fisiopatología de la artrosis

Fisiopatología de la artrosis

X. Chevalier

Los conocimientos acerca de la fisiopatología de la artrosis han progresado de formaconsiderable en los últimos años. La enfermedad se manifiesta como un trastornobioquímico desencadenado por diversos factores, entre los que se encuentra el estrésmecánico. La artrosis se caracteriza por un desequilibrio entre los procesos que producenla degradación de la matriz y los que tratan de repararla. La degradación de la matriz sedebe a la activación inflamatoria del cartílago y la membrana sinovial, notable por laproducción de citocinas, prostaglandinas, óxido nítrico y enzimas que sobrepasan losmecanismos reguladores fisiológicos. Además de este aumento del catabolismo seobserva, por lo menos al principio, un intento de reparación de las lesiones iniciales por laacción conjunta de distintos factores de crecimiento. Sin embargo, esta reparacióntermina en la síntesis de una matriz defectuosa, con acumulación de colágenos fibrilares(1 y 3) y fibronectina. En paralelo, el condrocito sufre una maduración celular que lotransforma en condrocito hipertrófico y luego lo lleva a la apoptosis. La membranasinovial sirve de enlace a la inflamación y contribuye a la condrólisis. El hueso subcondraltambién tendría un papel relevante. La evolución se caracteriza por una condrólisis total.© 2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Cartílago; Artrosis; Citocinas; Metaloproteasas; Factores de crecimiento;Apoptosis

Plan

¶ Introducción 1

¶ Reseña sobre el cartílago normal 2

¶ Cuándo empieza la artrosis y qué desencadenala enfermedad 3

¶ Observación anatomohistológica 3

¶ Modificaciones bioquímicas debidasa las modificaciones histológicas y macroscópicasdel cartílago 3

Tentativa de reparación 3Fase de resorción 4Fase final 4

¶ Evolución topográfica de la enfermedad 5Localización de las primeras lesiones artrósicas 5Extensión de la enfermedad 5Variabilidad espaciotemporal de la evolución del procesoartrósico 5Variación temporal de la condrólisis 5

¶ Desequilibrio entre la síntesis y la degradación 5

¶ Agentes de la degradación 5Enzimas 5Función de las citocinas, en especial de la IL1b 6Desdiferenciación del condrocito y muerte celular 7Autodestrucción de la matriz 7

¶ Sistemas contrainflamatorios 7

¶ Tentativa de reparación 7Acción paradójica del TGFb 7

¶ Modificación de la calidad de la matriz extracelularen la artrosis 8

Glucación no enzimática (GNE) 8Mineralización de la matriz 8

¶ Producción de osteofitos 8

¶ Papel de la sinovitis 8Argumentos a favor de la acción directa de la inflamaciónsinovial en la degradación del cartílago 8Papel de la sinovitis en la génesis del dolor 8

¶ Modificaciones del hueso subcondral 8Esclerosis del hueso subcondral 8Participación del hueso subcondral en la condrólisis 9

¶ Conclusión 9

■ IntroducciónLos conocimientos sobre la fisiopatología de la artro-

sis han progresado de manera considerable. Se hapasado de un enfoque puramente «mecanicista» de laenfermedad, según el cual la artrosis guardaba relacióncon un desgaste lento e ineluctable del cartílago, a unenfoque molecular e «inflamatorio» que considera que

¶ E – 14-018

1Aparato locomotor

el cartílago, la membrana sinovial y el hueso subcondralcontribuyen en la remodelación de la articulación (Figs.1 y 2).

■ Reseña sobre el cartílagonormal

El cartílago (cf Cartílago normal, EMC, 14-003-A-10)está constituido por tres sectores:• las células: condrocitos que, en estado normal, apenas

se dividen;• una matriz extracelular (MEC) compuesta por dos

elementos fundamentales. Existe una red fibrilar demallas apretadas, los colágenos de tipo II, que pro-porcionan la resistencia a las fuerzas de tensión y

compresión. Dentro de esta red están encerrados losagrecanos, constituidos por una parte central proteí-nica en la que se ensamblan azúcares (glucosamino-glucanos) muy hidrófilos [1, 2]. La estructura colágeno-proteoglucano está sostenida por un alto número demoléculas que forman la sustancia intercolágena [3].La matriz puede sufrir una desorganización conside-rable si estas proteínas son víctimas de un ataqueenzimático;

• un espacio pericelular que rodea al condrocito yregula las relaciones entre el sector celular y lamatriz [4]. Los receptores transmembrana de la super-ficie de los condrocitos, entre ellos las integrinas,establecen un puente entre las células y los compo-nentes de la matriz. Estos «mecanorreceptores» actúancomo una correa de transmisión e influyen (a travésde los mecanismos complejos de transducción de laseñal) en el metabolismo, la supervivencia celular y ladiferenciación fenotípica del condrocito [5]. Así,cualquier transformación del espacio pericelular, yasea de índole física, química u otra, repercute sobrelos enlaces entre las integrinas y la MEC, y producenuevas señales de transducción [5]. Éste es un factorfundamental para comprender la modificación delcomportamiento del condrocito en la artrosis.

“ Punto importante

El metabolismo y el fenotipo del condrocito estáncondicionados por el medio que lo rodea.

Fuerzas mecánicas

Cartílago

Sinovial

Osteofito

Hueso subcondral

Fibroblastossinoviales

Productos dedegradacióndel cartílago

Agrecanasasactivas

Chondrocyte

MMPactivas

MMPlatentes

ILTNFαIL6

IL1

Plasmina

TGFβBMP

1

2

3

4

TIMP

Osteoblasto

5

6

Macrófago

Plasminógenoactivador

IL1

2

±

Figura 1. Fisiopatología de la artrosis. MMP: metaloproteinasas de la matriz; TIMP: inhibidor de las metaloproteasas y las agrecanasas; IL:interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral; TGFb: factor transformador de crecimiento b; BMP: proteína morfogenética ósea.1. Las fuerzas mecánicas modifican el metabolismo del condrocito, inicialmente con una tentativa de síntesis y luego mediante la liberaciónde enzimas y de citocinas como la IL1b; 2. durante la evolución de la enfermedad, por acción de citocinas se producen numerosas enzimasque son activadas en la matriz extracelular. Las agrecanasas cumplen una función clave en la degradación de los proteoglucanos. Las MMPdegradan los proteoglucanos y los colágenos, y pueden ser activadas por enzimas tales como la plasmina. El TIMP es un inhibidor de lasMMP cuya producción, aunque aumentada, es superada por la producción enzimática; 3. este hipercatabolismo conduce a la degradaciónde la matriz y a la liberación de fragmentos de moléculas residentes: colágenos, proteoglucanos y fibronectina, que entran en contacto conla membrana sinovial y activan las células de ésta (sinoviocitos y, sobre todo, macrófagos); 4. de esto resulta una producción paracrina decitocinas y MMP, que son vertidas en el líquido sinovial y que, a su vez, activarán los condrocitos de las capas más superficiales. Es lo quese llama el «círculo vicioso» de la artrosis; 5. de forma paralela, el propio condrocito produce factores de crecimiento tales como TGFb yBMP, factor de crecimiento fibroblástico (FGF) y factor de crecimiento parecido a la insulina (IGF). TGFb y BMP son anabólicos parael condrocito, pero también contribuyen en la producción de los osteofitos; 6. durante la evolución de la enfermedad, quizá de formaprecoz, se producen remodelaciones del hueso subcondral. Los osteoblastos de la artrosis son activados y ayudan a activar los condrocitosde las capas profundas merced a la liberación de mediadores.

Hiperpresiónmecánica/traumatismoEnvejecimiento Genética

Mediadoressolubles

Estrés mecánico Fragmentosde la matriz

Condrocito

Osteoblastos

Arthrose

Sinoviocito

Figura 2. Mecanismos iniciales de la artrosis.

E – 14-018 ¶ Fisiopatología de la artrosis

2 Aparato locomotor

■ Cuándo empieza la artrosisy qué desencadenala enfermedad

Cuando se habla de inicio de la enfermedad artrósica,hay que definir qué se quiere expresar: comienzo de lossíntomas, aparición de las modificaciones radiográficas(a menudo asintomáticas) o revelación de las lesionesanatómicas. Todo hace pensar que la enfermedad pre-senta una larga fase asintomática que precede a losdolores iniciales [4, 6]. Se desconoce qué desencadena elinicio de la enfermedad anatómica y el comienzo de lossíntomas. En cambio, se sabe que existen algunosfactores de riesgo relativos a la incidencia de la artrosis(cf EMC, 14-003-C-20). En el plano fisiopatológico, debeinsistirse en el papel de la exigencia mecánica respectoal inicio de la enfermedad artrósica. Muchos estudiosexperimentales han revelado el efecto del factor mecá-nico sobre la viabilidad y el metabolismo del condrocito(ya sea a favor del anabolismo o bien del catabolismo,según las fuerzas de que se trate) [7]. Así, la aplicación defuerzas demasiado intensas en explantes de cartílagoarticular lleva a la muerte celular por apoptosis y a ladegradación de la matriz, lo cual podría constituir ellecho secundario de la artrosis [8].

■ Observaciónanatomohistológica

El pinzamiento articular, la aparición de osteofitos yla esclerosis del hueso subcondral son los signos radio-lógicos cardinales de la enfermedad. Estos signos corres-ponden a la degradación del cartílago, la cual seacompaña de una especie de reacción de reparaciónaberrante en los bordes de la articulación (los osteofitos)y de una esclerosis ósea subcondral que «reaccionaría»ante las exigencias mecánicas anómalas.

Desde el punto de vista histológico se distinguenvarias fases [4].• Fase 1: el cartílago pierde su aspecto liso y se edema-

tiza, probablemente por infiltración acuosa, y empie-zan a aparecer las primeras fisuras (equivalente deuna condromalacia).

• Fase 2: las fisuras superficiales se amplían en sentidotangencial respecto a la superficie. En torno a lasfisuras se forman islotes de condrocitos proliferantes.

• Fase 3: la prolongación de las fisuras cartilaginosaslleva al desprendimiento de colgajos de cartílagohacia la cavidad articular.

• Fase 4: fase terminal de exposición del huesosubcondral.La inflamación de la membrana sinovial (de grado

variable) ya se observa en las fases precoces y puedeaumentar en las fases más tardías [9]. En paralelo con lacondrólisis se desarrolla la esclerosis subcondral, y lososteofitos crecen en la periferia de las lesiones. Trascortar el ligamento cruzado en el perro, los osteofitos yla esclerosis del hueso subcondral aparecen al cabo deun año [10].

■ Modificaciones bioquímicasdebidas a las modificacioneshistológicas y macroscópicasdel cartílago

La evolución de la enfermedad artrósica se resume enla Figura 3. Suele equipararse a la evolución de lacondrólisis, aunque no por ello debe olvidarse que laartrosis es una afección caracterizada por cambios delhueso subcondral y de la membrana sinovial. El estudiode los modelos experimentales de artrosis en el animalha permitido que se comprendan mejor las modificacio-nes moleculares precoces de la artrosis. Las lesiones seiniciarían en el mismo cartílago. Algunos autores hanformulado una teoría basada en el debilitamiento delhueso subcondral por microfracturas de fibras de colá-geno del hueso, lo cual formaría el lecho de las altera-ciones secundarias del cartílago.

Es clásico (y pedagógico) dividir la evolución de laenfermedad en una fase inicial caracterizada por unatentativa (finalmente infructuosa) de reparación, seguidade una fase «de resorción». Los estudios molecularesdemuestran que ambos procesos se superponen en eltiempo y el espacio, incluso en las fases tardías de laenfermedad.

Tentativa de reparaciónEn una fase incipiente hay una hipertrofia cartilagi-

nosa que se debería a la infiltración acuosa consecutivaal incremento de la síntesis de proteoglucanos hidrófi-los; al mismo tiempo, aparecen las primeras «rupturas»de las fibras de colágeno. Los proteoglucanos se liberande la tensión de la red de colágeno [4, 6]. La cantidad deproteoglucanos de las capas superficiales disminuirápronto a causa de la aceleración del recambio de éstos,cuya síntesis, a pesar de estar inicialmente aumentada,es insuficiente para contrarrestar el incremento de sudegradación [11]. En esta fase, todavía precoz, probable-mente intervengan las citocinas proinflamatorias, queactuarían como elementos desencadenantes del procesoal liberar los factores de crecimiento, hasta entoncesretenidos en la MEC, que regulan la reparación tisular yla aceleración del recambio de la MEC [12].

Todavía se desconocen los mecanismos que desenca-denan la secreción de estos agentes, pero es probable elpapel del factor mecánico.


El estrés mecánico puede iniciar la liberación decitocinas y «activar» el condrocito.

Fibrocondrocito

Condrocitos

Colágeno II, agrecano

Colágeno X, colágenos I y III

Metaloproteinasas

Resistencia del cartílago

Condrocitos hipertróficos Condrocitosapoptóticos

Fase de reparación Fase de resorciónFase normal

Figura 3. Evolución de las síntesis y del fenotipo del condrocitodurante la evolución de la enfermedad artrósica.

.

.

.

Fisiopatología de la artrosis ¶ E – 14-018

3Aparato locomotor

En esta fase precoz, el condrocito se divide y lascélulas se agrupan en clones. El condrocito, hastaentonces limitado al cartílago adulto normal, sufre unproceso de maduración que lo hace evolucionar haciauna forma hipertrófica con intensa actividad anabólicarespecto a los proteoglucanos, el colágeno de tipo II yalgunos marcadores más específicos de la transforma-ción del fenotipo: colágeno de tipo X, colágeno de tipoIIA, colágeno de tipo III y tenascina, con incremento dela metaloproteinasa 13 (MMP-13) [13]. En inmunohisto-química es posible detectar igualmente colágenos detipos I y III en la zona superficial, y colágeno de tipo IValrededor de las células [10]. El aumento de la produc-ción de colágeno de tipo II es más acentuado en lascapas profundas y alrededor de las primeras fisuras [10].

Esta tentativa de reparación (que puede extendersevarios años) termina en fracaso. La producción deosteofitos también obedece al incremento local de laproducción de factores de crecimiento osteógenos.

Fase de resorciónLa destrucción de la MEC del cartílago es producto de

la combinación de varios mecanismos [4, 11, 14, 15].

Aumento del catabolismo

La respuesta catabólica inadecuada se genera porquese transmiten señales anómalas hacia el condrocito quedeterminan la producción de mediadores proinflamato-rios, citocinas, radicales libres y, sobre todo, enzimasresponsables de la degradación de la MEC [12, 14]. Algu-nos elementos dejarían entrever que la destrucciónpericelular de la red colágena sería un hecho precozdeterminante en la progresión de la enfermedad artró-sica. La degradación avanzada de la red de fibras colá-genas corresponde al carácter irreversible de laenfermedad. La liberación de fragmentos de la matriz enla cavidad articular genera un proceso de sinovitis conliberación de citocinas y proteasas en el líquido articu-lar, lo cual agrava la destrucción del cartílago, confor-mando el círculo vicioso de la artrosis [4, 6, 11] (Fig. 4).

Degradación de los procesos de síntesis

Además, el condrocito, por efecto de las citocinasproinflamatorias, sufre una degradación de los procesosde síntesis, en especial de los agrecanos [15]. Al factorcatabólico se suma un defecto de síntesis (primero

cualitativo y luego cuantitativo) que ayuda a disminuirlas capacidades de resistencia mecánica del cartílago. Sinembargo, la expresión y la producción de colágeno detipo II se mantienen estables mucho tiempo, incluso enfases avanzadas de la afección, y sólo se alteran enalgunos clones celulares [10]. La producción de agrecanoestá globalmente disminuida en una fase avanzada [10].

Diferenciación fenotípica del condrocitoEl estado del condrocito evoluciona junto con las

fases de la enfermedad (Figs. 3 y 5). Su maduración paraconvertirse en condrocito hipertrófico puede prolon-garse hasta la muerte celular por apoptosis. En paralelo,algunos condrocitos se diferencian en fibrocondrocitosque sintetizan una matriz cicatrizal rica en fibronectina,tenascina y colágenos fibrilares de tipos I y III [15].

Fase finalLa fase terminal correspondería a un defecto anabó-

lico más acentuado. La presencia en un mismo pacientede lesiones muy avanzadas de artrosis y zonas macros-cópicamente sanas revela una expresión insuficiente delagrecano, un aumento de la expresión de la osteopon-tina (una proteína que interviene en la diferenciación


Causas de la destrucción del cartílago en laartrosis• Aumento del catabolismo debido a la liberaciónde mediadores proinflamatorios producidos por elpropio condrocito (producción autocrina) y por lamembrana sinovial (producción paracrina)• Disminución de la síntesis de los componentesnormales de la MEC• Producción de componentes que normalmenteestán poco representados en la matriz normal yque fragilizan la MEC• Remodelación del hueso subcondral• Muerte de los condrocitos por apoptosis onecrosis• Acumulación en la MEC de microcristales quecontribuyen a acelerar la condrólisis

Cartílago

Cartílago

IL1, MMPMembranasinovial

Cristales

Matriz

Figura 4. Círculo vicioso de la artrosis, mantenido por lainflamación de la membrana sinovial. IL: interleucina; MMP:metaloproteinasas.

Condrocitohipertrófico

Apoptosis

Necrosis

Fibrocondrocito

Fibrosis

Vesículasde la matriz

Condrocitonormal

Mineralizaciónde la matriz

IL1IL1

Figura 5. Desdiferenciación del condrocito y muerte celular.IL: interleucina.


4 Aparato locomotor

del condrocito) y un nivel variable de la expresión delcolágeno de tipo II [16]. El condrocito muere por necrosisy/o aceleración de la apoptosis. En la última fase, en laperiferia de las zonas expuestas del hueso subcondral, elcartílago es sustituido por un fibrocartílago con condro-citos desdiferenciados en fibroblastos.

■ Evolución topográficade la enfermedad

Localización de las primeras lesionesartrósicas

La degradación de la MEC empezaría en las zonassuperficiales, alrededor del condrocito en la matrizpericelular; el objetivo fundamental son las fibrascolágenas pericelulares [17].

Extensión de la enfermedadMuchos argumentos están a favor de una extensión

en «capa» a partir de una lesión focal. El cartílagoadyacente a las lesiones focales artrósicas no es normal:hay una aceleración del recambio de los colágenos, conun aumento de la expresión de las colagenasas y variosgenes de síntesis [17].

Variabilidad espaciotemporalde la evolución del proceso artrósico

Las lesiones artrósicas presentarían una gran variabi-lidad espaciotemporal. Los condrocitos de las capassuperficiales no se comportan como los de las capasprofundas en términos de síntesis de las proteínasmatriciales, de nivel de expresión de los receptores demembrana, y de respuesta a las citocinas y a los factoresde crecimiento [18]. En una misma zona topográfica, elestado de la activación metabólica de los condrocitospuede variar, y está condicionado por el estado de lamatriz adyacente y el nivel local de la expresión de lascitocinas.

Variación temporal de la condrólisisLa progresión de la enfermedad no es lineal y está

sometida a los episodios de inflamación de la mem-brana sinovial. Se ha demostrado que la evolución acorto plazo (1 año) de la gonartrosis correlaciona con elgrado macroscópico de la inflamación de la membranasinovial [19].

■ Desequilibrio entrela síntesis y la degradación

La progresión de la enfermedad depende de losmúltiples desequilibrios entre los sistemas que degradany los que protegen el cartílago a expensas de estosúltimos: citocinas/factores de crecimiento, citocinas/antagonistas de las citocinas, enzimas/inhibidores deenzimas y factores proapoptósicos/factores antiapoptó-sicos [14, 20]. El condrocito «activado» libera en una

respuesta primaria agentes tales como fosfolípidosproinflamatorios, óxido nítrico (NO) y radicales libres y,en una respuesta secundaria, enzimas y citocinas [21].Existe un bucle de amplificación y retrocontroles com-plejos a partir de los mediadores de la respuesta prima-ria en la activación de los genes diana. A pesar de laactivación de sistemas de control de la inflamación,éstos son insuficientes para oponerse a la inflamación.

■ Agentes de la degradación

EnzimasLa degradación de la matriz del cartílago obedece

sobre todo a un aumento no controlado de la actividadenzimática [14]. El condrocito contiene las enzimascapaces de degradar todos los componentes presentes enla matriz (Cuadro I).

La fuente de estas enzimas es en primer lugar elpropio condrocito, pero la membrana sinovial (a partirde los sinoviocitos residentes y de las células del infil-trado inflamatorio) también puede secretarlas.

Dos familias de enzimas proteolíticas tienenuna función preponderanteen la degradación de la matriz extracelular• Las metaloproteasas matriciales (MMP) agrupan a las

colagenasas, las proteoglucanasas o estromelisinas ylas gelatinasas. Aunque estas enzimas se liberan en laMEC en su forma inactiva, hay distintos sistemas deactivación extracelular por los radicales libres, lasserinas proteasas (sobre todo la plasmina) y, entreellas, las MMP [4].Esto explica por qué la activación de una enzimapuede causar, en bucle, la activación de otras MMP.La MMP-3 (estromelisina) es la enzima principal de ladegradación de los proteoglucanos (junto a las MMP-10 y 11) [22]. Ratones que desarrollan una artrosis deforma espontánea, en los que se extinguió el gen dela MMP-3, cuando envejecen tienen lesiones menosgraves que las de sus homólogos salvajes [23]. Sinembargo, esta enzima puede degradar también otroselementos de la MEC: la proteína de unión (linkprotein), los colágenos menores, la parte N-terminal delos colágenos y la fibronectina. La sola acción de laMMP-3, al atacar el enlace entre el colágeno de tipoII y el colágeno de tipo IX, puede provocar una grandesorganización de la matriz cartilaginosa [24]. Lasproteoglucanasas de tipo MMP cortan la zona globu-lar G1-G2 (entre los aminoácidos Asp341-Phe342) delagrecano que se une a la molécula de ácido hialuró-nico [21]. La colagenasa principal del cartílago es lacolagenasa-3 (MMP-13); tiene una gran afinidad porel colágeno de tipo II y su acción respecto a otrascolagenasas (MMP-1 y MMP-8) es predominante [25].En este sentido, la sobreexpresión del gen de la MMP-13 en el ratón se acompaña del desarrollo de lesionesartrósicas [26]. La MMP-9 es una gelatinasa muy activaen el proceso de remodelación de la MEC en laartrosis [14].

“ Para recordar

El desarrollo de la enfermedad depende de undesequilibrio entre los factores que regulan ladestrucción y los que regulan la reconstrucción.

Cuadro I.Distribución de las enzimas proteolíticas y su pH de acción.

Intracelular De membrana Extracelular

Cisteína proteasas(catepsinas)

Aspartato proteasas

MT-MMP MMP, agrecanasas

Serinas proteasas(plasmina,

elastasa, activadoresdel plasminógeno)

pH ácido pH intermedio pH neutro

MMP: metaloproteinasas de membrana.

.


5Aparato locomotor

• Las agrecanasas o lisinas de la familia ADAM estánimplicadas en la degradación de los proteoglucanos.Estas enzimas son activadas dentro de la célula ytienen un patrón de inhibición distinto al de lasmetaloproteasas (inhibidas por el inhibidor de lasmetaloproteasas y las agrecanasas: TIMP-3). Su sitio decorte en la región G1-G2 se localiza entre los aminoá-cidos Glu373 y Ala374 [27]. La función respectiva delas agrecanasas 1 y 2 se estudió en modelos murinosknock out para uno de los genes de las agrecanasas. Asíse demostró que ADAMTS-5 cumplía una funciónimportante en la degradación del cartílago murinoadulto en artrosis o artritis experimentales; sería laprincipal agrecanasa activada por la IL1b [28].Junto a estas dos familias, las serinas proteasas (plas-mina, activadores del plasminógeno y elastasa) y lasenzimas lisosómicas cumplen una función clave en ladegradación intra y pericelular.

Regulación de las metaloproteasasde matriz

Inhibidores de las metaloproteasas y las agrecanasas:TIMP

En estado normal, estas enzimas son autorreguladas,incluso cuando están activadas, por sus inhibidoresnaturales, los TIMP, presentes en exceso en el cartílagonormal. Hay cuatro tipos de TIMP: TIMP-1, 2, 3 y 4. ElTIMP forma un complejo equimolar con las MMP(formas activadas y proactivas). Los TIMP tienen ciertaespecificidad: el TIMP-2 bloquea con preferencia la MT1-MP, el TIMP-1 bloquea las MMP principales y el TIMP-3 se fija a la agrecanasa [29]. En la artrosis, aunque laproducción de los TIMP está aumentada, es insuficientepara bloquear la actividad enzimática [14].

Control de la activación de las proenzimas

Se ha mencionado que podía haber un bucle deautoactivación de una enzima por otra enzima: porejemplo, la MMP-3 (estromelisina) puede activar lasproenzimas de las MMP-1, 8 y 13 [30].

Objetivo inicial de estas enzimasproteolíticas

Dos estudios parecen indicar que los colágenos, enespecial aquellos que están alrededor de las células, sonun objetivo precoz del ataque enzimático [31]. La pro-teólisis de los proteoglucanos podría favorecer la desna-turalización de los colágenos o, en otros términos, losagrecanos intactos podrían proteger a los colágenos dela proteólisis [32].

Enzimas glucolíticas

A semejanza de las MMP, hay un aumento de laproducción autocrina de enzimas glucolíticas (glucosi-dasas), en especial de hexoaminidasas secretadas en elcompartimento extracelular y presentes en el líquidosinovial. Estas enzimas también son reguladas por lascitocinas proinflamatorias y, entre éstas, por la IL1 queinterviene en su secreción [33]. La actividad hialuroni-dasa es básicamente lisosómica o producto de la toxici-dad de los radicales libres.

Función de las citocinas, en especialde la IL1b

Función clave de la IL1�

La IL1b es la citocina clave en la artrosis: se expresaen el cartílago artrósico, el condrocito expresa losreceptores funcionales de la IL1b, su acción in vitroreproduce las modificaciones bioquímicas comprobadas

in vivo, la inyección intraarticular de IL1b produce ladegradación de los proteoglucanos y, por último, suinhibición disminuye la evolución de las lesionesartrósicas in vivo en el animal [34]. Sin embargo, endosis bajas, la IL1 es proanabólica, lo que explica losresultados paradójicos de su inhibición in vivo [35].

Función de las citocinas en el controlenzimático

La expresión de los llamados genes inducibles (noexpresados en estado normal), como los de las enzimas,depende de citocinas proinflamatorias, sobre todo de laIL1b y, en menor grado, del factor de necrosis tumorala (TNFa). En términos de actividad catabólica, el TNFaes 100-1.000 veces menos potente que la IL1b, peropuede ejercer una poderosa acción sinérgica con ésta.Estas citocinas aumentan las síntesis de otras citocinas(IL6, IL17, IL8) y del factor inhibidor de la leucemia(LIF) en un sistema complejo [13]. Un paradigma recienterevela que la acción de la IL1 se produce en concordan-cia con otras citocinas, en especial con el TNFa, la IL6/IL6R y la oncostatina M con el fin de amplificar ladegradación de la MEC [36]. La acción de la IL1b puedeañadirse a la de la sobrecarga mecánica, a la acciónperjudicial de los microcristales o a la de los fragmentosde fibronectina [34].

Inhibición de las síntesis

El segundo papel fundamental de las citocinas espoder bloquear (incluso en dosis muy bajas) la síntesisde los componentes principales de la matriz (prosta-glandinas [PG] y colágeno de tipo II) y contrarrestar laacción de algunos factores de crecimiento [37].

La mayoría de estas citocinas actúa tras la fijación aun receptor específico, desencadenando el reclutamientode complejos de proteínas de submembrana activadorasde una cinasa: el factor transformador de crecimiento b(TGFb) activador de cinasa (TAK-1), localizado en elcruce de las dos grandes vías de señalización: la vía delas cinasas de proteína activadas por mitógenos (MAPcinasas) que comprende p38, ERK y JNK, y la vía delNF-jb [38]. Estos factores de transcripción pueden activarotros factores de transcripción que se unen a zonasdiana del promotor de los genes inducibles.

Otras acciones de la IL1�

Sometido a la activación celular de la IL1b, el condro-cito también produce NO y fosfolípidos proinflamato-rios, en esquemas de regulación extremadamentecomplejos que sólo se conocen parcialmente (el NOinhibiría la producción de PGE2) [39]. Al principio de laenfermedad el NO puede ejercer un efecto protector,pero este efecto se vuelve perjudicial según las dosisproducidas y el estado de activación de la célula. El NOpuede asociarse a los radicales libres producidos porefecto de diversos estímulos, lo que conduce a la nitro-silación de muchas proteínas, a la lipidoperoxidación delos fosfolípidos de membrana y a una degradación delácido desoxirribonucleico (ADN): todo esto lleva a lamuerte de la célula [40]. El NO también contribuye adisminuir la resistencia a los efectos favorables dealgunos factores de crecimiento como, por ejemplo, elfactor de crecimiento tipo insulina I (IGF-I) [40].


La degradación de la matriz depende de doscitocinas principales: la IL1b y el TNFa.


6 Aparato locomotor

Desdiferenciación del condrocitoy muerte celular

La activación por la IL1 produce mensajes de inte-rrupción de las síntesis y, en último término, la muertecelular [4] (Fig. 5). La desdiferenciación inicial delcondrocito en condrocito proliferativo lleva a la apop-tosis [4, 11], un proceso complejo que implica la partici-pación del NO, algunos ligandos proapoptósicos y losradicales libres [41]. La muerte acelerada de los condro-citos contribuye en la alteración cuantitativa de lassíntesis de los componentes de la matriz.

Autodestrucción de la matrizLa degradación de algunos componentes de la matriz,

como la fibronectina, produce fragmentos que puedeninducir la expresión de los genes de citocinas y, acontinuación, la producción de enzimas [42]. Esto formaotro bucle perjudicial que mantiene la degradación delcartílago.

■ Sistemas contrainflamatoriosEl condrocito y las células de la membrana sinovial

producen citocinas antiinflamatorias (IL4, IL6, IL10,IL13) con el propósito de limitar la secreción de protea-sas y contrarrestar los efectos de las citocinas proinfla-matorias [43]. Sin embargo, su acción suele ser ambigua;en especial, la de la IL6 asociada a su receptor escatabólica. En paralelo, se activan sistemas de represiónrelativos a la expresión de los genes inducibles: es elcaso de los glucocorticoides y los estrógenos, que actúanpor intermediación de los receptores nucleares activados(probablemente los estrógenos regulen las MMP a nivelpostranscripcional) [44]. Una familia de receptoresnucleares (receptores activados por los proliferadores deperoxisomas [PPARS a, b, c]) que tienen como ligandosnaturales los ácidos grasos poliinsaturados y algunoseicosanoides como la 15-desoxi-delta-12,14-PG (PGJ2)(derivada de la PGD2), son potentes represores delpromotor de algunas MMP, pero también del gen de laIL1, la ciclooxigenasa 2 y la NO sintasa [45].

■ Tentativa de reparaciónEn la artrosis, sobre todo en las fases iniciales, existe

una tentativa de reparación [46]. Varias observacionesapoyan esta hipótesis.

Esta respuesta anabólica es producto de la activacióndel condrocito por factores de crecimiento retenidos enla matriz (protegidos de la proteólisis por su enlace conlas proteínas de la matriz, en especial los heparán

sulfatos y otros proteoglucanos, como es el caso de launión decorina- TGFb) [12]. Durante todo el procesoartrósico e, incluso, en las fases avanzadas de la enfer-medad, existe una sobreexpresión y una producciónabundante de factores de crecimiento [47].

Algunos factores son ante todo mitógenos para elcondrocito: factor de crecimiento derivado de las pla-quetas (PDGF), factor de crecimiento fibroblástico (FGF)y TGFb, éste sólo mitógeno para las células en fase S [47].La susceptibilidad respecto a estos factores de creci-miento varía según la edad del paciente; in vitro, elTGFb es el mitógeno más potente en cartílagos depacientes de edad avanzada [46, 47].

Otros factores son anabólicos para el condrocito:IGF-I y TGFb. Entre los factores de crecimiento, el IGF-Iy sobre todo el TGFb desempeñarían una acción consi-derable. En este sentido, IGF-I está presente y se expresacon mayor abundancia en un cartílago artrósico que enuno sano [48, 49]. El IGF-I puede mantener in vitro elfenotipo del condrocito, estimular intensamente lassíntesis de los proteoglucanos y del colágeno de tipo II,y bloquear los efectos perjudiciales inducidos por laIL1 sobre la degradación de los proteoglucanos [50].

En la superfamilia de los TGF están incluidos los TGFby las proteínas morfogenéticas óseas (BMP), algunas de lascuales se han denominado proteínas morfogenéticasderivadas de cartílago (CMDP) [51]. El condrocito expresalas tres isoformas de la molécula TGF1b, TGF2b y TGF3b;los condrocitos de la superficie, en especial, expresan losreceptores de membrana indispensables para suacción [52]. El TGFb estimula la producción de proteoglu-canos de bajo peso molecular, la producción de coláge-nos, de fibronectinas y de pequeños proteoglucanos:decorina y biglucanos a partir de condrocitos [53].

Acción paradójica del TGFbAdemás, el TGFb ilustra perfectamente el carácter

complejo y paradójico de la acción de algunos factoresde crecimiento. Por una parte, puede aumentar o dismi-nuir la expresión y la actividad de algunas MMP produ-cidas por los condrocitos articulares (aumenta la MMP-9 y reduce la MMP-2) [54]. La acción del TGFb varíasegún el estado de activación de la célula. Por otraparte, en los modelos experimentales de artrosis en elanimal, la inyección de dosis elevadas de TGFb1 o laexposición prolongada a este factor, producen unadepleción de PG, una sinovitis y el desarrollo deosteofitos [55].

Las BMP también serían indispensables para lahomeostasia del cartílago adulto [56]. En la familia de lasBMP, la BMP-2, la BMP-4 y la BMP-7 (también llamadaOP-1) estimulan no sólo la producción de PG, sinotambién la de hialuronano y colágeno de tipo II [57].

Una nueva familia de factores de crecimiento, losWNt, cumple una función principal en la diferenciacióndel condrocito en un condrocito hipertrófico; elaumento de su expresión podría conducir a la degrada-ción de la matriz [58]. Sin embargo, esta tentativa dereparación fracasa (cf recuadro) [46].


• La apoptosis es un proceso capital de la artrosis.


Algunos fragmentos procedentes de ladegradación de componentes de la matriz(fibronectina) contribuyen a estimular laexpresión de los genes proinflamatorios.

“ Para recordar

Pruebas de la tentativa de reparación• proliferación de los condrocitos alrededor de laslesiones• acumulación de proteoglucanos alrededor delas células• expresión in situ, en el cartílago, de factoresanabólicos de crecimiento

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7Aparato locomotor

■ Modificación de la calidadde la matriz extracelularen la artrosis

Además de la acumulación de colágenos inhabituales,de fibronectina y de tenascina, dos procesos contribu-yen a la remodelación de la matriz.

Glucación no enzimática (GNE)Este mecanismo corresponde a una forma de glucosi-

lación aberrante de las proteínas. La formación de unenlace aberrante entre proteínas y glúcidos es extrema-damente compleja y produce complejos que modificanla naturaleza de la MEC del cartílago, en especialrespecto a su rigidez. Los productos de esta GNE actúansobre receptores celulares denominados Rage y disminu-yen las síntesis del condrocito. La GNE es un factor deresistencia a la degradación enzimática y limita elrecambio de la MEC [59].

Mineralización de la matrizEl proceso de mineralización de la matriz extracelular

evoluciona de forma paralela al de la artrosis. La forma-ción de microcristales es un proceso complejo queconsiste, sobre todo, en la liberación de vesículasapoptósicas a partir de condrocitos hipertróficos oapoptósicos, lo cual termina en la formación de micro-cristales fosfocálcicos básicos o de pirofosfato de calcioen función de la fase evolutiva de la enfermedad(Fig. 5). Los microcristales pueden agravar la degrada-ción de la matriz al activar los sinoviocitos y loscondrocitos [60].

■ Producción de osteofitosLa formación de osteofitos en la artrosis suele consi-

derarse un proceso de reparación aberrante en losmárgenes de la articulación [61]. Se trata de un procesoque reproduce el de la osificación endocondral y quesobreviene en la unión entre la sinovial, el cartílago yel hueso [61]. El TGFb desempeña sin duda un papelprincipal (más importante que el de las BMP) en lainiciación de los osteofitos, puesto que la inyecciónintraarticular de TGFb se acompaña de la producción deosteofitos [61].

■ Papel de la sinovitisEn la artrosis se observa cierto grado de sinovitis, que

puede exacerbarse durante las llamadas crisis «congesti-vas» de la enfermedad y se manifiesta desde el punto de

vista clínico por dolores y derrame. Con frecuencia (el70-80%) se detecta mediante resonancia magnética y esresponsable de una elevación de la proteína C reactiva(CRP) ultrasensible [9]. El líquido sinovial de la artrosistiene un número elevado de células mononucleares, enespecial macrófagos y células T [62]. En la membranasinovial se localiza un infiltrado de células inflamatorias,y la sinovitis puede adoptar el aspecto de un pannussinovial [63]. La sinovitis se acompaña de neoangiogéne-sis como consecuencia de la producción de factoresangiogénicos (sobre todo el VEGF) por los macrófagos ylos mastocitos, y de la estimulación por la hipoxia através de la expresión del factor HIF-1 [9]. Los productosde degradación de la matriz cartilaginosa y/o los micro-cristales y/o las citocinas y/o el TGFb podrían actuarcomo una «espina irritativa» respecto a la membranasinovial, y ser responsables de la sinovitis [9] (Fig. 4).

Sin embargo, la intensidad de la sinovitis y de laangiogénesis varía mucho de un paciente a otro. Lasinovitis también tiene una variabilidad topográfica [9],y se observa cualquiera que sea el grado de lesiónradiográfica.

Argumentos a favor de la accióndirecta de la inflamación sinovialen la degradación del cartílago

La intensidad del infiltrado de células CD4+ y CD68+,y la expresión de algunos marcadores de la inflamaciónen la membrana sinovial artrósica (VEGF, NF-jB, TNFa,IL1b, Cox 2) revelada por método inmunohistoquímico,son más acentuadas en las artrosis precoces que en lasavanzadas, lo que indicaría la acción precoz de lasinovitis en el comienzo de las lesiones del cartílago [63].La inflamación sinovial se expresa por la producción decitocinas proinflamatorias y proteasas, las cuales, libera-das en el líquido sinovial, contribuirán a la degradacióndel cartílago y, a continuación, a establecer un círculovicioso entre el cartílago ya alterado y la membranasinovial.

Entre las células que infiltran la membrana sinovial,se ha demostrado en estudios recientes la acción princi-pal de los macrófagos en la producción enzimática, enespecial de la MMP-3, ya sea mediante una producciónautocrina o a partir de los sinoviocitos residentes (por laproducción de citocinas) [23]. Algunos autores señalanincluso el papel de un componente disinmunitario (sinmedida común con el de los reumatismos inflamato-rios), con reacción autoinmunitaria respecto a losantígenos liberados por la condrólisis, lo que podríacontribuir a perennizar la inflamación sinovial [64].

Papel de la sinovitis en la génesisdel dolor

Es probable que la inflamación sinovial intervenga enlos fenómenos dolorosos por la liberación de PGE y deotros mediadores como la bradicinina, la histamina y la5HT, que sensibilizan los nociceptores de las fibrasamielínicas de tipo C [9]. Las citocinas y las PGE2también cumplen una función en la transmisión centraldel dolor [9]. La estimulación antidrómica libera algunosneurotransmisores, como la sustancia P y el péptidorelacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), quecontribuyen a la neoangiogénesis sinovial y a la pro-ducción local de MMP [9].

■ Modificaciones del huesosubcondralEsclerosis del hueso subcondral

Las modificaciones del hueso subcondral consisten enuna esclerosis ósea a la altura de la condrólisis, bien

“ Para recordar

Fracaso de la reparación del cartílago en laartrosis: causas múltiples• Síntesis de una matriz inconsistente por lainfluencia nefasta de los mediadores pro-inflamatorios, en especial la síntesis de colágenosde tipos I y III que no tienen las propiedadesbiomecánicas del colágeno de tipo II.• Acumulación de algunas proteínas, como lafibronectina, que conduce a la desdiferenciacióndel condrocito.• Respuesta insuficiente del condrocito a losfactores de crecimiento.• Menor biodisponibilidad de los factores decrecimiento.

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8 Aparato locomotor

visible en la radiografía. El problema relativo a si estasmodificaciones son la causa o la consecuencia delproceso artrósico es motivo de controversia. Radin fue elprimero en sugerir que la iniciación de la fibrilación delcartílago es consecuencia de «endurecimientos» locali-zados del hueso subcondral por densificación [65]. Lamicroestructura ósea subcondral y la densidad óseadeterminada por DXA (absorciometría dual de rayos X)han confirmado las modificaciones del hueso subcon-dral artrósico: aumento de la densidad ósea y menorresistencia, incremento del volumen osteoide y escasamineralización como indicio de un recambio óseoacelerado [4]. En algunos modelos experimentales deartrosis en el animal, el aumento de la densidad delhueso subcondral precede a las primeras lesionescondrales [66].

En la artrosis se producen cambios del fenotipo de lososteoblastos.

Los osteoblastos de las articulaciones artrósicas,comparados con sus homólogos normales, secretan másfactores de crecimiento de tipo TGFb y IGF-I, activadordel plasminógeno (uPA), IL6 y PGE2, sin que aumente elinhibidor del plasminógeno ni la producción de los IGFligados a proteínas (IGFBP) [67, 68]. El desequilibrio entreel activador del plasminógeno y su inhibidor podríafavorecer la hidrólisis de los IGFBP y, por tanto, liberarmás IGF-I activa que podría actuar de forma autocrinay paracrina en el incremento de la formación ósea [68].Los factores de crecimiento podrían ser entonces res-ponsables de la osteosclerosis, en especial el IGF-I, perotambién el IGF-II, que tiene un papel preponderante enel metabolismo óseo. Los osteoblastos artrósicos produ-cen más TGFb, pero la producción de IL1 no seincrementa [68].

Participación del hueso subcondralen la condrólisis

Los medios de cultivo de osteoblastos artrósicospueden aumentar la liberación de glucosaminoglucanosa partir de explantes de cartílago, disminuir la produc-ción de agrecano y aumentar la producción de algunasproteasas (MMP-3 y MMP-13), mientras que los osteo-blastos de los cartílagos normales no tendrían esteefecto [69]. Estudios recientes han revelado que lososteoblastos artrósicos influyen también en el fenotipode los condrocitos, favoreciendo la producción de unfactor inhibidor de la proliferación (OSF-1 o pleiotro-pina) al disminuir la expresión de Sox 9 (que previenela desdiferenciación) y de la proteína relacionada con lahormona paratiroidea (PTHrP) (que normalmente inhibe ladiferenciación del condrocito en condrocito hipertrófico) [70].Debido a que se producen a la vez microlesiones (micro-cracks) en la matriz, una ruptura de la línea de demar-cación entre la capa calcificada del cartílago y el huesosubcondral, y una neovascularización de las capasprofundas del cartílago, se infiere la posibilidad decontacto y de interrelación entre el hueso y el cartílago(Fig. 6). El dolor podría resultar de esta lesión óseasubcondral debido a la inervación del hueso y a lapresencia de edema local.

■ ConclusiónEl desarrollo de la artrosis es producto de una suma

de desequilibrios entre el anabolismo y el catabolismo afavor del último (Fig. 7). La mejor comprensión de laenfermedad artrósica abre perspectivas terapéuticas dedos órdenes: ya sea mediante la inhibición de losagentes de la degradación del cartílago (por inhibiciónde las citocinas o de las enzimas) o bien por la estimu-lación de los agentes de la reparación (con factores decrecimiento o con condrocitos).

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CondrocitohipertróficoCondrocito

Osteoblasto normal Osteoblasto artrósico

TGFβIL6IGF-I

IL1IL6OSM

Hueso subcondral

Cartílago

Figura 6. Interrelación entre el hueso subcondral y el cartílagoen la artrosis. IL: interleucina; TGFb: factor transformador decrecimiento b; IGF: factor de crecimiento parecido a la insulina;OSM: oncostatina M.

IL1α o βTNFαIL18LIF

OSM

IL1raTNF-R

IL4IL10IL13

IGF-ITGFβBMPPGE2

IL6IL8

Síntesisde la matriz

Degradacióndel cartílago

Figura 7. Equilibrio entre citocinas y factores de crecimientoen la artrosis. IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral;TGFb: factor transformador de crecimiento b; BMP: proteínamorfogenética ósea; LIF: factor inhibidor de la leucemia; OSM:oncostatina M.

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X. Chevalier, Professeur ([email protected]).Service de rhumatologie, Hôpital Henri Mondor, 51, avenue du Maréchal-De-Lattre-De-Tassigny, 94010 Créteil, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Chevalier X. Physiopathologie de l’arthrose. EMC (ElsevierMasson SAS, Paris), Appareil locomoteur, 14-003-C-10, 2008.

Disponible en www.em-consulte.com/es

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fisiopatología de la artrosis

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