de proteinuria se mostró un beneficio modesto, y en el grupo con proteinuriasuperior a 3 g/día se registró una sustancial demora, estadísticamente significativa, en ladisminución de la FG. Se han realizado varios ensayos clínicos amplios para demostrar unbeneficio potencial preferente de los IECA sobre otros regímenes antihipertensivos. LosIECA probados en estos estudios fueron el benazepril y el ramipril. Virtualmente, en todoslos subgrupos de enfermedades renales tratados se apreciaron los efectos beneficiosos de losIECA en los objetivos elegidos; se apreciaron excepciones notables en pacientes conenfermedad renal poliquística y en los que presentaban una proteinuria inferior a 1 g/día. Seencontró una falta de protección renal en un gran ensayo clínico que utilizó antagonistas delos canales del calcio dihidropiridínicos como tratamiento antihipertensivo. Variosmetaanálisis aportan asimismo pruebas adicionales en apoyo de la superioridad de los IECApara retrasar la progresión de la enfermedad renal.

Hay que recalcar que el objetivo renal primario del tratamiento en este contexto podríaser también disminuir la presión intraglomerular más que la presión sistémica. Esto haconducido al tratamiento incluso de pacientes que son normotensos. La figura 10-8 muestralos resultados de un pequeño estudio de pacientes normotensos con DMID que teníanmicroalbuminuria. Los pacientes fueron tratados con captopril (un IECA) o placebo yseguidos durante 4 años. La excreción de albúmina descendió en el grupo de captopril, yninguno de los 21 pacientes progresó a proteinuria manifiesta, con tira reactiva positiva. Encomparación, la excreción de albúmina aumentó en el grupo placebo y progresó en el 30%.Cabe decir que había poca diferencia en la presión arterial sistémica entre los dos grupos, loque sugiere que el efecto primario del captopril fue en el riñón.

FIGURA 10-8. Efecto de 4 años de tratamiento con captopril (un inhibidor de la enzima de conversión de laangiotensina) o placebo en la excreción de albúmina en diabéticos normotensos con microalbuminuria. El captopril disminuyóla excreción de albúmina y ningún paciente progresó a proteinuria franca con tira reactiva positiva. En comparación, laexcreción de albúmina aumentó y se produjo progresión en 7 de 23 pacientes en el grupo placebo.

FIGURA 10-9. Efecto de la administración de placebo o captopril a pacientes con diabetes tipo 1 con proteinuriafranca y una concentración de creatinina plasmática igual o superior a 1,5 mg/dl. La probabilidad de duplicar la concentraciónde creatinina plasmática (Crp) disminuyó en más de un 50% en el grupo con captopril. (Datos de Lewis EJ, Hunsicker LG,Bain RP, et al. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med.1993;329:1456.)

En la figura 10-9 se muestran los resultados de un gran ensayo clínico en nefropatíadiabética. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir captopril o placebo, y a los pacientesdel grupo placebo se les suministraron otros fármacos antihipertensivos cuando fuenecesario. Ambos regímenes disminuyeron la presión arterial al mismo grado, pero el ritmode progresión de la lesión renal se redujo en aproximadamente un 50% en el grupo concaptopril.

Varios estudios también han explorado la cuestión de IECA frente a los bloqueantes delos receptores de la angiotensina II. Estos estudios mostraron un efecto beneficiosoequivalente sobre la proteinuria y en el descenso de la FG. Sin embargo, la combinación deIECA y bloqueantes de los receptores de la angiotensina II en algunos estudios ofrecía lamáxima protección y el mayor efecto antiproteinúrico.

Todos estos estudios realizados en humanos son extraordinariamente costosos; los fondospúblicos a disposición de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) a menudo son escasos,y muchos de ellos son patrocinados y financiados en su totalidad por los fabricantes de losfármacos. Así pues, estos estudios pueden resultar defectuosos, pues a veces carecen de unacomparación directa con competidores (p. ej., IECA frente a antagonistas de los receptores

de la angiotensina) y acaban elogiando las virtudes del fármaco nuevo y más caro sobreotras alternativas viejas, aunque también muy efectivas y más baratas. Esto suscitapreocupaciones no sólo de carácter científico, sino a menudo también ético.

Reducción en la excreción de proteínas

La disminución en la excreción de proteínas en la figura 10-8 podría tener másimplicaciones generales para evaluar la eficacia de cualquier tratamiento en particular y denuevos fármacos potenciales en la enfermedad renal crónica. Estudios en animales ymodelos matemáticos de permeabilidad macromolecular sugieren que la filtración deproteínas a través de defectos selectivos en tamaño en una pared capilar glomerularanormalmente permeable varía directamente con la fracción del FG que filtra a través delanormal o extenso sistema de poros, y esta fracción, a su vez, es una función directa de lapresión capilar glomerular. De este modo, una reducción en la excreción de proteínas contratamiento antihipertensivo en humanos podría reflejar, al menos en parte, una reduccióndeseada en la presión intraglomerular.

Estas observaciones han conducido a la hipótesis de que la probabilidad de un beneficio alargo plazo puede establecerse mediante la determinación de los cambios en la excreción deproteínas, que se ha podido observar como un marcador indirecto de progresión. Enparticular, un descenso en la excreción de proteínas a corto plazo podría asociarse a unmejor pronóstico renal sobre períodos más prolongados de tiempo.

Seguidamente se resumen los resultados de muchos estudios en enfermedad renal crónica,la mayoría de los cuales se efectuaron en pacientes con nefropatía diabética:

Los IECA y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II reducen casiuniformemente la excreción de proteínas. Los únicos fármacos distintos que parecenser tan efectivos son los antagonistas de los canales del calcio no dihidropiridínicos: eldiltiazem y el verapamilo. También parece existir beneficio en el uso combinado de unIECA y un antagonista de los receptores de la angiotensina sobre el tratamientoindividual con estos fármacos.

Los diuréticos y los β-bloqueantes beta disponen de una actividad antiproteinú-ricamenos predecible. Usualmente tienen escaso o nulo efecto sobre la excreción deproteínas (v. fig 10-9), aunque algunos estudios han comprobado una respuesta similara los IECA.

Los antagonistas de los canales del calcio dihidropiridínicos, como el nifedipino,pueden o no tener efecto, o podrían aumentar la excreción de proteínas.

¿Qué acciones podría tener el nifedipino en la resistencia arteriolarglomerular para permitir aumentar la excreción de proteínas a pesar de unareducción en la presión arterial sistémica?

DISCUSIÓN DEL

CASO CLÍNICO

Estudios experimentales y muchos grandes ensayos clínicos realizados en pacientes conenfermedad renal o nefropatía diabética han alterado en gran medida nuestra aproximaciónal paciente con enfermedad renal crónica progresiva. En el pasado, el tratamiento sóloapuntaba a la enfermedad renal subyacente; ahora, la terapia también se dirige a loscaracterísticos cambios secundarios hemodinámicos, estructurales y metabólicos que seproducen. Estas adaptaciones son independientes de la enfermedad; por tanto, la restricciónproteica de la dieta y algunas modalidades terapéuticas, como la administración de un IECAy/o un antagonista de los receptores de la angiotensina II, podrían ser ampliamenteefectivas, incluso aunque la enfermedad subyacente no pueda tratarse efectivamente.

Grandes ensayos clínicos han demostrado la eficacia de esta aproximación. Muchosclínicos ya recomiendan al tratamiento con un IECA y una modesta restricción de la ingestaproteica a pacientes con evidencia de enfermedad progresiva, como los pacientes condiabetes tipo 1 con proteinuria manifiesta. Algunos médicos también iniciarán tratamientoen la DMID cuando hay microalbuminuria persistente, ya que éste es el signo clínico másprecoz de la nefropatía diabética. Lamentablemente, también hay muchos pacientes conenfermedad renal crónica o nefropatía diabética que no reciben este tipo de tratamientodebido a una pobre comprensión o a la completa ignorancia de los principiosfisiopatológicos básicos por parte de los profesionales sanitarios.

Uno de los objetivos fundamentales del tratamiento en este contexto es disminuir lapresión intraglomerular, que podría estar elevada independientemente de la presiónsistémica. De este modo, no existe el requerimiento de que un paciente tenga hipertensiónsistémica para iniciar tratamiento con un IECA, un bloqueante de los receptores de laangiotensina II, o un antagonista de los canales del calcio no dihidropiridínicos. Aunqueactualmente no puede determinarse o estimarse la presión intraglomerular en pacientes, lareducción en la excreción de proteínas es, muy probablemente, un reflejo de la respuestaintrarrenal deseada y actualmente se utiliza como un marcador indirecto de lesión renalprogresiva.

El caso clínico presentado al inicio del capítulo representa otro escenario en el que losfactores secundarios son probablemente importantes y en el que un IECA y una dieta bajaen proteínas podrían ser beneficiosos. Aunque la paciente tenga una enfermedad glomerularprimaria, una nefropatía IgA, la elevación lentamente progresiva de la concentración decreatinina plasmática y el aumento de la proteinuria se están produciendo en un momentoen que el sedimento urinario benigno sugiere que existe poca inflamación glomerular activa.

RESPUESTAS

1 El aumento en la excreción de proteínas sugiere que la presiónintraglomerular ha aumentado a pesar de la caída de la presión sistémica.Esto podría deberse tanto a la dilatación de la arteriola glomerular aferente(que permitiría transmitir más presión sistémica al glomérulo) como a lavasoconstricción de la arteriola glomerular eferente. Los estudios en animalessugieren que la dilatación aferente es el principal efecto del nifedipino.

BIBLIOGRAFÍA

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11

INSUFICIENCIA RENALAGUDA

CASOCLÍNICO

Hombre de 68 años de edad ingresado para cirugía programada de un aneurisma aórticoabdominal infrarrenal. En las pruebas preoperatorias rutinarias de laboratorio se detectanitrógeno ureico en sangre (BUN) de 20 mg/dl, concentración de creatinina plasmática de1,4 mg/dl y análisis de orina normal. La cirugía se complica por períodos intermitentes dehipotensión, revertidos con la administración de líquido y de sangre. Durante elpostoperatorio, el paciente está hemodinámicamente estable pero se observa que la diuresises de sólo unos 10 ml/h.

A las 6 h de la cirugía los valores en sangre y orina son:

El sedimento urinario muestra muchos cilindros granulares marrones (como lodo). Se

inicia la administración intravenosa de furosemida (un diurético de asa), con lo que ladiuresis aumenta a 60-80 ml/h.

OBJETIVOS

Tras la lectura de este capítulo, usted conocerá cada uno de lossiguientes temas:

Por qué la estimación de la filtración glomerular es la primera pruebautilizada para determinar el grado de función renal.

Las principales causas de insuficiencia renal aguda y la aproximacióndiagnóstica utilizada para establecer un diagnóstico correcto,especialmente entre lesión prerrenal y necrosis tubular aguda.

La respuesta renal a un descenso de la perfusión renal y los distintostrastornos en los que la isquemia renal puede dar lugar a una reducciónde la filtración glomerular.

La patogenia de la necrosis tubular aguda postisquémica y tóxica.

Definición de insuficiencia renal

El término «insuficiencia renal» se aplica generalmente a un empeoramiento de la

filtración glomerular (FG). Dado que la FG es igual a la suma del filtrado de todas lanefronas funcionantes, la FG total (calculado a partir de la concentración de creatininaplasmática o el aclaramiento de creatinina) se considera un índice de la masa renalfuncional (cap. 1).

De este modo, un descenso en la FG en una lesión renal intrínseca normalmente refleja laprogresión del daño asociado a una reducción en el número de nefronas funcionantes. Sinembargo, la FG puede también reducirse y considerar que el paciente presenta unainsuficiencia renal si existe un descenso de la perfusión renal (lesión prerrenal) o si hayuna obstrucción en el flujo urinario posrenal en las pelvis renales, los uréteres, la vejiga o lauretra.

La FG es importante, ya que muchas toxinas potenciales son eliminadas principalmentepor él. Como resultado, un empeoramiento del daño renal se asocia con una retencióngradual de una serie de sustancias, algunas de las cuales son medidas rutinariamente (comoel BUN y la creatinina plasmática). Sin embargo, el BUN y la creatinina no son tóxicas perse, pero cualquier incremento en los valores séricos de estas sustancias se acompaña de laacumulación y toxicidad de moléculas urémicas desconocidas.

Hay que tener en cuenta que la retención de estas sustancias tóxicas explica muchos delos signos y síntomas asociados con la insuficiencia renal terminal. Ejemplos de estossíntomas urémicos incluyen pericarditis, alteración del estado mental y una neuropatíaperiférica (cap. 12). Además, es frecuente la excreción inadecuada de sodio y de potasio,que da lugar a hiperpotasemia y edema, respectivamente. En esta situación, la FG es

típicamente inferior a 15 ml/min (los valores normales están entre 90 y 125 ml/min).La pérdida de nefronas funcionantes también afecta a las funciones hormonales que

ejercen los riñones. Esto podría manifestarse clínicamente por enfermedad ósea (debido enparte al descenso en la producción de calcitriol) y anemia (debido principalmente a lareducción en la secreción de eritropoyetina; cap. 12.)

Enfermedad renal precoz

Además de reflejar la pérdida de masa renal funcionante, la FG reducida puede ser uno de

los únicos signos de una enfermedad renal leve a moderada, o incluso grave. Por ejemplo,un paciente con una FG de 40 ml/min (aproximadamente un 40% de lo normal) podría notener edema, concentraciones normales de sodio y potasio en plasma, y un hematócritonormal. La sola presencia de una concentración elevada de creatinina plasmática y,frecuentemente, un análisis de orina anormal podrían indicar la presencia de lesión renalsubyacente.

El equilibrio de sodio y de potasio se puede mantener (es decir, la excreciónurinaria equivale al ingreso) incluso en pacientes con una FG por debajo de 20ml/min. ¿Cómo pueden darse estas adaptaciones?

Por razones aún poco conocidas, las adaptaciones intrarrenales que permiten elmantenimiento de la homeostasis hidroelectrolítica son más probables en los casos deenfermedad renal crónica (de larga duración). Con una misma reducción de la FG, lospacientes con insuficiencia renal aguda son más proclives a desarrollar edema, hiponatremiae hiperpotasemia debido a la retención de sodio, agua y potasio, respectivamente. El gradode la ingesta, así como una reducida excreción, determinan la probabilidad de observarestos problemas.

Insuficiencia renal aguda

La definición de insuficiencia renal aguda es algo arbitraria. La definición más simple es

un aumento reciente (en el curso del pasado mes) de al menos 0,5 mg/dl en laconcentración de creatinina plasmática, o un incremento mayor del 50% sobre los valoresbasales de creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina calculado. Aunque un aumentode 0,5 mg/dl es un valor numéricamente pequeño, con frecuencia representa un grandescenso en la FG cuando la concentración de creatinina plasmática basal está por debajode 2 mg/dl (v. cap. 1 para la relación entre la FG y la concentración de creatininaplasmática).

En comparación, grandes incrementos en la concentración de creatinina plasmática (porencima de 1 mg/dl) representan relativamente pequeñas reducciones de la FG en pacientes

con enfermedad renal avanzada que empezaron con una FG bajo.

Considérese un paciente con enfermedad renal subyacente y unaconcentración de creatinina plasmática basal de 4 mg/dl, que representa una FG de20 ml/min. Asumiendo que no hay cambios en la secreción de creatinina, ¿cuál es lanueva FG aproximada si la concentración de creatinina plasmática alcanza los 6mg/dl el día después de la cirugía? ¿Cómo afecta a los resultados si la concentraciónde creatinina plasmática se mantiene en estos valores durante varios días?

Enfoque diagnóstico

Las causas de la insuficiencia renal aguda se dividen tradicionalmente en tres categorías:

prerrenal, intrínseca y posrenal (obstrucción), como se resume en la figura 11-1. La tabla11-1 proporciona una lista de las causas más frecuentes para cada una de estas categorías.La aproximación para establecer el diagnóstico correcto se revisa en el capítulo 8, y lascaracterísticas clínicas de alguno de los trastornos individuales se tratan en los capítulos 9 y13. Sin embargo, hay una secuencia de pasos que deberían seguirse, empezando con lahistoria clínica (incluido el momento de aparición del descenso de la función renal), laexploración física y un cuidadoso análisis de la orina.

FIGURA 11-1. Principales categorías de insuficiencia renal aguda. La categoría posrenal (etiologías obstructivas)debería diagnosticarse de forma temprana, ya que la etiología y el tratamiento son normalmente anatómicos. Entre el 40 y el50% de pacientes con insuficiencia renal aguda no hospitalizados presentan etiologías prerrenales. Una vez establecido eldaño renal intrínseco, alrededor del 75-80% de los casos son resultado de una necrosis tubular aguda (NTA),aproximadamente el 10% intersticial, y sólo entre el 5 y el 10% de los casos son el resultado de glomerulonefritis agudas ovasculitis.

Momento de aparición

En muchos pacientes con insuficiencia renal aguda se puede identificar la fecha del

comienzo del descenso de la función renal. Esto es particularmente cierto cuando elproblema se inicia en el hospital, ya que se obtienen a menudo mediciones rutinariasseriadas del BUN y de la creatinina plasmática. Supongamos, por ejemplo, que laconcentración de creatinina plasmática inició su ascenso el día 8. En este contexto, algúndaño se produjo ese mismo día (p. ej., un episodio de hipotensión, el inicio de untratamiento con un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina [ECA] o unfármaco antiinflamatorio no esteroideo, o la administración de un contraste radiológico), oel efecto acumulativo de una toxina se hizo aparente clínicamente (más a menudo en lanecrosis tubular aguda debida a un aminoglucósido).

Recientemente evaluamos a un paciente sano que tuvo una infección grave por herpes

zoster y había sido tratado con aciclovir, un fármaco que puede precipitarse en los túbulossi no se mantiene un flujo urinario adecuado. La concentración de creatinina plasmáticaempezó a subir rápidamente el día 11, sin que hubiese otra causa aparente aparte delaciclovir, aunque el paciente había tomado este fármaco durante 9 días. Una cuidadosarevisión de la historia reveló que los líquidos intravenosos se habían interrumpido el día 10.La ingesta oral y, por lo tanto, la diuresis disminuyeron durante los días siguientes, creando

un medio que favoreció la precipitación del aciclovir.

Exclusión de la obstrucción del tracto urinario

A menos que el diagnóstico sea claro a partir de la historia clínica o el análisis de orina,

siempre debería excluirse la obstrucción del tracto urinario, ya que es una causa deinsuficiencia renal aguda relativamente común y rápidamente reversible. En la obstrucciónuretral, debida a problemas prostáticos, puede palparse a menudo un aumento del tamañode la vejiga, y la introducción de una sonda en ella eliminará la obstrucción y mejorará lafunción renal.

La obstrucción en la vejiga o en los uréteres sólo puede detectarse por procedimientosradiológicos, como la ecografía. Esta técnica muestra la dilatación de la pelvis renal y loscálices debido a la lesión obstructiva.

Un paciente con insuficiencia renal aguda presenta una diuresis de 1.500ml/día. La diuresis relativamente normal, ¿excluye el diagnóstico de obstrucción deltracto urinario?

Análisis de orina

El análisis de orina podría mostrar hallazgos sugestivos de un tipo particular de lesión en

pacientes con insuficiencia renal aguda (v. tabla 8-3):

Hematíes (particularmente si presentan aspecto dismórfico), cilindros hemáticos yproteinuria son prácticamente diagnósticos de glomerulonefritis o vasculitis.

Leucocitos y cilindros leucocitarios –con o sin hematíes– son muy sugerentes denefritis intersticial aguda.

Una tira reactiva negativa para proteínas acompañada de una prueba positiva para elácido sulfosalicílico sugieren un riñón de mieloma, ya que las cadenas ligeras deinmunoglobulinas no se detectan mediante la tira reactiva.

Abundantes cilindros granulosos marrones (como lodo) con células epiteliales ycilindros de células epiteliales son muy sugestivos de necrosis tubular aguda; loshallazgos urinarios en este contexto representan detritus celulares y descamación.

El análisis de orina relativamente normal es típico en la lesión prerrenal, pero podríatambién darse en el 10 al 15% de casos de necrosis tubular aguda y con obstruccióndel tracto urinario.

Distinción entre lesión prerrenal y necrosis tubular aguda

Las diferentes causas de lesión prerrenal y de necrosis tubular aguda (NTA) son

responsables de aproximadamente el 75% de los casos de insuficiencia renal aguda. Ladistinción entre estos trastornos puede resultar difícil, ya que existe un continuum entre lagravedad y la duración de la perfusión renal reducida, que determina la aparición de lesióntubular. La mejor herramienta para distinguir entre lesión prerrenal y NTA es la respuesta alíquidos intravenosos. Una mejora en la función renal (en 1 o 2 días) con el retorno de laconcentración plasmática de creatinina a valores basales se considera diagnóstico de lesiónprerrenal, mientras que una elevación continua en la concentración de la creatininaplasmática sugiere una NTA.

Además, varios hallazgos en sangre y en orina podrían ser de gran ayuda (tabla 11-2).Estos hallazgos reflejan en su mayor parte la diferencia entre una función tubular intacta enla lesión prerrenal y un deterioro de la función tubular en la NTA.

Cociente BUN-creatinina en plasma

En la mayoría de pacientes con insuficiencia renal, el descenso de la FG causa unincremento proporcional tanto del BUN como de la creatinina en plasma. Comoconsecuencia, el cociente entre estos parámetros permanece entre 10 y 15:1, similar al quese observa en pacientes normales. La lesión prerrenal representa una excepción. Laisquemia renal se asocia con un incremento en la reabsorción proximal de sodio y agua quees mediada en parte por un incremento en la liberación de angiotensina II. La reabsorciónde agua incrementa la concentración de urea en el líquido tubular, conduciendo así a unaelevación equivalente en la reabsorción proximal de urea. El incremento en la reabsorciónde urea aumentará el BUN, de un modo desproporcionado a cualquier cambio en la FG,incrementando así el cociente BUN-creatinina en plasma.

Un cociente superior a 20:1 suele ser indicativo de lesión prerrenal en ausencia de una

dieta rica en proteínas, un incremento de rotura tisular o un sangrado gastrointestinal, todos

lo cuales incrementan el BUN independientemente de la FG. Un cociente normal, sinembargo, es menos útil. Es característico de la NTA, pero también podría observarse en lalesión prerrenal cuando la producción de urea se reduce por un descenso en la ingestaproteica o por una insuficiencia hepática.

Concentración urinaria de sodio y FENa

La retención de sodio es una respuesta apropiada a la isquemia renal y está parcialmentedeteriorada en la NTA. De este modo, la concentración de sodio en la orina estágeneralmente por debajo de 20 mEq/l en la lesión prerrenal, mientras que en la NTA superalos 40 mEq/l. Sin embargo, existe una apreciable superposición que se debe en parte a quela concentración de sodio en orina se ve influida por la proporción de agua y de sodioreabsorbidos.

El efecto confusor del transporte de agua puede ser eliminado e incrementar la exactituddel diagnóstico calculando la FENa, una medida directa de la reabsorción del sodiofiltrado. (La fórmula para calcular la FENa y las limitaciones de su uso se tratan en el cap.8.) Una FENa por debajo del 1% (indicativo de que más del 99% del sodio filtrado ha sidoreabsorbido) sugiere un lesión prerrenal, mientras que un valor por encima del 2% se debenormalmente a una NTA.

Osmolalidad urinaria

Una clara depleción de volumen es un estímulo potente para la liberación de la hormonaantidiurética (v. fig. 2-4). Esto debería dar lugar a una orina concentrada (osmolalidadsuperior a 500 mOsm/kg) cuando la función tubular está intacta, como en el lesiónprerrenal. En comparación, la capacidad de concentración se deteriora precozmente en laNTA, ya que las células medulares de la rama ascendente gruesa se encuentran entre lasprimeras células dañadas por la isquemia renal. Como resultado, la orina es relativamenteisosmótica con respecto al plasma en la NTA, con una osmolalidad entre 300 y 350mOsm/kg en la mayoría de los casos. Existe, sin embargo, una sustancial superposición, yaque sólo un valor elevado por encima de 500 mOsm/kg es de importancia diagnóstica.

Lesión prerrenal

Aunque la respuesta a un descenso en la perfusión renal ya se ha descrito, hay algunas

lecciones fisiopatológicas importantes que pueden aprenderse considerando tres de lascausas: el síndrome hepatorrenal, la estenosis bilateral de la arteria renal, particularmentedespués de la administración de un inhibidor de la ECA, y la administración de fármacosantiinflamatorios no esteroideos a sujetos susceptibles.

Síndrome hepatorrenal

Los cambios hemodinámicos que acompañan a la cirrosis hepática se tratan en el capítulo

4: la intensa vasodilatación esplácnica reduce la resistencia vascular sistémica y la presiónarterial. Al igual que en otras formas de depleción del volumen eficaz, en la cirrosishepática la hipotensión se asocia a una progresiva liberación de angiotensina II ynoradrenalina, causando un mayor grado de isquemia renal. Esto se manifiesta con unareducción gradual en la FG a medida que la lesión hepática se hace más grave.

El descenso de la FG en la cirrosis hepática está a menudo enmascarado por unareducción en la producción de urea (debido a la lesión hepática) y de creatinina (debidoprincipalmente a una pérdida de masa muscular). Como resultado, la concentración decreatinina plasmática podría permanecer en un rango «normal» de 1,0 a 1,2 mg/dl enpacientes con una FG inferior a 20 ml/min. La medición del aclaramiento de creatinina,aunque no muy exacta, debería detectar la reducción tanto de la producción de creatininacomo de la FG en este contexto.

E l síndrome hepatorrenal se define como una elevación de la concentración de lacreatinina plasmática progresiva e inexplicable de otro modo, en un paciente conenfermedad hepática avanzada. Aunque clínicamente podría parecer que esta alteraciónaparece de forma brusca en un paciente con función renal normal, el síndrome hepatorrenalrepresenta el estadio final de un proceso que gradualmente reduce el flujo sanguíneo renal yla FG.

En el síndrome hepatorrenal la supervivencia del paciente es extremadamente limitada, amenos que la función hepática mejore (como con un trasplante hepático). La mortalidad eneste contexto se debe a la encefalopatía hepática o al sangrado de varices más que a lainsuficiencia renal. La reperfusión del líquido ascítico del paciente en la vena yugularinterna a través de un shunt peritoneo-venoso puede expandir el volumen plasmático y, enmuchos casos, mejorar la función renal. No hay, sin embargo, efectos beneficiosos para lasupervivencia del paciente, ya que la insuficiencia hepática persiste.

Estenosis de la arteria renal e inhibidores de la ECA

El estrechamiento (estenosis) de la arteria renal se asocia a una reducción en la presión

arterial distal a la obstrucción. A pesar de esta caída en la presión de perfusión delglomérulo, la FG se puede mantener en un principio por la autorregulación (mecanismoque se considera en el cap. 1). Este fenómeno, representado en la figura 11-2, muestra quela FG se mantiene en perros normales cuando la presión de la arteria renal desciende de125 a 85 mmHg. La capacidad de autorregulación falla eventualmente y la FG comienza adescender cuando la presión de la arteria renal desciende a 70 mmHg.

La angiotensina II desempeña un importante papel en la autorregulación de la FG a travésde la constricción preferente de la arteriola eferente glomerular, manteniendo de este modola presión intraglomerular. Sin embargo, si el efecto de la angiotensina II se bloquea

mediante un antagonista de ésta o su producción disminuye por la administración de uninhibidor de la ECA, la reducción de la FG comienza a una presión más elevada y es máspronunciada (v. fig. 11-2).

FIGURA 11-2. Efecto de la reducción de la presión en la arteria renal (desde un valor basal de aproximadamente 125mmHg) en la filtración glomerular (FG) en perros normales (cuadrados) y en perros pretratados con un antagonista de laangiotensina II (círculos). La autorregulación de la FG se mantuvo en perros normales hasta que la presión de la arteria renaldescendió a 70 mmHg. El bloqueo del efecto de la angiotensina II conduce a una caída en la FG más temprana e intensa, lo queindica un papel importante de la angiotensina II en la autorregulación de la FG.

Los pacientes con un estrechamiento mayor del 75% en una o en ambas arterias renalesson a menudo hipertensos, ya que la angiotensina II formada en el riñón durante larespuesta de la autorregulación también puede entrar en la circulación sistémica e inducirvasoconstricción. En este contexto, un inhibidor de la ECA revertirá parcial ocompletamente la hipertensión; sin embargo, tenderá a empeorar la autorregulación,reduciendo de este modo la FG.

Este efecto no incrementará significativamente la concentración de creatinina plasmáticaen pacientes con lesión unilateral, ya que la filtración se mantendrá en el riñóncontralateral no estenótico. Sin embargo, puede producirse una insuficiencia renal agudo enalgunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis unilateral en unsolo riñón.

Se debe recalcar que, aunque el riesgo es mayor con un inhibidor de la ECA, cualquieragente antihipertensivo puede provocar una inuficiencia renal aguda si la estenosis es grave.Como se muestra en la figura 11-2, la capacidad para autorregular la FG en perros normalesse produce sobre un cierto rango de presiones de perfusión renal; la reducción de la presiónpor debajo de este nivel reducirá la FG incluso en presencia de angiotensina II.

Antiinflamatorios no esteroideos

La depleción del volumen eficaz por cualquier causa conlleva una secreción aumentada

de angiotensina II y de noradrenalina, sustancias ambas que son potentes vasoconstrictoresrenales. La angiotensina II y la noradrenalina también estimulan la producción renal deprostaglandinas vasodilatadoras, particularmente de la prostaciclina y la prostaglandina(PG) E2 por el glomérulo. Como resultado de estas interacciones hormonales, generalmentese previene la excesiva vasoconstricción (con las consecuentes reducciones en el flujoplasmático renal y en la FG).

Esta relación tiene importancia clínica debido al amplio uso de fármacos antiinflamatoriosno esteroideos (AINE), que reducen la síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición dela enzima ciclooxigenasa. Los AINE tienen poco efecto en la función renal de sujetosnormales en los cuales la angiotensina II, la noradrenalina y la producción renal deprostaglandinas son relativamente bajas. Sin embargo, los AINE pueden provocar unainuficiencia renal aguda cuando son administrados a pacientes con depleción de volumenverdadera (como con tratamiento diurético), insuficiencia cardíaca congestiva o cirrosishepática. En estos cuadros se produce una exagerada vasoconstricción renal, ya que larespuesta compensatoria de las prostaglandinas a la liberación aumentada de angiotensina IIy de noradrenalina se encuentra bloqueada. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 presentan menos efectos secundarios gastrointestinales, pero las consecuencias en lahemodinámica renal y en la función renal son similares a las de los tradicionales AINE. Porlo tanto, estos fármacos deberían también evitarse en pacientes con insuficiencia renal,depleción de volumen, insuficiencia cardíaca congestiva o cirrosis hepática.

Necrosis tubular aguda

Existen dos tipos principales de NTA: postisquémica y tóxica (tabla 11-1).

Independientemente de los mecanismos, la NTA se asocia a dos cambios histológicosprincipales y glomérulos normales:

Necrosis tubular con denudación de las células epiteliales; la lesión tubular tiende aser más prominente en los túbulos proximales y en la rama ascendente gruesa del asade Henle.

Oclusión de las luces tubulares por el detritus celular y cilindros y, en la hemólisis orabdomiólisis, por la precipitación de pigmentos hemo.

En la actualidad se asume que mecanismos complejos que implican la vasculatura y elepitelio tubular renal convergen en la NTA isquémica para causar la drástica reducción dela FG, que es la característica fundamental de esta lesión (10% de la FG normal). Lasfiguras 11-3 y 11-4 resumen los principales acontecimientos que contribuyen a la lesiónrenal. Además, la anatomía de la nefrona contribuye a que ciertos segmentos tubulares sean

más susceptibles al daño isquémico. Aunque los riñones reciben el 20% del gasto cardíaco,la médula renal normalmente funciona al borde de la hipoxia, debido en parte a la elevadaactividad metabólica necesaria para los procesos de transporte y al reducido flujo sanguíneode este segmento. La configuración en horquilla de los vasa recta (esencial para elfuncionamiento normal del mecanismo contracorriente) conduce al inter-cambio de oxígenoentre la sangre rica en oxígeno, que abandona la corteza y entra en el asa capilardescendente, y la sangre pobre en oxígeno, que drena la médula interna, en el asa capilarascendente (fig. 11-3). El efecto neto es que la PO2 que baña las células de la ramaascendente gruesa del asa de Henle es de sólo 10-20 mmHg. Por lo tanto, podría esperarseque las células tubulares en la médula sean mucho más susceptibles al daño isquémico.Estudios en animales y humanos sugieren que, en muchos casos de NTA postisquémica, hayuna lesión preferente de la rama ascendente gruesa y del segmento terminal del túbuloproximal que finaliza en la médula externa.

Patogenia

Lesiones vasculares. En la lesión isquémica aguda existe una pérdida de laautorregulación renal y un paradójico incremento de la vasoconstricción comoconsecuencia de un incremento en la concentración de calcio citosólico y mitocondrial. Lacongestión de la médula externa es otro hallazgo importante en la isquemia renal aguda quepodría contribuir a empeorar la hipoxia. El daño endotelial debido al incremento del estrésoxidativo, también parece desempeñar un papel, y el daño oxidativo podría dar lugar a undescenso en la óxido nítrico sintasa de la célula endotelial (NOSe) y en las prostaglandinasvasodilatadoras.

Lesiones tubulares. Cómo las lesiones tubulares en la NTA de origen isquémicomedian la disminución de la FG es algo que no se sabe del todo, pero implica numerososmecanismos (v. figs. 11-3 a 11-5). Diferentes estudios han demostrado la presencia demembranas con borde en cepillo proximales y células epiteliales viables en la orina. En lalesión isquémica, las anormalidades del citoesqueleto provocan una translocación de laNa+-K+-ATPasa desde la membrana basolateral a la apical. Esta pérdida del transporte desodio vectorial podría explicar el descenso de la reabsorción de sodio tubular que se da enesta enfermedad. La activación inducida por hipoxia de cisteín-proteasas, como la calpaína,podría desempeñar un papel en la translocación de la Na+-K+-ATPasa. Además, laacumulación de detritus celulares provoca obstrucción tubular y el hallazgo de túbulosdilatados en la biopsia renal. La elevación resultante de la presión tubular intraluminalpuede romper las uniones densas entre las células epiteliales y la adhesión mediada porintegrinas, causando reflujo del ultrafiltrado glomerular a la circulación. El descenso de lareabsorción en el túbulo proximal del cloruro sódico como resultado de estos procesos hará

que llegue más cantidad a la mácula densa, activando así la retroalimentaciónglomerulotubular para reducir la FG. Ya que la arteriola aferente se vasoconstriñe en lalesión isquémica, esto podría ser suficiente para explicar la baja FG.

FIGURA 11-3. Desarrollo de hipoxia (con una PO2 en el tejido por debajo de 10 mmHg) en la médula renal debido alintercambio de oxígeno entre las ramas descendentes y ascendentes de los vasa recta (líneas rectas) y el consumo de oxígenopor las células de la médula (líneas curvas).

FIGURA 11-4. Tras isquemia y reperfusión, en los túbulos proximales se producen cambios morfológicos queincluyen pérdida de polaridad, pérdida del borde en cepillo, pérdida de la barrera de las uniones densas y redistribución deintegrinas y la Na+-K+-ATPasa a la superficie apical. El calcio y las especies reactivas del oxígeno podrían tambiéndesempeñar un papel en estos cambios morfológicos, además de en la posterior muerte celular, ya sea por necrosis o porapoptosis. Tanto las células viables como las inviables son arrojadas a la luz tubular, con la consecuente formación decilindros y obstrucción luminal que provoca el reflujo de líquido tubular, que contribuye a la reducción de la filtraciónglomerular.

FIGURA 11-5. Procesos vasculares y tubulares que conducen a una reducción de la filtración glomerular (FG) en lanecrosis tubular aguda (NTA) de origen isquémico. NOSe, óxido nítrico sintasa endotelial; UD, uniones densas.

Inflamación. La hipoxia induce la liberación de citocinas inflamatorias, incluyendo elTNF-α y la interleucina-18, lo que provoca un incremento en la adhesión de neutrófilos yun aumento de los radicales libres de oxígeno. La NOS inducible es inducida por laisquemia, lo que conduce a un incremento de los valores de NO, y la reacción del NO conlos radicales de oxígeno produce peroxinitrito, que causa lesión tubular.

En algunas nefronas la lesión celular es suficientemente grave como paraimpedir la reabsorción de sodio, pero no lo bastante como para inducir reflujo.¿Cómo podría una reducida reabsorción de cloruro sódico en el túbulo proximal y enel asa de Henle contribuir a un descenso en la FG en la NTA? Considere losmecanismos por los que normalmente se regula la FG.

Tratamiento y prevención

Aunque es a menudo posible identificar pacientes con riesgo de desarrollar NTA y se handescrito importantes avances en la comprensión de su patogenia, las estrategias terapéuticasefectivas siguen siendo difíciles de encontrar. Las medidas de soporte con diálisis y lacorrección en los cambios metabólicos y electrolíticos siguen siendo los puntos másimportantes del tratamiento. Se han utilizado numerosas estrategias, pero no han sidoefectivas en pacientes con NTA de origen isquémico (aunque varias han demostrado sereficaces en modelos animales). Estas estrategias poco exitosas incluyen: a) diuréticos de asapara inhibir las demandas metabólicas y promover la preservación celular; b) diuresisforzada para eliminar los detritus celulares, y c) péptido natriurético auricular (PNA),

manitol, dopamina y antagonistas de los canales del calcio para modular la hemodinámicarenal.

Necrosis tubular aguda inducida por aminoglucósidos

Las causas principales de NTA por nefrotóxicos se enumeran en la tabla 11-1.

Probablemente la más frecuente y la mejor comprendida patogénicamente es la insuficienciarenal que puede derivarse de la administración prolongada de amino-glucósidos como lagentamicina o la tobramicina. Por ejemplo, se ha estimado que se produce una elevación dela creatinina plasmática de más de 0,5 a 1 mg/dl en el 10-20% de pacientes tratados conestos fármacos. La NTA puede darse incluso si las concentraciones plasmáticas del fármacoson estrechamente controladas, aunque el riesgo es claramente mayor en los pacientes quealcanzan concentraciones pico elevadas del fármaco.

Patogenia

Los aminoglucósidos son filtrados libremente a través del glomérulo; la mayoría delfármaco es posteriormente excretado, pero una pequeña cantidad es captada y almacenadaen las células tubulares, especialmente en las del túbulo proximal. Estudios experimentalessugieren que la acumulación intracelular de aminoglucósido permanece hasta unas 4-6semanas después de que la terapia ha sido interrumpida.

El número de grupos amino catiónicos (NH3+) por molécula parece ser un importante

determinante en la nefrotoxicidad. La neomicina (seis por molécula), la gentamicina (cinco)y la tobramicina (cinco) producen la mayoría de las lesiones renales; la estreptomicina(tres) es la que menos.

El papel de la carga molecular parece estar relacionado con la unión del fármacocatiónico a receptores en las membranas apicales y subcelulares. En la membrana apical, elaminoglucósido podría unirse a fosfolípidos aniónicos, con lo cual se promovería la entradadel fármaco en la célula tubular. En el interior de la célula, el aminoglucósido se acumulaen los lisosomas, un efecto que también podría depender de la carga. La inhibición de lasfunciones lisosomales (como el descenso en la síntesis de las enzimas proteolíticascatepsina B y catepsina L) podría ser responsable entonces del daño celular asociado.

La probabilidad de desarrollar insuficiencia renal depende de la dosis y de la duración deltratamiento. La concentración de creatinina plasmática no suele empezar a aumentar hastaque el aminoglucósido ha sido administrado durante al menos 7 días en pacientes que porotra parte están bien. Sin embargo, el período de latencia podría disminuir a tan sólo 2 díassi hay una isquemia renal simultánea (debido a depleción de volumen o hipotensión) osepsis con endotoxemia.

Prevención

El cuidadoso control de las concentraciones del fármaco y la minimización de la duracióndel tratamiento farmacológico son, a día de hoy, los principales métodos empleados parareducir la incidencia de nefrotoxicidad por aminoglucósidos. Estudios experimentales yestudios preliminares realizados en humanos sugieren que la nefrotoxicidad poraminoglucósido puede minimizarse administrando la dosis completa una vez al día (4 mg/kgen un estudio) más que en tres dosis divididas (1,33 mg/kg cada una). El tratamiento conuna dosis diaria produce un pico muy alto en las concentraciones plasmáticas y urinarias;esta última excede la capacidad reabsortiva del túbulo proximal, por lo que la mayor partedel fármaco es excretada sin captación por las células tubulares. En contraste, lareabsorción no se satura con el tratamiento con dosis divididas y el fármaco captado por lascélulas proximales es mucho mayor a lo largo del día.

Nefropatía por contraste

Ésta es una forma frecuente, y a menudo prevenible, de lesión tubular tóxica, ya que es la

única circunstancia clínica donde el tiempo exacto de exposición se conoce con antelación.El desarrollo de la nefropatía por contraste en pacientes hospitalizados se asocia a unincremento de la morbilidad y de la mortalidad.

Patogenia

Se cree que el mecanismo lesional es una combinación de los efectos vasoconstrictoresdirectos del agente de contraste con la toxicidad tubular mediada por la generación deradicales libres. Los factores de riesgo para desarrollar una nefropatía por contrasteincluyen la existencia de una insuficiencia renal previa, especialmente si es consecuencia dela nefropatía diabética, insuficiencia cardíaca avanzada u otra causa de reducción de laperfusión renal (como la hipovolemia), dosis total alta de contraste y un mieloma múltiplesubyacente.

Prevención

El mejor tratamiento para la insuficiencia renal inducida por contraste es la prevención.El riesgo puede reducirse mediante el uso de menores dosis de contraste, el uso de agentes«isoosmolares», evitar estudios repetitivos poco espaciados, evitar la depleción de volumen,los fármacos antiinflamatorios no esteroideos y la administración de suero fisiológicointravenoso con beneficio potencial del uso del antioxidante acetilcisteína.

Curso clínico

La NTA postisquémica o nefrotóxica se asocia a una elevación progresiva en la

concentración de la creatinina plasmática, que podría estabilizarse si la lesión no es grave ypodría continuar aumentando hasta que fuera necesaria la diálisis. La insuficiencia renaltípicamente comienza el día del daño con hipotensión o de la administración de uncontraste radiológico; en comparación, el inicio se retrasa con el tratamiento conaminoglucósidos.

El incremento en la concentración de creatinina plasmática es generalmente superior a 0,5mg/dl/día en pacientes con NTA. El rango máximo si no hay cambios sustanciales en la FGes de aproximadamente 2,5 mg/dl/día.

La recuperación requiere normalmente la regeneración de las células tubulares, mediadaen parte por la activación de genes de respuesta al crecimiento y la liberación de factores decrecimiento. El proceso de recuperación puede acelerarse en animales de experimentación;como ejemplos, la administración de factor de crecimiento similar a la insulina-I o de factorde crecimiento epidérmico puede aumentar la regeneración tubular y el rango de mejoría dela función renal. La aplicabilidad de estas observaciones a los humanos es dudosa, ya quelos factores de crecimiento no están disponibles clínicamente.

Asumiendo que la causa del daño ha sido eliminada o corregida, la FG aumenta y, comoresultado del incremento de la carga de creatinina filtrada, la concentración de creatininaplasmática comienza a descender en 3 a 21 días. El intervalo es más corto si el daño es levey autolimitado o más largo si el daño es más grave y persistente. Por ejemplo, pacientes coninfección continuada pueden tener episodios recurrentes de isquemia renal e insuficienciarenal prolongada, mientras que pacientes con una nefropatía por contraste sincomplicaciones típicamente muestran un pico de concentraciones de creatinina a los 3-5días y entonces comienzan a mejorar.

La recuperación de la función renal está precedida a menudo por un progresivoincremento en la diuresis, que es un indicador del aumento del número de nefronasfuncionantes. La mayoría de pacientes vuelve a sus valores basales de creatinina, aunquepodría observarse sólo una recuperación parcial cuando el episodio de NTA dura más de 6-8 semanas.

DISCUSIÓN DELCASO CLÍNICO

El paciente del caso presentado al principio del capítulo tenía un descenso en la diuresisy una elevación de la concentración de BUN y de creatinina tras cirugía mayor abdominal,que se complicó por episodios de hipotensión. El diagnóstico diferencial en este caso eslesión prerrenal frente a NTA. El análisis de orina, la elevada concentración de sodio enorina, la alta FENa y la osmolalidad urinaria de 320 mOsm/kg son todos datos compatiblescon una NTA.

La elevación de 1,1 mg/dl en la concentración plasmática de creatinina que se produjo deforma rápida después de la cirugía sugiere que el descenso de la FG es relativamente grave.

Por ello, es probable que la gran mayoría de la nefronas estuvieran funcionandodefectuosamente o no funcionaran en el momento en que se obtuvieron las pruebas delaboratorio.

Ya que el paciente consulta en las primeras pocas horas después del inicio del cuadro deNTA postisquémica, se le administra furosemida (un diurético de asa) en un intento deincrementar la diuresis. Aunque esto hará que el manejo de líquidos del paciente sea mássencillo, no hay pruebas de que la administración de diuréticos cambie el curso de larecuperación. Los pacientes que son oligúricos (400 ml de orina al día) han padecido unadaño más grave y tienen peor pronóstico que los pacientes no oligúricos. El incremento deexcreción urinaria con el uso de diuréticos no varía el pronóstico. La recuperaciónespontánea (o incremento) de la diuresis precede con frecuencia a la mejoría de la FG y a lareducción de la creatinina sérica.

RESPUESTAS

1 El equilibrio del sodio puede mantenerse cuando la FG cae por debajo delrango de reabsorción tubular. Si, por ejemplo, la excreción fraccionada desodio (FENa) es del 0,6% con una FG normal, la excreción de sodiopermanecerá constante a una FG que sea el 20% de lo normal si la FENaaumenta 5 veces al 3%. Un incremento en el PNA, un descenso en laactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la natriuresis porpresión debido a la hipertensión inducida por la expansión de volumenpodrían contribuir al descenso en la reabsorción de sodio. (Estos sistemashormonales se tratan en el cap. 2.)

Por otro lado, el equilibrio de potasio se mantiene por el incremento desecreción de este ión en el túbulo colector. Este proceso se estimula por elaumento en la concentración plasmática de potasio y por la aldosterona (cap.7). Téngase en cuenta que el rango de aldosterona liberada no puedepredecirse en el daño renal, ya que tenderá a estar suprimida por la expansiónde volumen y aumentada por la hiperpotasemia.

2 La relación entre la concentración plasmática de creatinina y la FG puedepredecirse solamente en el estado de equilibrio cuando la producción decreatinina y la excreción sean iguales y la concentración de creatininaplasmática sea estable. La FG no puede predecirse el día después de laoperación, ya que no se sabe si el paciente está en una situación deequilibrio. Por ejemplo, la FG podría ser inferior a 5 ml/min y la concentraciónde creatinina en plasma continuar aumentando cada día porque la excreciónpermanece por debajo de la tasa de producción.

Sin embargo, si la concentración de creatinina plasmática no varíadurante varios días, entonces existe un estado de equilibrio. En este contexto, elproducto de la FG y la concentración de creatinina plasmática debería serconstante. Este producto refleja la cantidad de creatinina filtrada y excretada,que, en una situación de equilibrio, es igual a la cantidad relativamenteconstante de creatinina producida. Así:

3 En la obstrucción, como en otras enfermedades renales, la diuresis es igual ala diferencia entre la FG y la reabsorción tubular. La obstrucción completacausa la ausencia de diuresis, pero la excreción no es predecible en pacientescon obstrucción parcial. Aunque la FG podría estar intensamente reducido, la

reabsorción tubular también podría estar disminuida debido tanto a lasadaptaciones descritas en la respuesta a la pregunta 1 como al daño tubularinducido por la elevada presión intratubular. De este modo, una diuresis de1.500 ml/día no excluye la presencia de una obstrucción parcial del tractourinario.

4 La reducción de la reabsorción de cloruro sódico en el túbulo proximal y elasa de Henle incrementará el suministro de cloruro sódico a la mácula densa.Esto activará el sistema de retroalimentación glomerulotubular (cap. 1), elcual reducirá la tasa de filtración de la nefrona hasta que el suministro a lamácula densa haya vuelto a valores normales. Si este descensocompensatorio de la FG no ocurriera, la capacidad reabsortiva del túbulodistal y colector podría ser sobrepasada, provocando pérdidas de sodio yagua potencialmente fatales. De este modo, algunos investigadores hanllamado a la NTA «éxito renal agudo», ya que las hemodinámicas sistémicasestán preservadas.

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12

SIGNOS Y SÍNTOMASDE LA INSUFICIENCIA RENALCRÓNICA

CASOCLÍNICO

Mujer de 34 años de edad con diabetes mellitus insulinodependiente durante 23 años.Ha desarrollado varias complicaciones diabéticas microvasculares, entre ellas retinopatía,neuropatía periférica y nefropatía. La proteinuria se apreció por primera vez hace 7 años,cuando una tira reactiva para proteínas fue positiva en un análisis de orina de rutina. Desdeese momento la excreción de proteínas ha aumentado progresivamente a 5,6 g/día y suconcentración de creatinina plasmática ha aumentado de 1,0 a 7,3 mg/dl. Ahora se queja deaumento de fatiga pero su apetito es bueno. Sus medicaciones incluyen insulina, undiurético y un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina, así como carbonatode calcio como captor de fósforo.

La exploración física muestra una mujer de buen aspecto, ligeramente pálida, sin aparentesituación de urgencia aguda. Los hallazgos positivos son una presión arterial de 150/90mmHg, disminución de la agudeza visual bilateral, con evidencia de microaneurismas yexudados en el examen del fondo de ojo, un edema periférico 2+ (moderado) que seextiende a la mitad de la pierna, y un descenso de la sensación de vibración y de los reflejostendinosos profundos.

Los datos de laboratorio revelan los siguientes parámetros:

OBJETIVOS

Tras la lectura de este capítulo, usted conocerá cada uno de lossiguientes temas:

Los mecanismos diferentes por los que podrían producirse los síntomasurémicos.

Los factores que contribuyen a la hipertensión. El papel de la hormona paratiroidea y la vitamina D en la regulaciónnormal del equilibrio de calcio y de fosfato.

Las alteraciones del metabolismo mineral que se producen en laenfermedad renal crónica y cómo conducen a la enfermedad ósea.

La importancia del déficit de eritropoyetina en el desarrollo de anemia y lasimplicaciones terapéuticas del reemplazo con eritropoyetina.

Los principios básicos de difusión y ultrafiltración del tratamiento condiálisis en la enfermedad renal terminal.

Patogenia de la uremia

A medida que la disfunción renal se hace más grave empieza a aparecer una serie de

signos y síntomas. En la tabla 12-1 se incluye una lista parcial de las complicaciones másfrecuentes, que muestra que virtualmente cada sistema del organismo podría estar afectado.Estos signos y síntomas se conocen conjuntamente como «estado urémico» o simplemente«uremia».

La patogenia de los distintos síntomas urémicos se comprende en un grado variable. Sinembargo, en general están implicados tres mecanismos principales: la disminución de laexcreción de electrolitos y agua, la reducción de la excreción de solutos orgánicos (tambiéndenominados toxinas urémicas) y la disminución de la síntesis de hormonal renal.

En este capítulo se revisan brevemente estos mecanismos y luego se tratan con mayordetalle tres complicaciones urémicas de fisiopatología bien conocida: la osteodistrofia renal(enfermedad ósea), la anemia y la hipertensión. Este capítulo concluye con una breverevisión de los principios básicos de la diálisis, procedimiento que se usa para tratar lossíntomas de la uremia.

Disminución de la excreción de electrolitos y agua

Una de las funciones primarias del riñón es excretar los electrolitos y el agua

proporcionados por la ingesta dietaria. La excreción de estas sustancias equivalenormalmente a la diferencia entre la filtración y la reabsorción tubular, aunque la excreciónde hidrogeniones y de potasio implica secreción tubular. Como ya se ha mencionado envarios de los capítulos precedentes, la excreción urinaria de una sustancia particular (comoel sodio) puede mantenerse en presencia de una intensa reducción de la filtraciónglomerular (FG) por medio de una reducción paralela en el grado de reabsorción tubular.El efecto neto es que se elimina una mayor cantidad de esa sustancia por la nefronafuncionante. Si, por ejemplo, se han perdido tres cuartas partes de las nefronasfuncionantes, cada nefrona restante debe excretar cuatro veces más sodio (así como otrossolutos y agua) para mantener el equilibrio al mismo nivel que la ingesta dietaria.

Estado de equilibrio en la enfermedad renal crónica

Estas adaptaciones son generalmente tan eficientes que el estado de equilibrio (en el quela ingesta y la excreción urinaria son aproximadamente iguales) para el sodio, el potasio y elagua pueden mantenerse normalmente incluso aunque la FG pueda estar reducido en másdel 80%. Como ejemplo, el edema debido a retención de sodio es infrecuente en laenfermedad renal crónica leve a moderada, en ausencia de síndrome nefrótico.

Revise las adaptaciones –hormonales y otras– que permitirían mantener elequilibrio de sodio en la enfermedad renal crónica por medio de la disminución de lareabsorción tubular de sodio.

La capacidad de compensar incrementando la secreción por nefrona de amonio y dehidrogeniones es algo más limitada. Cada nefrona funcionante debe excretar más amonio amedida que el número de nefronas funcionantes se reduce. La señal para esta respuesta esprobablemente un pequeño descenso en la concentración de bicarbonato plasmático, que alprincipio es clínicamente indetectable y que se produce tras la pérdida inicial de nefronas.Esta acidemia extracelular leve inducirá un descenso de pH en las células tubulares renales,lo cual constituye al menos una parte del estímulo para aumentar tanto la producción deamonio como la secreción de hidrogeniones (cap. 6).

El nivel al que descenderá la concentración de bicarbonato plasmático depende de lasensibilidad del sistema. Como se muestra en la figura 6-1, por ejemplo, la administraciónde una carga ácida para disminuir la concentración de bicarbonato plasmático en 4-5 mEq/len sujetos normales produce un aumento de cuatro veces la excreción de amonio aaproximadamente 160 mEq/día. Aunque la sensibilidad podría ser diferente en laenfermedad renal crónica, se requiere una pequeña reducción de la concentración debicarbonato plasmático, que inicialmente está en el rango normal, para aumentar laexcreción de amonio por nefrona.

Sin embargo, un aumento de cuatro veces parece representar la respuesta máxima quepueden conseguir las células tubulares, incluso en sujetos normales (v. cap. 6, fig. 6-1). Deeste modo, si la ingesta dietaria –y por lo tanto la carga ácida diaria– son relativamenteconstantes, se produce la retención de algunos hidrogeniones cada día una vez que se hanperdido las tres cuartas partes de las nefronas. En este momento habrá una caída máspronunciada de la concentración de bicarbonato en plasma, que normalmente permanecepor encima de 12 mEq/l, ya que la mayoría del ácido retenido es tamponado en el hueso yen las células. Sin embargo, el tamponamiento continuo sobre un período prolongado detiempo tiene potencialmente efectos deletéreos. El tamponamiento por el carbonato óseoconduce a la disolución del mineral del hueso, ya que el calcio óseo se libera al líquidoextracelular; el tamponamiento por el músculo esquelético se asocia a un catabolismoaumentado del mismo y posiblemente conduce a una pérdida de masa corporal magra y adebilidad muscular.

Existen limitaciones similares a la adaptación renal para otros electrolitos. Por ejemplo, laexcreción de potasio aumentada por nefrona se produce en parte por la retención transitoriaque ocasiona inicialmente una pequeña elevación en la concentración plasmático. Comoconsecuencia, la concentración de potasio plasmático aumentará lentamente con lainsuficiencia renal progresiva hasta que la carga diaria de potasio no pueda ya excretarsedebido a la cercanía de la enfermedad renal terminal o a la superposición de otro trastorno,como el hipoaldosteronismo hiporreninémico (cap. 7).

El problema de la retención de fosfato se trata en detalle más adelante. Como se verá, elfosfato desempeña un papel importante en la patogenia del hiperparatiroidismo secundarioy la enfermedad ósea, frecuentemente asociadas a la enfermedad renal crónica.

Todos estos mecanismos compensatorios fallan en último término en la enfermedad renalterminal. El número de nefronas funcionantes en este momento es tan pequeño que laexcreción urinaria no puede mantenerse más a un nivel que iguale la ingesta. Sonmanifestaciones clínicas el edema, la hiponatremia (debido a la retención de agua libre), lahiperpotasemia, la acidosis metabólica y la hiperfosfatemia.

Hipótesis de la nefrona intacta

Los estudios iniciales en animales y pacientes con enfermedad renal crónica asumen quelas nefronas dañadas funcionan anormalmente. Sin embargo, en una serie de experimentosse demostró que las nefronas continuaban funcionando adecuadamente en proporción a suFG. En la figura 12-1 se muestra un ejemplo de la hipótesis de la «nefrona intacta». Seindujo enfermedad renal unilateral en animales y se comparó la función del riñón normal yel enfermo. Cuando se corregían por la FG, que se supone un reflejo del número denefronas funcionantes, la excreción neta de ácido (la mayor parte como amonio) eravirtualmente equivalente en los dos riñones. El paralelismo humano de este experimento yase ha descrito y discutido en el capítulo 6. El aumento aproximado de cuatro veces en laexcreción de amonio por FG en pacientes con enfermedad renal crónica equivale a lamáxima respuesta observada en sujetos normales a los que se administra una carga ácida.Las observaciones se han extendido a las nefronas individuales y, en resumen, las nefronasfuncionantes siguen funcionando adecuadamente. La incapacidad eventual para excretaragua y electrolitos se debe primariamente a la presencia de muy pocas nefronasfuncionantes más que a un fallo en la función de la nefrona.

Excreción reducida de solutos orgánicos

El riñón excreta varios solutos, y la urea y la creatinina son los que se miden más

frecuentemente. Muchos solutos orgánicos se excretan primariamente por filtraciónglomerular, pero la excreción neta podría afectarse por reabsorción o secreción tubular. Laexcreción de estos solutos difiere de un modo importante a la de agua y de electrolitos en

cuanto generalmente no hay implicados mecanismos de regulación activa. De este modo,como se ha mencionado en el capítulo 1 para la urea y la creatinina, las concentracionesplasmáticas de solutos empiezan a aumentar con el descenso inicial de la FG y aumentanprogresivamente a medida que la enfermedad renal empeora.

Una vez que la FG desciende por debajo de 10 ml/min (menos del 10% de lanormalidad), los pacientes empiezan a presentar muchos de los síntomas enumerados en latabla 12-1. Se cree que muchos de estos síntomas son mediados por la acumulación detoxinas urémicas orgánicas. Lamentablemente, no ha sido posible identificar qué toxinasson las responsables de la mayoría de los síntomas urémicos. Ni la creatinina ni la urea sontoxinas urémicas importantes, aunque el nitrógeno ureico en sangre (BUN) es un marcadorvalioso de acumulación de otros metabolitos proteicos tóxicos. Aunque está fuera de losobjetivos de este texto, es importante apreciar que una reducción de la FG también limita laexcreción de muchos fármacos hidrosolubles. De este modo, las dosis de fármacos debenreducirse a menudo y, si es preciso, deben controlarse los valores plasmáticos del fármaco.Una excepción de esta regla general es el tratamiento diurético. A la luz del númerodisminuido de nefronas funcionantes, la dosis de diurético típicamente debe aumentarsepara producir una diuresis efectiva (cap. 4).

FIGURA 12-1. Relación entre la excreción neta de ácido (H+) por unidad de filtración glomerular (FG) en riñonesnormales y enfermos bajo condiciones ácido-base variables en animales experimentales con enfermedad renal unilateral. Lapendiente de la línea continua, que es la línea de equivalencia, indica que la excreción de ácido por FG (para corregir por elnúmero de nefronas funcionantes) es esencialmente la misma en ambos riñones.

Disminución de la producción renal de hormonas

Los riñones producen normalmente varias hormonas, incluyendo renina, prostaglandinas,cininas, calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol, el metabolito más activo de la vitamina D) yeritropoyetina. Como se verá más adelante, la producción disminuida de calcitriol yeritropoyetina en la insuficiencia renal desempeña un papel central en el desarrollo deosteodistrofia renal y de anemia, respectivamente.

Hipótesis del trade-off

El mantenimiento del equilibrio hidroelectrolítico en la insuficiencia renal progresiva

requiere varias adaptaciones. Un ejemplo es el aumento de la liberación de péptidonatriurético auricular (PNA) en un intento de mantener el equilibrio de sodio. Estaadaptación es bien tolerada porque la hipersecreción de PNA no tiene efectos secundariosimportantes.

Las consecuencias son diferentes con la hipersecreción de hormona paratiroidea (PTH).Aunque esta respuesta tiende a mantener las concentraciones de calcio y de fosfato enplasma, existe un trade-off (precio que hay que pagar) porque el exceso de PTH produceotras consecuencias desadaptativas. La complicación más reconocida es la enfermedad óseahiperparatiroidea, que cuando se asocia a fibrosis de la médula ósea contribuye a la anemia.El papel potencial del exceso de la PTH en otros síntomas como el prurito, la disfunciónsexual, la enfermedad cardiovascular y la encefalopatía no es plenamente conocido. Amedida que las nefronas se pierden, las restantes aumentan su tasa de filtración (en partepor un aumento de la presión intraglomerular) y se produce una hipertrofia estructural enun intento de maximizar la FG total. Sin embargo, en un período de años, la hipertensiónintraglomerular puede producir glomerulosclerosis progresiva que es independiente de laactividad de la enfermedad subyacente (cap. 10).

Osteodistrofia renal

Casi todos los pacientes con enfermedad renal crónica desarrollarán alteraciones óseas.

Estos cambios son inicialmente asintomáticos, pero pueden aparecer dolores óseos yfracturas patológicas en las formas de la enfermedad más avanzadas. Antes de discutir sobrela patogenia de este trastorno, es útil revisar primero los papeles de la PTH y la vitamina Den la regulación normal del equilibrio del calcio y del fosfato. Los riñones mantienen elequilibrio de calcio global excretando el calcio que es absorbido en el intestino pero que nose usa para la formación ósea; esto es similar a la excreción renal del sodio, del potasio ydel agua de la dieta. Sin embargo, la concentración de calcio en plasma está reguladaprimariamente por un segundo proceso: los cambios en la distribución de calcio entre losdepósitos óseos y el líquido extracelular.

Regulación hormonal de la homeostasis del calcio y del fosfato

El mantenimiento de las concentraciones de calcio y de fosfato plasmáticos está mediado

en gran parte por la PTH y la vitamina D.

Hormona paratiroidea

Tal y como se ilustra en la figura 12-2, la hipocalcemia es detectada por los receptores-sensores de calcio que se expresan en las glándulas paratiroides y conduce a un aumento dela secreción de PTH. La PTH aumenta la concentración de calcio plasmático hacia lanormalidad por tres efectos principales en el hueso y en el riñón:

Estimula la reabsorción ósea en presencia de cantidades permisivas de calcitriol (1,25-dihidroxicolecalciferol, el metabolito más activo de la vitamina D), liberando así tantocalcio como fosfato al líquido extracelular.

Aumenta la absorción de calcio del intestino al promover la síntesis renal de calcitriol. Promueve la reabsorción activa de calcio en el túbulo distal (v. cap. 1, fig. 1-4).

La PTH tiene una acción renal adicional importante que se centra en el trastorno delmetabolismo óseo en la insuficiencia renal. La PTH disminuye la reabsorción proximal defosfato al descender la actividad del cotransportador sodiofosfato en la membrana apical;este transportador media el primer paso de la reabsorción de fosfato, la entrada del fosfatofiltrado al interior de la células (v. cap. 1, fig. 1-2). Esto resulta en un aumento de laexcreción de fosfato, una respuesta apropiada a las sutiles elevaciones en la concentraciónde fósforo sérico que se aprecia en las reducciones leves de la FG.

El efecto neto es que la PTH aumenta la concentración de calcio en el plasma mientrastiene poco efecto en la concentración de fosfato del plasma. El estímulo fisiológicoprimario de la secreción de PTH es la hipocalcemia; las varias acciones de la PTH tenderána corregir este problema al aumentar a la normalidad la concentración de calcio en elplasma.

FIGURA 12-2. Efectos de la hormona paratiroidea (PTH) en el metabolismo del calcio y del fosfato. El estímuloprimario de la secreción de PTH, la hipocalcemia, es detectado por los receptoressensores de calcio, con lo que se produce

un aumento de la secreción de PTH. La acción principal de la PTH es aumentar la concentración de calcio en el plasma.

Vitamina D

Las vías relacionadas con la síntesis y la activación de la vitamina D se ilustran en lafigura 12-3. La vitamina D3 (colecalciferol) es un esteroide liposoluble presente en la dietaque también puede sintetizarse en la piel en presencia de luz ultravioleta. La vitamina D3 seconvierte en el hígado en calcifediol (25-hidroxicolecalciferol) y después, ya en el riñón(principalmente en el túbulo proximal), en el metabolito activo calcitriol o en 24,25-dihidroxicolecalciferol, cuya función no está bien definida. La producción hepática decalcifediol es primariamente dependiente del sustrato y no está bajo regulación fisiológica.Comparativamente, la síntesis renal de calcitriol varía según las necesidades fiisológicas.

El calcitriol tiene las siguientes acciones principales sobre el manejo de calcio y defosfato:

Aumenta la absorción de calcio y fosfato del intestino. Actúa junto a la PTH para aumentar la reabsorción ósea, liberando calcio y fosfato allíquido extracelular.

Puede disminuir la excreción de calcio y de fosfato urinario.

FIGURA 12-3. Activación metabólica de la vitamina D3 y sus efectos en el equilibrio de calcio y fosfato. Lasconcentraciones tanto de calcio como de fosfato están elevadas, con lo que se promueve la formación ósea y se evitan lahipocalcemia o la hipofosfatemia. PTH, hormona paratiroidea; UV, ultravioleta.

Los efectos netos son la elevación de las concentraciones plasmáticas tanto del calciocomo del fosfato (a diferencia de la PTH, que aumenta sólo la concentración de calcioplasmático). Es por lo tanto apropiado que el principal estímulo fisiológico de laproducción de calcitriol sea la hipocalcemia (que actúa por el aumento de la secreción dePTH) y la hipofosfatemia, ya que las acciones del calcitriol tenderán a corregir estasanormalidades. Estos estímulos son también consistentes con las dos funciones principalesdel calcitriol: mantener la disponibilidad del calcio y fosfato para la nueva formación dehueso y prevenir la hipocalcemia o hipofosfatemia sintomáticas. De hecho, el calcitriol es elregulador hormonal principal de la homeostasis del fosfato.

El calcitriol tiene una acción adicional en el metabolismo del calcio. Se une a receptoresespecíficos en la glándula paratiroides, produciendo una inhibición parcial de la produccióny liberación de PTH. Esta respuesta negativa de retroalimentación previenepresumiblemente una elevación excesiva de la concentración de calcio plasmático. Suimportancia en sujetos normales es incierta, pero el efecto del calcitriol en la secreción dePTH parece desempeñar un papel importante en el hiperparatiroidismo secundario asociadoa la insuficiencia renal crónica.

¿Cuáles son las respuestas hormonales a la hipofosfatemia que aumentan laconcentración de fosfato en el plasma hacia la normalidad sin producir un cambiosignificativo en la concentración de calcio plasmático

Metabolismo del calcio y del fosfato en la insuficiencia renal

El primer defecto, incluso con reducciones leves de la FG, es la retención de fosfato.

Pueden detectarse reducciones sutiles de la excreción de fosfato con FG de 50 a 60 ml/miny constituyen el estímulo central para subsiguientes alteraciones del metabolismo del calcioy del fosfato. El papel crítico de la retención del fosfato en el desarrollo dehiperparatiroidismo se muestra en la figura 12-4. A medida que la FG cae en una dietanormal en fósforo, se producen grandes aumentos en los valores de PTH. Esto puedeprevenirse completamente manteniendo los valores de fosfato normales por medio deuna dieta baja en fósforo. Como se resume en la figura 12-5, el descenso de la excreciónde fosfato es un estímulo para el aumento de la secreción de PTH. Para explicar la relaciónentre el fosfato y el estímulo de la secreción de PTH se han propuesto las hipótesissiguientes. La caída inicial de la FG reducirá la carga filtrada de fosfato, disminuyendo así laexcreción de fosfato. Esto producirá una retención de fosfato y un leve aumento de suconcentración en plasma si no cambia la ingesta. El exceso de fosfato podría entoncesdesplazar la reacción siguiente hacia la derecha:

La consiguiente pequeña reducción en la concentración plasmática de calcio estimulará la

liberación de PTH, que, al aumentar la liberación de calcio del hueso y la excreción defosfato en la orina, devolverá tanto las concentraciones de calcio como de fosfatoplasmáticos a la normalidad. Sin embargo, el precio que debe pagarse para mantener estaadaptación es un hiperparatiroidismo persistente.

FIGURA 12-4. Relación entre las concentraciones de hormona paratiroidea (PTH) en plasma y la filtraciónglomerular (FG) en dos grupos de perros. Un grupo (círculos de color) fue mantenido en una dieta regular de 1.200 mg/día defósforo y desarrollaron hiperparatiroidismo progresivo a medida que descendió la FG. Un segundo grupo (círculos blancos)se mantuvo en una dieta baja en fósforo (100 mg/día) para prevenir la retención de fósforo; estos perros no desarrollaronhiperparatiroidismo incluso cuando la FG fue muy bajo.

FIGURA 12-5. Resumen de los trastornos en el metabolismo del calcio, del fosfato y de la hormona paratiroidea(PTH) en la insuficiencia renal. Las líneas continuas muestran los efectos de estimulación mediados por el cambio. Las líneasdiscontinuas indican el mecanismo de retroalimentación (feedback) que compensa el trastorno de regulación. FG, filtradoglomerular.

El papel de la hipocalcemia transitoria como el estímulo primario de la secreción de PTHha sido puesto en tela de juicio por estudios experimentales que demuestran que laadministración de calcio para mantener una concentración de calcio normal en plasma nopreviene el desarrollo de hiperparatiroidismo. Se ha propuesto una teoría alternativa, y nomutuamente excluyente, para explicar cómo la retención de fosfato podría conducir a lahipersecreción de PTH. Como se ha mencionado anteriormente, la hipofosfatemia es uno delos dos mayores estímulos de la producción de calcitriol. Por otra parte, la elevación inicialde la concentración plasmática de fosfato que se aprecia a medida que la FG desciendedebería disminuir la síntesis de calcitriol (fig. 12-5). La reducción subsiguiente de losvalores plasmáticos de calcitriol puede entonces promover la liberación de PTH al eliminarel efecto inhibitorio normal del calcitriol sobre la glándula paratiroides. Además, a medidaque desciende la función renal, la capacidad para producir calcitriol empeoraadicionalmente y proporciona de este modo un estímulo aumentado para la secreción dePTH al disminuir los valores de calcitriol. Una evidencia clínica que soporta el papelcentral del déficit de calcitriol es la observación de que la administración intravenosa decalcitriol en pacientes en diálisis periódica puede reducir espectacularmente la secreción dePTH, un efecto que no puede conseguirse aumentando la concentración de calcio en plasmacon suplementos de calcio. En la figura 12-6 se muestra un modelo hipotético para eldesarrollo de hiperparatiroidismo.

Aunque las contribuciones relativas de la hipocalcemia, del déficit de calcitriol y quizá deotros factores que continúan siendo dudosos, el grado de hiperparatiroidismo aumenta concada descenso adicional de la FG (v. figs. 12-4 y 12-5). Esta elevación progresiva de losvalores de PTH produce una inhibición creciente de la reabsorción de fosfato proximal. Ensujetos normales, la fracción de fosfato filtrado que se reabsorbe varía entre el 80 y el 95%,dependiendo de la ingesta en la dieta. Este valor cae a cifras tan bajas como el 15% en lainsuficiencia renal grave (FG por debajo de 20-30 ml/min).

En este punto, la PTH es incapaz de reducir adicionalmente la reabsorción de fosfato,produciéndose hiperfosfatemia persistente. Además, la PTH podría incluso aumentar laconcentración de fosfato plasmático en este contexto debido a la liberación continuada defosfato procedente del hueso

Enfermedad renal ósea y tratamiento de la hiperfosfatemia

Un hiperparatiroidismo prolongado, que conduce a un aumento de la resorción ósea,

puede producir una enfermedad ósea característica denominada osteítis fibrosa. Eldiagnóstico de este trastorno se establece por sus hallazgos radiológicos, que incluyendesmineralización del esqueleto, resorción de los extremos laterales de las clavículas yreabsorción subperióstica de las falanges. Los quistes óseos y, más frecuentemente, lasfracturas espontáneas son responsables de algunos de los síntomas que se producen.

El hiperparatiroidismo puede también predisponer al desarrollo de calcificacionesmetastásicas en que el fosfato cálcico precipita fuera del plasma y se deposita en las arterias(posiblemente produciendo síntomas isquémicos), tejidos blandos y vísceras. Estacomplicación es más probable que ocurra cuando el producto de las concentraciones decalcio y fosfato plasmáticos (en mg/dl) es de más de 60 o 70. Este valor está muy porencima del producto calcio-fosfato de aproximadamente 30 de los sujetos normales, conconcentraciones de calcio y fosfato plasmáticos de alrededor de 9,5 y 3 mg/dl,respectivamente.

FIGURA 12-6. Modelo hipotético de desarrollo del hiperparatiroidismo secundario en la insuficiencia renal crónicaprogresiva. Cada descenso de la filtración glomerular (FG) produce una retención transitoria de fosfato; la elevaciónconsiguiente de la concentración de fosfato plasmático produce una pequeña reducción de la concentración de calcio enplasma. Este último estimula la liberación de la hormona paratiroidea (PTH), que, gracias a sus variados efectos, es capazinicialmente de devolver tanto las concentraciones de calcio como de fósforo plasmático a la normalidad. Sin embargo, elprecio que hay que pagar es un hiperparatiroidismo persistente.

El exceso de PTH desempeña un papel esencial en la patogenia de las calcificacionesmetastásicas, manteniendo una concentración relativamente normal de calcio en el plasma(a pesar de la hiperfosfatemia y el déficit de calcitriol) y, como se ha destacadopreviamente, aumentando la concentración de fosfato plasmático en la insuficiencia renalavanzada, puesto que la liberación de fosfato del hueso ya no es contraequilibrada por unaadecuada excreción de fosfato en la orina.

Tratamiento de la hiperfosfatemia

Las complicaciones asociadas al hiperparatiroidismo pueden prevenirse o minimizarse alrevertir las anormalidades resumidas en la figura 12-5. Dado el papel central de la retenciónde fosfato en el desarrollo de hiperparatiroidismo (v. fig 12-4), el tratamiento se dirigeprimariamente al mantenimiento de la concentración de fosfato en plasma entre 4,5 y 5,5mg/dl (que representa un rango normal-alto o ligeramente elevado). Los estudios enpacientes con enfermedad renal crónica han mostrado que la corrección de lahiperfosfatemia puede al menos revertir parcialmente la hipocalcemia, el déficit de calcitrioly el exceso de secreción de PTH. El calcitriol, particularmente en altas dosis intravenosas,puede también revertir el hiperparatiroidismo a través de su efecto supresor directo sobre laglándula paratiroidea.

La retención de fosfato puede minimizarse o prevenirse limitando su absorción intestinalcon una dieta baja en fosfato (a menudo asociada con problemas en el cumplimiento porparte del paciente) y la administración de captores de fosfato. Actualmente los captoresbasados en calcio (carbonato y acetato) son los más ampliamente usados; el calcio de estospreparados forma sales insolubles de fosfato cálcico cuando se toman con la comida. Sinembargo, las grandes dosis de captores con calcio necesarias para controlar el fósforo séricopueden conducir al desarrollo de hipercalcemia, ya que parte del exceso de calcio esabsorbido. Además, estudios recientes han correlacionado la ingesta de calcio conenfermedad vascular acelerada y calcificaciones arteriales coronarias. Aunque falta probarque la enfermedad vascular acelerada en los pacientes con enfermedad renal terminal estácausalmente ligada con la ingesta de calcio, hay numerosas alternativas sin calcio paracaptar el fosfato. Antes del uso de captores basados en calcio, el aluminio fue ampliamenteusado como un captor de fosfato efectivo. Sin embargo, se desarrollaron complicacionesgraves de la ingesta crónica de aluminio, por lo que este tratamiento ya no se recomiendapara uso crónico. El sevelamer, un polímero catiónico, es una alternativa efectiva, y elcarbonato de lantano se ha aprobado recientemente. Otros captores potenciales, como elmagnesio, están generalmente contraindicados porque hay un riesgo apreciable dehipermagnesemia.

Tiempo de tratamiento

Cualquier captor de fosfato es más efectivo si se toma con las comidas. Este régimen tienelas ventajas combinadas de unir directamente el fosfato de la dieta y, por lo tanto, dejarmenos calcio libre (para los captores con calcio) disponible para absorción.Comparativamente, la ingesta entre las comidas unirá sólo el fosfato que está presente en lassecreciones intestinales.

Tratamiento del hiperparatiroidismo

Como se ha discutido previamente, el control del fósforo sérico es esencial y algunasveces suficiente para controlar el hiperparatiroidismo asociado a la insuficiencia renal (v.

figs. 12-2 a 12-6). Sin embargo, la mayoría de pacientes requerirán tratamiento adicionalpara revertir el hiperparatiroidismo. Esto podría ocurrir si la reducción del fosfato sérico nofuera adecuada (debido al incumplimiento y/o la gravedad de la enfermedad renal). Comose muestra en la figura 12-5, los valores bajos de calcitriol estimulan la secreción de PTH, yla reversión de este proceso con la administración de vitamina D activa (calcitriol) afectará ala glándula paratiroides para reducir la secreción de PTH. Una complicación deltratamiento con calcitriol es el desarrollo de hipercalcemia debida a efectos en el hueso yen la absorción intestinal en pacientes con concentraciones de PTH elevadas. Los análogosde la vitamina D (doxercalciferol, paricalcitol) se han desarrollado con una menorpropensión a la hipercalcemia, y cada uno de estos fármacos está disponible para suadministración oral o intravenosa.

La identificación del receptor-sensor de calcio en la glándula paratiroides ha conducido aun nuevo abordaje para la supresión de PTH. Los calcimiméticos son una nueva clase detratamiento que se unen y activan el receptor-sensor de calcio, produciendo reducciones dela síntesis de PTH y su liberación. El cinacalcet se ha aprobado para su uso en pacientes endiálisis como una opción terapéutica adicional para la supresión de la PTH sin lacomplicación de la hipercalcemia.

Sin embargo, el exceso de supresión de la PTH en pacientes con enfermedad renal puedeconducir a una enfermedad ósea con características opuestas a la osteítis fibrosa. Es lallamada enfermedad ósea adinámica, que se asocia a un incremento del riesgo de fracturas.

Hipertensión

La hipertensión se da eventualmente en el 85-90% de pacientes con enfermedad renal

crónica. En aproximadamente el 80% de casos, la expansión de volumen es la responsableprimaria de la elevación en la presión arterial, y la eliminación de líquido con diuréticos odiálisis normalizará la presión arterial o la hará de mucho más fácil control con medicaciónantihipertensiva (fig. 12-7). El aumento de liberación de renina con la subsiguientegeneración de angiotensina II parece ser un importante determinante de hipertensión en lamayoría de los pacientes restantes. Algunos de estos pacientes tienen enfermedad vascularprimaria, como nefrosclerosis hipertensiva o vasculitis. En otros casos, se cree que unaarquitectura renal desorganizada produce áreas focales de isquemia renal y aumento de laliberación de renina.

FIGURA 12-7. Hipertensión dependiente del volumen, previamente resistente, en un paciente con enfermedad renalcrónica. La eliminación de líquido condujo a una reducción gradual de la presión arterial de concentraciones muy altas anormales sin medicación antihipertensiva adicional.

El tratamiento de la hipertensión en la enfermedad renal crónica va dirigido a corregirambas anormalidades. Aunque el tratamiento con diuréticos es el agente de elección enpacientes que no están en diálisis y que tienen un volumen expandido (como se evidenciaclínicamente por la presencia de edema), se administra frecuentemente un inhibidor de laenzima de conversión de la angiotensina (IECA) o un bloqueante del receptor de laangiotensina (BRA) en un intento de reducir el ritmo de progresión del daño glomerularsecundario (cap. 10). Es más probable que un IECA sea protector si se da relativamentepronto en el curso de la enfermedad, antes de que se haya producido un daño extensoirreversible. Sin embargo, el control exhaustivo de la presión arterial a menos de130/menos de 75 es esencial para amortiguar el declive de la función renal (cap. 10).

Papel potencial de la natriuresis por presión

Es útil considerar la función de la relación entre el equilibrio de sodio e hipertensión en

pacientes con enfermedad renal. Los sujetos normales a los que se administra una carga desodio excretan el exceso de sodio suprimiendo la liberación de renina y aumentando la delPNA. Los pacientes con enfermedad renal crónica tienen un problema similar, ya que la

excreción de sodio por nefrona debe aumentar debido a la reducción del número denefronas funcionantes. En este contexto, la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona podría no producirse por la presencia de isquemia renal focal y el estímulodirecto de la hiperpotasemia a la liberación de aldosterona suprarrenal (cap. 7).

La combinación de enfermedad renal y secreción persistente de angiotensina II yaldosterona hace que la excreción de sodio sea menos eficiente. Como consecuencia,inicialmente se producirá retención de sodio si la ingesta se mantiene relativamenteconstante, produciendo una elevación de la presión arterial que es mediada inicialmente porun aumento del gasto cardíaco inducido por expansión de volumen. Como se describe en elcapítulo 2, el aumento de la presión de perfusión renal aumenta directamente la excreciónde sodio por medio del fenómeno de la natriuresis por presión. Así, la hipertensión mediadapor volumen de la enfermedad renal crónica podría ser esencial para mantener el equilibriode sodio. Esto representa otro ejemplo de la hipótesis del trade-off descrita previamente, yaque la hipertensión es el precio que hay que pagar por la prevención de la acumulaciónprogresiva de sodio.

Anemia en la enfermedad renal crónica

Los pacientes con enfermedad renal crónica están casi todos anémicos. El hematócrito

normalmente empieza a caer cuando la FG está reducido a un 30% de la normalidad, unestadio en el que la concentración de creatinina está entre 2 y 4 mg/dl. La anemia tiende aempeorar a medida que la enfermedad renal progresa, aunque hay una variabilidadsustancial entre pacientes (fig. 12-8).

FIGURA 12-8. Relación entre el hematócrito y el nitrógeno ureico en sangre (BUN) en 152 pacientes con enfermedadrenal crónica. El grado de anemia tiende a variar directamente con la gravedad de la insuficiencia renal, aunque hay unavariabilidad sustancial entre pacientes.

La anemia es típicamente normocítica, normocrómica e hipoproliferativa (como lo

demuestra el recuento bajo de reticulocitos). El número de leucocitos y de plaquetas noestá afectado, pero existe frecuentemente un defecto cualitativo en la función plaquetaria y,en algunos casos, episodios de sangrado manifiestos. La extensión de sangre periférica en laanemia de la insuficiencia renal es notable por la presencia de equinocitos (células en cascotriangular o burr cells). Estas células, que son normales en tamaño y tienen aún la palidezcentral, se caracterizan por múltiples ondulaciones redondeadas uniformemente espaciadasalrededor del límite celular. Los factores responsables de esta deformidad no se conocen, yla prevalencia de equinocitos no se correlaciona bien con la gravedad de la insuficienciarenal.

Patogenia

Está claro ahora que la causa primaria de anemia de la enfermedad renal crónica es la

secreción renal inadecuada de eritropoyetina (EPO). La EPO es una hormona glucoproteica(con un peso molecular de 34 kD) que se produce en el hígado fetal y en el riñón adulto enrespuesta a un suministro disminuido de oxígeno. La EPO se une a un receptor en losprogenitores eritroides y hace que estas células se diferencien en normoblastos y después eneritrocitos maduros.

La anemia normalmente induce un aumento compensatorio de la liberación de EPO, unarespuesta limitada o ausente en la insuficiencia renal debido a la reducción en la masa renalfuncionante (fig. 12-9). El lugar de producción de EPO intrarrenal sigue siendo incierto; seha propuesto que las células endoteliales de los capilares peritubulares podrían desempeñarun papel importante. El sensor renal de oxígeno es probablemente una proteína tipo hemoque, en presencia de un suministro descendido de oxígeno, experimenta un cambioconformacional que induce un aumento de las concentraciones de ARNm de EPO.

FIGURA 12-9. Relación entre valores de eritropoyetina plasmática y el hematócrito en pacientes con insuficienciarenal (círculos de color), en otros con anemia y función renal normal (círculos blancos) y en sujetos normales (cuadrados decolor). A un grado equivalente de anemia, los valores de eritropoyetina están apropiadamente aumentados en la anemia norenal pero no lo están en pacientes con insuficiencia renal.

Además del déficit de EPO, podrían también contribuir a la anemia otros factores debidosa la insuficiencia renal, la enfermedad renal subyacente o problemas sobrevenidos enpacientes seleccionados. Entre éstos se incluyen:

Una reducción modesta de la supervivencia de los hematíes, de etiología incierta. Posible resistencia a la EPO debido a la retención de toxinas urémicas no identificadaso a fibrosis de la médula ósea inducida por el hiperparatiroidismo.

Anemia hemolítica microangiopática en asociación con el síndrome hemolíticourémico o hipertensión maligna.

Déficit de hierro por pérdidas de sangre, que incluyen las extracciones repetidas desangre para análisis.

Inflamación o infección que causa la «anemia de enfermedad crónica» que parecerepresentar un trastorno en la utilización de hierro.

Tratamiento

La amplia disponibilidad de EPO humana recombinante ha revolucionado el tratamiento

de los pacientes con insuficiencia renal. La EPO puede corregir la anemia, de un mododependiente de la dosis, en virtualmente casi todos los pacientes con enfermedad renalterminal. La capacidad de conseguir este objetivo ha llevado a la resolución de muchossíntomas que anteriormente se creía que eran de origen urémico. Así, la mayoría depacientes experimentan una notable mejoría de la sensación de bienestar, incluyendo unadisminución de la fatigabilidad y a menudo un incremento considerable del apetito.Además, se producen mejorías en la capacidad de ejercicio y en la función cardíaca, conalgunos estudios que documentan reducciones en la hipertrofia ventricular izquierda.Numerosos estudios han documentado menos hospitalizaciones con la corrección de laanemia, pero la concentración óptima de hemoglobina sigue siendo controvertida. Las guíasactuales recomiendan la corrección de la concentración de hemoglobina a 11-12 g/dl.

El uso de EPO se ha asociado con relativamente pocos efectos secundarios. No esinfrecuente la presencia de un déficit funcional de hierro debido al rápido aumento de lasíntesis de hemoglobina, que requiere suplementos de hierro. Quizás la complicación másimportante es el aumento de la presión arterial que ocurre en un tercio de lo casos y,ocasionalmente, ha producido una hipertensión maligna. Parecen contribuir a este problematanto el aumento de la viscosidad sanguínea como la reversión de la vasodilataciónperiférica inducida por la anemia.

¿Qué hace la diálisis?

La diálisis se utiliza en la enfermedad renal crónica para eliminar líquidos, potasio y

toxinas urémicas y corregir la acidosis en un intento de aliviar el edema, la hiperpotasemiagrave, los síntomas urémicos como la anorexia, la letargia, la pericarditis o las parestesiasdebidas a neuropatía periférica. Comparativamente, unas elevaciones del BUN y de lacreatinina plasmáticas notables, pero asintomáticas, no son generalmente indicación parainstaurar diálisis.

Hay dos métodos principales de diálisis: hemodiálisis y diálisis peritoneal. Con lahemodiálisis, se coloca un catéter en una vena grande o se crea una fístula arteriovenosaespecial en el antebrazo para que la sangre pueda ser bombeada a 300-400 ml/min alinterior de un cartucho (filtro) de diálisis (fig. 12-10). En el interior de este filtro, la sangredel paciente se separa por medio de una membrana semipermeable de una solución olíquido de diálisis (o dializado) constantemente renovada. Tras fluir a través del filtro, lasangre limpia se devuelve al paciente.

La diálisis peritoneal usa la membrana peritoneal como membrana de diálisis. El líquidode diálisis se perfunde en el peritoneo a través de un catéter blando insertado, normalmentepegado a la piel cuando no está en uso. El líquido de diálisis permanece de 4 a 6 h (o todala noche) en el peritoneo y después se drena. Este ciclo se sigue de la instilación de líquidode diálisis nuevo.

Las dos formas de diálisis realizan dos funciones: los solutos son eliminados por difusióndesde el plasma al líquido de diálisis, y el líquido es eliminado utilizando gradienteshidrostáticos u osmóticos favorables. La siguiente exposición resalta los principios de lahemodiálisis, aunque los mismos conceptos se aplican a la diálisis peritoneal.

FIGURA 12-10. Representación esquemática del flujo de sangre y del líquido de diálisis a través de un cartucho(filtro) de diálisis. La sangre y el dializado nunca se mezclan y típicamente fluyen en direcciones opuestas el uno del otro

(contracorriente) para maximizar el gradiente de difusión.

Difusión de solutos

El dializado (líquido de diálisis) es una solución artificial con una composición diseñada

para maximizar la tasa de eliminación de toxinas urémicas y otras sustancias retenidas. Deeste modo, la concentración de sodio es generalmente similar a la del plasma, laconcentración de potasio es baja (ya que la mayoría de pacientes están hiperpotasémicos), yno contiene fosfato, ácido úrico, urea ni creatinina. Las concentraciones de calcio y debicarbonato suelen ser más altas que la del plasma urémico, ya que los pacientes tienen amenudo hipocalcemia y acidosis metabólica.

Dados los gradientes de concentración creados, la urea, la creatinina, el potasio, el fosfatoy el ácido úrico difunden del plasma al líquido de diálisis, mientras que el calcio y elbicarbonato se mueven en direcciones opuestas. La velocidad y el aclaramiento totalalcanzados dependen de tres factores principales:

La velocidad del flujo sanguíneo y del líquido de diálisis. La difusión de los solutosdesde el plasma disminuirá la concentración plasmática y aumentará la concentraciónen el dializado, disminuyendo así el gradiente para una difusión adicional. Elsuministro de nueva sangre y de líquido de diálisis mantendrá gradientes máximos parala difusión continua (v. fig. 12-10).

La superficie («tamaño») y la permeabilidad de la membrana de diálisis, con lasmembranas más permeables que aumentan el aclaramiento de solutos.

El tiempo de la sesión de diálisis.

Como se muestra en la figura 12-11, el aclaramiento de creatinina con una membrana dehemodiálisis estándar podría exceder los 100 ml/min, mientras que el aclaramiento de ureapuede acercarse a 200 ml/min. Comparativamente, moléculas más grandes, como lavitamina B12 (peso molecular, 1.355), son aclaradas más lentamente. Aunque estas tasas deaclaramiento equivalen o incluso exceden las de los dos riñones normales, los pacientes enhemodiálisis periódica sólo se dializan de 3 a 4 h, 3 días a la semana; esto contrasta con losriñones normales, que están activos 168 horas a la semana. De este modo, el efecto neto dela hemodiálisis es sólo una pequeña fracción de lo que se consigue con una función renalnormal. Por ejemplo, si el aclaramiento de creatinina por hemodiálisis es similar al de losriñones normales pero el paciente se dializa el 7% de una semana (12/168), el aclaramientoneto será del 7% del normal o, aproximadamente, 7 ml/min.

FIGURA 12-11. Aclaramientos de soluto durante la hemodiálisis en relación con el tamaño de solutos y el flujosanguíneo. El aclaramiento de solutos es mayor con las moléculas más pequeñas (urea > creatinina > vitamina B12) y estádirectamente relacionado con el flujo sanguíneo. La difusión de solutos de la sangre disminuye el gradiente de concentraciónfavorable para difusión adicional. Sin embargo, este gradiente puede mantenerse por el suministro de sangre nueva nodializada.

Consideraciones similares se aplican a la diálisis peritoneal. Los pacientes sonesencialmente dializados todo el tiempo porque siempre hay líquido que permanece en elperitoneo (excepto durante los períodos en que el líquido es drenado o introducido). Sinembargo, el aclaramiento por unidad de tiempo es mucho menor que el de la hemodiálisis,en parte debido a que el flujo sanguíneo peritoneal es un orden de magnitud más bajo queel flujo que entra en el dializador en hemodiálisis. De este modo, el aclaramiento es denuevo sólo una pequeña fracción de la conseguida con riñones normales.

Eficacia de la diálisis

El efecto neto es que el BUN y la concentración de creatinina plasmática en un pacienteen hemodiálisis crónica son, por lo general, de 70 a 100 mg/dl y de 10 a 15 mg/dl,respectivamente, cuando se miden inmediatamente antes de la diálisis. Sin embargo, seeliminan un cantidad suficiente de toxinas urémicas para aliviar la mayoría de los síntomasque se deben a acumulación de toxinas: náuseas, pericarditis y signos precoces deneuropatía periférica. Algunos de los síntomas que parecían persistir en el pasado, como ladebilidad y la fatigabilidad, se debían probablemente a una anemia persistente, ya que secorrigen en gran parte con la administración de eritropoyetina.

Sin embargo, hay algunos problemas que no son corregidos por la diálisis:

El fosfato no difunde rápidamente a través de la membrana de diálisis o de laperitoneal, y tiene grandes depósitos intracelulares. Como consecuencia, la tendencia

a la hiperfosfatemia persistirá y los pacientes deben continuar con una dieta pobre enfósforo y tratarse con fijadores de fósforo.

La diálisis no puede corregir los problemas relacionados con la producción disminuidade hormonas, como el déficit de calcitriol o la anemia debida a déficit deeritropoyetina. De hecho, algunos pacientes tienen un pequeño aumento dehematócrito presuntamente debido a la eliminación de inhibidores de la eritropoyesis,pero la mayor parte de la anemia se debe a la falta de eritropoyetina.

La hipertensión debida a expansión de volumen puede corregirse, pero la elevación dela presión arterial inducida por un aumento de la secreción de renina no puederevertirse.

La β2-microglobulina, parte de los antígenos HLA de clase I presentes virtual-menteen casi todas las células del organismo, es una molécula relativamente grande (pesomolecular, 12.000) que no es bien dializada. Como resultado, se acumulaprogresivamente en pacientes en hemodiálisis periódica y conduce potencialmente aldepósito tisular de β2-microglobulina como fibrillas amiloides que pueden inducir unaartropatía sintomática que afecta el túnel carpiano, los hombros y otras áreas. Laamiloidosis supone la tercera forma más importante de enfermedad ósea en pacientescon enfermedad renal crónica (además de la osteítis fibrosa y la enfermedad óseaadinámica). Ocasionalmente, la amiloidosis puede afectar la columna cervical yproducir potencialmente una peligrosa inestabilidad y riesgo de fractura con parálisis.

Eliminación de líquido

La difusión de solutos no eliminará el exceso de líquido que se acumula en ausencia de

una adecuada función renal. Esto es un problema particular en la hemodiálisis, ya quetranscurren de 2 a 3 días entre las diálisis. La membrana de diálisis funciona de un modosimilar a los capilares periféricos, de modo que el movimiento de líquido a su través esdeterminado por la permeabilidad de la membrana y por el equilibrio de las fuerzas deStarling (cap. 4). La tasa de eliminación de líquido (denominada ultrafiltración) conhemodiálisis está regulada normalmente por modificaciones del gradiente de presiónhidrostática transmembrana. La mayoría de veces esto se consigue aplicando una presiónnegativa variable en el lado de la membrana que contiene el líquido de diálisis. Cuanto máslíquido hay que eliminar, se demanda más presión negativa a la máquina de diálisis. Sedispone de nuevas membranas, más permeables, para ultrafiltración de grandes volúmenes,pero la eliminación de líquido se produce a partir del volumen plasmático y la tasa deeliminación está limitada por el movimiento de líquido al interior del espacio vascular. Si latasa de ultrafiltración excede la tasa de movimiento de líquido al espacio vascular, seproducirá hipotensión.

Por el contrario, ni la permeabilidad de la membrana peritoneal ni las presioneshidráulicas pueden regularse en la diálisis peritoneal. En este contexto, la eliminación de

líquido se consigue aumentando la osmolalidad del líquido de diálisis, la mayoría de lasveces añadiendo glucosa (v. cap. 2, fig. 2-1, para la explicación de los principios). Unlíquido de diálisis peritoneal estándar podría contener 1,5% de glucosa (1,5 g/100 ml),además de los electrolitos mencionados previamente. Esta solución es hipertónica respectoal plasma, ya que la concentración de glucosa de 1.500 mg/dl es más de 10 veces laconcentración normal de glucosa en plasma. De media, en cada intercambio se eliminanunos 400-500 ml. Cuatro intercambios al día eliminarán, pues, entre 1.600 y 2.000 ml, quedeberían corresponder aproximadamente a la ingesta de agua. Si se usa una solución másconcentrada (p. ej., 2,5% de glucosa), se eliminará más líquido en un paciente que tengaexcesiva ganancia de peso.

Si estuviera construyendo una máquina de diálisis, ¿qué controles deseguridad incluiría en su diseño para prevenir las peligrosas complicaciones delproceso?

Eliminación de solutos

Cualquier método de eliminación de líquido también produce eliminación de solutos.

Como se pierde agua del plasma, las fuerzas de fricción entre solvente y solutos (arrastredel solvente) empuja los solutos a través de la membrana de diálisis o peritoneal. Estemecanismo de eliminación de solutos se denomina transferencia de masas convectivacomparada con la pérdida difusiva descrita previamente (e ilustrada en la fig. 12-11).

La pérdida de solutos por convección está determinada por la tasa de eliminación delíquidos y, en contraste con la difusión, no depende de un gradiente de concentraciónfavorable. El líquido eliminado por convección tiene virtualmente la misma concentraciónde solutos pequeños del plasma y, como consecuencia, las pérdidas por convección sólosuponen una contribución menor al aclaramiento total. Por ejemplo, si la concentración depotasio sérico era de 5 mEq/l, en 3 l de ultrafiltración sólo se eliminarán 15 mEq. Elaclaramiento por convección es igual a la tasa de eliminación de líquido, ya que lasconcentraciones en el plasma y en el dializado son aproximadamente iguales. Laeliminación media de líquido (y, por lo tanto, de aclaramiento de soluto) es de 5-10 ml/mindurante la hemodiálisis. Esto es mucho menos que el aclaramiento obtenido por difusión:100 y 200 ml/min para la creatinina y la urea, respectivamente (v. fig 12-11). De este modo,la convección no es un método efectivo de eliminar toxinas urémicas pequeñas y difusiblessi se compara con la difusión. Sin embargo, para moléculas de tamaño mediano (como laβ2-microglobulina) que difunden pobremente, el mecanismo principal de eliminación es elaclaramiento convectivo. En resumen, la pérdida de solutos por convección es unaconsecuencia secundaria a la eliminación de líquido. Es inefectiva para la eliminación depequeñas moléculas, la mayoría de las cuales son toxinas urémicas no identificadas. Elaclaramiento es mucho más eficiente por difusión para las pequeñas moléculas, pero el

aclaramiento convectivo supone una importante contribución al aclaramiento de moléculasmayores («medianas») que difunden pobremente.

DISCUSIÓN DELCASO CLÍNICO

La paciente presentada al principio del capítulo tiene una enfermedad renal crónicasecundaria a una nefropatía diabética. Ella tiene también muchas de las complicacioneselectrolíticas que se discuten en este capítulo: hiperpotasemia, edema, acidosis metabólicacon anion gap elevado, hiperfosfatemia, hipertensión y anemia. La neuropatía perifé-rica esprimariamente debida a la diabetes, ya que se requiere una insuficiencia renal más avanzadapara ver una neuropatía urémica.

El tratamiento puede dirigirse a cada uno de dichos problemas:

Un diurético de asa para el edema y la hipertensión. Una dieta baja en potasio y, si es inefectiva, una resina de intercambio catiónico parala hiperpotasemia.

Bicarbonato sódico para la acidosis metabólica una vez se haya eliminado la mayorparte del edema (debido a la sobrecarga de sodio). La corrección de la acidemiapodría disminuir también la concentración de potasio plasmático al trasladar elpotasio al interior de las células (cap. 7).

Un aumento de la dosis de carbonato cálcico para disminuir la concentración defosfato plasmático.

Debería también darse eritropoyetina para aumentar el hematócrito. Sin embargo, lapaciente requerirá probablemente tratamiento con hierro para una eritropoyesisefectiva.

RESPUESTAS

1 Una reducción de la FG producirá inicialmente un descenso de la carga desodio filtrado y, si no cambia la reabsorción tubular, de la excreción de sodio.La retención de sodio consiguiente reducirá la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona y aumentará la secreción de péptido natriuréticoauricular, los cuales tenderán a inhibir la reabsorción de sodio y aumentar denuevo la excreción al nivel de la ingesta de sodio. Si estas repuestashormonales son inadecuadas, la natriuresis por presión también entrará enjuego. La expansión de líquido extracelular debida a la retención de sodiotenderá a aumentar la presión arterial sistémica; la transmisión de estapresión al riñón promoverá la excreción de sodio urinario (cap. 2).

2 La hipofosfatemia aumenta directamente la producción renal de calcitriol,aumentando así la absorción intestinal de calcio y fosfato y la reabsorciónósea. El incremento de la concentración de plasma resultante suprimirá laliberación de PTH, un efecto que reducirá la excreción de fosfato urinario aleliminar el efecto inhibitorio normal de la PTH. Los cambios renales, óseos eintestinales conducirán la concentración de fosfato plasmático hacia lanormalidad. La elevación indeseada de la concentración de calcio plasmáticose previene con la disminución de la secreción de PTH.

3 Las máquinas de diálisis modernas incluyen numerosos controles deseguridad que detienen inmediatamente la máquina para prevenircomplicaciones indeseables del tratamiento. Incluyen: a) controles dehemoglobina para detectar pérdidas entre los dos compartimentos ohemólisis; b) medidores de conductividad para prevenir diálisis frente a unasolución hipotónica; c) monitores de presión para detectar acodaduras en elsistema; d) controles de ultrafiltración para prevenir pérdidas indebidas delíquido (cantidad o velocidad), y e) detectores de aire para evitar potencialesembolias gaseosas.

BIBLIOGRAFÍA

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13

ENFERMEDADESTUBULOINTERSTICIALES

CASOCLÍNICO

Caso 1

Mujer de 61 años de edad con una historia de hipertensión benigna, enfermedad

aterosclerótica cardiovascular y accidentes vasculares cerebrales bilaterales con afasia deexpresión. La paciente presentaba además una vejiga neurógena tratada crónicamente conun catéter para el drenaje de la orina. La paciente ha recibido los cuidados de su familia encasa. Se presenta ahora con malestar general de 2 a 3 días de evolución y fiebre de hasta40,5°C. Al examen físico se encuentra hipotensa y se obtienen los siguientes datos delaboratorio:

Se trata con hidratación intravenosa y antibióticos y lentamente vuelve a su estado basalprevio (fig. 13-1).

Caso 2

Mujer de 18 años de edad que es internada en el hospital para la extirpación programada

de un riñón pequeño no funcional. En su historia médica anterior destacan repetidasinfecciones del tracto urinario durante la infancia y, más recientemente, tuvo un episodio depielonefritis aguda. Una cistografía retrógada mostró un reflujo vesical bilateral y cicatricessegmentarias en ambos riñones. El riñón izquierdo es mucho menor que el derecho.

FIGURA 13-1. Pielonefritis aguda. A) Hay destrucción de los elementos normales corticales por un procesoinflamatorio que ha producido la formación precoz de un absceso (flechas). B) La médula interna también revela inflamaciónintersticial y una colección de neutrófilos en la luz de un túbulo colector (flechas). Este agregado de neutrófilos degeneradosforma los cilindros de pus.

Sus análisis de laboratorio preoperatorios revelaron:

En la figura 13-2 se muestran los cambios observados en la pieza de nefrectomía.

Caso 3

Un hombre de 42 años es internado en el hospital por malestar general y aumento rápido

de la creatinina plasmática. En su historia clínica anterior destaca una tuberculosis pulmar,que fue tratada hace 1 año con rifampicina e isoniazida. Hace 6 meses dejó la medicación.Dos semanas antes había sido visitado en consultas externas por presentar tos productivapersistente, febrícula y sudores nocturnos. Una radiografía de tórax mostró condensaciones

focales en el lóbulo superior derecho con dos cavitaciones de 2,5 cm. Se realizó undiagnóstico presuntivo de tuberculosis activa, se tomaron cultivos y se reiniciaron lasmedicaciones antituberculosas previas. La función renal era normal.

FIGURA 13-2. Pielonefritis crónica y nefropatía por reflujo. A) Esta microfotografía a bajo aumento muestra loshallazgos clásicos de la pielonefritis crónica. El córtex (C) muestra una marcada atrofia de los túbulos, con una formaciónextensa de cilindros (cilindros hialinos PAS positivos –tinción con ácido periódico de Schiff–), que dan lugar a un aspectoque asemeja la arquitectura folicular de la tiroides («tiroidización»). La médula (Med) muestra una cicatrización marcada y lapérdida de elementos tubulares; apréciese la ausencia de la protrusión del vértice de la papila. El cáliz (Cal), visto de unmodo incompleto aquí, está deformado y distendido. B) Glomerulosclerosis focal secundaria (GFS). Las áreas corticales noafectadas por la atrofia normalmente muestran glomérulos agrandados, glomérulos con esclerosis segmentaria y hialinosis(flecha) como se muestra en esta microfotografía, túbulos hipertrofiados y esclerosis variable arterial y arteriolar.

FIGURA 13-3. Nefritis intersticial aguda inducida por fármacos. A) Hay una considerable infiltración del intersticiocortical por un infiltrado inflamatorio que separa los túbulos (T) y glomérulos (G). Los túbulos contienen a menudo cilindrosleucocitarios o detritus celulares (flecha). La inflamación respeta los glomérulos. B) A un mayor aumento, la naturalezapolimórfica del infiltrado se hace aparente. Las células mononucleares dominan el proceso; los eosinófilos son a menudo uncomponente prominente del infiltrado inflamatorio. Las células inflamatorias se insinúan entre las células epiteliales deltúbulo (flechas); este proceso se denomina «tubulitis». C) El infiltrado en esta biopsia incluye células gigantes multinucleadas(flechas), con una inflamación granulomatosa que sugiere una reacción de hipersensibilidad retardada dependiente de célulasT.

Dos semanas más tarde se le practicaron análisis de rutina para descartar una posiblehepatotoxicidad por isoniazida. Si bien las pruebas de función hepática eran normales, seapreciaron los siguientes resultados:

Se practicó una biopsia renal (fig. 13-3).

OBJETIVOS

Las enfermedades tubulointersticiales también compartenmecanismos patogénicos y expresiones morfológicas comunes; sinembargo, estos mecanismos son diferentes de los que producen lasenfermedades glomerulares. La afectación primaria está en los túbulosy/o en el intersticio. Los tres pacientes presentados previamente sonejemplos de tres enfermedades diferentes subyacentes. Tras la lecturade este capítulo, usted conocerá cada uno de los siguientes temas:

Las manifestaciones clínicas que podrían provocar estas enfermedades,incluyendo las directamente relacionadas con el daño tubular.

Los mecanismos por los cuales se puede producir daño tubular eintersticial.

Cómo podría producirse la formación de quistes y cómo puede conducir ala insuficiencia renal progresiva en los pacientes con enfermedad renalpoliquística.

Enfermedad renal y síndrome nefrótico

El intersticio renal es el estrecho espacio entre los túbulos que contiene pequeñas

cantidades de elementos de tejido conectivo, unas pocas células y una red muy elaboradade capilares que está muy próxima a los túbulos. Es importante remarcar que esta redcapilar deriva de las arteriolas eferentes; además, los capilares que emergen de losglomérulos superficiales y corticales medios nutren a los túbulos corticales de más de unanefrona. Como resultado, se pueden dañar varias nefronas cuando un único glomérulo oel vaso que lo nutre sucumben a una enfermedad. Esta relación probablemente explicauna observación clínica frecuente en la biopsia renal: el pronóstico de las enfermedadesrenales se correlaciona más estrechamente con la gravedad del daño tubulointersticial quecon el daño glomerular, incluso en enfermedades glomerulares primarias.

Consideraciones similares se aplican a la médula renal. La médula recibe enteramente susuministro sanguíneo de capilares que provienen de los vasa recta, los cuales provienen delas arteriolas eferentes de las nefronas yuxtamedulares cercanas a la unión corticomedular.En la zona externa de la médula estos capilares perfunden las asas de Henle y los túbuloscolectores de los glomérulos en toda la corteza. Así, la lesión de los glomérulos o vasosyuxtamedulares puede producir disfunción tubular de segmentos tubulares de muchosglomérulos. Si estos túbulos se lesionan irreversiblemente, sus glomérulos dejarán en últimotérmino de contribuir a la filtración glomerular (FG).

Manifestaciones clínicas

Como en otras formas de enfermedad renal tratadas en capítulos precedentes, las

enfermedades tubulointersticiales tienen un curso clínico variable. En algunas, el inicio dela enfermedad es rápido (como en la necrosis tubular aguda o la nefritis intersticial aguda) yse produce una insuficiencia renal aguda o subaguda que es normalmente reversible. Encomparación, las enfermedades más crónicas (como la nefropatía por reflujo o laenfermedad poliquística renal) se caracterizan por un daño continuo durante un período demeses o años y un descenso progresivo de la función renal.

Los hallazgos urinarios, si bien varían, son importantes para el diagnóstico porque reflejanla patogenia de la enfermedad subyacente (cap. 8).

El sedimento urinario es activo en patologías caracterizadas por una inflamaciónaguda, como la nefritis intersticial aguda o la pielonefritis aguda. Los hallazgosprimarios son la piuria (incluyendo neutrófilos, células mononucleares y, en algunoscasos, eosinófilos), cilindros leucocitarios y, en casos de infección, bacteriuria. Lapresencia de cilindros leucocitarios es de importancia diagnóstica, porque indica quelos leucocitos provienen del riñón más que de otro lugar del tracto urinario. Lahematuria notable y los cilindros hemáticos, que se ven frecuentemente en lasglomerulonefritis y vasculitis, raramente acompañan a las enfermedadestubulointersticiales.

Las tubulopatías tóxicas agudas, como las que se producen en la insuficiencia renalaguda inducida por aminoglucósidos, se caracterizan por la degeneración ydescamación de células tubulares, lo que conduce a la aparición de células epitelialesy cilindros de células epiteliales y granulares en el sedimento urinario. La ausencia deinflamación intersticial explica la ausencia de piuria y de cilindros leucocitarios.

El sedimento urinario es típicamente inactivo en pacientes con enfermedadtubulointersticial crónica (como la nefropatía por reflujo, la exposición crónica aniveles tóxicos de litio o nefropatía por abuso de analgésicos [fenacetina]), y contienepocos leucocitos y pocos cilindros. Los escasos hallazgos urinarios reflejan la fibrosisintersticial y la atrofia tubular que se observan en la biopsia renal. También podríaverse la excreción aumentada de proteínas de bajo peso molecular (como aminoácidosy pequeños péptidos o proteínas como la β2-microglobulina), ya que estas pequeñasproteínas se filtran pero, debido al daño de los túbulos proximales, no pueden serreabsorbidas normalmente. Este tipo de proteinuria no puede ser detectada por la tirareactiva para proteínas, que es relativamente específica para la albúmina (cap. 8).

Un hallazgo adicional que podría verse en las enfermedades tubulointersticialesprogresivas crónicas y más avanzadas es el aumento de la proteinuria glomerular, quepuede exceder los 3 a 4 g diarios. La proteinuria en este contexto refleja el desarrollode glomerulosclerosis focal secundaria a la pérdida de nefronas. Como se describió ene l capítulo 10, la pérdida de nefronas produce una hipertrofia del ovillo e

hiperfiltración (mediada en parte por hipertensión intraglomerular) en las nefronasremanentes más normales. Aunque esta respuesta es inicialmente adaptativa ymaximiza la filtración glomerular (FG), a largo plazo es desadaptativa y conduce a lacicatrización progresiva glomerular y proteinuria, incluso aunque los glomérulos noson el objetivo inicial de la enfermedad.

Las enfermedades tubulointersticiales podrían también estar asociadas a síndromes biendefinidos que reflejan una disfunción particular de segmentos de las nefronas. La lesióntubular proximal, por ejemplo, puede producir acidosis tubular renal tipo 2, debida a lareabsorción alterada de bicarbonato, y a signos de un defecto más generalizado dereabsorción proximal, produciendo hipofosfatemia, hipouricemia, glucosuria renal(excreción de glucosa en la orina a pesar de una concentración de glucosa en plasmanormal) y aminoaciduria (síndrome de Fanconi).

Las manifestaciones son diferentes en la disfunción del túbulo colector. Los pacientes coneste problema pueden presentar acidosis renal tubular tipo 1, debido a la alteración de lacapacidad de secreción de hidrogeniones, y una disminución de la capacidad deconcentración y quizás poliuria e isostenuria como consecuencia de una respuestadisminuida a la hormona antidiurética.

Supongamos que un paciente tiene una lesión primaria en la médula renal queproduce una alteración de la función del asa de Henle. Considerando las funciones dereabsorción del cloruro de sodio en este segmento, ¿qué manifestaciones clínicasprimarias esperaría que se produjeran?

Mecanismos de lesión tubulointersticial

Un conjunto de diferentes mecanismos pueden conducir a la lesión tubulointersticial. En

el resto de este capítulo se revisan la patogenia de la infección bacteriana, lahipersensibilidad inducida por fármacos y reacciones tóxicas, la obstrucción intratubular, laobstrucción del tracto urinario y la formación de quistes en la enfermedad renalpoliquística, y las enfermedades quísticas adquiridas.

Infección bacteriana

La infección bacteriana en el tracto urinario es un problema relativamente frecuente. Las

bacterias pueden alcanzar el parénquima renal y causar una infección en el riñón(pielonefritis) a través del torrente sanguíneo (diseminación hematógena) o, mucho másfrecuentemente, por vía ascendente desde la vejiga.

Patogenia

La pielonefritis hematógena ocurre durante la fase bacteriémica de una infección sistémicapor microorganismos relativamente virulentos, tales como Staphylococcus aureus. Estudiosexperimentales en animales han demostrado que, en ausencia de una lesión renalsubyacente, es difícil inducir una infección renal por inoculación de las bacterias en eltorrente sanguíneo. Los factores responsables de la resistencia del riñón a la invasiónbacteriana no se conocen. Sin embargo, la susceptibilidad a la colonización y a la infecciónestá incrementada si hay áreas focales de hipoperfusión u obstrucción incompleta del tractourinario.

En comparación, la infección ascendente es causada por organismos de relativamente bajavirulencia (tales como bacterias gramnegativas), que están presentes en la flora fecal normaldel paciente. El tracto urinario normal es estéril y las infecciones ascendentes comienzancon el movimiento de estas bacterias desde el área periuretral al interior de la uretra yentonces al interior de la vejiga. En ausencia de una lesión anatómica (como una hipertrofiaprostática), las infecciones de la vejiga (cistitis) se dan principalmente en mujeres. La mayorsusceptibilidad de las mujeres se debe a tres factores:

La presencia de un reservorio vaginal de bacterias, como Escherichia coli, derivadasde la flora fecal.

El corto trayecto de la uretra femenina, que promueve el crecimiento de colonias y elmovimiento de bacterias al interior de la vejiga, particularmente durante las relacionessexuales.

La falta de fluido prostático con propiedades antibacterianas.

El efecto neto es que la incidencia de infecciones del tracto urinario es del 3 al 5% enmujeres normales durante la edad reproductiva, aproximadamente 50 veces más elevada queen los hombres. Las infecciones urinarias son más frecuentes en pacientes ancianos, y eneste grupo de edad casi son tan propensos los hombres como las mujeres. La enfermedadprostática es un factor de riesgo importante en hombres mayores, ya que la próstata puedeactuar como un nido de infección y el vaciado incompleto debido a la obstrucción uretralparcial puede evitar la eliminación de bacterias con el vaciado.

Además del sexo, tanto los factores de las bacterias como los del huésped son importantesdeterminantes de la infección al aumentar la adhesión bacteriana a las célulasuroepiteliales; en ausencia de adhesión, puede producirse la excreción bacteriana durante lamicción. Por ejemplo, casi todas las bacterias que causan pielonefritis aguda en mujeres porlo demás sanas tienen pili gal-gal que se unen a los receptores digalactósidos que seencuentran en los glucolípidos de la superficie de las células uroepiteliales; estosglucolípidos son parte del antígeno del grupo sanguíneo P. (Estos pili no son necesariospara la infección en los casos de anormalidades del tracto urinario, como en la obstrucciónurinaria o el reflujo vesicoureteral.)

Estudios en mujeres que presentan infecciones recurrentes del tracto urinario hanmostrado una mayor adhesión de las bacterias a sus células de la mucosa. Esta respuesta es

en parte genéticamente determinada, ya que los glucolípidos de la superficie de las célulasde estas pacientes unen más ávidamente E. coli que los de mujeres sin infeccionesrecurrentes.

Una vez que la infección de la vejiga se ha producido, el reflujo vesicoureteraldesempeña un papel central en el desarrollo de pielonefritis ascendente. En circunstanciasnormales, la porción más distal del uréter se encuentra en el interior de la pared vesical y laatraviesa formando un ángulo. Este segmento intramural del uréter es comprimido cuandola presión dentro de la vejiga aumenta durante la micción, resultando en un mecanismosimilar a una válvula que previene efectivamente el reflujo retrógrado de la orina. Estarespuesta protectora se pierde cuando la unión vesicoureteral se halla distorsionada debidoa una infección de la vejiga o a una malformación congénita a menudo asociada a unsegmento intramural acortado. En este contexto, el incremento de la presión vesical durantela micción produce el movimiento de la orina infectada hacia el interior del uréter y lapelvis renal.

El desarrollo de la pielonefritis requiere un paso adicional: el reflujo intrarrenal de orinainfectada hacia el parénquima renal. Durante el desarrollo embrionario en mamíferos, varioslóbulos del parénquima pueden fusionarse produciendo las papilas compuestas; es másprobable que ocurra en los polos superior e inferior. Aproximadamente dos terceras partesde las papilas renales en humanos son compuestas. Los conductos de Bellini que terminanen la porción cóncava de la papila compuesta lo hacen a través de orificios circularesrelativamente abiertos, particularmente en niños menores de 7 años. De este modo, elincremento de la presión intrapélvica transmitida hacia arriba por el reflujo vesicoureteralgenera una fuerza que promueve el reflujo urinario hacia el interior del parénquima en estoslugares. En contraste, las papilas cónicas simples no tienen reflujo, ya que las fuerzasgeneradas en la superficie convexa tenderán a comprimir y cerrar los orificios ductales, queson como hendiduras (fig. 13-4).

Síntomas

Las infecciones urinarias pueden ser asintomáticas o sintomáticas. El lugar de infeccióndetermina primariamente los síntomas que pueden observarse. La afectación del tractourinario bajo (uretra y vejiga) se confina a las capas superficiales de la mucosa ynormalmente no hay invasión tisular significativa. Por ello, los síntomas primarios son lamolestia local al orinar (disuria), el aumento de la frecuencia (poliaquiuria) y la urgenciamiccional (tenesmo); los signos de infección sisté-mica, como fiebre y malestar general,están ausentes. Al examinar el sedimento urinario se observan típicamente bacterias yleucocitos (piuria). No se observan cilindros leucocitarios, pues no hay afectación renal.

FIGURA 13-4. Mecanismos de reflujo intrarrenal. En una papila cónica simple, que se ilustra a la izquierda, losconductos de Bellini tienen unas aperturas espigadas, que son como hendiduras. Ésta es una papila sin reflujo. En una papilacompuesta, que se ilustra a la derecha, el aumento de presión (como el que se produce durante la micción en pacientes conreflujo vesicoureteral) produce fuerzas perpendiculares a la superficie de la papila; unos orificios en la superficie convexaactúan como válvulas y tienden a cerrarse, mientras que los abiertos en la porción cóncava están distendidos, un proceso quepermite que la orina y las bacterias sean impulsadas al interior del parénquima renal.

En comparación, la pielonefritis es un proceso parenquimatoso. Así, los pacientesafectados refieren dolor y entumecimiento en la zona renal, fiebre y escalofríos. Labacteriuria y la piuria están también presentes (a menos que la infección se encuentre trasun riñón completamente obstruido); si se observan cilindros leucocitarios se confirma laafectación renal.

Dadas las diferencias en la patogenia de la pielonefritis hematógena yascendente, ¿la presencia o ausencia de qué síntomas podría ayudar a distinguirclínicamente entre estos dos trastornos?

Patología

La distribución de las lesiones renales en la pielonefritis aguda es bastante impredecible,aunque los polos superior e inferior con papilas compuestas están más frecuentementeafectados en la infección ascendente. La lesión inicial se caracteriza por edema intersticial einfiltrado neutrofílico. El proceso inflamatorio en la pielonefritis hematógena pronto afectaa los túbulos y se disemina a los segmentos medulares de la nefrona, donde pueden versegrandes colecciones de neutrófilos que llenan los túbulos colectores. Estas colecciones decélulas podrían formar cilindros leucocitarios visibles en el sedimento urinario (v. fig. 13-1).En presencia de una infección grave o retraso de tratamiento antimicrobiano, se produceuna destrucción eventual del parénquima renal y la formación de abscesos irregulares,ocasionalmente con cicatrices. Los glomérulos no suelen estar afectados.

Las lesiones más graves pueden verse cuando se presentan factores que complican lasituación. Por ejemplo, la enfermedad vascular diabética o el incremento de la presiónintrarrenal inducida por una obstrucción del tracto urinario pueden producir una reducción

crítica del flujo sanguíneo medular que, en presencia de infección, puede inducir necrosispapilar.

La curación del riñón tras la resolución de la infección se debe a la transformación delexudado rico en neutrófilos en tejido de granulación activo. Finalmente se desarrolla unacicatriz. La cicatrización es más prominente y se detecta con más facilidad porprocedimientos radiológicos (como la pielografía intravenosa) en niños con reflujovesicoureteral congénito que, como se mencionó previamente, tienen una mayor tendenciaal reflujo intrarrenal debido a los orificios abiertos de los conductos de Bellini presentes enlas papilas compuestas.

No es siempre fácil en estudios radiológicos distinguir cicatrices de pielonefritis de las deinfartos o lesiones isquémicas cicatriciales. Una diferencia importante es que las cicatricesisquémicas se distribuyen al azar, mientras que las debidas a una infección previa afectancaracterísticamente los polos y se localizan sobre cálices que han sido tambiéndistorsionados por el proceso infeccioso (fig. 13-5).

Nefropatía por reflujo

Los niños pequeños con reflujo vesicoureteral podrían tener episodios de infección

repetidos, en los cuales el diagnóstico y el tratamiento se retrasan o no se realizan porqueno pueden expresar los síntomas característicos descritos previamente. Estas infeccionespueden conducir a una pérdida significativa de parénquima funcional y producir unapielonefritis crónica.

A escala histológica, las áreas de atrofia tubular y de fibrosis intersticial caracterizan a lapielonefritis crónica, con persistencia de inflamación por células mononucleares einicialmente glomérulos intactos. Las lesiones más antiguas se caracterizan poradelgazamiento de la corteza debido a la atrofia tubular, formación importante de cilindros(lo que le da al parénquima renal un aspecto similar al tiroides) y la ausencia virtual deglomérulos (v. fig. 13-2). Sin embargo, estos hallazgos no son diagnósticos, porque puedenencontrarse en cualquier forma de lesión tubulointersticial crónica, incluyendo lascicatrices vasculares. El diagnóstico de la pielonefritis crónica se realiza a partir de lascaracterísticas radiológicas mencionadas previamente y de las deformidades de la pelvis y delos cálices; la infección activa está a menudo ausente en el momento del diagnóstico.

Incluso si el reflujo vesicoureteral desaparece (espontáneamente o tras correcciónquirúrgica) y se previene la infección recurrente, algunos niños desarrollan una insuficienciarenal progresiva, hipertensión (inducida por la enfermedad renal crónica) y proteinuria trasun período de muchos años. Estos hallazgos reflejan lesión en áreas corticales que nohabían sido lesionadas previamente por la infección. Los cambios histológicos másprominentes son la hipertrofia compensatoria de los glomérulos, la glomerulosclerosis focalglobal y segmentaria y la enfermedad vascular (esclerosis arteriolar y arterial). La lesiónglomerular es un reflejo de las adaptaciones estructurales y funcionales (hipertensión

intraglomerular e hipertrofia glomerular) que se producen como respuesta a la pérdida denefronas; este proceso, como se describe en el capítulo 10, es independiente de la actividadde la enfermedad subyacente.

FIGURA 13-5. Las cicatrices pielonefríticas característicamente afectan a los polos renales, donde hay papilascompuestas. Hay atrofia de los elementos corticales, que produce una indentación irregular de la superficie del riñón(flechas). El tejido subyacente es cicatricial y el cáliz que drena esta papila está deformado.

Nefritis intersticial aguda inducida por fármacos

La nefritis intersticial aguda es una de las causas más frecuentes de insuficiencia renal

aguda. La inflamación aguda del intersticio ha sido reconocida durante casi 100 años comouna complicación ocasional de infecciones graves estreptocócicas, estafilocócicas odiftéricas (nefritis de Councilman). Un proceso similar se ha reconocido recientemente en laenfermedad del legionario y en la fascitis necrosante. Sin embargo, actualmente la nefritisintersticial aguda es casi siempre un proceso no relacionado con la sepsis y que refleja unareacción de hipersensibilidad inducida por fármacos. Muchos fármacos pueden ocasionareste problema, pero los más frecuentes son las penicilinas, las sulfonamidas y losantiinflamatorios no esteroideos.

Los pacientes con nefritis intersticial aguda (NIA) inducida por fármacos típicamentedesarrollan insuficiencia renal entre 1 y 2 semanas tras la exposición al fármaco agresor; la

preexposición al fármaco puede acelerar el proceso. Otros signos de reacción alérgica talescomo fiebre, erupción cutánea y eosinofilia podrían estar presentes, pero a menudo noaparecen. El sedimento urinario contiene leucocitos, cilindros leucocitarios, hematíesocasionales y, en algunos casos, eosinófilos que pueden detectarse con tinciones especiales.La proteinuria, si está presente, es normalmente leve (1 g/día), pero se han descrito casos deproteinuria importante y síndrome nefrótico manifiesto, particularmente con el uso deantiinflamatorios no esteroideos. Estos pacientes tienen una glomerulopatía superpuestaque es indistinguible de la enfermedad de cambios mínimos además de la inflamacióntubulointersticial.

Patogenia

La afectación del sistema inmune en la NIA hace mucho tiempo que se sospecha, peroaún no ha sido demostrada. El período de latencia entre la exposición al fármaco y el inicioclínico de la enfermedad, la eosinofilia y la erupción acompañantes, el tipo de reaccióninflamatoria en el riñón y la recurrencia de la enfermedad tras reexposición al fármacoagresor, sugieren una reacción inmune. En casi todos los casos, sin embargo, no haypruebas de la participación de anticuerpos en la patogenia de este trastorno. En contraste,la naturaleza del infiltrado inflamatorio (que está compuesto predominantemente porlinfocitos T) y, en pacientes seleccionados, una prueba cutánea positiva al fármaco sugierenpoderosamente una reacción inmune mediada por células.

Varios estudios in vitro en los que se utilizaban células aisladas de varios segmentos de lanefrona han mostrado que las células tubulares y glomerulares tienen la capacidad deprocesar y presentar antígenos complejos a las células T cuando son adecuadamenteestimulados con interferón γ. Aunque aún no se ha probado que esto ocurra en el animalintacto, estudios in vivo han demostrado que la exposición de haptenos simplesdirectamente administrados al riñón en animales presensibilizados causó una inflamaciónlinfocítica y granulomatosa en el intersticio sin la presencia de producción de anticuerpossignificativa. Estas observaciones, conjuntamente con la prominencia de linfocitos T en elinfiltrado intersticial, son consistentes con un proceso mediado por células. Las citocinasliberadas por las células T invasoras se cree que son las responsables del desarrollo de unaenfermedad similar a la enfermedad de cambios mínimos, originalmente descrita en casospor antiinflamatorios no esteroideos.

Patología

En la NIA, los riñones están agrandados y edematosos en el examen macroscópico.Histológicamente hay un infiltrado inflamatorio intersticial parcheado o difuso, compuestopredominantemente por linfocitos, monocitos, macrófagos y, en algunos casos, eosinófilos oneutrófilos. Las células inflamatorias pueden infiltrar activamente las células epitelialestubulares y producir un daño significativo o necrosis franca de células aisladas o segmentos

tubulares. La afectación tubular puede también resultar en la formación de cilindrosintratubulares que contienen células inflamatorias intactas y degeneradas, así como detrituscelulares. El proceso inflamatorio típicamente respeta el glomérulo.

Curso clínico

Dejar de tomar el fármaco agresor normalmente conduce virtualmente a una resolucióncompleta de la enfermedad renal tras un período de semanas a meses. Los pacientes coninsuficiencia renal relativamente avanzada pueden recobrar la función más rápida ycompletamente si reciben un tratamiento corto con corticosteroides. La insuficiencia renalirreversible es rara, a menos que el tratamiento se mantenga inadvertidamente por unperíodo prolongado de tiempo.

Lesión tubular inducido por fármacos

El riñón es vulnerable a las toxinas farmacológicas, ambientales e industriales por su alta

tasa de perfusión y por sus funciones de transporte de solutos. Con antibióticosaminoglucósidos, por ejemplo, la filtración y subsiguiente reabsorción conducen a unaacusada acumulación del aminoglucósido en los lisosomas de las células tubularesproximales; si la exposición es suficiente, pueden producirse daño tubular y necrosis (cap.11). La reabsorción del 98 al 99% del agua filtrada puede también contribuir a lanefrotoxicidad, ya que los fármacos hidrosolubles pueden alcanzar concentraciones en laluz tubular mucho más elevadas que en el plasma o en otros órganos.

Además de conseguir altas concentraciones en el riñón, algunas nefrotoxinas puedenactuar por medio de la generación de metabolitos altamente reactivos, un proceso querequiere la activación de sistemas enzimáticos en las células tubulares. Estos sistemasenzimáticos incluyen la citocromo-oxidasas P450 de función mixta, la xantina-oxidasa y laprostaglandín-endoperóxido sintetasa. Los radicales superóxido, hidroxilos y radicaleslibres de oxígeno generados por estos sistemas pueden reaccionar químicamente conmacromoléculas citoplasmáticas (proteínas y ácidos nucleicos) e inducir lesión por unióncovalente. Las especies reactivas también dañan la membrana celular y las membranas delas organelas citoplasmáticas por peroxidación lipídica. La superóxido-dismutasa y lacatalasa pueden minimizar este daño, mientras que conocidos agentes neutralizantes(scavengers) como el glutatión reducido, el ácido ascórbico y la vitamina E puedenneutralizar al peróxido y otros radicales libres.

Varios fármacos pueden producir insuficiencia renal aguda o crónica a través de uno omás mecanismos mencionados anteriormente. Entre las causas frecuentes de insuficienciarenal están los agentes antivíricos o antimicrobianos (como los aminoglucósidos, lapentamidina, el focarnet y la anfotericina B) y los compuestos antineoplásicos basados enplatino. Por otra parte, la insuficiencia renal crónica puede producirse por la exposición

prolongada a analgésicos que contengan fenacetina y al litio.

Nefropatía por abuso de analgésicos

La nefropatía por abuso de analgésicos es una forma de nefritis intersticial crónica que se

produce como resultado de un consumo excesivo de mezclas de anal-gésicos que contienenfenacetina y ácido acetilsalicílico (aspirina). Esta complicación no se sabe que se produzcacon monoterapia con ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos.

El vínculo etiológico entre el abuso de analgésicos y la nefritis intersticial crónica sedescribió por primera vez en trabajadores de fábricas de relojes en Suiza y poco tiempo trasla pandemia de gripe de 1918 en una comunidad de Suecia en que el consumo demedicamentos que contenían fenacetina llegó a convertirse en rutina para muchosindividuos. La nefrotoxicidad de los analgésicos que contienen fenacetina es dependiente dela dosis. Tras el consumo acumulado de tan sólo 1 kg de fenacetina puede observarse unareducción en la capacidad de concentración renal o una leve reducción de la FG.Comparativamente, la enfermedad renal clínicamente evidente requiere del consumo de unadosis acumulativa mínima de 2 a 3 kg tanto de fenacetina como de ácido acetilsalicílico.Esto equivale a la ingesta de 6 a 8 tabletas (o aproximadamente 1 g) de fenacetina al díadurante 6 a 8 años.

En su punto máximo, una estimación sugirió que la nefropatía por analgésicos era unproblema de salud pública de primer orden y era responsable del 1 al 3% de los casos deenfermedad renal crónica terminal en Estados Unidos en conjunto, de hasta el 10% enalgunas áreas de Carolina del Norte y del 13 al 20% en Australia y en algunos países deEuropa (como en Bélgica). La incidencia de nefropatía por analgésicos ha descendidorecientemente de modo importante, ya que su reconocimiento llevó a la eliminación de lafenacetina de la mayoría de medicamentos analgésicos que se expenden sin receta médica.Sin embargo, una pregunta importante que queda sin resolver es el riesgo renal de lamonoterapia con acetaminofeno (paracetamol), que es el metabolito primario de lafenacetina y que es actualmente ampliamente utilizado como analgésico menor. Dosestudios recientes que sugieren que el acetaminofeno solo podría ser nefrotóxico, pero estono fue confirmado en un tercer ensayo clínico.

Patología

Las lesiones más precoces en la nefropatía por analgésicos afectan a los vasa recta y a loscapilares en la médula renal y en los vasos pequeños de la submucosa de los uréteres y lavejiga. Estos vasos desarrollan un engrosamiento característico de las membranas basalesque consiste en múltiples capas de matriz al observarlas al microscopio electrónico; estalesión es similar a las de las angiopatías trombóticas crónicas. En un estadio posterior, lamédula muestra áreas focales de necrosis con fibrosis y atrofia de túbulos, que

eventualmente conducen a la necrosis papilar amplia y a la calcificación. La papilanecrótica puede permanecer en su lugar o desprenderse a la pelvis renal y producir síntomasde obstrucción urinaria. Lesiones idénticas a las de la médula se ven en pacientes conhemoglobinopatías (enfermedad de células falciformes) y en diabéticos con obstrucción ypielonefritis aguda; en estos casos, de nuevo, la lesión vascular parece dirigir estasenfermedades.

La corteza renal en la nefropatía por analgésicos y otras formas de necrosis papilarmuestran atrofia tubular, fibrosis intersticial e inflamación no específica. La lesión corticalse cree que es secundaria a la lesión de las nefronas y a la obstrucción en la médula.Aunque los glomérulos no están directamente afectados, puede aparecer glomerulosclerosisfocal como parte de la respuesta adaptativa a la pérdida de las nefronas por mecanismossimilares a los mencionados previamente en la nefropatía por reflujo.

Patogenia

Los mecanismos fisiopatológicos responsables de la nefropatía por analgésicos no sontotalmente conocidos. La fenacetina y sus metabolitos se concentran (como lo hacen elcloruro sódico y la urea) en el intersticio de la médula, donde inducen la generación demetabolitos reactivos. Estos radicales libres causan daño celular por unión covalente directay daño oxidativo. También parecen ser carcinogénicos, ya que los pacientes afectadostienen un mayor riesgo de carcinomas de células transicionales del tracto urinario y decarcinomas renales.

El ácido acetilsalicílico parece potenciar la toxicidad de la fenacetina por uno o los dosmecanismos siguientes. En primer lugar, el ácido acetilsalicílico inhibe la producción deprostaglandinas vasodilatadoras, que disminuirá el aporte de sangre a la médula ypredispondrá al daño isquémico adicional. En segundo lugar, el ácido acetilsalicílico inhibeel cortocircuito (shunt) de la hexosa-monofosfato que normalmente genera la reducción delglutatión, un agente neutralizante de radicales libres.

Curso

El curso de la nefropatía por analgésicos depende de si se retiran los analgésicos y de lagravedad de la enfermedad al diagnóstico. Los pacientes con una relativamente leveenfermedad que dejan el tratamiento tienen una función renal estable o incluso puedenmejorar. Por el contrario, la insuficiencia renal progresiva es frecuente en los que continúanel tratamiento con analgésicos o en los que han experimentado una suficiente pérdida denefronas que conduce al daño estructural y hemodinámico (cap. 10).

Obstrucción del tracto urinario e intratubular

La obstrucción al flujo urinario puede ocurrir en los túbulos o en el sistema colector(pelvis renal, uréter o vejiga). Independientemente del lugar de la obstrucción, se inicia unasecuencia característica de acontecimientos que, si no se corrigen, puede conducir a undaño renal irreversible y a atrofia tubular. El inicio de la obstrucción se asocia a unincremento inicial de la presión proximal a la obstrucción debido a la filtración glomerularcontinuada. Este aumento de la presión es eventualmente responsable de la dilatación delsistema colector y de los segmentos de la nefrona que pueden ser detectados por laecografía renal o por la tomografía computarizada (TC) y en la biopsia, respectivamente.

La elevación de la presión se transmite también hacia atrás al túbulo proximal,disminuyendo así la FG y contrarrestando la presión intraglomerular elevada quenormalmente conduce a la filtración glomerular. Sin embargo, el aumento de la presiónintratubular induce vasoconstricción renal secundaria y, a menudo, una notable reduccióndel flujo sanguíneo glomerular. Esta respuesta es regulada localmente por nefronasindividuales obstruidas y es mediada en parte por la liberación de angiotensina II ytromboxano. Esto puede ser visto como una adaptación fisiológica apropiada, ya que elincremento de la resistencia glomerular local produce un cortocircuito del flujo de sangrelejos de las nefronas obstruidas no funcionantes. Sin embargo, la perfusión total del riñóndisminuirá si todas las nefronas están obstruidas a causa de una enfermedad que afecte elsistema colector.

El parénquima en la obstrucción grave del tracto urinario se reduce a menudo a undelgado borde de tejido atrófico y comprimido. La atrofia tubular es inducida en parte porla isquemia debida a la hipoperfusión persistente. Además, los túbulos obstruidos parecenliberar un lípido que es quimiotáctico para monocitos y macrófagos. Estas célulasinfiltrantes pueden entonces liberar proteasas y radicales libres de oxígeno que contribuyena la lesión tubular.

Obstrucción intratubular y riñón de mieloma

La obstrucción intratubular puede producirse por células tubulares desprendidas y

detritus en la necrosis tubular aguda (cap. 11) o por la precipitación de un soluto filtrado enla luz tubular. Ejemplos del último mecanismo incluyen las cadenas ligeras deinmunoglobulinas monoclonales (denominadas proteínas de Bence-Jones) en el mielomamúltiple, el ácido úrico en el síndrome de lisis tumoral cuando el exceso de destruccióntisular lleva a un marcado incremento en la producción de ácido úrico, y a la administraciónde ciertos fármacos tales como el metotrexato, las sulfonamidas o el aciclovir. Estosfármacos son relativamente insolubles en la orina, y la precipitación intratubular espromovida por el incremento en la concentración inducida por la reabsorción de casi todael agua filtrada.

La enfermedad renal aguda o crónica debida a la toxicidad de las cadenas ligeras filtradasse llama riñón de mieloma o nefropatía por cilindros . Las cadenas ligeras tienen un peso

molecular de aproximadamente 22.000. Pueden filtrarse libremente a través de losglomérulos y entonces son reabsorbidas en su mayor parte en las células tubularesproximales. La excreción normal de cadenas ligeras es de menos de 30 mg/día. Sinembargo, la capacidad reabsortiva puede excederse por la sobreproducción que se observaen el mieloma múltiple, y que produce un incremento en la excreción de cadenas ligerasque puede ir de 100 mg a más de 20 g por día.

El mecanismo por el que las cadenas ligeras urinarias llevan a la insuficiencia renal no seconoce del todo. Es probable que haya dos factores de importancia primaria: la formaciónde cilindros intratubulares y la toxicidad tubular directa. Las cadenas ligeras puedenprecipitar en los túbulos, produciendo cilindros intratubulares, obstructivos, densos, en lostúbulos distales y colectores. Además de las cadenas ligeras precipitadas, estos cilindroscontienen otras proteínas filtradas y la mucoproteína de Tamm-Horsfall, que es unaproteína secretada normalmente por las células de la rama ascendente del asa de Henle yconstituye la matriz de todos los cilindros urinarios. La limitación de los cilindrosobstructivos a la nefrona distal podría reflejar tanto el bajo flujo urinario en la nefronadistal como el requerimiento de las cadenas ligeras de agregarse con la mucoproteína deTamm-Horsfall derivada del asa de Henle.

El exceso urinario de cadenas ligeras puede también inducir lesión tubular,particularmente en el túbulo proximal. Esta complicación probablemente resulta de lareabsorción de algunas de las cadenas ligeras filtradas al interior de la célula tubular, dondesu acumulación puede interferir con la función lisosomal.

¿Cómo podría la disfunción tubular proximal incrementar la tendencia a laprecipitación de las cadenas ligeras y la formación de cilindros en la nefrona distal?

Las cadenas ligeras monoclonales diferentes tienes variable potencial nefrotóxico. De estaforma, algunos pacientes desarrollan insuficiencia renal, mientras que otros con unaexcreción equivalente de cadenas livianas pueden mantener una función renal normal.Todavía no se sabe por qué se da esta diferencia, pero las características bioquímicas de lascadenas individuales parecen ser importantes. Por ejemplo, la perfusión de cadenas livianasde pacientes en ratones produce la misma forma de enfermedad renal (o falta deenfermedad) que se observa en los pacientes.

Un determinante de la nefrotoxicidad podría ser el punto isoeléctrico (pI) de la cadenaligera. Las proteínas de Bence-Jones con un valor por encima de 5,1 (mayor que el pH dellíquido tubular de la nefrona distal) tendrán una carga positiva, característica que podríapromover la unión a través de la interacción de cargas con la mucoproteína aniónica deTamm-Horsfall (pI = 3,2) y la subsiguiente formación de cilindros. La alcalinizaciónurinaria podría por lo tanto ser beneficiosa, ya que las cadenas ligeras se convertirán enmenos catiónicas o incluso aniónicas, disminuyendo así la interacción con la mucoproteínade Tamm Horsfall. La deshidratación, la hipercalcemia y la administración de ciertosmedios de contraste son factores de riesgo conocidos para el riñón de mieloma.

Obstrucción de los sistemas colectores

La obstrucción parcial o completa de los sistemas colectores es un problema

relativamente frecuente. Las causas principales en los adultos son los cálculos en la pelvisrenal o en el uréter, las enfermedades malignas retroperitoneales que comprometen eluréter, el cáncer de vejiga o de próstata que afecta el lugar en el cual los uréteres se insertanen la vejiga, y la obstrucción uretral por hipertrofia prostática.

Los hallazgos clínicos varían según el lugar, la rapidez y el grado de obstrucción.Considérese, por ejemplo, el síntoma de dolor como debido a distensión de la vejiga, delsistema colector o de la cápsula renal. El dolor típicamente es mínimo o ausente con unaobstrucción que se desarrolle lentamente o sea parcial (como en los tumores pélvicos). Encomparación, puede observarse un dolor intenso en la obstrucción aguda y completa (comocon un cálculo ureteral). El lugar de obstrucción determina la localización del dolor. Laslesiones pélvicas renales o ureterales altas producen dolor y/o entumecimiento en el flanco,la obstrucción ureteral baja produce un dolor que típicamente se irradia al testículo o a loslabios ipsolaterales, y la obstrucción a la salida de la vejiga se asocia con dolorsuprapúbico.

La obstrucción crónica no produce normalmente dolor y, como no hay inflamación, elsedimento urinario es relativamente anodino, con pocas células o cilindros. De este modo,los pacientes afectados a menudo se presentan con pocos indicios sobre la causa de lainsuficiencia renal. La obstrucción del tracto urinario debería considerarse en todos estospacientes. La presencia de la dilatación del sistema colector, proximal a la obstrucción(hidronefrosis), es esencial para establecer el diagnóstico radiológico por ecografía renal otomografía.

Pronóstico

La obstrucción parcial prolongada o completa del tracto urinario conduce a atrofiatubular y eventualmente a una lesión renal irreversible. En Europa, por ejemplo, se estimaque la obstrucción adquirida es responsable del 3 al 5% de los nuevos casos de enfermedadrenal terminal en pacientes de más de 65 años, debido más a menudo a la enfermedadprostática en hombres.

El pronóstico renal tras la liberación de la obstrucción del tracto urinario depende de lagravedad y de la duración de la obstrucción. Con la obstrucción ureteral aguda y completa,por ejemplo, puede conseguirse la recuperación relativamente completa de la FG si laobstrucción se elimina en el término de una semana, mientras que tras 12 semanas larecuperación es leve o nula. Sin embargo, como en otras situaciones, la medida de la FGpuede sobrevalorar el verdadero grado de recuperación. En un modelo de rata en el cual seprodujo una obstrucción ureteral completa de sólo 24 h, aproximadamente el 15% de lasnefronas eran no funcionantes a los 60 días posteriores a la liberación de la obstrucción,

presumiblemente un reflejo de lesión irreversible. A pesar de esta pérdida de nefronas, latasa de filtración total volvió a la normalidad por la hipertrofia y por la hiperfiltración delas nefronas funcionantes remanentes.

El curso de la obstrucción parcial es menos predecible, porque depende de la gravedad yde la duración de la obstrucción, así como de otros factores que pueden complicar lasituación, como hipertensión, infección o enfermedad renal preexistente. Como ejemplo, loshombres mayores con hipertrofia prostática y obstrucción uretral parcial prolongada amenudo se presentan asintomáticos con una enfermedad renal moderada o avanzada. Lacorrección de la obstrucción con la colocación de un catéter en la vejiga o por cirugíaconduce a un grado variable de recuperación de la función renal.

Formación de quistes

Un cierto número de enfermedades hereditarias, trastornos congénitos y enfermedades

adquiridas resultan en la formación de quistes renales. Los quistes son grandes, llenos delíquido, evaginaciones de la nefrona o túbulos extremadamente distendidos que puedenaparecer en la corteza y/o la médula en uno o los dos riñones (tabla 13-1). Los quistessimples son más frecuentes, y ocurren en más de la mitad de sujetos mayores de 50 años. Elmecanismo preciso por el que se forman estos quistes es poco conocido; sin embargo,estamos empezando a tener un mejor conocimiento de las formas hereditarias de lasenfermedades quísticas a través de la genética molecular y la biología celular.

Los riñones displásicos se caracterizan por la presencia de tejidos y células normales peroen proporciones anormales; así, un riñón displásico tiene excesivo tejido conectivo, algunasveces con tejido cartilaginoso y óseo, células musculares lisas alrededor de los conductoscolectores y formación variable de quistes. En la mayoría de los casos son congénitos, y secree que son el resultado de la obstrucción que se da en varios períodos durante laorganogénesis. Hay una lista extensa de síndromes familiares que también se puedenpresentar con displasia renal, entre ellos el síndrome de Beckwith-Wiedemann, el síndromede Ivemark, varias trisomías y el síndrome de Zellweger. Probablemente la enfermedad másimportante es la enfermedad renal poliquística (poliquistosis) del adulto (PQ), con unaincidencia de 1 por cada 500 a 1.000 casos de nacidos vivos, y es actualmente una de lascausas principales de enfermedad renal terminal que requieren diálisis o trasplante renal.

La PQ es una enfermedad con herencia autosómica dominante (PQAD). El defectogenético en la mayor parte de las familias afecta al ADPKD1 (autosomal dominantpolycystic kidney disease 1), un gen ubicado en el brazo corto del cromosoma 16 cerca delgen de la α-globulina. Este gen codifica la policistina-1. Un defecto diferente está presenteen menos del 5% de los casos. Este defecto está en el ADPKD2 (autosomal dominantpolycystic kidney disease 2), un gen que codifica la policistina-2, una proteína conhomología con los canales Ca-Na activados por voltaje. Ambas formas de PQ secaracterizan por un progresivo aumento del número y del tamaño de los quistes en un

período de muchos años. Los quistes derivan de cualquier segmento de la nefrona yrepresentan evaginaciones que rápidamente se cierran respecto al túbulo de origen. Elefecto neto es el marcado agrandamiento de los riñones y la progresiva destrucción delparénquima renal. Los quistes pueden desarrollarse también en otros órganos, como elhígado, el páncreas y los pulmones.

El pronóstico es diferente en los dos tipos de PQAD. Los pacientes con el defecto enADPKD2 forman quistes más tarde en la vida y la enfermedad es menos grave. Así, la mediade edad en que desarrollan enfermedad renal terminal es de 69 años, frente a los 57 en losque presentan lesión del ADPKD1. El efecto neto es que muchos pacientes, particularmentelos que presentan enfermedad no ADPKD1, no desarrollan insuficiencia renal durante suvida.

Una PQ autosómica recesiva afecta a recién nacidos, niños y adultos jóvenes. En lavariante de los recién nacidos, la enfermedad se caracteriza por oligohidramnios en la madrey facies de Potter, hipoplasia pulmonar que puede provocar neumotórax espontáneo yneumomediastino, e insuficiencia pulmonar y renal en la infancia. Otras variantes de estaenfermedad se asocian con disgenesia biliar, fibrosis hepática congénita e hipertensiónportal. Los genes responsables de estos trastornos codifican la fibrocistina o poliductina.Los quistes en la PQ autosómica recesiva representan conductos colectores distendidoslocalizados a lo largo de la corteza y de la médula.

Las tres formas de nefronoptisis familiar son autosómicas recesivas y se caracterizan porquistes restringidos a la médula: tres genes localizados en diferentes cromosomas son losresponsables de este grupo de enfermedades. Estos pacientes se presentan con pérdida desal, defectos de concentración, poliuria, retraso en el crecimiento y enfermedad renalprogresiva. La enfermedad quística medular autosómica dominante afecta al adulto; tambiénesta enfermedad se caracteriza por pérdida de sal, poliuria e insuficiencia renal en la cuartao quinta décadas de la vida.

Patogenia

Los distintos pasos que conducen a la formación de quistes no son del todo conocidos enla actualidad. Para la PQAD se ha postulado que debe producirse una mutación somáticaadicional sobre el antecedente de una mutación genética preexistente para la formación dequistes (la teoría del segundo impacto o second hit), de ahí la naturaleza lentamenteprogresiva de la PQAD. Las proteínas codificadas por los genes defectuosos en la PQADestán todas expresadas en los cilios, en una organela celular relevante en la señalizaciónmecanosensorial del calcio, en los dominios de la membrana celular que sirven comopuntos de contacto célula a célula, y en la interfaz entre célula y matriz. Se ha visto que lapolicistina-1 tiene dominios extracelulares que unen varias proteínas de matriz, lugares deunión de hidratos de carbono, lugares de unión para proteínas de receptores como tirosín-fosfatasas, un dominio relacionado con la lipoproteína-A de baja densidad, un dominio deltipo C de la lectina, repeticiones similares a inmunoglobulinas para la unión de proteínas, yáreas sugestivas de sitios para la división de proteínas. La porción intracelular de lamolécula contiene varios sitios sugestivos de interacción proteica y lugares de señalizaciónde fosforilación. La policistina-2 pertenece a la familia potencial de receptores transitoriosde canales proteicos (canal de calcio no selectivo); parece asociarse a la policistina-1. Lafibrocistina es probable que actúe como un receptor de membrana para proteínasextracelulares y como un elemento de transducción de señales. La nefrocistina

probablemente se asocia a las policistinas para formar complejos de adhesión paracomponentes de la matriz extracelular.

La hipótesis actual para la formación de quistes en todos estos trastornos sugiere que hayun desequilibrio entre proliferación celular y apoptosis, así como un aumento de lasusceptibilidad de las células a los efectos del factor de crecimiento epidérmico. Otrosaspectos relevantes de la formación de quistes son la pérdida de polaridad de las célulastubulares enfermas, la inversión del flujo de líquido de reabsorción neta a secreción, lainteracción anormal entre célula y matriz, el defecto en la función de los cilios, yanormalidades de la transducción de señales que regulan la proliferación, la diferenciacióny la migración celular. La pérdida de la polaridad celular, por ejemplo, lleva a la expresiónde la bomba de sodio (Na+-K+-ATPasa) en la membrana apical y el transportador Na+-K+-2Cl– en la membrana celular basolateral, y puede esperarse que esto produzca unainversión del flujo de líquido de reabsorción a secreción. El resultado final de estasfunciones anormales es la formación de quistes por una proliferación celular descontrolada,un aumento de la formación de luces y, eventualmente, un remodelado de la membranabasal tubular. De nuevo aquí, muchos aspectos patogénicos de la formación de quistes sontodavía desconocidos, pero se están consiguiendo progresos en el entendimiento de estosprocesos al aprender cómo funcionan estas distintas proteínas y cómo interactúan bajocondiciones normales o en la enfermedad.

Enfermedad renal quística adquirida

Una estimulación similar de crecimiento celular podría también explicar la enfermedad

renal quística adquirida, un trastorno frecuente que se da en muchos pacientes conenfermedad renal terminal. Aunque puede empezar antes de diálisis, la incidencia de estetrastorno aumenta progresivamente con el aumento del tiempo en diálisis, y se estima quedel 50 al 80% de pacientes estarán afectados tras 10 o más años en diálisis. En comparacióna la duración de la insuficiencia renal, la etiología de la enfermedad subyacente no esimportante.

La patogenia de la enfermedad quística adquirida tampoco es completamente conocida.Los quistes se limitan al riñón (en comparación con la PQ), lo que sugiere que hayepisodios intrarrenales locales que desempeñan un papel central. Se han propuesto diversashipótesis. Como se ha mencionado previamente, la pérdida de nefronas de cualquier causaconduce a una hipertrofia compensadora en las nefronas más normales. Esta respuesta esdirigida por la activación de protooncogenes y la liberación de factores de crecimiento(como el factor de crecimiento epidérmico) que, en un período prolongado de tiempo,pueden producir una hiperplasia tubular y formación de quistes. La estimulación primariadel crecimiento celular podría también explicar el riesgo aumentado de desarrollarcarcinoma renal en pacientes con enfermedad renal terminal.

DISCUSIÓN DE LOS CASOS CLÍNICOS

Caso 1. La historia clínica es clásica de una pielonefritis aguda. El paciente empieza conuna anormalidad anatómica que promueve la infección (el catéter vesical) y entoncespresenta fiebre, un elevado recuento leucocitario, así como leucocitos y bacterias en elsedimento urinario. El descenso agudo de la función renal podría ser el resultado tanto deun trastorno prerrenal (debido a hipotensión) como de necrosis tubular aguda (debida a lacombinación de hipotensión y sepsis). Estos trastornos pueden distinguirse midiendo loselectrolitos en orina, como se describe en el capítulo 11, y observando la respuesta a larehidratación y a los antibióticos. La rápida mejoría sugiere enfermedad prerrenal. Lapielonefritis aguda por sí misma no suele afectar tanto al parénquima renal como parainducir la insuficiencia renal aguda.

Caso 2. En esta mujer joven se da la presentación clásica de una nefropatía por reflujo:una historia de infecciones del tracto urinario en la temprana infancia y reflujovesicoureteral documentado y cicatrices renales segmentarias. La excreción de 3,2 g deproteínas al día sugiere la superposición de glomerulosclerosis mediadahemodinámicamente e inducida por la pérdida inicial de nefronas. El tratamiento en estemomento debería dirigirse a minimizar la lesión hemodinámica adicional con un inhibidorde la enzima de conversión de la angiotensina o un bloqueante de la angiotensina II (por lasrazones descritas en el capítulo 10); la infección ya no es un tema importante para lainducción de lesión renal.

Caso 3. Este paciente ha desarrollado insuficiencia renal aguda en un período de 10 díastras empezar tratamiento antituberculoso con rifampicina e isoniazida. El curso temporal esmuy sugestivo de una relación entre uno de los fármacos y la enfermedad renal, ya que latuberculosis sola no causa insuficiencia renal aguda. Los dos mecanismos principales deinsuficiencia renal aguda inducida por fármacos son la toxicidad tubular (necrosis tubularaguda) y la nefritis intersticial aguda. La distinción entre estos trastornos se hace a menudocon el análisis de orina. Un sedimento de orina que muestre leucocitos, eosinófilos,hematíes y cilindros leucocitarios es virtualmente diagnóstico de nefritis intersticial, que seha descrito con la rifampicina. Las células epiteliales y los cilindros granulosos y de célulasepiteliales hubieran sido los hallazgos principales si esto hubiera sido una necrosis tubularaguda.

RESPUESTAS

1 El asa de Henle realiza dos funciones principales: reabsorbe alrededor de untercio del cloruro sódico filtrado, y la reabsorción de cloruro sódico en excesorespecto al agua es el primer paso en la generación de un gradientecontracorriente que permite la excreción de una orina concentrada. De estemodo, las manifestaciones clínicas de lesión del asa incluirían la pérdida desodio (que podría no llegar a ser aparente si el daño no fuera grave y laingesta de sodio fuera relativamente elevada), hipopotasemia y alcalosismetabólica (ya que parte del exceso de sodio que deja el asa es reabsorbidoen el túbulo colector cortical a cambio de potasio e hidrogeniones), y poliuria(debida a la disminución de la capacidad de concentración).

2 La infección del tracto urinario ascendente empieza en la vejiga, y casi todaslas mujeres afectadas tienen síntomas iniciales de disuria (dolor al orinar) ypoliaquiuria. Estos síntomas podrían estar ausentes o aparecer tras el iniciode fiebre y dolor en el flanco en la pielonefritis hematógena.

3 Como con otras proteínas de bajo peso molecular, las cadenas ligerasfiltradas son reabsorbidas normalmente en el túbulo proximal. Si estuvieraalterado, se suministrarían más cadenas ligeras a la nefrona distal,promoviendo así la precipitación intratubular y la formación de cilindros.

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Índice alfabético de materias

Los números de página en cursiva indican figuras; los que van seguidos de una t indicantablas.

A

Acetazolamida, 146Acetilsalicílico, ácido (aspirina), toxicidad, 160, 161Acidemia, 125Acidez titulable, 130-132, 131Ácido, 122-123. V. también hidrógeno– carbónico, 122– clorhídrico, alcalosis metabólica, 146– gástrico, 140– glicirretínico, 184– no carbónico, 123– producción, 126– respuesta homeostática, 126-138. V. también equilibrio ácido-base; pH– sulfúrico, 163– sulfosalicílico, test, 194, 194t– úrico, cristales, 200, 202– – diuréticos, 118Ácido-base, equilibrio, 121-138, 125t. V. también pH– – acidez titulable, 130, 132– – excreción hidrógeno, 127-138, 129, 131– – – renal ácido, 127-128, 133– – ley acción masas, 123-125– – potasio plasmático, 138, 138– – reabsorción bicarbonato, 128-129, 129– – sistema bicarbonato-dióxido carbono, 124-125, 128– – trastornos. V. acidosis; alcalosis– – volumen circulante eficaz, 136, 137Acidosis, 125– hiperclorémica, 156-157– láctica, 157-159, 158t– metabólica, 125-126, 134-135, 135t, 157-174– – acidosis tubular renal, 153-154– – anion gap (hiato aniónico), 155-157, 158t, 163-164, 163– – aumento producción ácido, 151t, 154-164, 155t– – caso clínico, 149, 164– – diabetes mellitus, 159-160– – diarrea, 161-162– – disminución excreción ácido, 151-154, 151t, 152– – etiología, 150, 151t, 155t– – hiperpotasemia, 175-177, 176– – insuficiencia renal, 151-153– – intoxicación salicilatos, 160, 161– – tratamiento, 161-162– respiratoria, 125-126, 136,135t– tubular renal tipo 1, 153-154– – renal tipo 2, 154, 180,185

– – – tipo 4, 180, 185Aciduria paradójica, 145Aclaramiento, creatinina. V. creatinina aclaramientoAcuaporina, canales agua, 12, 14Agua corporal, distribución, 34-36, 35– – estimación, 84-85– déficit, 84-85– equilibrio, 38-44, 37t– – hormona antidiurética (ADH), 39-44, 40, 43– – ingesta sodio, 57-58, 58– – regulación, 38-44, 37t, 39t, 65-93. V. también hormona antidiurética [ADH]– – trastornos. V. hipernatremia; hiponatremia; poliuria– – volumen celular cerebral, 70-72, 69, 70, 73– reabsorción, angiotensina II, 48-49– – túbulo/s proximal, 6-7– – – colectores, 12, 13, 40-41– restricción hiponatremia, 78-79– – poliuria, 87, 88– volumen urinario, 206Albúmina, filtración, 221– orina, 194-195– plasmática, 36Alcalemia, 125Alcalosis, 125– metabólica, 60-61, 121, 138-148, 135t– – caso clínico, 121,146– – edema, 146-147– – electrolitos, 144-145, 144t– – – orina, 144-145, 144t– – etiología, 139t– – generación, 139-140– – hiperaldosteronismo, 141, 143– – hipopotasemia, 141, 143– – perpetuación, 141– – secreción bicarbonato, 141– – – hidrógeno, 141– – tratamiento, 145-146– – vómitos, 144-145– posthipercápnica, 140– respiratoria, 126, 135t, 136Aldosterona, 50-53– acciones, 50-52– efectos sobre potasio, 52– escape, 56,– reabsorción sodio, 12, 13– regulación, 52– síntesis, 50, 51– trastornos. V. hiperaldosteronismo; hipoaldosteronismoAlport, síndrome, 246,247Amiloidosis, 214Amilorida, 111Aminoácidos, regulación volumen celular, 70, 71Aminoglucósidos, necrosis tubular aguda, 293-294, 331Amonio, cristales fosfato amónico magnesio, 202– excreción, 127, 130, 132-134, 137, 152– modelo riñón remanente, 263

Analgésicos, abuso nefropatía, 339-340Análisis orina,192-202. V. también orina– – enfermedad tubulointersticial, 330-331– – insuficiencia renal aguda, 284-285Anemia, insuficiencia renal crónica, 314-317, 315, 316Angiotensina, estenosis arteria renal, 287-289, 288– II, 47-50, 48– – filtración glomerular, 18-19, 19, 21-22, 48-49– – antagonistas, receptor insuficiencia renal crónica, 275-276– – secreción renina, 49-50– inhibidores enzima conversora (IECA) insuficiencia renal crónica, 265, 264, 273, 274Anion gap, acidosis metabólica, 155-157, 158t– – diarrea, 157– – hipoalbuminemia, 156– – insuficiencia renal, 163-164– – normal, 156-157– – orina, 162-164, 163– – sérico, 155-157, 158tAnticuerpo anticélula epitelial, 253-254– anticitoplasma neutrófilos (ANCA), 248-249– antimembrana basal, 242, 243, 244-245– vasculitis, 248-249Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), diabetes insípida, 90– – – – insuficiencia renal, 289Anuria, 206Arginina-vasopresina. V. hormona antidiurética [ADH]Arteria renal, estenosis, 287-289, 288Asa Henle, mecanismo contracorriente, 14, 15– – reabsorción sodio, 4t, 8, 9Ascitis, 107-109, 116, 117Aspirina. V. ácido acetilsalicílicoAutorregulación resistencia arteriolar, 17-21, 19, 20, 287-288, 288

B

Barorreceptores, regulación renina, 49– secreción ADH, 44Bartter, síndrome, 184Bence-Jones, proteína, 342β-bloqueantes, insuficiencia renal crónica, 275-276Betaína, regulación volumen celular, 71β2-microglobulina, 320Bicarbonato, acidosis láctica, 158-159– – acidosis metabólica, 161-162– plasmático, acidosis metabólica, 134, 135t. V. también acidosis metabólica– – – respiratoria, 135, 135t– – alcalosis metabólica, 140-141. V. también alcalosis metabólica– – insuficiencia renal crónica, 302– reabsorción, 128-129, 129, 137, 137– – depleción cloro, 143-144– – – volumen, 136-137– – potasio plasmático,138, 138– secreción, 143-144– sistema tampón dióxido carbono, 124-125, 128– urinario, 150-151, 144tBumetanida, 111

BUN. V. nitrógeno ureico sangre

C

Calcificación metastásica, 310-312Calcimiméticos, 313Calcio, fijadores fósforo, hiperfosfatemia, 312– gluconato hiperpotasemia, 181t, 182– metabolismo, 306-308, 306, 307– – insuficiencia renal, 308-310, 309– oxalato cristales, 200, 202– reabsorción, 10, 11– transporte, 10, 11Calcitriol, 307-308, 307Cálculos, 342-343Cambios mínimos, enfermedad, 104-105, 104, 227,231Canales calcio, antagonistas, 265, 276Capilar/es, autorregulación, 17-21, 19– glomerular, 217-223, 218, 222– – microaneurismas, 261– – selectividad carga, 220-223, 221– – trombos, 261-262– hemodinámica, 97-101, 98– presión hidráulica, 96, 98-99, 98Células epiteliales, 217, 218– – angiopatía trombótica, 261-254, 250-252– – anticuerpos anticélulas epiteliales, 253-254– – glomerulosclerosis, 259-261, 260– – lesión, 226-232, 259-261. V. también glomerulosclerosis focal y segmentaria; cambios mínimos enfermedad– – orina, 199, 201, 204tCerebro, mantenimiento volumen celular, 70-72, 69, 70, 73Cetoacidosis diabética, 159-160, 175-176Cetonuria, 193Cicatriz, pielonefritis, 334, 348Cilindros grasos, 199, 201– hemáticos, 198, 211, 214t– – orina, 202-203, 201– hialinos, 197, 201– lecucocitarios, 198-199Cirrosis hepática, 109– – edema, 97, 107-109, 109, 116, 117– – vasodilatación esplácnica, 107, 109– – volumen circulante eficaz, 46-47, 46tCistinuria, 200, 202Claudinas, 6Cloro, depleción reabsorción bicarbonato, 143-144– reabsorción asa Henle, 8, 9– urinario, 150-151, 144tClortalidona, 111Cloruro potásico, alcalosis metabólica, 145-146– – hipopotasemia, 186– sódico, alcalosis metabólica, 145-146– – reabsorción túbulo distal, 8, 10 , 11Coagulación intravascular diseminada, 253-254Coágulos sangre, 198-199Colágeno IV, genes, 245, 247

Contraste, nefropatía, 295Corticosteroides, enfermedad cambios mínimos, 105Creatinina, aclaramiento, 22-24. V. también filtración glomerular [FG]– – concentración creatinina plasmática, 26– – diálisis, 318-319, 319– – limitaciones, 23– excreción, 24– plasmática, filtración glomerular (FG), 24-27, 25– – necrosis tubular aguda, 295– – producción, 24-26Crecientes epiteliales, 243, 244Cristales orina, 200, 202Cuerpos grasos ovales, 209

D

Debilidad muscular, hiperpotasemia, 180Densidad específica urinaria, 195-196, 197Desmielinización osmótica, síndrome, 72Diabetes insípida central, 79, 81-83, 89-90– – – tratamiento, 90– – nefrogénica, 89– – – tratamiento, 89-90– mellitus. V. también nefropatía diabética– – análisis orina, 193– – cetoacidosis, 159-160, 175-176– – filtración glomerular, 269– – hipernatremia, 81– – hiperpotasemia, 177– – microalbuminuria, 270– – poliuria, 86– – tipo 2, 270Diarrea, acidosis metabólica, 161-162– hipernatremia, 80Dióxido carbono plasmático, 125Diuresis acuosa, 87. V. también poliuria– aumento, 85-90. V. también diabetes insípida– hormona antidiurética (ADH), 86-88, 88– osmótica, 86, 91Diuréticos, 111-118– ahorradores potasio, 111, 111t, 116-117– alcalosis metabólica, 141– asa, 110-111, 111t– dosis, 112– efectos secundarios, 114-118– equilibrio potasio, 116– exceso eliminación líquido, 114-115– exposición tiempo, 61– hiperuricemia, 117-118– insuficiencia renal crónica, 275-276– poliuria, 89-90– potencia, 111-114– reabsorción sodio, 113-114– temporalidad, 61– tiazídicos, 89-90, 110-111, 111t

E

Edema, 32, 95-120– caso clínico, 95– cerebral, 69,71-72– – tratamiento, 72– cirrosis hepática, 97, 107-109, 109, 116, 117– compensatorio, 96-97, 103– enfermedad renal, 97-101, 103-105, 104– etiología, 99, 100t– exploración física, 109-110– fisiopatología, 96-103, 98– fuerzas Starling, 99– hemodinámica capilar, 97-101– insuficiencia cardíaca congestiva, 97, 105-107, 108, 112, 113-116– localización, 109-110– periférico, 109-110– presión venosa, 99– pulmonar, 105, 110– retención renal sodio, 101, 104-105– síndrome nefrótico, 101, 102, 103-105, 104– tratamiento, 111-118. V. también diuréticosEjercicio hiperpotasemia, 177Electrocardiograma, hiperpotasemia, 180, 181– hipopotasemia, 185Endostreptosina, 234– cambios mínimos, 104-105, 104, 227, 231– glomerular, formación inmunocomplejos, 232-243, 233, 234t– – – semilunas, 243, 244-245– – inmunidad mediada células, 243– – lesión células epiteliales, 226-232. V. también glomerulosclerosis focal y segmentaria; cambios mínimos enfermedad– – mecanismos inmunológicos, 223-226, 224t, 225t– inmune, 223-226, 224t-225t. V. también glomerulonefritis; inmunocomplejos; nefritis instersticial– prostática, 342-343– quística, 343-346, 345t– renal, análisis orina, 192-207, 204t. V. también orina– – casos clínicos, 189, 203, 279, 299– – etiología, 191t. V. también enfermedades específicas– – poliquística, 343-346, 345t– tubulointersticial, 325-348– – análisis orina, 330-341– – casos clínicos, 325-329, 326, 327, 328, 347-348– – inducida fármacos, 327-329, 328, 336-340, 347– – infección bacteriana, 332-335– – manifestaciones clínicas, 330-331– – obstrucción, 340-341– – proteinuria, 331– – quística, 343-346, 345t– – reflujo intrarrenal, 333, 334– – reflujo vesicoureteral, 333– – lesión modelo riñón remanente, 263Eosinofilinuria, 199Epironolactona, 111Equilibrio. V. también estado equilibrio– ácido-base. V. ácido-base equilibrio– funciones renales, 2

Eritropoyetina, 315, 316, 316– recombinante, 316Escherichia coli, infección, 253– – – tracto urinario, 332-335, 334Estado equilibrio, diuréticos, 114-115– – funciones renales, 2, 59-64, 60– – insuficiencia renal crónica, 302-303Estenosis arteria renal, 287-289, 288Excreción, 2

F

Fármacos, enfermedad tubulointersticial, 327-329, 328, 336-340, 347– insuficiencia renal inducida, 289, 338Fenacetina, toxicidad, 338-340Fenotiazina, polidipsia, 88, 89Fijadores fósforo basados calcio, hiperfosfatemia, 312Filtración glomerular (FG), 17-28– – – aclaramiento creatinina, 22-24– – – – inulina, 22– – – angiotensina II, 18-21, 19, 21-22– – – autorregulación, 17-21, 19, 20– – – concentración creatinina plasmática, 24-27, 25– – – determinantes, 17– – – ecuación, 17– – – elevación compensadora, 27– – – estimación clínica, 22-27– – – influencias neurohumorales, 21-22– – – infraestimación, 23– – – insuficiencia renal aguda, 281– – – insuficiencia renal crónica, 268-269, 268– – – necrosis tubular aguda, 289, 290, 291, 292– – – nefrona, 270– – – nefropatía diabética, 269– – – nitrógeno ureico sangre (BUN), 27-28– – – noradrenalina, 21-22– – – normal, 2– – – reducción, 17, 21, 22, 25, 291, 292– – – resistencia arteriolar, 17-18, 18– – – retroalimentación glomerulotubular, 18-21, 20– – – sobreestimación, 23-24Fístula arteriovenosa, volumen circulante eficaz, 46-47, 46tFosfato, cristales, 200– metabolismo, 306-308, 306, 307– – insuficiencia renal crónica, 303, 308-313, 309, 311Fracción excretada sodio, 205-206Frank-Starling, curvas, 108Furosemida, 111, 112

G

Gasto cardíaco cirrosis hepática, 108– – efecto diurético, 114– – insuficiencia cardíaca congestiva, 105-108, 108– – volumen circulante eficaz, 45-47, 46t

Gitelman síndrome de, 184Glicina, regulación volumen celular, 71Glomerulonefritis membranoproliferativa, 237, 239– postinfecciosa, 233– rápidamente progresiva, 225t, 254– focal secundaria, 229-230, 232– – segmentaria, hialinosis, 257– – – modelo riñón remanente, 258-266, 259– – – – – – acumulación amonio, 263– – – – – – – hialina,260-261– – – – – – depósito calcio fósforo, 263– – – – – – disfunción endotelial, 261-262– – – – – – formación microaneurismas, 261– – – – – – lesión celular epitelial, 259-261, 260– – – – – – – tubulointersticial, 262-263– – – – – – – vascular, 262-263– – – – – – proteinuria, 259-262, 260, 262, 262-265Glomerulosclerosis focal segmentaria patogénesis, 259-262, 260, 262– – – prevención, 263-266Glucógeno, enfermedad acumulación, 257Glucosa orina, 193Glutamina, regulación volumen celular, 70, 71Grasa orina, 199

H

Hematíes dismórficos, 200– orina,200, 201,Hematuria, 198-199, 202-203, 204t, 212, 215tHemodinámica capilares, 97-101, 98Henderson-Hasselbach ecuación, 125Heymann, nefritis, 234Hialina, acumulación subendotelial, 260Hialinosis glomerulosclerosis focal segmentaria, 257Hidroclorotiazida, 111Hidrógeno, excreción, 127, 132-133– – depleción cloro, 143-144– – – volumen, 136-137– – insuficiencia renal, 151-153, 152– – pH extracelular, 133-134– – potasio plasmático, 138Hígado, fuerzas Starling, 99Hiperaldosteronismo, alcalosis metabólica, 141, 143– hipopotasemia, 141, 143, 184-187Hipercapnia, 136, 140Hiperfosfatemia, 304, 308-313, 309, 311– tratamiento, 311-312Hiperglucemia hiperpotasemia, 177Hiperlipidemia insuficiencia renal crónica, 265Hipernatremia, 32-37, 79-85,– diagnóstico, 82-83, 82t– etiología, 80-81, 81t– experimental, 83-85, 84– respuesta adaptativa, 70– síntomas, 71-72– tratamiento, 83-85, 84

Hiperosmolalidad, 37Hiperparatiroidismo, 308-313, 309, 311– tratamiento, 312-313Hiperpotasemia, 138, 154, 169-170, 173-182, 173– acidosis metabólica, 175-177, 176– déficit insulina, 177– diagnóstico diferencial, 60-63– ejercicio, 177– electrocardiograma, 180, 181– etiología, 173-180, 175t, 176, 179– hiperglucemia, 177– hipoaldosteronismo, 178-180, 179– insuficincia renal, 178– síntomas, 180, 181– tratamiento, 180-182, 181tHipertensión, caso clínico, 31– insuficiencia renal crónica, 265, 273-276, 274, 313-314, 313Hiperuricemia relacionada con diuréticos, 117-118Hipoalbuminemia, anion gap, 156Hipoaldosteronismo, etiología, 179– hiperpotasemia, 178-180, 179Hipocalcemia secreción parathormona, 310Hipocapnia, 136Hiponatremia, 36-37, 44-45, 60, 70,72-79– aguda experimental, 69, 69– – síntomas, 71-72– – tratamiento, 78– caso clínico, 65-66– concentración sodio orina, 77– crónica experimental, 70, 70, 73– – tratamiento, 78– diagnóstico, 76-77– etiología, 73-75, 74t– insuficiencia cardíaca congestiva, 75– osmolalidad plasmática, 37– reset osmostat, 76– respuesta adaptativa, 70, 71– sed, 43– síndrome secreción inadecuada hormona antidiurética, 74t, 75-76– tratamiento, 78-79– – complicaciones,72, 73Hipoosmolalidad, 37, 74tHipopotasemia, 169, 182-187, 183t– acidosis tubular renal, 185– caso clínico, 167, 187– diagnóstico,186– electrocardiograma, 185– etiología, 182-184, 183t– hiperaldosteronismo, 141, 143, 184-187– pérdida potasio orina, 183– síntomas, 185– tratamiento, 186– vómitos, 184Histiocitos, 219Hormona antidiurética (ADH), 12, 13, 14, 39-44, 40– – – acciones, 40-42

– – – concentración urinaria, 14, 15, 16– – – depleción volumen, 42, 43, 44-46– – – efectos hiperosmolaridad, 42-43, 43– – – – osmorreceptores, 43-44– – – formación edemas, 102-103– – – insuficiencia cardíaca congestiva, 75– – – producción prostaglandinas, 41– – – recalibración osmostato (reset osmostat), 76– – – regulación, 42-44, 43– – – resistencia vascular, 41– – – secreción, 42-44, 43, 73, 80. V. también hiponatremia– – – – persistente, 73-75, 74t– – – síntesis, 42– – – volumen orina, 86-88, 88

I

Infección Escherichia coli. V. Escherichia coli infección– tracto urinario, 332-335, 334Inmunocomplejos, 214, 226,232-243, 243-253– lamina rara externa (espacio subepitelial), 232-236, 233, 234t– – – interna (espacio subendotelial), 233, 234t, 236-242, 237-238– mesangio, 233, 234t, 236-242, 240Inmunoglobulina A (IgA), nefropatía, 239, 240– G (IgG), síndrome nefrótico, 223Inositol, regulación volumen celular, 70, 71Insuficiencia cardíaca congestiva compensada, 105– – – edema, 97, 105-107,113-116– – – hiponatremia, 75– – – volumen circulante eficaz, 46, 46t– renal, aguda, 279-296. V. también necrosis tubular aguda– – – análisis orina, 284-285– – – antiinflamatorios no esteroideos (AINE), 289– – – cociente BUN/creatinina, 285-286– – – concentración sodio urinaria, 286– – – definición, 281– – – diagnóstico, 282-289, 282, 283t– – – frente a crónica, 203-207– – – inducida fármacos, 289, 338– – – intrínseca, 282, 283t– – – lesión prerrenal, 280, 282, 283t, 287-289– – – mieloma, 341– – – obstrucción tracto urinario, 282, 283t, 284– – – osmolalidad urinaria, 286– – – posrenal, 282, 282, 283t– – anion gap, 162-164– – crónica, 215t, 255-297– – – acidosis metabólica, 151-153, 152– – – anemia, 314-317, 315, 316– – – calcificación metastática, 310-312– – – caso clínico, 255, 276, 299, 322– – – coste, 256– – – diálisis, 317-322, 318, 319– – – edema, 103– – – evaluación, 268-269, 268– – – excreción electrolitos, 302-304

– – – – sodio, 314– – – – solutos orgánicos, 304-305– – – filtración glomerular, 268-269, 268, 304– – – hiperlipemia, 278– – – hiperparatiroidismo, 308-310, 309, 311, 311-313– – – hiperpotasemia, 178– – – hipertensión, 265, 273-276, 274, 313-314, 313– – – hormona paratiroidea, 306-307, 306– – – inducida fármacos, 338-339– – – metabolismo calcio, 308-310, 309– – – mieloma, 341– – – modelo riñón remanente, 257-266. V. también glomerulosclerosis focal y segmentaria, modelo riñón remanente– – – natriuresis presión, 314– – – nefrona intacta, 303-304, 304– – – osteítis fibrosa, 310– – – osteodistrofia, 305-313. V. también osteodistrofia renal– – – péptido natriurético auricular, 305– – – respuesta compensatoria, 266-269– – – restricción proteica, 271-273, 272– – – retención fosfato, 308-310, 309– – – terapia antihipertensiva, 265,273-276, 274– – – uremia, 300-305, 301t– definición, 280-282– excreción ácido, 151-153, 152– – sodio, 203, 205-206– precoz, 281– terminal, 290-281– – terminología, 213– – volumen urinario, 206Insulina, aclaramiento, 22. V. también filtración glomerular [FG]– déficit. V. diabetes mellitusIotalamato, aclaramiento, 22Isquemia, necrosis tubular aguda, 289-293, 290, 291, 292– selectiva, 47

L

Lacis, células, 219Lamina rara externa (espacio subepitelial), 232-236, 233, 234t– – interna (espacio subendotelial), 233, 234t, 236-242, 237-238Lesión vascular, 247-249,254. V. también microangiopatía trombótica; vasculitisLeucocituria, 209, 201Ley acción masas, 123-125Liddle, síndrome, 184Lipiduria, 199, 213, 204tLíquido extracelular, 34, 35– – volumen circulante eficaz, 45-47, 46t– intersticial 34, 35.– – dinámica capilar, 97-101, 98– – expansión. V. edema– intracelular, 34, 35– reposición hipernatremia, 85– – potasio, 68-69– – sodio plasmático, 68-69– nefritis. V. nefritis intersticialLitiasis, 342-342

Lupus eritematoso sistémico, 234, 235, 268– nefritis 246, 269, 268

M

Macrófagos, 219Macula densa, filtración glomerular, 19-21, 20– regulación renina, 49Membrana basal glomerular, 217-219– – anormalidades genéticas, 245, 247, 246-247– – anticuerpos, 242, 243, 244-245Mesangio, 218– inmunocomplejos, 233, 234t, 236-242, 240Microalbuminuria, 194-195Microaneurismas glomerulares, 261Microangiopatía trombótica, 261-254, 250-252– – activación plaquetaria, 253– – lesión epitelial mediada anticuerpos, 253-254Microcirculación glomerular, 217-223, 228. V. también capilar glomerularMielinólisis central pontina, 72Mieloma riñón, 341-342Músculo, fuerzas Starling, 99

N

Na+-Cl–, cotransporte, 8, 10, 11Na+-H+-ATPasa, bomba, 4-7, 5, 9Na+-K+-2Cl-, cotransporte, 8, 9Necrosis tubular aguda, 283t, 289-296– – – aminoglucósidos, 293-294, 331– – – caso clínico, 279, 296– – – creatinina plasmática, 295– – – curso clínico,295– – – inflamación, 293– – – insuficiencia renal, 290, 291, 292, 293-294– – – lesión/es prerrenal, 285t, 285-289, 285t– – – – tubulares, 290, 290, 291, 293– – – – vasculares, 290, 293– – – postisquémica, 279, 289-293, 290, 291, 292, 296– – – prevención, 293– – – tratamiento, 293Nefrectomía experimental, 258-266, 259. V. también glomerulosclerosis focal y segmentaria, modelo riñón remanente– parcial, 267-268Nefritis intersticial, abuso analgésicos, 339-340– – caso clínico, 327-329, 328, 347– – fármacos, 328, 336-338, 347Nefrona, 2, 3– filtración glomerular, 270Nefronoptisis, 344-346Nefropatía, contraste, 295– diabética, 195, 214, 256-257, 266. V. también insuficiencia renal crónica– – caso clínico, 299, 322– – control glucemia, 269-270– – diálisis, 317-322, 318– – – difusión solutos, 318-321, 319

– – – eficacia, 319-320– – – eliminación solutos, 321-322– – – ultrafiltración, 321– – experimental, 266– – filtración glomerular, 269– – microalbuminuria, 270– – restricción proteica, 271-273, 272– – tratamiento antihipertensivo, 273-276, 274– membranosa, 214, 215t, 231, 233-236Nephritis strain associated protein, 234Neutrófilos orina, 199Nitrito orina, 193Nitrógeno ureico sangre (BUN), filtración glomerular, 27-28– – – – creatinina plasmática, relación insuficiencia renal aguda, 285-286Noradrenalina, edema, 102-103– filtración glomerular (FG), 21-22

O

Obstrucción intratubular tracto urinario, 341-342– tracto urinario, insuficiencia renal aguda, 284– – – sistema colector, 342-343Orina, bicarbonato, 150-151, 144t– células epiteliales, 209-210, 204t– cetonas, 193– cloro, 150-151, 144t– cociente proteína/creatinina, 195, 196– concentrada, 14-16, 15– cristales, 200, 202– densidad específica, 195-196, 197– diluida, 16– enfermedad tubulointersticial, 330, 331– excreción, 14-16, 15– glucosa, 193– grasa, 199, 201– hematuria, 202-203, 204t– hemoglobina, 193– hipernatremia, 87-88, 82t– hiponatremia, 77– insuficiencia renal aguda, 286– leucocitos, 199-200, 201, 204t– nitritos, 193– osmolalidad, 196– pH, 132-133, 192– poliuria, 87, 88– potasio, 150-151, 144t, 171– proteínas, 195,196. V. también proteinuria– sedimento, 197-202, 200, 201, 202– – normal, 200, 201– sodio, 150-151, 144t– tira reactiva, 194, 194t– volumen, 86-88, 206-207Ornipresina cirrosis hepática, 109, 109Osmol, 33Osmolalidad. V. plasma osmolalidad; orina osmolalidadOsmolitos, regulación volumen celular, 70, 71, 73

Osmorreceptores, receptores volumen, 44– secreción ADH, 43-44Osmorregulación, 36-38, 39t, 69-72– factores neurohumorales, 38-44, 39t. V. también hormona antidiurética [ADH]; sed– regulación sodio, 36-37, 37tOsteítis fibrosa, 310Osteodistrofia renal, 305-313– – hiperparatirodismo, 308-313, 309, 311– – vitamina D, 307-308, 307

P

Paraproteínas, 239Pedicelos, 217, 219-220Péptido natriurético auricular, 53-55– – – acciones, 53– – – natriuresis, presión, 55-56, 58– – – papel fisiológico, 54– – – reabsorción sodio, 12, 13– – – regulación, 54– – – vasodilatación, 54– – cerebral, 54– – tipo C, 55pH, 124-125, 125t– arterial, 157-158, 158t– extracelular, excreción ácido, 133-134– orina, 132-133, 192– venoso, 157-158, 158t– – mixto, 157-158, 158tPielonefritis aguda, anatomía patológica, 334-335– – caso clínico, 326, 327, 335– – patogénesis, 332-335, 334– – síntomas, 334– crónica, 257, 326, 327, 335-336, 347– – cicatrices, 335, 348Piuria, 199, 204tPlaquetas, microangiopatía trombótica, 253Plasma, osmolalidad, 35-36, 67-69, 77, 80– – hipernatremia, 82– – hiponatremia, 77– presión oncótica, 34, 36Podocina, 231Podocitos, 217– fusión, 214, 228, 229, 232, 272Polidipsia, 73, 77-78, 87-89, 88Poliuria, 85-90– diabetes mellitus, 86– diagnóstico, 87– tratamiento, 89-90Potasio, 167-188– adaptación, 59, 174,178, 174– dieta, 59-60, 60– efecto/s diuréticos, 116– – fisiológicos, 168-169– excreción, 171-172, 173– – deterioro. V. hiperpotasemia

– – diuréticos, 111, 111t, 116-117– incorporación celular, 170-171, 171– líquido, reposición, 68-69– pérdida urinaria, 183– plasmático, insuficiencia renal crónica, 303– – reabsorción bicarbonato, 138, 138– regulación, 169-172, 170t, 171, 173– secreción aldosterona, 52– sodio plasmático, 72– transporte asa Henle, 8, 9– trastornos. V. hiperpotasemia; hipopotasemia– urinario, 150-151, 144t, 171Potencial acción potasio, 168Presión arteriolar, filtración glomerular, 17-18, 18– capilar hidráulica, 98,99– hidráulica capilar, 96, 98, 98– natriuresis, 55-56, 58– – insuficiencia renal crónica, 314– oncótica intersticial, 98-99– osmótica, 32-36, 33– – concentración sodio, 35-36– – distribución agua corporal, 34-36– – osmolalidad, 35-36– venosa, edema, 99,101Prostaciclina, estimulación hormona antidiurética (ADH), 41Prostaglandina E2, estimulación hormona antidiurética (ADH), 41Proteína/creatinina cociente, 195, 196– dieta, restricción, 264, 271-273, 272– excreción, 222, 223, 226, 259-262– – efecto antihipertensivos, 274, 275Proteinuria, 193-195, 204t, 215t– glomerular, 193-194, 221– lesión tubulointersticial, 263-264, 331– nefrectomía parcial, 267-268– patogénesis, 259-262, 260, 262– sobrecarga, 194– tubular, 193Púrpura trombótica trombocitopénica, 249

Q

Quelantes fósforo. V. calcio fijadores fósforo hiperfosfatemia

R

Rabdomiólisis, 193Recalibración osmostato, 76Reflujo, nefropatía, 325-326, 327, 335-336Regaliz, ingesta, 184Remanente modelo riñón, 2257-266. V. también glomerulosclerosis focal y segmentaria, modelo riñón remanenteRenina, 47-50, 48– edema, 102-103Reset osmostat, 76Resina, intercambio catiónico hiperpotasemia, 181t, 182– – iónico, hiperpotasemia, 181t, 182

Riñón mieloma, 341-342– poliquístico, 343-346, 345t

S

Salicilatos, intoxicación, 160, 161Sangre coágulos, 198-199Secreción inadecuada hormona antidiurética, síndrome, 74t, 75-76– tubular, 2Sed, 39, 43, 44, 75-76Sedimento urinario, 197-202, 200, 201, 202Semilunas, 243, 244Seno carotídeo, barorreceptores, secreción ADH, 45Set-point, 56Seudohiponatremia hiponatemia, 77Síndrome hemolítico urémico, 253– hepatorrenal, 109, 109– nefrítico, 214-217, 215t– – caso clínico, 211, 212, 214– – mecanismos, 216-217– nefrótico, 101, 102, 103-105, 104, 223-224, 225t– – caso clínico, 209, 210, 213– – corticorresistente, 231– – excreción IgG, 223– – filtración, 221, 223– osmótico desmielinización, 72– secreción inadecuada hormona antidiurética, 74t, 75-76Sodio, aumento dieta, 57-58– concentración celular, 4, 6– – extracelular, 4, 6– dieta, 3, 46-47– excreción, 36-38, 39t, 45-55– – aldosterona, 52– – disminución. V. edema– – fraccionada, 205-206– – ingesta sodio, 58, 58– – insuficiencia renal, 203, 205-206– – – – crónica, 314-315– – péptido natriurético auricular, 53-55– – sistema renina-angiotensina, 47-50, 48– – sodio plasmático, 36-38– fracción excretada, 205-206– hidrógeno, intercambio, 5, 7– hiponatremia, 76-77– plasmático, 35-38, 37t, 67-90, 69– – aumento, 76, 79-85. V. también hipernatremia– – estimación, 78– – reducción, 71-72, 70, 75-79. V. también hiponatremia– reabsorción, 2-3, 4-6, 4t, 5– – alcalosis metabólica, 140-141– – aldosterona, 12, 13– – angiotensina II, 47-48– – asa Henle, 4t, 8, 9,– – bomba Na+-K+-ATPasa, 4-7, 5, 9– – descenso, 86– – inducida diuréticos, 113-112

– – péptido natriurético auricular, 12, 13– – polaridad membrana, 6– – túbulo/s distal, 4t, 8, 10, 11– – – proximal, 4t, 6-7– – – colectores, 4t, 10, 12, 13– – uniones densas (tight junctions), 6– restricción dieta, 52– retención. V. edema– – renal, 100t, 101,104– sulfonato poliestireno hiperpotasemia, 181t, 182– terapéutico alcalosis metabólica, 145-146– – hiponatremia, 78-79– transporte transcelular, 4-7, 5– urinario, 46, 77,143-144, 144t– – insuficiencia renal aguda, 286Starling, fuerzas organoespecíficas, 99– ley, 97-99, 98Suero fisiológico, isotónico, 36, 37t– salino, hipertónico poliuria, 87, 88– – hiponatremia, 78

T

Tamm-Horsfall, mucoproteína (uromodulina), 195-197 , 196Tampón, sistemas, 124-125, 126-127Taurina, regulación volumen celular, 70, 71Terminal insuficiencia renal aguda, 280-281. V. también insuficiencia renal crónicaTiazidas, 89-90, 110-111, 111tTight junctions (uniones estancas) reabsorción sodio, 6Tracto urinario, infección, 332-347, 334– obstrucción, insuficiencia renal aguda, 284– – – intratubular, 341-342– – – sistema colector, 342-343Transporte activo secundario, 7Triamtereno, 111Trombocitopenia, 249Túbulo/s colector cortical, acción aldosterona, 51,53– – – – hormona antidiurética (ADH), 40-42– – – secreción bicarbonato, 142, 143-144– – – – hidrógeno, 130, 131– – reabsorción agua, 12, 13, 40-41– – – sodio, 4t, 10, 12, 13– distal, 8, 10, 11– – reabsorción cloruro sódico,8, 10 , 11– – – sodio, 4t, 8, 10, 11– proximal, reabsorción bicarbonato, 128-129, 129– – reabsorción sodio, 4t, 6-7– renales. V. túbulos colectores; túbulo distal; túbulo proximal; asa Henle

U

Urea. V. nitrógeno ureico sangre [BUN]– aclaramiento, 24Uremia, 300-304, 301tUrodilatina, 54

V

Vasa recta, mecanismo contracorriente, 14, 15, 16Vasculitis, 248-249– anticuerpos, 248-249Vasoconstricción, angiotensina II, 48-49Vasodilatación esplácnica, cirrosis hepática, 107, 109– péptido natriurético auricular, 54«Vías tren», 236, 238Vitamina D, metabolismso calcio-fósforo, 307-308, 307Volumen circulante eficaz, 46-48, 46t, 101-103, 136-137– regulación. V. agua equilibrio,Vómitos, alcalosis metabólica, 144-145,144t– hipopotasemia, 184

W

Wegener, granulomatosis, 248-249