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Cátedra de FisiopatologíaUniversidad Central de VenezuelaFacultad de FarmaciaEscuela de Farmacia

Dr. Ángel Rafael Villasmil C.

Fisiopatología de la Coagulación

Fisiopatología de la Coagulación

• Alteraciones de las Plaquetas• Trombocitopenia

» De origen central» De origen periférico

– Trombocitosis

• Fisiología de la Coagulación• Hemostasia Primaria• Hemostasia Secundaria• Mecanismos de control• Fibrinólisis

– Pruebas de Laboratorio

• Alteraciones de la Hemostasia• Alteraciones de la Hemostasia Primaria• Alteraciones de la Hemostasia Secundaria

– Hereditarias – Adquiridas

• Hipercoagulación

TrombopoyesisDefiniciónProceso por el cual se producen las plaquetasCaracterísticas • Trombopoyetina principal factor de

crecimiento en megacariopoyesis • Megacarioblastos origina megacariocitos• Megacariocitos maduran mediante

replicaciones nucleares endomitóticas • Cada megacariocito origina 6–8

fragmentos denominados proplaquetas• La proplaqueta pasa a sangre periférica

y se originan unas 1.200 plaquetas.

Las Plaquetas

Las Plaquetas• Fragmentos celulares carentes de núcleo de 2-3 m. • VN 150000-450000 L. en sangre periférica• Participan en la coagulación sanguínea • Su vida media es de 4-10 días.• Tienen gránulos citoplasmáticos y

()

Adrenalina

TrombocitopeniaDefiniciónRecuento de plaquetas en sangre <150.000/l.Principal problema: Riesgo de hemorragia.

• Hemorragia espontánea plaquetas <20.000 /l.• Intervención quirúrgica relativa seguridad

plaquetas >50.000/l.

Causas:– Trombocitopenia de Origen Central– Trombocitopenia de Origen Periférico

El anticoagulante (EDTA) puede provocar agregación de plaquetas (pseudotrombocitopenia)

Trombocitopenia

Trombocitopenia de Origen CentralDefiniciónRelacionadas con alteraciones de la trombopoyesis en la médula ósea.Características Médula ósea afectada, además de la trombopoyesis se alteran la granulopoyesis y eritropoyesis pancitopenia en sangre.

Causas de pancitopenia:• Leucemias • Infiltración medular por tumores • Procesos infecciosos (leishmaniasis, tuberculosis)• Deficiencia de vitamina B12 o de ácido fólico. • Quimioterápicos y Radioterapia• Infecciones víricas como: virus de Epstein-Barr, VIH,

parvovirus (pancitopenia transitorias)

Trombocitopenia de Origen Periférico

Trombocitopenia de Causa Inmune

Producción de anticuerpos contra antígenos plaquetarios.

• Plaquetas unidas al anticuerpos son eliminadas por el sistema retículo endotelial.

• Destruidas directamente en torrente sanguíneo por fijación del complemento

Ej. Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI)

Trombocitopenia de Origen Periférico

Trombocitopenia de Causa Inmune

Trombocitopenia inducida por fármacos.Los fármacos pueden actuar: • Como háptenos al unirse a plaquetas

estimulando la producción de anticuerpos • El fármaco se fija al anticuerpo circulante y

se depositan sobre la plaquetaria. En ambos casos las plaquetas recubiertas por Anticuerpos son fijadas y destruidas por el sistema reticuloendotelial.

Más de 100 fármacos implicados

Trombocitopenia Inducida por Heparina (HIT)

PF4 : Factor Plaquetario 4

Trombocitopenia de Origen PeriféricoTrombocitopenia por Secuestro Causado por secuestro y destrucción de plaquetas en bazos patológicamente grandes

• Denominado hiperesplenismo– Se asociado a diversas enfermedades

Insuficiencia cardiaca derecha (Esplenomegalia congestiva) Cirrosis hepática

– Causan habitualmente pancitopenia

Trombocitopenia de Origen PeriféricoTrombocitopenia por consumoCausada por Coagulación Intravascular Diseminada (CID) Caracteristicas:• Activación generalizada de los sistemas de

hemostasia• Coagulación difusa en vasos sanguíneos • Formación de trombos en múltiples zonas

del organismo. La activación masiva de la coagulación

provoca consumo de factores de coagulación y plaquetas.

Ej. Síndrome de HELLP

Coagulación Intravascular Diseminada (CID)

• Asociado a enfermedades con daño tisular importante

• Liberación de grandes cantidades de factor tisular III (FT) o lípidos.

• Gravedad variable• Casos severos: rápido consumo de los

factores de coagulación y sangrados.• La isquemia puede afectar cualquier

órgano y ser graves.• Alargados el TP y TTPA • Consumo de plaquetas • Anemia hemolítica *• Aumentados los productos de

degradación de la fibrina por fibrinólisis.

Trombocitosis

Trombocitosis Primaria• Producción primaria anómal

de plaquetas en médula ósea por clon celular tumoral.

• Representando menos del 30% de los casos

• Cifra muy elevada de plaquetas >1.000.000/l.

• puede favorecer aparición de fenómenos trombóticos

• Ej. Trombocitosis esencial

Trombocitosis reactiva• Mediada por estimulación

de trombopoyetina sobre megacariocitos normales.

• Representando más del 70% de los casos.

• Gravedad depende más de la enfermedad de base

• Fenómenos trombóticos poco frecuentes

• Ej. Infecciones, Colagenosis.

DefiniciónCuando la cifra de plaquetas se sitúa por encima de 450.000/l.

Causas de Trombocitosis Reactivas

Resumen de Alteraciones de Plaquetas

HemostasiaDefiniciónProceso de formación del coágulo sanguíneo donde se produce lesión vascular.

Características• Respuesta es rápida• Localizada y reguladaSe divide en cinco fases:A. Vaso-espasmoB. Iniciación y formación del trombo plaquetario

(hemostasia primaria).C. Cascada de la coagulación, propagación y

estabilización del trombo (hemostasia secundaria).D. Finalización de la coagulación y retracción del

coaguloE. Eliminación del coágulo mediante la fibrinólisis.

Hemostasia

A

B

C

D

B

A

C

D

E

E

Factor Tisular

Aspirina Clopidopidogrel

XVII

VIII

VII

uPa: Urocinasa; tPA: Activador Tisular de Plasminógeno

Activación, secreción

20-60 MINUTOS TROMBO ROJO

2-6 MINUTOS TROMBO BLANCO

HemostasiaADP: Activación del receptor GP IIb/IIIa, reclutar nuevas plaquetas: Blanco terapéutico de ClopidoglelTromboxanoA2 : Agregación plaquetaria y efecto vasoconstrictor: Blanco terapéutico de Aspirina GPIIb/III A: adherencia plaquetas al endotelio: Blanco terapéutico de tirofibán, eptifibatida, abciximabFactores Coagulación: II, VII, IX, X. Blanco terapéutico de Warfarina.

Cascada de la Coagulación

Factores de CoagulaciónFactores de Coagulación: II, VII, IX, X. • Dependientes de enzima hepática

-carboxilasa.

K

K

KK

Factores de Coagulación

K

K

KK

Los Factores II, VII, IX, X. son dependientes de la Vitamina K. K

Origen extra hepáticos (endotelial o Plaquetario).

Importancia de los Factores de Coagulación

Cascada de la Coagulación

Vía Extrínseca Vía IntrínsecaInicio: Exposición de la sangre al

factor tisular (FT). Inicio: Exposición de la sangre a superficies

con carga negativa o lipidosAmbas vías convergen en activar el Factor X →(Xa)

Factor Xa. convierte la Protrombina en TrombinaLa Trombina convierte fibrinógeno soluble en plasma en fibrina insoluble en

plasmaMenos Pasos Enzimáticos para

activar Factor XMayores Pasos Enzimáticos para activar Factor

X. Formación del coágulo 15 seg. Formación del coágulo 3-6 minutos

Tiempo de Protrombina (TP) VR. 8-12 segundos

Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (TTPA) o (TPT) VR. 15-30 segundos.

Limitación de la CoagulaciónLa antitrombina III• Origen Hepático• Inhibe especialmente factores:

lIa , Ixa, Xa, XI.• Posee receptor para heparina que

aumenta la inhibición 1000-4000 veces• Células endoteliales sintetizan

heparinoides y unen antitrombina.

Proteína C • Activada por la trombina• Provoca inhibición de factores: V y VIII• Requiere la proteína S (cofactor).• Limita la generación de trombina.

Coágulo Sanguíneo

Pruebas de Laboratorio de la Hemostasia

Pruebas de Laboratorio de la Hemostasia

Tiempo de Protrombina

• Determinación del tiempo de coagulación del plasma en:

• Presencia de exceso de tromboplastina tisular y Ca++.

• Valora la vía extrínseca y la fase común de la coagulación

• Correcto funcionamiento de factores: VII, X, V, Protrombina fibrinógeno. (Vía Extrínseca)

Evalúa Alteraciones de síntesis Hepática de factores coagulación Vitamina K dependientes.

Control d e los anticoagulantes orales (warfarina, acenocumarol)

Tiempo Parcial de Tromboplastina

• Determinar el tiempo de coagulación del Plasma en:

• Presencia de cantidad óptima de fosfolípidos (cefalina) y Ca++.

• Valora la vía intrínseca y común de la coagulación

• Muy sensible a deficiencias de factores: XII, XI, IX y VIII. (Vía Intrínseca)

• En menor medida deficiencias de factores X, V, II y fibrinógeno.

Control de la anticoagulación con heparina.

FibrinólisisPor activación de la plasmina a partir del precursor plasmático inactivo plasminógeno.Características • Sintetizado en hígado• La activación fisiológica del plasminógeno se produce

por el Activador Tisular del plasminógeno (tPA).• tPA: enzima sintetizada por células endoteliales y

capaz de penetrar el interior del coágulo.Plasminógeno: Blanco Terapéutico: Estreptocinasa

Alteraciones de la HemostasiaLas alteraciones de la hemostasia se dividen en dos grandes grupos• Alteraciones de la hemostasia primaria

– Alteraciones de vasos sanguíneos o función plaquetaria, relacionados con: • Sangrado en piel o mucosas, petequias, equimosis múltiples y espontáneos.

• Alteraciones de la hemostasia secundaria– Asociadas a disfunción de factores de coagulación o de la fibrinólisis,

caracterizados por:• Equimosis más grandes (hematomas), hemorragias espontáne o co n

traumatismos mínimos.

Alteraciones de la Hemostasia PrimariaGrupo de trastornos hemorrágicos que se caracterizan por presentar:

– Tiempo de hemorragia alargado– TP y el TTPA suelen ser normales.

Causas:1. Trombocitopenia y alteraciones

de la función plaquetaria– Trombocitopenia Riesgo de sangrado

plaquetas <50.000/l.– Plaquetas valores normales pero

funcionamiento defectuoso (Tratamiento con antiagregantes plaquetarios)

2. Alteraciones de la Pared Vascular– Alteraciones del Colágeno

(Déficit Vitamina C, Purpura Senil, Síndrome Cushing)

Alteraciones de la Hemostasia Primaria3. Enfermedad de von Willebrand • Enfermedad hereditaria Autosómica dominante

– Muy frecuente 1 /800 -1.000 individuos• Causa: déficit Factor von Willebrand (fvW)

Glucoproteína sintetizado por endotelio vascular y plaquetas– Facilita adhesión plaquetaria a matriz colágena

de vasos lesionados – Transportador plasmático del factor VIII.

• Procesos hemorrágicos de gravedad variable– Casos leves-moderados (sangrado anormal

después Tto. quirúrgico o de traumatismo.– Casos graves (sangrados espontáneos e

importantes)• Tratamiento: Factor VIII con vWF.

Acetato de desmopresina

Alteraciones de la Hemostasia SecundariaGrupo trastornos hemorrágicos que presentan alteraciones en la cascada de la coagulación, se caracterizan por:– Alargamiento en tiempos de las pruebas TP o TTPA.

Se Clasifican en:• Trastornos Hereditarios– Enfermedad de von Willebrand – Déficit de factor VIII (hemofilia A) – Déficit de factor IX (hemofilia B

• Trastornos Adquiridos– Déficit de vitamina K– Enfermedades Hepáticas – Coagulación intravascular diseminada (CID).

Trastornos Hereditarios de la Hemostasia Secundaria

Hemofilia A 83% Casos 1/5000-10000 hombresHemofila B 15% Casos 1/30000-100000 hombres

Diagnóstico de Alteraciones de Hemostasia Secundaria según Pruebas de TP y TTPA

Alteraciones de la Hemostasia SecundariaDéficit del Factor VIII (Hemofilia A)

• Trastorno de Hemostasia hereditario• Relativamente frecuente 1/10.000 varones• Gen implicado situado en el cromosoma X • Neomutación hasta 30% casos.• Excepcional que mujeres tengan hemofilia• Mujer portadora (sana), puede transmitir enfermedad al 50%

de sus hijos varones.

• Sintomáticos concentraciones de factor VIII < 5%.• Concentración <1% enfermedad muy grave sangrados

espontáneos.• Concentraciones >5% , enfermedad leve y sangrado en

traumatismos y especialmente en:– Interior de articulaciones (hemartrosis) – Musculatura de las extremidades

• Tratamiento: Factor VIII Recombinante

Alteraciones de la Hemostasia Secundaria

Déficit del Factor IX (Hemofilia B)

• Síntesis hepática• Dependiente de vitamina K• Trastorno de Hemostasia Hereditario• Gen localizado en el cromosoma X • Similar a la de la hemofilia A.• Poco Frecuente afecta 1 de cada 100.000

individuos varones.• Las manifestaciones clínicas de la hemofilia B

similares a las de la hemofilia A

• Tratamiento es distinto, por lo que es preciso realizar correctamente el diagnóstico.

Déficit de Vitamina KFactores de Coagulación: II, VII, IX, X. • Dependientes de enzima hepática

-carboxilasa.

Vitamina liposoluble que se absorbe en el intestino delgado y se almacena enel hígado.

• Principales causas :• Deficiencia ingesta inadecuada• Malabsorción intestinal • Disminución de los depósitos Enf. Hepática

• Relativamente frecuente en los neonatos

• El factor VII tiene una vida media corta en déficit de vitamina K, inicialmente se altera es el TP

• Déficit de vitamina K prolongado en el tiempo, descenso de los factores II, IX y X se prolonga el TTPA.

• El tratamiento con vitamina K vía IM/IV (recuperación de factores en 12 horas).

Algunos Trastornos de la Coagulación Adquiridos y Hereditarios

Hipercoagulación

Bibliografía

• Stephen Mc Pheee, Fisiopatología de la Enfermedad. Mc Graw Hill 6ta ed. Cap 6.

• Porth’s, Fisiopatología, Panamericana, 7ed. 2007. Cap 15.

• Porth’s, Pathophysiology, 9th ed. Lippincott Williams & Wilkins. 2014. Unit VII Disorders of the Hematopoietic System. Cap. 26. Disorders of Hemostasis.

• Pastrana J García G. Fisiopatología y Patología General Básicas para Ciencias de la Salud. Elsevier 2013 Cap. 3.4-3.6.

ANEXOS