fisiologia del oxigeno
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Dr. Spirito | Dra. Cannellotto | Dr. Breitbart
1 Introducción a la Medicina Hiperbárica www.revitalair.com
Introducción a la Medicina
Hiperbárica y Metabolismo delOxigeno.
Para ser aplicado en Tratamientos con cámara Hiperbáricas.
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2 Introducción a la Medicina Hiperbárica www.revitalair.com
Contenido.
Introducción ........................................................................................................................................ 4
Concepto: ........................................................................................................................................ 4
Historia ................................................................................................................................................ 4
El Oxígeno ............................................................................................................................................ 5
Rol biológico .................................................................................................................................... 5
Especies reactivas del Oxígeno (EROs) ............................................................................................ 6
Fisiología del Oxígeno Hiperbárico ...................................................................................................... 6
Efectos Normales o Fisiológicos de la OHB ......................................................................................... 7
Efectos volumétricos ........................................................................................................................... 7
Efectos solumétricos ........................................................................................................................... 7
Efectos Terapéuticos de la Oxigenación Hiperbárica .......................................................................... 8
Efectos directos ............................................................................................................................... 8
Efectos indirectos ............................................................................................................................ 8
Disminución del volumen de las burbujas en caso de embolismo gaseoso. ...................................... 8
Efecto Robín-Hood. ......................................................................................................................... 8
Estímulo de la microneovascularización y neocolagenización. Angiogénesis. ................................... 9
Reactivación de la capacidad fagocítica oxígeno-dependiente de los granulocitos polinucleares
(PMN). ................................................................................................................................................. 9
Acción bacteriostática sobre algunos gérmenes anaerobios no esporulados. ................................... 9
Acción bactericida sobre algunos gérmenes anaerobios esporulados. .............................................. 9
Bloqueo de la formación de toxinas clostridiales. ............................................................................ 10
Eliminación rápida de la carboxihemoglobina (HbCO). .................................................................... 10
Ciclo de krebs .................................................................................................................................... 10
Fisiopatología del oxígeno ................................................................................................................. 12
Solubilidad de Oxígeno en plasma .................................................................................................... 14
Conclusiones ..................................................................................................................................... 15
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3 Introducción a la Medicina Hiperbárica www.revitalair.com
Metabolismo del Oxígeno ................................................................................................................. 15
Estrés oxidativo ................................................................................................................................. 15
Introducción: ................................................................................................................................. 15
Radicales libres .................................................................................................................................. 16
Enzimas Antioxidantes ...................................................................................................................... 17
Funciones Enzimáticas ...................................................................................................................... 18
Superóxido Desmutasa ( SOD) ...................................................................................................... 18
La SOD y sus implicaciones en patología humana ............................................................................ 19
Anión Superóxido y Disfunción endotelial .................................................................................... 19
Anión Superóxido y Diabetes ............................................................................................................ 21
Anión Superóxido y Cáncer ............................................................................................................... 22
Catalasa (CAT) ................................................................................................................................... 23
Importancia Biomédica de la Catalasa .............................................................................................. 23
Glutatión peroxidasa (GPX) ............................................................................................................... 26
Conclusión ......................................................................................................................................... 27
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS ......................................................................................................... 28
BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................................................... 30
Funciones enzimáticas ...................................................................................................................... 31
Colaboradores ................................................................................................................................... 33
Dr. Guillermo Spirito. .................................................................................................................... 33
Dra. Mariana Cannellotto .............................................................................................................. 34
Dr. Gustavo Javier Breitbart .......................................................................................................... 35
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Introducción a la Medicina Hiperbárica
Introducción
Concepto:La Cámara Hiperbárica es un habitáculo especialmente acondicionado para suministrarOxígeno a una presión superior a la atmosférica normal, aumentando así la concentracióny disponibilidad de Oxígeno en el plasma sanguíneo.Existen varios tipos de Cámaras Hiperbáricas diferenciándose por la presión que puedenalcanzar y el material con el cual están construidas. Las cámara rígidas alcanzan valores depresión mayores a 2 ATA mientras que las cámaras flexibles y portátiles alcanzan nivelesentre 1,3 a 1,5 ATM.El amplio crecimiento de las cámaras flexibles en la última década en los países másdesarrollados del mundo, demuestra un aumento de la eficiencia terapéutica reflejada encomprobados resultados.
HistoriaEl Oxígeno es el elemento vital que sostiene la vida humana. Cada célula del cuerpo lonecesita para completar los procesos metabólicos que dan vida y energía al organismo.Hace muchos años, estudiando este elemento natural, se desarrolló el principio de laOXIGENACION HIPERBÁRICA, dimensionado a partir de la Ley de Henry: “El volumen de un
gas que se disuelve en un líquido es proporcional a la presión parcial de dicho gas”. Ya en 1662 el médico británico Henshaw sostuvo que el aumento elevado de la presióndel aire podría aliviar algunas lesiones graves y mejorar condiciones crónicas.Dos médicos europeos, Junod en 1834 y Pravaz en 1837, aplicaron terapias hiperbáricascon los primeros baños con aire comprimido que extendieron por Europa con gran éxito.La primera Cámara Hiperbárica se construyó en Canadá en 1860 y un año después seutilizó en EEUU para el tratamiento de desórdenes neurológicos.A mediados del siglo pasado se aceleraron los estudios del Oxígeno en el campo de laaviación y el buceo marino, especialmente por la NASA.Trascendidas esas investigaciones a la comunidad científica, se incrementaron susaplicaciones en las diferentes especialidades que ofrece la medicina moderna en todo elmundo.
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El Oxígeno
Como sabemos, el aire a nivel del mar contiene 21% de oxígeno. Hay numerosasaplicaciones e interacciones del oxígeno con el cuerpo humano, en especial, bajo TerapiaHiperbárica. Sin embargo, sus mecanismos y propiedades deben ser conocidos para seraprovechados correctamente, de acuerdo a la necesidad de cada paciente.
El oxígeno es un elemento químico de número atómico 8 y símbolo O. En su formamolecular más frecuente, O2, es un gas a temperatura ambiente. Representaaproximadamente el 20,9% en volumen de la composición de la atmósfera terrestre. Esuno de los elementos más importantes de la química orgánica y participa de forma muyimportante en el ciclo energético de los seres vivos, esencial en la respiración celular de
los organismos aeróbicos. Es un gas incoloro, inodoro (sin olor) e insípido. Existe unaforma molecular formada por tres átomos de oxígeno, O3, denominada ozono cuyapresencia en la atmósfera protege la Tierra de la incidencia de radiación ultravioletaprocedente del Sol.
Un átomo de oxígeno combinado con dos de hidrógeno forman una molécula de agua.
Históricamente Carl Wilhelm Scheele (1742-1786) farmacéutico y químico sueco (aunquede origen alemán), describe el descubrimiento del oxígeno, producido durante sustrabajos entre 1772 y 1773, en su libro Chemische Abhandlung von der Luft und dem
Feuer (Tratado químico del aire y del fuego) publicado en 1777.
Tradicionalmente este descubrimiento ha sido atribuido al químico inglés Joseph Priestley(1733-1804), quien lo descubrió de manera independiente en 1772, aunque el primeroque publicó un trabajo sobre este gas y le dio nombre fue el químico francés Lavoisier(1743-1794) en 1777, siendo el descubridor oficial.
Rol biológico
El oxígeno respirado por los organismos aerobios, liberado por las plantas mediante lafotosíntesis, participa en la conversión de nutrientes en energía (ATP) y es imprescindiblepara la vida. Todas las células del cuerpo humano precisan del oxígeno para poder vivir. Sudisminución provoca hipoxia y la falta total de él anoxia pudiendo provocar la muerte delorganismo.
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Especies reactivas del Oxígeno (EROs)
Llamamos “especies reactivas del Oxígeno” a aquellos elementos químicos relacionados
con el oxígeno, es decir, elementos que provienen de éste y que poseen reactividad.Dentro de éstas EROs encontramos que no todas ellas son radicales y que difieren,además, en la magnitud de reactividad que poseen.
En el siguiente cuadro los presentamos.
La principal fuente de origen de los radicales libres en el ser humano es la respiracióncelular, ya que entre un 1% y un 3% del oxígeno consumido se transforma en EROs. Estaparadoja, en la cual el oxígeno es un elemento indispensable para la vida pero que
también genera toxicidad, es un hecho esencial y una muestra del equilibrio que necesitanuestro cuerpo para mantenerse sano. Como veremos, tanto el oxígeno como susespecies reactivas cumplen funciones irremplazables en diferentes tejidos del organismoy, además, también pueden causarle daño cuando los mecanismos de defensaantioxidantes fracasan por distintos motivos.
Fisiología del Oxígeno HiperbáricoEl oxígeno es combinado en la sangre con la hemoglobina (Hb). Un gramo de Hb estáasociado con 1.34 cc de O2. Como 15 g de hemoglobina están contenidos en 100 cc, de la
cantidad total de O2 trasportado por la sangre será: 1.34 x 15= 20.1 cc por 100 ml. Estosson valores teóricos, ya que la hemoglobina no está 100% saturada debido a la existenciade derivación fisiológica en los niveles, pero como un resto en las condiciones fisiológicasde estos valores no los cambia apreciablemente, no se perjudica el funcionamientoeficiente de este sistema.
Radicales Libres No Radicales
( )Radical Peróxido
( ) Radical Hidroxilo
( )Anión Superóxido
( ) Peróxido de
hidrógeno
( ) Oxígeno Singlete
(O3) Ozono
(O) Oxígeno atómico
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Efectos Normales o Fisiológicos de la OHBLa estancia en una cámara hiperbárica a una presión superior a la atmosférica produceciertos efectos fisiológicos en toda persona, sana o enferma, que la ocupa. Unosdependen por un lado del aumento de la presión ambiental per se, y en segundo lugar de
la elevación de la presión parcial del oxígeno
Efectos volumétricosEn virtud de la ley de Boyle - Mariotte, la elevación de la presión ambiental disminuye elvolumen de todas las cavidades orgánicas que no están en contacto con las víasrespiratorias en función proporcionalmente inversa. Este efecto es reversible alrestablecer el valor de la presión atmosférica. Todos los objetos huecos, o que contenganaire en su interior, experimentan las mismas variaciones de volumen.
Efectos solumétricosSegún la ley de Henry, al respirar oxígeno puro en medio hiperbárico se produce unaumento progresivo de la presión arterial de oxígeno que puede superar los 2.000 mmHg,a un valor ambiental de 3 atmósferas absolutas (ATA). El volumen de oxígeno disuelto ytransportado por el plasma, mínimo a presión atmosférica, aumenta más de 22 veces. Deello se deriva, como acción directa, un aumento de la presión venosa de oxígeno, quepuede superar los 600 mmHg, y de presión tisular de oxígeno, que puede sobrepasar los400 mmHg. El organismo se protege de la excesiva cantidad de oxígeno produciendo radicales libres
oxigenados, sobre cuyo efecto la OHB actúa como modulador, experimentando unavasoconstricción periférica dosis-dependiente. A pesar de la disminución de flujo que estoprovoca, la gran hiperoxia logra siempre mantener en todos los casos un saldo de oxígenofavorable; es decir, se trata de una vasoconstricción no hipoxemiante. Estudios realizadospor Saltzman
en 1968 evidenciaron, en exploraciones funduscópicas realizadas en medio
hiperbárico, que a pesar de la acusada vasoconstricción, la hiperoxigenación eramanifiesta. Más recientemente Mathieu y Wattel
han confirmado aquellas hipótesis
mediante técnicas de capilaroscopia en pacientes vasculares en curso de tratamiento conOHB.
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Efectos Terapéuticos de la Oxigenación Hiperbárica
Efectos directos
La hiperoxia arterial, venosa y tisular, y sobre todo el gran aumento del transporte y
disponibilidad del oxígeno plasmático, proporcionan un posible efecto terapéutico entodas las enfermedades en que exista un fenómeno de hipoxia tisular general o local,
como factor etiopatogénico preponderante o bien un cortejo fisiopatológicooxidependiente. La OHB proporciona un aporte adicional de oxígeno transportado por elplasma. Se trata de oxígeno en forma física, disuelto en el plasma, ajeno a las limitacionesreológicas o condicionamientos metabólicos que limitan en ocasiones la transferencia o elaprovechamiento del oxígeno eritrocitario; es un oxígeno que accede por capilaridad, porejemplo, a territorios isquémicos terminales y que es transferido a favor de gradiente pordifusión simple.
Efectos indirectosEn función de determinados estados fisiopatológicos se producen acciones terapéuticasespecíficas en algunas enfermedades:
Disminución del volumen de las burbujas en caso de embolismogaseoso.
Al aumentar la presión ambiental disminuye de forma proporcionalmente inversa el
volumen de todas las cavidades aéreas no comunicadas con las vías respiratorias. Elaumento de la presión parcial del oxígeno y la reducción a cero de la del nitrógenoaceleran la reabsorción de los émbolos gaseosos a favor de gradiente (efecto ventana deoxígeno) hasta lograr su eliminación. La OHB es el único tratamiento etiológico delembolismo gaseoso de cualquier origen, ya sea traumático, barotraumático o iatrógeno.
Efecto Robín-Hood.
La vasoconstricción periférica hiperbárica es un mecanismo fisiológico de defensa frente ala hiperoxia, y por tanto sólo afecta a los miembros sanos. Cuando existe un estado de
hipoxia local (vasculopatías periféricas, síndromes compartimentales, edema maligno),este territorio se beneficia del volumen plasmático derivado a expensas de los territoriossanos; es decir, un fenómeno similar al conocido robo arterial pero en sentido contrario,de forma que el tejido sano, el rico, sobrealimenta al hipóxico, el pobre. Debemos estaoriginal pero significativa expresión a la comunicación personal de colegas rusos ycubanos, en cuyos países la OHB tiene un alto grado de desarrollo.
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Estímulo de la microneovascularización y neocolagenización. Angiogénesis.
La OHB favorece la hidroxilación de la prolina y finalmente la formación de un exuberantetejido de granulación en estados en que por causas hipóxicas ésta se hallaba frenada(microangiopatía diabética, tejidos irradiados, arteriopatías en estadios avanzados,trastornos tróficos en enfermedades sistémicas: enfermedad de Crohn, arteritis,enfermedad de Raynaud). Por otro lado, la alternancia hiperoxia/normoxia constituye unestímulo angiogenético significativo. Ambos mecanismos están hoy día muy bienestudiados y evidenciados con las modernas técnicas iconográficas. Por mecanismossimilares, la OHB ha demostrado también un cierto efecto sobre el metabolismofosfocálcico, que ha dado lugar a ciertos estudios experimentales tratando de explicar unconocido efecto positivo en los retardos de calcificación.
Reactivación de la capacidad fagocítica oxígeno-dependiente de losgranulocitos polinucleares (PMN).
Está muy bien estudiada en sofisticados estudios experimentales, que sientan las bases dela aplicación de la OHB en algunas infecciones crónicas por gérmenes aerobios, en especiallas producidas por Staphylococcus aureus y por Pseudomonas aeruginosa en las cuales laOHB ha demostrado un efecto sinérgico con la tobramicina.
Acción bacteriostática sobre algunos gérmenes anaerobios noesporulados.
En especial sobre Bacteroides fragilis, Actinomices, Rhizopus y algunos otros. En laactualidad este mecanismo tiene menor importancia al existir un buen arsenalantimicrobiano eficaz en muchas de estas situaciones. No obstante, la OHB debeconsiderarse en las situaciones en que los medios convencionales hayan fracasado o nosean disponibles.
Acción bactericida sobre algunos gérmenes anaerobios esporulados.
Es muy conocida la actividad de la OHB en las especies del género Clostridium causantesde infecciones necrosantes de partes blandas. La OHB logra la destrucción del germencuando se aplica a una presión de 3 ATA.
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Bloqueo de la formación de toxinas clostridiales.
Con mucho, este mecanismo es más importante que en el anterior, pues en laantiguamente llamada gangrena gaseosa, la mortalidad precoz y fulminante, no se debe ala infección o la necrosis en sí misma, sino a la hemólisis provocada por varias de lastoxinas clostridiales, en especial la alfa. La producción de toxinas está condicionada por laexistencia de bajos potenciales de oxidación-reducción; el aumento de este potencialfrena de inmediato la producción de toxinas, lo cual sólo puede lograrse mediante la OHB.
Eliminación rápida de la carboxihemoglobina (HbCO).
En las intoxicaciones agudas por monóxido de carbono, la HbCO forma una molécula 240veces más estable que la oxihemoglobina. La vida media de la HbCO en aire ambiente esde 520 minutos, y respirando oxígeno al 100% a presión atmosférica de 80 minutos,mientras que con oxígeno hiperbárico a 3 ATA se reduce a 23 minutos.
Ciclo de krebs
El ciclo de Krebs (también llamado ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidostricarboxílicos) es una ruta metabólica, es decir, una sucesión de reacciones químicas, que
forma parte de la respiración celular.
En células eucariotas, se realiza en la mitocondria. Enlas procariotas, el ciclo de Krebs se realiza en el citoplasma, específicamente en el citosol.
El ciclo de Krebs es parte de la vía catabólica que realiza la oxidación de glúcidos, ácidosgrasos y aminoácidos hasta producir CO2, liberando energía en forma utilizable (poderreductor y ATP,GTP).El metabolismo oxidativo de glúcidos, grasas y proteínas frecuentemente se divide en tresetapas, de las cuales, el ciclo de Krebs supone la segunda. En la primera etapa, loscarbonos de estas macromoléculas dan lugar a moléculas de acetil-CoA de dos carbonos, eincluye las vías catabólicas de aminoácidos (p. ej.desaminación oxidativa), la betaoxidación de ácidos grasos y la glucólisis. La tercera etapa es la fosforilación oxidativa, en
la cual el poder reductor (NADH y FADH2) generado se emplea para la síntesis de ATPsegún la teoría del acomplamiento quimiosmótico. El ciclo de Krebs también proporciona precursores para muchas biomoléculas, comociertos aminoácidos. Por ello se considera una vía anfibólica, es decir, catabólica yanabólica al mismo tiempo.
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El acetil-CoA (Acetil Coenzima A) es el principal precursor del ciclo. El ácido cítrico (6
carbonos) o citrato se regenera en cada ciclo por condensación de un acetil-CoA (2
carbonos) con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos). El citrato produce en cada ciclo
una molécula de oxaloacetato y dos CO2, por lo que el balance neto del ciclo es:
Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O → CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 + GTP +2 CO2
Los dos carbonos del Acetil-CoA son oxidados a CO2, y la energía que estaba acumulada es
liberada en forma de energía química: GTP y poder reductor (electrones de altopotencial):NADH y FADH2. NADH y FADH2 son coenzimas (moléculas que se unen a
enzimas) capaces de acumular la energía en forma de poder reductor para su conversión
en energía química en la fosforilación oxidativa.
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El FADH2 de la succinato deshidrogenasa, al no poder desprenderse de la enzima, debe
oxidarse nuevamente in situ. El FADH2 cede sus dos hidrógenos a la ubiquinona (coenzima
Q), que se reduce a ubiquinol (QH2) y abandona la enzima.
Las reacciones son:
Molécula Enzima Tipo de reacciónReactivos/
Coenzimas
Productos/
Coenzima
I. Citrato 1. Aconitasa Deshidratación H2O
II. cis-Aconitato 2. Aconitasa Hidratación H2O
III. Isocitrato 3. Isocitrato deshidrogenasa Oxidación NAD+ NADH + H+
IV. Oxalosuccinato 4. Isocitrato deshidrogenasa Descarboxilación
V. α-cetoglutarato 5. α-cetoglutarato
deshidrogenasa Descarboxilación oxidativa
NAD+ +
CoA-SH
NADH + H+
+ CO2
VI. Succinil-CoA 6. Succinil-CoA sintetasa Hidrólisis GDP
+ Pi
GTP +
CoA-SH
VII. Succinato 7. Succinato deshidrogenasa Oxidación FAD FADH2
VIII. Fumarato 8. Fumarato Hidratasa Adición (H2O
) H2O
IX. L-Malato 9. Malato deshidrogenasa Oxidación NAD+ NADH + H+
X. Oxaloacetato 10. Citrato sintasa Condensación
Fisiopatología del oxígeno
El oxígeno puede ser definido como tóxico para un organismo cuando está en su ambienteneutral y cuando todas sus defensas y mecanismos de producción de energía estánoperando. Todo depende de la dosis, expresada como una presión parcial de oxígeno ytiempo de exposición. En el caso de los humanos, el proceso de evolución haproporcionado organismos biofisiologicos apropiados para que funcione con un quinto depresión parcial de oxígeno de presión atmosférica al nivel del mar.
Por otro lado hay organismos que pueden vivir a muy bajas concentraciones de oxígeno(como el clostridium Perfringens, que provoca la Gangrena Gaseosa y que es desactivado yluego eliminado por altas concentraciones de oxígeno). En el extremo opuesto seencuentran las células de las vejigas natatorias de ciertos peces que puedan tolerarpresiones de oxígeno por encima de las 100 atmosferas.
Nuestro conocimiento de los que es actualmente definido como la “toxicidad del oxígeno”
comenzó a desarrollarse con el descubrimiento de los beneficios de las presiones parcialeselevadas de oxígeno en ciertos síntomas terapéuticos clínicos y con el uso extensivo deloxígeno en el buceo militar, resultados del deporte y del trabajo. Actualmente es elpensamiento de que la mayoría de los órganos humanos pueden llegar a ser dañados
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debido a elevadas presiones parciales de oxígeno, pero la atención en las investigacionesestá principalmente concentrada en los sistemas nervioso y respiratorio.
Básicamente, como la respiración celular es un factor metabólico con un cierto número demoléculas de O2, la cantidad de O2 usado por los tejidos no varía entre las normalmente
usadas y las hiperbáricas, pero el movimiento de estas moléculas desde los sistemascapilares hacia las células, esta normalmente facilitada gracias a la acción delhiperbarismo, por eso para vencer los obstáculos que resisten normalmente la difusióndentro de los tejidos y que, debajo de las condiciones normales, con fuerza conductora desolo 74 mecanismo activos de oxigenación hiperbárica.
1- Reemplazar el trasporte del O2 por la Hb donde el ultimo es débil o ausente(anemia) o debido a la inhabilitación funcional (intoxicación con CO o sustanciasmetahemoglobizantes).
2- Restaurar el impulso de O2 desde los capilares hacia la célula dondequiera queeste, prevenida por la reducción de la perfusión hemática (isquemia) o debido a unengrosamiento de los conductos (cualquier tipo de edema, membrana piógena,etc.)
Razonando en términos de Pp y difusión, podemos entender las razones para todas lasaproximaciones en el cálculo de la cantidad de O2 disuelto en la sangre por hiperbarismo,porque la cantidad siempre será suficiente dentro de los limites de exposición a O2hiperbárico causado por efectos tóxicos que pueden crearse si se usa inadecuadamente.El fin último del trasporte del O2 desde los pulmones hacia los tejidos es la respiracióncelular que tiene lugar en las mitocondrias a través de procesos de oxido-reducción. La Pp
del O2 a nivel de las crestas mitocondriales, tomando en cuenta la seriedad de lossistemas de medición y las dificultades relativas al proceso de oxido-reducción y quesistema de medición es aplicado, varía desde 1 bar hasta 6 mbars.
Un exceso de O2 a este nivel puede bloquear la cadena de oxido-reducción con efectosletales para la célula. Por eso, todo sistema de desvíos arterio-venoso con el final de laactivación cambia en presencia de un exceso de 02. Si esto no es suficiente, uno puedealcanzar el nivel de la perfusión con la incidencia de constricciones vasculares a lo largo delas arterias. El mismo trabajo opera en sentido inverso en caso de hipoxia de los tejidos.Este efecto vasomotor es manejado por la Pp del 02 presente en los espacios
intercelulares.
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Donde los espacios intercelulares son mínimos, una dosis alta de Pp de O2 puede permitirun pasaje rápido desde la condición de hipoxia hasta la normoxia y a la hiperoxia y larespuesta vasomota en la dirección constrictora es igualmente rápida e importante. Estefenómeno es particularmente importante a nivel del cerebro, donde la respiración deoxígeno hiperbárico involucra una reducción de la difusión hemática del 13% a 1 bar hasta
el 25% a 3 bars.
Solubilidad de Oxígeno en plasmaComo ya hemos mencionado, según la ley de Henry, el gas que se encuentra sobre unlíquido se hace proporcionalmente más soluble en ese líquido a medida que aumenta lapresión que este ejerce sobre el líquido. Respirando a nivel del mar (1 ATA) el hombretiene 0.3 ml de oxígeno disuelto cada 100 ml de sangre arterial. Respirando oxígeno puro
a 2 ATA el paciente tiene 3-4 ml de oxígeno disuelto cada 100 ml de sangre y con 3 ATA lacantidad de oxígeno disuelto en sangre aumenta 5-6 ml. Estos 6 ml de oxígeno equivalen ala diferencia entre la sangre arterial y venosa, el contenido de oxígeno en la sangre arteriales de 20 ml y en la sangre venosa (venosa mixta de la arteria pulmonar) 14 ml. Estos 6 mlde oxígeno son los que el organismo utiliza en reposo.Entonces, respirando oxígeno puro a 3 ATA, se crean condiciones cuando la cantidad deoxígeno que contiene el plasma es suficiente para satisfacer las necesidades delorganismo: la hemoglobina queda saturada con exógeno en sangre arterial y venosa.Con el incremento de la presión parcial de oxígeno en sangre aumenta la presión parcialde oxígeno en sangre aumentando en consecuencia la presión parcial de oxígeno en los
tejidos. De esta mayor presión parcial de oxígeno tisular dependen los efectos de laoxigenoterapia hiperbárica sobre los órganos y sistemas como por ejemplo, la supresiónde la producción de la alfa toxina por los clostridios en la gangrena gaseosa, el aumentode la actividad fagocítica de los polimorfonucleares, la disminución de adherencia de losleucocitos a la pared vascular en la injuria de isquemiareperfusion, la estimulación de laproducción de la superdioxido dimutasa, etc.
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ConclusionesEl tratamiento con Oxígeno Hiperbárico produce un aumento del Oxígeno plasmáticodesencadenando una serie de reacciones fisiológicas que resultan en efectos beneficiosospara la salud en general y para algunas condiciones clínicas en particular. Al estar la
hemoglobina saturada con Oxígeno en niveles muy cercanos al 100% y al aumentar laoferta de O2 a nivel pulmonar, éste se disuelva en el plasma aumentando e la tensión deO2 pudiendo difundir con más facilidad alcanzando tejidos poco irrigados o con perfusióncomprometida. Finalmente, al ser el O2 el último aceptor de electrones en la cadenarespiratoria, la interpretación y entendimiento de su fisiología permite aplicarlo paratratamientos específicos con importantes beneficiosos para los pacientes
Metabolismo del Oxígeno
Estrés oxidativo
Introducción:En el periodo de 1956-1966 Rebeca Gerschman, como parte de su teoría de la toxicidaddel oxígeno, formulo el concepto de que: Un aumento de la presión parcial de oxígeno ouna disminución de las defensas antioxidantes llevan igualmente al daño celular. Con baseen estas ideas, en 1985 Helmut Seis elaboro el concepto de estrés oxidativo como unasituación de desequilibrio con un aumento de oxidantes o con una disminución deantioxidantes.
El concepto de estrés oxidativo como desequilibrio implica que en condiciones fisiológicasnormales debería existir un equilibrio o una situación de casi equilibrio entre oxidantes yantioxidantes. Sin embargo la situación real es altamente dinámica, y está muy lejos deparecerse a un equilibrio estático: los oxidantes son producidos de manera continuacomo productos secundarios de respiración celular , del metabolismo oxidativo, de laactividad inmunológica entre otras funciones biológicas, los antioxidantes se encuentranen constante relación con ellos, mientras que en la condición de estrés oxidativo, losoxidantes aumentan o los antioxidantes disminuyen en forma progresiva y continua,
incluyendo respuesta adaptativas a los antioxidantes, lo que le confiere elasticidad yreversibilidad a la situación biológica.
El éxito de este nuevo concepto fue instantáneo, la idea de estrés oxidativo comodesequilibrio fue adoptada de forma inmediata, y ordeno la actividad experimental y la
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interpretación de resultados, contribuyendo así a la publicación de miles deinvestigaciones en animales y en seres humanos.
Una de las razones de dicho éxito es su extendida aplicabilidad que abarca desde sistemasbioquímicos subcelulares, organelas, células aisladas, tejidos y organismos enteros,
incluyendo seres humanos. La última condición es la que permitió una rápida utilizaciónde los antioxidantes en pacientes, como tratamiento o como parte de tratamientoscomplejos.
Como consecuencia del proceso de desarrollo que se inicio hace millones de años con lapresencia de seres unicelulares, denominados anaeróbicos, que formaban su propiaenergía para mantener sus funciones vitales sin necesitar la presencia del oxígeno, y elposterior desarrollo de seres pluricelulares, denominados aeróbicos, el oxígeno comienzaa tener gran importancia en la producción de energía celular.
Radicales libresComo resultado de estos cambios el hombre se quedó con los restos de su sistemaanaeróbico, por lo que el oxígeno que respiramos y que es tan importante para mantenernuestra vida, puede en diferentes circunstancias, ser causa del desarrollo de enfermedado de muerte, ya que es una de las fuentes más importantes de radicales libres (RL) ennuestro organismo.
Es importante saber que entre el 95% y el 98% del oxígeno que entra en nuestroorganismo atreves del proceso de la respiración forma energía denominada ATP (adenosintrifosfato), y el 2% y 5% restante, forma radicales libres (RL).
A este ritmo, el organismo inhibe RL sin mayores problemas, sin embargo, cuando los niveles de RL superan estas cifras se puede desencadenar cambios en el equilibrio de la célula que se manifiestan como enfermedad o muerte celular, de tejidos u órganos.
Los radicales libres son átomos o grupos de átomos que tienen un electrón (e-)desapareado, en su órbita externa, con capacidad de aparearse, por lo que son muyreactivos. A fin de comprender mejor este concepto, es necesario saber que toda molécula está
formado por un núcleo lleno de cargas positivas (protones), cuya órbita a su vez está rodeada por las cargas negativas (electrones), y cuya principal característica es tener su órbita externa con un
número de electrones apareados.Sin embargo, cuando este fenómeno no ocurre, tenemos la producción de RL.
En otras palabras, cuando una molécula pierde un electrón en su órbita externa seconvierte en una RL, Estos radicales recorren nuestro organismo intentando robar unelectrón de las moléculas estables, con el fin de alcanzar su estabilidad electroquímica.Una vez que el radical libre ha conseguido robar el electrón que necesita para aparear su
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electrón libre, la molécula estable que se lo cede se convierte a su vez en un radical libre,por quedar con un electrón desapareado, iniciándose así una verdadera reacción encadena que destruye nuestras células.
La vida biológica media del radical libre es de microsegundos pero tiene la capacidad de
reaccionar con todo lo que esté a su alrededor provocando un gran daño a las moléculas ya las membranas celulares.
Los radicales libres no son intrínsecamente malos. De hecho, nuestro propio cuerpo losproduce en cantidades moderadas para luchar contra bacterias y virus. Los radicales libresproducidos por el cuerpo para llevar a cabo determinadas funciones, son neutralizadosfácilmente por nuestro propio sistema antioxidante. Este sistema consta de enzimas quetienen la capacidad de inhibir, en cierta medida, la formación de radicales libres, cuandoeste sistema se satura, queda librada la producción de RL.
Enzimas AntioxidantesLas reacciones químicas de los radicales libres se dan constantemente en las células denuestro cuerpo y son necesarias para la salud. Pero, el proceso debe ser controlado conuna adecuada protección antioxidante. Con este fin, nuestro cuerpo produce unasenzimas antioxidantes, que son las encargadas de neutralizarlos.Las enzimas antioxidantes son esenciales para las células aeróbicas, puesto quemantienen dentro de niveles aceptables las concentraciones de especies químicasconocidas como radicales libres. De todos los radicales resultan de gran interés lasespecies reactivas de oxígeno (ROS), debido a la estructura birradicálica de esta moléculay al gran número de procesos que las generan y en los que pueden verse involucradas, enlos diversos procesos celulares. El hecho de que la célula disponga en tanta abundanciadel dispositivo defensivo constituido por las enzimas antioxidantes, pone en evidencia elimportante grado de toxicidad que poseen los radicales libres.
Durante el metabolismo aerobio se generan pequeñas cantidades de especies reactivas deoxígeno (ROS), incluyendo radicales hidroxilo (.OH), aniones superóxido (O2.-), y peróxidode hidrógeno (H2O2), como respuesta a estímulos externos e internos. Estas mínimasconcentraciones de ROS pueden ser indispensables en muchos procesos, como el sistema
de señales intracelulares (que está relacionado con otros procesos como la proliferacióncelular y la apoptosis), la inmunidad, y la defensa contra microorganismos.Sin embargo, altas dosis o una eliminación inadecuada de ROS dan lugar a estrésoxidativo, que puede causar graves disfunciones metabólicas y daño a macromoléculasbiológicas. Va a existir, por tanto, una relación entre los niveles de las enzimasantioxidantes y los tres tipos de moléculas mensajeras (factores de crecimiento,
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prostaglandinas y óxido nítrico) implicadas en la homeostasis celular, es decir, unequilibrio entre el mantenimiento de las condiciones estáticas o constantes en el mediointerno celular y el nivel de ROS.En síntesis se le está dando la importancia de toxicidad que conllevan los radicales libres,durante los procesos biológicos donde una de las consecuencias del estrés oxidativo es la
peroxidación lipídica, cuya prevención es esencial en todos los organismos aerobios, yaque los productos derivados de este proceso pueden interactuar con el ADN y sonpotencialmente mutágenos.En los organismos aerobios existen una gran variedad de sistemas de defensa antioxidantetanto enzimáticos como no enzimáticos, que se coordinan cooperativamente y protegenal organismo de los riesgos que conlleva el estrés oxidativo. Entre ellos destacan lasactividades enzimáticas superóxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa (GPX) ycatalasa (CAT); glutatión (GSH) además del ácido ascórbico (vitamina C), alfa-tocoferol(vitamina E),), beta-caroteno, vitamina A, flavonoides y ácidos fenólicos.Por otro lado, también existe una relación entre los niveles de ROS celulares y el
incremento ó descenso de las actividades de las enzimas antioxidantes. La adición deH2O2 causa un incremento, dosis dependiente, del ARNm de CAT en células que seencuentran en crecimiento exponencial. Además, también se detecta un incremento delos niveles estacionarios del ARNm de GPX y SOD, cuando hay una sobre expresión dealguna de las enzimas antioxidantes da lugar a un menor daño oxidativo.El descontrol de todas estas especies reactivas de oxígeno puede, por tanto, afectar adiferentes procesos esenciales del organismo, siendo una de las piedras angulares en lagénesis de distintas patologías.
Funciones Enzimáticas
Superóxido Desmutasa ( SOD)
Descubierta como tal en 1969, la SOD es una enzima esencial del metabolismointracelular de amplia distribución en el organismo (la quinta proteína en prevalencia en elser humano) y su función radica en su capacidad de metabolizar el anión Superóxido (O2-)a peroxido de hidrógeno el cual puede ser destruido a su vez por las actividades catalasa oglutatión peroxidasa.
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Existen diversas clases de SOD. En primer lugar, la Cu/ZnSOD que contiene Zinc y Cobredentro de su estructura y comprende el 90 % del total de las SOD en el organismo. Estánpresentes en el citosol como en el espacio intermembrana de la mitocondria. LaCu/ZnSOD es una proteína formada por dos subunidades idénticas, con un átomo de zinc yotro de cobre cada una. El gen de la SOD se encuentra en el cromosoma 21.
Existe una Mn/Fe SOD, de exclusiva localización mitocondrial; con cuatro subunidadesidénticas y un átomo de Manganeso en cada una de ellas.Un tercer tipo de SOD es la EC- SOD (SOD extracelular); es un tetrámero con un átomo de
cobre por unidad.
Fig. 1. localización de los distintos tipos de SOD dentro y fuera de la célula.
Las SODs se encuentran ampliamente distribuidas en todos los tejidos. La CuZNSOD tienemayor expresión y actividad en Hígado, Riñón y SNC (sustancia blanca y neuronasmotoras. Hipotéticamente podría decirse que aquellos tejidos con mayor producción (o
producción sobreagregada) de anión superóxido son los que en condiciones fisiológicasrequieren de mayor actividad SOD, como es el caso del hígado con la actividad de laenzima Xantino Oxidasa, gran productora de anión superóxido.
La SOD y sus implicaciones en patología humana
Anión Superóxido y Disfunción endotelial
La función de la SOD como barredor de O2- y protector celular puede apreciarse en lamayoría de los tejidos, pero es especialmente evidente en el sistema cardiovascular. Enlos últimos años se ha hecho hincapié en el concepto de disfunción endotelial comoprecursora de enfermedad cardiovascular, y aún más, se sabe que la primer expresión dela enfermedad es la “lesión mitocondrial” de la célula endotelial. Existe una gran evidencia
que señala que el Stress oxidativo juega un rol esencial en la fisiopatología de la
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enfermedad cardiovascular. Luego, la disfunción endotelial está fuertemente asociada alStress oxidativo y esto puede estar asociado con un aumento en el riesgo de eventoscardiovasculares. En aterosclerosis, Stroke, Diabetes y Shock existe un gran aumento deO2- en los vasos sanguíneos.
La explicación de los últimos años sobre el papel del anión superóxido en patologíacardiovascular puede resumirse de la siguiente manera:
Una falla en la función vasomotora del endotelio asociada a la inactivación delÓxido Nítrico (NO) por el anión Superóxido. Cuando esto ocurre, se produce laformación de peroxinitrito (ONOO-), un potente radical que produce un grandaño masivo dentro de la célula. Como se ha comentado, el NO cumple unaesencial función en el endotelio debido a su capacidad de desencadenarrelajación del músculo liso vascular (función vasodilatadora).
Se ha sugerido que la inactivación y/o inhibición de los canales de K+ de lascélulas musculares del vaso por el anión superóxido puede producirvasoconstricción en un proceso de regulación vasomotora independiente del NO.La aterosclerosis también daña la activación de los canales de K+ y la relajacióndel músculo liso vascular.
La oxidación de las LDL (lipoproteínas de baja densidad) está completamenteasociada a la formación de la placa aterosclerótica. La superproducción y/o faltade metabolización del O2- es la principal EROs asociada a la oxidación de las LDL.
En aterosclerosis y Diabetes por ejemplo, la injuria intracelular causada por unstress oxidativo crónico, aunque no letal, produce el daño de proteínasfuncionales, estructurales y material genético. En Stroke y Shock, lasconsecuencias de un stress oxidativo hiperagudo acompañado de daño celularmasivo son bien conocidas y pueden conllevar incluso la muerte celular noprogramada (Necrosis).
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Fig.3. esquema que muestra la interrelación entre las principales EROs y susconsecuencias fisiológicas y/o patológicas. Se aprecia la especial ubicación de la SOD
como inactivador del anión superóxido ( O2-) y su principal consecuencia: la injuria. Se
aprecia la reacción dada entre el NO y el O2- cuya consecuencia inmediata es la
formación de ONOO- (Radical Peroxinitrito), esencial en la comprensión de la patología
cardiovascular.
Anión Superóxido y Diabetes
La Diabetes es una enfermedad sistémica y compleja. La macroangiopatía y lamicroangiopatía y su expresión en los diversos tejidos son muy importantes en lamorbimortalidad de los pacientes. En tanto, descubrir los mecanismos por los cuáles sedesarrollan sigue siendo esencial. El estudio del stress oxidativo desencadenado por lahiperglucemia como causa fisiopatológica de las complicaciones de la Diabetes ocupa unprimer papel. Recientes estudios demostraron que la superproducción de AniónSuperóxido asociada a la hiperglucemia por la cadena de electrones mitocondrial puedeser el primer evento patológico en este proceso. Seguidamente, ocurrirían los demáseventos patológicos como por ejemplo el incremento de la vía del poliol, la activación deproteín kinasa C, el incremento del flujo de hexosamina y las interacciones entre los
productos terminales de glicación avanzada (PTGA).
Brownlee y colab, estudiaron la respuesta de las células endoteliales a niveles elevados deglucosa. El endotelio presenta transportadores de glucosa tipo GLUT 1, independientes dela acción de la Insulina, por lo tanto, cuando los niveles de glucosa son elevados, suingreso al interior celular es altísimo. En esta situación, el incremento de anión superóxido
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esta notablemente aumentado. Brownlee demostró además que estos mismos radicaleslibres pueden inhibirse con bajas concentraciones de antioxidantes y/o con la expresiónde la MnSOD mitocondrial. Junto a este aumento brutal de anión superóxido, se activannumerosas cascadas patológicas, entre las que se destaca el aumento de expresión delNFκB, que provoca el aumento de genes de respuesta al stress vascular.
Fig.4. El aporte excesivo de glucosa a las células endoteliales (transporte independiente
de insulina) genera una gran producción de O2- y la activación de vías patológicas
relacionadas con las complicaciones de la DBTII.
Como ya se ha dicho, El NO producido por el endotelio es una EROs esencial en la
fisiología vascular. Durante la hiperglucemia, la viabilidad del NO está disminuida y sufunción bloqueada. La formación de peroxinitrito produce un gran daño celular; sedestaca el daño causado a las cadenas de ADN. Esto es un gran estímulo para la activaciónde la enzima nuclear Poli (ADP ribosa) polimerasa, cuya consecuencia, en resumen, es lageneración de una disfunción endotelial aguda en los vasos de pacientes diabéticos. Labúsqueda de una completa terapéutica antioxidante en estas instancias sería esencial enel tratamiento de la misma.
Anión Superóxido y CáncerLa evidencia reciente nos acerca una hipótesis fuerte: El exceso de anión superóxido es unfactor determinante en la oncogénesis y progresión del cáncer. Más aún , se estáestudiando detenidamente que la relación existente entre el O2- y el H202 es esencialdebido a que el exceso del primero funcionaría como efector principal en el estadoprooxidativo (oncogénesis) y que el H2O2 facilitaría la prevención del cáncer mediante suactividad como señalizador de muerte celular (proapoptosis).
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En humanos, La SOD se asocia muy firmemente con la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)debido que se ha detectado una mutación del gen de la SOD1 en muchas formas de laenfermedad.
Catalasa (CAT)
Es una enzima tetramérica, con cuatro subunidades idénticas de 60 kDa dispuestastetraédricamente y contiene cuatro grupos de ferro-protoporfirina por molécula. Es unade las enzimas conocidas más eficientes, tanto que no puede ser saturada por H2O2 aninguna concentración, catalizando su conversión en H2O y O2, para proteger a las célulasdel H2O2 que se genera en su interior. Con dadores de H (metanol, etanol, ácido fórmico,fenoles...) presenta actividad peroxidasa.
2H2O2 -> 2H2O + O2ROOH + AH2 -> H2O + ROH + A
Por lo tanto, el H2O2 es catabolizado enzimáticamente en organismos aerobios por lacatalasa y otras peroxidasas. En animales, el peróxido de hidrógeno sé destoxificamediante las actividades de la catalasa y la glutatión peroxidasa. Aunque la catalasa no esesencial para algunos tipos de células en condiciones normales, tiene un importante papelen la adquisición de tolerancia al estrés oxidativo en la respuesta adaptativa de las células.La catalasa captura el H2O2 antes de que pueda escapar de la célula y lo convierte enoxígeno molecular
Es una de las enzimas más abundantes en la naturaleza y se encuentra ampliamentedistribuida en el organismo humano, aunque su actividad varía en dependencia del tejido;ésta resulta más elevada en el hígado y los riñones, más baja en el tejido conectivo y losepitelios, y prácticamente nula en el tejido nervioso. A nivel celular se localiza en lasmitocondrias y los peroxisomas, excepto en los eritrocitos, donde se encuentra en elcitosol. Consta de 4 subunidades idénticas que se mantienen unidas por interacciones nocovalentes.
Importancia Biomédica de la Catalasa
La CAT ha sido ampliamente estudiada en relación con su participación en numerososprocesos patológicos de gran importancia en las investigaciones biomédicas, y estáinvolucrada tanto en la génesis como en las consecuencias de dichos procesos.En modelos animales y humanos de isquemia-reperfusión se ha comprobado laparticipación de las EROS en la producción de los daños que aparecen durante este
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proceso, así como la modificación de las enzimas antioxidantes, entre las que seencuentra la CAT, y se ha observado que estas modificaciones no se comportan de igualforma en todos los tejidos.En estudios realizados en riñón, la reperfusión que siguió al daño isquémico provocó unapérdida de proteínas de la matriz de los peroxisomas, con drástico compromiso de las
funciones de éstos y descenso significativo de la actividad de CAT. La disminución de laactividad durante la isquemia se debe a la formación de un complejo inactivo, mientrasque durante la reperfusión hay inactivación, proteólisis o disminución de la síntesis de laenzima.
En pacientes con insuficiencia renal crónica, principalmente en aquéllos que recibierontratamiento con diálisis peritoneal y hemodiálisis, se encontró una disminución de lasenzimas antioxidantes, entre ellas la CAT, a nivel eritrocitario. Esta disminución pudieraser uno de los factores que propician la hemólisis debido a la peroxidación lipídica en lamembrana celular de los eritrocitos.
El desarrollo de lesiones hemorrágicas en la mucosa intestinal es causado por radicales deoxígeno y la activación de la fosfolipasa A2. Enzimas antioxidantes como la CAT y lassuperóxido dismutasas (SOD), así como inhibidores de la fosfolipasa A2 pueden prevenirlos daños causados por la reperfusión intestinal, siempre que el tratamiento se apliquedurante la isquemia, pero antes de la reperfusión. Se ha encontrado también una relacióncausal entre la generación de radicales libres y el daño isquémico de la retina y secomprobó la protección que brindan las SOD y la CAT, las que se recomiendan comoposible tratamiento.
La reperfusión es, sin duda, la forma más efectiva para tratar la isquemia del miocardio,sin embargo, puede causar profundos daños tisulares. La producción miocárdica de EROSque sobrepasa la capacidad neutralizadora de los miocitos es una causa importante deeste daño. Hay evidencias de que la isquemia prolongada reduce los mecanismos dedefensa contra estas especies reactivas. El pretratamiento con derivados no tóxicos deendotoxinas induce la protección contra el daño y aumenta la actividad de la CAT.La administración de SOD y CAT reduce la incidencia de depresión de la función contráctilen modelos experimentales, y puede limitar la necrosis si se utilizan en el momento de lareperfusión.Estudios recientes muestran que la CAT y las SOD, administradas de forma independientedurante la reperfusión cardíaca, reducen significativamente la producción de EROS, pero
fallan ante la producción de arritmias ventriculares inducidas por la reperfusión. Ambosefectos pueden eliminarse cuando las 2 enzimas se aplican juntas.La acción de la CAT puede suprimir el incremento de CA ++ intracelular que se produce através del aumento del H2O2 provocado por el daño isquémico a nivel miocárdico.Durante los trasplantes cardíacos tiene lugar una isquemia prolongada seguida dereperfusión con sangre oxigenada, produciéndose un aumento en los niveles de las EROS,
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lo que trae como consecuencia un desacoplamiento de los procesos de contracción- -excitación a nivel del sarcolema. La CAT y las SOD pueden preservar la función delmetabolismo miocárdico durante el trasplante.
Se ha encontrado que después de quemaduras severas existe un incremento del
catabolismo proteico con la consiguiente disfunción hepática, lo cual puede reducirseadministrando enzimas antioxidantes como la CAT.En afecciones respiratorias como el síndrome de distress respiratorio en adultos, inducidopor EROS, se ha encontrado aumento en la actividad de la CAT. En modelosexperimentales de inducción de edema pulmonar con aloxano se observó que estecompuesto produce daños a nivel endotelial y aumento en los niveles plasmáticos detromboxano B2 y 6-cetoprostaglandina F1. La CAT previene el aumento de estoscompuestos y la acumulación de agua extravascular, reduciendo el daño endotelial y conello el edema pulmonar.
Numerosos estudios han relacionado la infertilidad masculina con una disminución de lamotilidad de los espermatozoides, lo que parece estar causado por un aumento deespecies reactivas, sobre todo de H2O2. Este puede ser reducido por acción de la CAT, locual se propone como posible tratamiento en estos casos.Se han realizado estudios que plantean la inducción de proteínas del shock térmico (HSP)como responsables de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad deAlzheimer. La síntesis de HSP es inducida por las EROS y se observa que una exposición aéstas en presencia de enzimas antioxidantes como la CAT y las SOD mejora lasupervivencia de las células y disminuye la inducción de HSP.En el tratamiento de pacientes afectados por estas enfermedades neurodegenerativas seutiliza la droga (-) deprenil, que aumenta selectivamente la actividad enzimática de la CATy las SOD a nivel del cuerpo estriado.
En relación con las afecciones tumorales se ha encontrado en pacientes con tumores deltracto gastrointestinal un aumento de la actividad de CAT en los estadios iniciales delproceso. Esta actividad disminuía y llegaba a ser mínima en estadios de metástasisdiseminada y caquexia.Otros estudios con modelos experimentales han mostrado el importante papel que jueganlas EROS en la invasión tumoral y las metástasis y se ha observado que la administraciónde CAT podía inhibir la formación de metástasis.La actividad de las enzimas con propiedades antioxidantes también ha sido estudiada en
modelos experimentales animales de enfermedades meta-bólicas como la diabetesmellitus donde se han encontrado disminuidas las SOD y la CAT, disminución que podíaser prevenida por la administración de insulina.
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Glutatión peroxidasa (GPX)
La enzima Glutatión peroxidasa (GPX) , cataliza la reacción de oxidación de la glutationa aglutationa disulfuro utilizando para ello peróxido de hidrógeno. Esta enzima usa comocofactor el selenio.
2 Glutatión + H2O2 Glutatión disulfuro + 2 H2O
Está formada por cuatro subunidades idénticas, y cada una de ellas contiene un residuo deselenocisteína, que es esencial para su actividad enzimática. La GPX comparte su sustratocon la catalasa, pero además puede reaccionar de manera efectiva con lípidos y otroshidroperóxidos orgánicos, catalizando la reducción de diferentes hidroperóxidos (ROOH yH2O2) usando glutatión reducido (GSH) que es transformado en glutation oxidado (GSSG)y así contribuye a la protección de las células de mamíferos contra el daño oxidativo. Lostipos de glutationa peroxidasa humana son:
Glutatión peroxidasa 1 (GPX1). Tiene como función proteger la hemoglobina delos eritrocitos de una rotura oxidativa. Se constituye como un homotetrámero y sulocalización celular es el citoplasma.
Glutatión peroxidasa 2 (GPX2). Tiene como función proteger a los mamíferos de latoxicidad de los hidroperóxidos orgánicos ingeridos. Pueden actuar comoaceptores el tert-butil hidroperóxido, el cumeno hidroperóxido y el hidroperóxidodel ácido linoleico. En cambio, el fosfatidilcolina hidroperóxido no actúa comoaceptor. Se constituye como un homotetrámero y su localización celular es elcitoplasma. Se expresa sobre todo en el hígado y tracto gastrointestinal.
Glutatión peroxidasa 3 (GPX3). Tiene como función proteger a las células yenzimas del daño oxidativo catalizando la reducción por la glutationa del peróxidode hidrógeno, peróxidos de lípidos e hidroperóxidos orgánicos. Se constituye comoun homotetrámero que es secretado en el plasma.
Glutatión peroxidasa 5 (GPX5). Tiene la misma función que la GPX3 y constituyeun sistema de protección contra el daño de los peróxidos en los lípidos de lasmembranas del esperma. Esta enzima es secretada en el epidídimo.
Glutatión peroxidasa 6 (GPX6). Es una proteína secretada y se expresa en elepitelio olfativo.
Glutatión peroxidasa 7 (GPX7). Es una proteína secretada.
Existe otra GPX marcada como probable y llamada Glutatión peroxidasa 8 (GPX8) que esuna proteína de membrana. Q8TED1
ROOH + 2GSH -> ROH + GSSG + H2O
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Se han encontrado al menos cinco isoenzimas de GPX en mamíferos. Aunque su expresiónes ubicua, el nivel de cada isoforma varía dependiendo del tipo de tejido. La GPXcitosólica ó mitocondrial (GPX1) reduce los hidroperóxidos de ácidos grasos y el H2O2 aexpensas del glutatión. La GPX1 y la GPX4 (PHGPX o fosfolípido hidroperóxido GPX) seencuentran en más tejidos. La GPX4 se localiza tanto en la fracción citosólica como en la
membrana. PHGPX puede reducir directamente los hidroperóxidos de los fosfolípidos,peróxidos de ácidos grasos y hidroperóxidos de colesterol, que se producen en lasmembranas peroxidadas y en las lipoproteínas oxidadas.
La GPX1 se encuentra predominantemente en eritrocitos, riñón e hígado, y la GPX4 seexpresa mayoritariamente en células del epitelio renal y en los testí culos. La GPX2citosólica (o GPX-G1) y la GPX3 extracelular (o GPX-P) se detectan escasamente en lamayoría de los tejidos, excepto en el tracto intestinal y el riñón, respectivamente.Recientemente se ha encontrado un nuevo miembro, la GPX5, que es independiente deselenio y se expresa específicamente en el epidídimo de ratón.
El ciclo rédox del glutatión es la mayor fuente de protección contra bajos niveles de estrésoxidativo, pero la catalasa es más importante a la hora de proteger contra el estrésoxidativo severo. En células animales, y especialmente en eritrocitos humanos, la principalenzima antioxidante para la destoxificación de H2O2 es la GPX, ya que la CAT presentamucha menos afinidad por el H2O2.
Estos hallazgos permiten considerar que la participación de los sistemas antioxidantes enel mantenimiento del balance oxidante/antioxidante constituye un elemento esencialpara el control de numerosos procesos biológicos cuyas alteraciones pueden originar o serconsecuencia de trastornos somáticos en un individuo
ConclusiónDespués de muchos años desde el concepto de estrés oxidativo, con su simpleza yaplicabilidad, conserva la misma fuerza y validez original, por lo que habrá que recordarque el concepto de estrés oxidativo en sí mismo no es sinónimo de daño celular, ya que sesabe varios eventos fisiológicos requieren un aumento en el consumo de oxígeno, comopor ejemplo la mitosis, y en consecuencia, se genera un estado de estrés oxidativotemporal o adaptativo que se considera fisiológico, y es compensado por un aumento en
la actividad de los sistemas antioxidantes.Es por ello que se comenzó a distinguir entre estrés oxidativo como situación reversible, ydaño oxidativo como situación irreversible.La participación de los sistemas antioxidantes en el mantenimiento del balance entreoxidante y antioxidante constituye un elemento esencial para el control de numerosos
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procesos biológicos cuyas alteraciones pueden originar o ser consecuencia de trastornossomáticos en un individuo.Con este fin, nuestro cuerpo produce unas enzimas (como la catalasa o la dismutasa) queson las encargadas de neutralizarlos. Estas enzimas tienen la capacidad de desarmar losradicales libres sin desestabilizar su propio estado.
Nuestro organismo está luchando contra los radicales libres cada momento del día. Elproblema para nuestra salud se produce cuando nuestro organismo tiene que soportar unexceso de radiales libres durante años, producidos mayormente por contaminantesexternos que penetran en nuestro organismo productos de la contaminación atmosférica,el humo del cigarrillo que contiene hidrocarburos aromáticos polinucleares, así comoaldehídos que producen distintos tipos de radicales libres en nuestro organismo.La concentración y la duración en el fenómeno oxidativo puede conducir a la célula de unestado funcional basal pasando por un proceso fisiológico o adaptativo, hasta la muertecelular por apostosis o necrosis.El tratamiento antioxidante, entendiendo por antioxidante a la sustancia capaz de
neutralizar la acción oxidante de los radicales libres, liberando electrones en nuestrasangre que son captados por los radicales libres convirtiéndose en moléculas inestables,ofrece la posibilidad de mejorar la salud de pacientes con enfermedades crónicas,neurodegenerativas o infecciosas, o que reciben quimioterapia o radioterapia y ladeterminación que la evaluación del estrés oxidativo sistémico provee al diagnostico y alcontrol del tratamiento.
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Funciones enzimáticas
Una enzima es una proteína dotada de propiedades catalíticas que inducenprincipalmente a su poder de activación especifica, expresada por Dixon y Webb (1958).
Las proteínas son moléculas químicas complejas, de elevado peso molecular, formadospor ciertos números de α-aminoαcidos, de los que hay unos 20 distintos. La selección dediversos aminoácidos y él número total de ellos, presentes en la molécula, así como lasecuencia u orden en que están ligadas estas unidades ― por enlaces peptídico ― y el
enrollamiento y enlace cruzado de las cadenas resultantes, hace un numero de proteínasdistintas posibles.Los catalizadores ― según la definición clásica, son agentes que afectan a la velocidad deuna reacción química, y no son alterados durante el proceso de la reacción ya que seencuentran presentes al final de la reacción en idéntica cantidad y en las mismascondiciones físicas y químicas en las que se encontraban al comienzo de la misma. Lasenzimas no son alterados por la reacción, pero por ser proteínas, resultan termolábiles y
sensibles a los cambios y variaciones del medio ambiente físico en que se hallen.
El desgaste de las enzimas es mucho mayor que otros catalizadores. Donde un catalizadoractúa sobre un acelerador de una reacción química, o sea. , que exagera una tendencia yapresente. En el caso de compuestos orgánicos, que pueden participar en muy diversasreacciones, el incremento de velocidad dado por la enzima a uno de los sentidos de lareacción canaliza selectivamente a esta en tal dirección. El equilibrio intermedio de una reacción química viene determinado por la Ley de Masas yel catalizador no hace sino disminuir el tiempo para encontrar el equilibrio, pero no loaltera ni lo modifica. Pero el equilibrio puede quedar estancado, cuando la enzima o la
cantidad de la enzima es igual a los elementos reaccionantes, como puede ocurrir a nivelcelular. Usualmente se conoce que una enzima, acelera una reacción desde ambostérminos de la ecuación, pero en términos experimentales, es difícil saber, o es con mayorfrecuencia que enzimas diferentes puedan catalizar procesos recíprocos, uno hidrolizandoun compuesto y el otro sintetizándolo.Una de las características más notables de las enzimas es su especificidad. Una enzima noes inespecífico en su acción catalítica, sino que esta acción se halla estrictamente limitada,ya que depende de su sustrato. Cuando una enzima actúa sobre un sustrato se dice quetiene especificidad absoluta, un ejemplo, tenemos la ureasa, que actúa solamente sobre laurea y no sobre otros compuestos de estructura similar, dándole una naturaleza absolutasobre su sustrato. Muchos compuestos orgánicos presentes en la naturaleza sonóptimamente activos. Los azúcares, por lo general, se hallan en su forma D-; losaminoácidos se encuentran, predominantemente, en el estado de L-isómeros. Cuando unsustrato de una enzima es óptimamente activo, la enzima canalizará la reacción en un solosentido, son estéreoespecíficas; además cuando una enzima cataliza la conversión de unsustrato inactivo, la conversión es del isómero que se encuentra en la naturaleza.Tenemos que la enzima lactato deshidrogenasa oxida piruvato ―óptimamente inactivo―
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a L-lactato. Esta enzima puede catalizar la reacción, aunque más lentamente, de otros α-hidroxi-monocarboxilicos próximos al lactato.Si alguna enzima, no tiene un sustrato de estructura definida, salvo algún tipo particularde enlace, presenta baja especificidad.La interacción existente de una enzima con su sustrato, es más bien de tipo eléctrico que
espacial, pero no se puede invalidar la analogía de Fisher de la "llave-cerradura"; queacomoda la disposición de la enzima con respecto a su sustrato.No todas las enzimas son proteínas puras. Algunos son partes no proteicas unidas, a laporción proteica de la enzima, las cuales se les conoce como proteínas conjugadas.Cuando el agrupamiento " no proteico" resulta necesario para la actividad catalítica,recibe el nombre de grupo prostético y la porción proteica se le denomina apoenzima.La proteína conjugada, es llamada holoenzima Los metaloenzimas contienen un metal,que se halla firmemente ligado a algún grupo de la proteína, o bien se encuentran en elgrupo prostético. Es importante mencionar, que la presencia de iónes metálicos, ― mono
y divalentes ― puede actuar como activadores o aceleradores, tales como Na+; K+; Ca 2+;
Zn2+; Mn2+; Fe2+; Co2+; Ni2+. Hay cierto grado de necesidad especifica por estos iónes,los cuales pueden actuar estableciendo puentes entre enzimas y sustrato, peroverdaderamente los iones resultan activadores porque reaccionan con el sustrato, deforma que el verdadero sustrato para la enzima no es la sustancia principal sino sucomplejo metálico.
En alguno casos, aunque estén presentes todos los activadores necesarios y el sustrato sehalle ligado a la enzima, la reacción no tiene lugar en ausencia de ciertas "sustancias"adicionales que actúan como "donante-aceptor" o transportador de grupo, las cuales sondenominadas coenzimas y dos de las más importantes, dentro de los limites son laCoenzima I; nicotinamida-adenin-dinucleótido (NAD) y la Coenzima II; nicotinamida-adenin-inucleotidofosfato (NADP) , el flavin-mononucleotido (FMN), flavin-adenin-difosfato (FAD) y el ácido lipoico (ácido 6,8-ditioloctanoico) son también coenzimastransportadoras. La adenosin-trifosfato (ATP) y el guanosin-trifosfato (GTP) son coenzimasen la reacción de transporte de fosfato, la Coenzima A (Co A) en el transporte de gruposacilos, y el tiamin-pirofosfato en la descarboxilación de α-oxo-αcidos. En cualquier circunstancia, o exposición a agentes, que desnaturalicen las proteínas,destruye lógicamente su actividad enzimática. El calor, cambios extremos de pH, los rayosX, radiación ultravioleta, presiones muy elevadas, ciertas ondas sonoras inactivan lasenzimas. Los agentes oxidantes y los precipitantes de las proteínas, como metalespesados, por su carga positiva y los reactivos de los alcaloides por su carga negativa,
provocan la inactivación enzimática, pero la especialización de las enzimas hace de ungrupo selectivo que actúan principalmente contra estos contaminantes, las cuales sondenominadas enzimas antioxidantes.
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Colaboradores
Dr. Guillermo Spirito.
Facultad de Medicina – Universidad de Buenos Aires (UBA).
Médico Egresado en el año 1948.
Posgrado:
Tratamiento Metabólico. Prof. Sodi Pallares. Alcala - España.
Medicina Hiperbarica. Aberdeen, Escocia-Umbral del Dolor. Dresde Y Heidelberg,Alemania.
Disminución de Oxígeno en tejido. Prof. Verhi Lausana, Suiza.
Sociedades Científicas:
Miembro Extranjero Correspondiente de la Sociedad Cubana de MedicinaHiperbárica.
Miembro consultor de la Comisión Internacional de la National Association of Diver Medical Technicians (USA).
Miembro de la Undersea Hiperbaric Medical Society of Maryland (USA).
Cargos desempeñados:
Terapias Biooxidantes.
Miembro fundador de la Sociedad Argentina de Hiperbaria.
Hospital Británico de Buenos Aires.
Jefe del servicio de Medicina Hiperbárica.
Hospital Pirovano.
Médico a cargo del Servicio de Medicina Hiperbárica. Hospital Aleman.
Médico concurrente del servicio de Neurología.
Hospital Rawson.
Médico Clínico. Pabellón 2. Sala 6. Servicio Dr. Finochietto.
Liga Argentina contra la Tuberculosis.
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Médico Tisiólogo.
Hospital Tornú. Instituto de Investigaciones Tisiológicas (actualmente Instituto deInvestigaciones Médicas Dr. Lanari).
Médico Asistencial. Profesor docente de Semiología y Propedéutica.
Investigador en Medicina Hiperbárica.
Hospital Ferroviario Central.
Jefe del servicio Clínica Médica.
Premios Recibidos:
Premio de la Academia Nacional de Medicina “Juan Bonorino Cuenca” al mejordiagnóstico o curación de Enfermedades Infecciosas.
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Dra. Mariana Cannellotto
Medica egresada de la Universidad de Buenos Aires (2001), especializada en clínica
focalizada al estudio del stress oxidativo celular, metabolismo del oxigeno, medicina
hiperbárica, estudio y evaluación de oligoelementos, metabolismo del hierro, enzimas
antioxidantes y sus cofactores, medicina biológica celular y Orthomolecular, y el impactoresultante del desequilibrio de estos factores en diversas enfermedades tales como diabetes,
esclerodermia, cáncer, esclerosis múltiple, Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, entre
otras.
Miembro del equipo del Dr. Guillermo Spirito desde el año 2002, realizó innumerables
programas de entrenamiento en stress oxidativo y es médica participante en el congreso
anual de medicina Orthomolecular en Buenos Aires.Ha disertado en conferencias sobre stress oxidativo celular entre otros lugares en la
Universidad Católica Argentina.
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Su abordaje de las diferentes enfermedades se traduce en el desarrollo y aplicación dedistintas terapias metabólicas, bioxidantes, de quelación y orthomoleculares destinadas a
frenar, y revertir el curso del proceso patológico.
Adicionalmente, en la actualidad está dedicada al estudio de enfermedadesneurodegenerativas, su comportamiento metabólico y a su asociación con la insuficiencia
venosa cerebro espinal crónica.
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Dr. Gustavo Javier Breitbart
Médico. Diploma de Honor - Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Buenos
Aires. 1984 – 1989. División Pediatría. Departamento Materno-infantil - HospitalMunicipal Durand. Buenos Aires, Argentina. 1990 – 1994 - Medicina Comunitaria.Orientación en Medicina Preventiva. Mount Sinai School of Medicine. New York, USA.
Director Médico - Hospital Privado Centro Médico de Córdoba S.A.
Research Assistant.Departamento de Cirugía Cardiotorácica.
Mount Sinai Medical Center. New York, USA
Coordinador de los Servicios de Pediatría y Neonatología.
Clínica Loiacono.Médico División de Neonatología. Departamento Materno-infantil
Hospital Municipal Durand. Buenos Aires, Argentina.
ACTIVIDAD DOCENTE:Coordinador Académico. Master de Gerencia y Administración de Salud
Universidad de Ciencias Biomédicas. Fundación Favaloro.
Profesor Titular de las Asignaturas Programas y Servicios de Salud y Sistemas deInformación para gestión médica.
Master de Gerencia y Administración de Salud Universidad de Ciencias Biomédicas.
Fundación Favaloro.
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Docente de Informática Médica.DIRES. Programa de posgrado de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad
Austral.
Ayudante de Primera de Biofísica Cardiorespiratoria. Departamento de Fisiología. Facultad
de Medicina. Universidad Nacional de Buenos Aires.PREMIOS 1992 Primer Premio de la Sociedad Argentina de Cardiología.
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