Fisiopatología del Dengue

Dr. José Brea Del Castillo

Pediatra Infectólogo

Asesor Viceministerio Salud Colectiva

Factores de riesgo determinantes de la transmisión del dengue

MACROFACTORES

• Ambientales

• Económicos.

• Políticos.

• Sociales

MICROFACTORES.

• Huésped.

• Agente.

• Vector.

Dengue Una sola enfermedad

Sistémica y dinámica

Graves y no graves

PI: 4-10 días

Febril

Critica

Recuperación

Factores individuales del huésped

• Género y Edad

• Susceptibilidad innata a la infección

• Nivel inmunitario

• Enfermedad premorbida existente

• Estado nutricional

• Antecedentes de infecciones previas a otros serotipos del dengue

MACROFACTORES CAUSANTES DEL

DENGUE

- Crecimiento poblacional sin precedentes- Urbanización no controlada ni planificada- Aumento de la pobreza- Inadecuado ordenamiento ambiental- Movimiento poblacional (migración, turismo)-Cambio Climático

Población mundial en millones de habitantes por país

• 1960 Asia: segunda infección mas severa: Halstead=infecciónsecuencial-facilitacióninmunológica.

• 1971 Tahití epidemia solo DEV2 circuló y no epidemias anteriores??

Niños menores: choque

1927 Atenas: primaria con DEV1 !

• Enfermedad no es un contínuo ??

• Tahití: 34% casos severos (6 mortales) sin extravasación, 15% infección primaria !

• Muchas series muestran fugacapilar en primo-infecciones

Andersen: el nuevo traje del rey

Fisiopatogenia Dengue

• Sequencia:

– Día 1 : Picadura A aegypti.

– Día 5-8 : Incubación.

– Día 6-9 : Fiebre + viremia(>10�/cc).

– Día 7-12 : Rash maculopapular.

– Dengue clásico estado endemia.

» Hospedales CJ: West Indian Med J 39:59,1990.

Fisiopatogenia Dengue

• Tesis de Rosen:

– Severidad de la enfermedad depende de la infectividad y la virulencia del virus dependiendo de la variante antigénica quecircula en la población.

– Soporte: datos de la epidemia Cuba 1981.

– Trans R Soc Trop Med Hyg 81:821, 1987.

Fisiopatogenia Dengue

• Tesis de Halstead:– Mediada inmunológicamente.

– Estado inmune del receptor es crítico.

– Inmunidad activa previa al momento de la infección actual.

– Anticuerpos adquiridos activos o pasivos(transplacentarios <6 meses).

– Science 239:476-479, 1988.

Fisiopatogenia Dengue

• Combinación ambas tesis:

– Virulencia del virus. Ej.: DEN-2.

– Bajos niveles anticuerpos neutralizantes = > # de celulas infectadas.

– Replicación en mononucleares:

• > # monocitos infectados = > severidad.

– Liberación de mediadores vasoactivos.

– Necesaria infección previa por virus DEN.

Hipótesis sobre la patogénesisdel DH (Parte 1)

• Las personas que han experimentado una infección de dengue desarrollan anticuerpos en el suero que pueden neutralizar el virus del dengue del mismo serotipo (homólogo).

Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1

Virus Dengue 1

Anticuerpo no neutralizante

Complejo formado por anticuerpo

neutralizante y virus

Los anticuerpos homólogos forman

complejos no infecciosos

Hipótesis sobre la patogénesisdel DH (Parte 2)

• En una infección subsiguiente, losanticuerpo preexistentes(heterólogos) forman complejos conel nuevo serotipo del virusinfectante, pero no neutralizan elnuevo virus

Los anticuerpos heterólogos forman

complejos infecciosos

Anticuerpo no neutralizante

Virus Dengue 2

Complejo formado por anticuerpo

no neutralizante y virus Dengue 2

Hipótesis sobre la patogénesisdel DH (Parte 3)

• La estimulación dependiente de los anticuerpos es el proceso en el que ciertas cepas del virus del dengue, formando complejos con anticuerpos no neutralizantes, pueden ingresar en una mayor proporción de células mononucleares, aumentando de este modo la producción del virus.

Los complejos heterólogos ingresan en

más monocitos, donde el virus se replica

Anticuerpo no neutralizante

Virus Dengue 2

Complejo formado por

anticuerpo no neutralizante y

virus Dengue 2

Hipótesis sobre la patogénesisdel DH (Parte 4)

• Los monocitos infectados liberan mediadores vasoactivos, produciendo un aumento en la permeabilidad vascular y manifestaciones hemorrágicas que caracterizan el DH y el síndrome de choque del dengue

Fisiopatogenia DS/SSD

• Rol agentes vasoactivos:– Factor citotoxico monocitos + C3a + C5a.

– ↑ Receptores Fc gamma = ↑complejos inmunescirculantes = daño endotelio.

– ↑ permeabilidad capilar.

– Hemoconcentración + edema + ↓ T/A.

– Shock.

– Inf Dis Clin of N Am; Marzo 1994.

Fisiopatogenia DS/SSD

• Médula Osea:

– Virus induce destrucción y/o inhibición de progenitores celulares linaje mieloide.

– Anticuerpos no afectan linajehematopoyético.

– 1ra. Sem. ⇒ hipocelularidad mieloide MO.

– Resultado = Leucopenia.

Fisiopatogenia DS/SSD

• Trombocitopenia:– Signo mayor de alarma en DH.

– Mecanismo incierto, varias tesis:• Infección directa de megacariocitos ⇒ daño

celular y ↓ vida media plaquetas.

• ↑ destrucción plaquetas por MØ/monocitosmediado por Ag virales de superficie entrombocitos.

• ↓ producción megacariocitos(inmunológicamente).

Fisiopatogenia DS/SSD

• Hemorragia:

– ↓ plaquetas + ↓ actividad plaquetaria.

– Activación fibrinógeno ⇒↑ degradación.

– ↑ productos degradación fibrinógeno.

– Lesión endotelio ⇒ hemorragia capilar:

• Petequias, equimosis.

– Sindrome CID ⇒ sangrado.

Factores de riesgo viralpara la patogénesis del DH

• Cepa del virus (genotipo)

– Potencial epidémico: nivel de viremia, capacidad de infección

• Serotipo del virus

– El riesgo de DH es máximo para DEN-2, seguido de DEN-3, DEN-4 y DEN-1

Wahala W et al. Natural strain variation and antibody neutralization of dengue serotype3 viruses. PLoS Pathog 2010;6(March (3).

Brien JD, et al. Genotype-specific neutralization and protection by antibodies against dengue vir type 3. J Virol 2010;84.Oct (20):10630

• Cada serotipo predomina por 2-4 años.

• Cada serotipo posee una distinción filogenética que lo vuelve como si fuera un virus distinto in vivo.

• Hay diferencias antigénicas entre genotipos del mismo serotipo que pueden explicaruna mayor virulencia

• Secreción de factores de virulencia solubles (TGF-131/sVCAM-1) se relacionandirectamente con severidad dengue sin importar si primoinfección.

Linfoc T

Citotox

Dengue es sistémico

• Esta determinado por la respuesta del hospedero

• De la interacción del virus-hospedero se generan diversos mecanismos que actuan de manera conjunta en un sujeto, que a la vez, tiene particularidades genéticas especificas

-liberación de citoquinas (Avila Agüero, 2004; Perez et al, 2010),

-diversas respuestas inmunopatologicas

(Matthews y Rothman, 2008),

-inducción de apoptosis (Brown, 2009)

-y la aparición de fenómenos transitorios de

autoinmunidad (Dejnirattisai et al, 2010)

Dengue es sistémico

LOS ACTORESfactores virales y del huésped

LOS MECANISMOSinmunidad innata

inmunopatologia de celulas T apoptosis

autoimmunidad

LOS EFECTOSextravasacion plasmatica – sangrados

afectacion de organos

FISIOPATOLOGIA

29

Tree Topology Consistent with

Previously Published Studies & Forms Distinct Clade

ML Den2 only consensus tree shown

Nicaraguan

Caribbean“Asian American”

Asian

“American”

30

NicaGroup 12005

NicaGroup 22006/7

Asian-American

Asian

American

DENV1

Two Genetically Distinct Populations of

Nicaraguan DEN Genomes Correlate with

Disease Severity

Fisher’s exact: p=0.02

31

Signos y síntomas DEN 1 DEN 2 DEN 3 OR, p value

Sensibilidad abdominal 13 (39.4) 69 (46.3) 36 (32.1) 1.69, 0.019

Exantema 35 (97.2) 113 (73.9) 106 (94.6) 4.9, 0.000

Malestar general 15 (41.7) 83 (54.2) 28 (25) 2.89, 0.000

Cefalea 14 (38.9) 103 (67.3) 39 (34.8) 3.69, 0.000

Dolor ocular 13 (36.1) 73 (47.7) 18 (16.1) 3.44, 0.000

Manifestaciones severas 21 (58.3) 120 (78.4) 60 (53.6) 3.01, 0.000

Dengue atípico 5 (13.9) 9 (5.9) 1 (0.9) 4.11, 0.023

Dificultad respiratoria 2 (5.6) 20 (13.1) 6 (5.4) 2.63, 0.017

Signos y Síntomas en pacientes con Dengue según serotipo. Estudio Clínico. 2005 – 2008.

Serotipo 5 dengue!!!!

Science 25 October 2013: Vol. 342 no. 6157 p. 415 DOI: 10.1126/science.342.6157.415

· NEWS & ANALYSIS TROPICAL MEDICINE

Surprising New Dengue Virus Throws a Spanner in Disease Control Efforts

Serotipo 5 Dengue

• Nikos Vasilakis, PhD of the University of Texas Medical Branch in Galveston announced the findings at a recent conference in Bangkok. Scientists collected samples during a 2007 dengue outbreak in Malaysia.

• Vasilakis states that this particular serotype is responsible for only one outbreak in humans, thus far

• This is the first dengue serotype to have been discovered in fifty years

La fuga plasmática en el Dengue y Dengue Grave está asociada con niveles elevados de citoquinas en plasma.

AFECTACION DE ORGANOS:

hígado, cerebro, corazón, riñón, pulmón…. otros

AFECTACION A LINFOCITOS T

SANGRADOS

EXTRAVASACION DE PLASMA

Alteraciones principales

• FNTα producido por linfos T, monocitosinfectados rel con viremia.

• FNTα activa ICAM 1/IL 8.

• C3a/C5a relacionados con severidad dengue.

• Ox Nitrico/ Ac araq/ Il= vasodilatación

• FNTα/IL 1B/NO= Falla Cardiaca

• FACTOR INHIB MIGRAC NEUTROS: Aumentodaño cuando sobreinfecciones

37

Respuesta Hemodinámica al ShockRespuesta Hemodinámica al Shock

Resistencia

Vascular

Presión

ArterialGasto

Cardíaco

Shock

Compensado

(temprano)

Shock

Descompensado

(Tardío)

140

100

60

20Porciento del Control

PERDIDA MECANS COMPENSAT

HIPOTENSION

ADRENALINADOPAMINA

H. ANTIDIURVASOPRESINA

CORTISOLGLUCAGON

� Pres pulso

Hipovolémico Cardiogénico

Obstrucción

Extracardiaca Distributivo

Ej.Hemorragia

Ej.IMA

Ej.Taponamiento

Ej.Sepsis Anafilaxia

SCD SCD

CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DEL CHOQUE

SIGNOS CHOQUE

SIGNOS TEMPRANOS (COMPENSADO)↑ Frecuencia CardiacaPerfusión sistémica pobre↓Gasto urinario

INSUF CARDIO-RESPIRATORIABradicardiaResp. agónicasCianosisComa

SIGNOS TARDÍOS (DESCOMPENSADO)

Pulsos centrales débilesAlteración del estado de concienciaHipotensión

Resumen

• Respuesta inmune humoral

• Respuesta inmune mediada células

• Determinantes virales (2 y 3, 4 y 1)

• Determinantes genéticos del huesped

• Otros (edades extremas, sexo femenino,etnia, comorbilidad como diabetes e hipertensión

ESTRECHAMIENTO DE TENSION ARTERIAL

• Entre los signos de choque, el primero es el estrechamiento de la presión del pulso, o sea la tensión arterial diferencial menor de 20 mm hg. Este dato clínico puede preceder a otros como la frialdad de los segmentos distales del cuerpo, el enlentecimiento del llenado capilar o la cianosis. Posteriormente, el cuadro clínico de choque será más fácil de diagnosticar, y la

hipotensión arterial, taquicardia, taquisfigmia y

taquipnea serán evidentes, pero entonces se habrá perdido un tiempo precioso para el tratamiento

DENGUEGUIDELINES FOR DIAGNOSIS,

TREATMENT, PREVENTION AND CONTROL NEW EDITION 2009

• CHAPTER 2. CLINICAL MANAGEMENT AND DELIVERY OF CLINICAL SERVICES

The patient is considered to have shock if the pulse pressure (i.e. the difference between the systolic and diastolic pressures) is ≤ 20 mm Hg in children or he/she has signs of poor capillary perfusion (cold extremities, delayed capillary refill, or rapid pulserate). In adults, the pulse pressure of ≤ 20 mm Hg may indicate a more severe shock.Hypotension is usually associated with prolonged shock which is often complicated bymajor bleeding. (pagina 40)