fisiología del eritrocito
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Por: Dr. Ruiz RuedaTRANSCRIPT
⋆ A) Plasma▸ Componentes del plasma :
– Agua– Electrolitos– Proteínas : albúmina, globulinas, fibrinógeno
⋆ B) Células▸ Serie roja (eritroide)▸ Serie blanca (leucocitos)
– Granulocitos (Neutros, Eos, Baso)– Agranulocitos (Linfocitos B, T y NK , Monocitos)
▸ Serie plaquetaria (trombocitos)
Eritrocitos
Vamos a REVISAR
⋆ Génesis▸ Ontogenia o eritropoyesis
⋆ Síntesis de Hemoglobina⋆ Metabolismo del Hierro⋆ Funciones del eritrocito
Hemopoyesis⋆ Lugar de la hemopoyesis
▸ MOR, ¿porqué ahí?▸ Ganglios linfáticos
⋆ Las CsT son pate del sistema hematopoyético y retículoendotelial.
⋆ Dan origen a células sanguíneas especializadas⋆ La M.O. consiste de :
▸ Cs del estroma (estromales)– Adipocitos, fibroblastos, endoteliales, MQ– Producen las proteínas de la matriz y
factores de crecimiento para la supervivencia de la célula tallo
▸ Cs Tallo hematopoyéticas.
Eritrocitos
Generalidades (1)
⋆ El eritrón humano es un tejido altamente especializado responsable del transporte de O2 (y de hidrogeniones).
⋆ Las células precursoras de la Med ósea bajo regulación humoral y celular, generan continuamente el número requerido de eritrocitos circulantes maduros.
⋆ Carecen de núcleo y mitocondria, su sistema metabólico carece de capacidad para generar ATP
⋆ Emplean el ciclo de Embden- Meyerhoff (2,3 DPG)⋆ Asistida por varios ligandos, la hemoglobina dentro del GR libera
oxígeno (no todo) en tensiones suficientes para permitir el trabajo de los sistemas generadores de energía de los tejidos corporales.
Eritrocitos
Generalidades (2)
⋆Forma: Discos bicóncavos., producidos en la médula ósea roja de los huesos esponjosos (esternon, costillas, vértebras, pelvis, cráneo)⋆Durante la eritropoyesis pierden el núcleo, sintetizan hemoglobina, se reducen de tamaño, pierden la maquinaria celular.⋆Vida media 120 días. ⋆Se destruyen en el bazo (hemólisis extravascular), ⋆Sus desechos son metabolizados y eliminados en el hígado algunos como bilirrubinas⋆Se producen 2.5 mill de eritrocitos cada segundo
Ontogenia inicial
⋆ La hamopoyesis definitiva deriva de una población de c.tallo hemangiocitoblastos
⋆ Precursoras comunes de Cs endoteliales y hematopoyéticas⋆ Desde las 6 semanas gasta 6-7 meses de viu el bazo y el hígado son los
órganos hematopoyéticos principales, contínuan activos hasta 2 semanas posparto.
⋆ Desde 6-7 meses de la vida fetal la MO es el órgano hemopoyético principal.
⋆ En la infancia toda la MO es hemopoyética, progresivamente se torna grasa, el proceso puede ser reversible.
Células Tallo⋆ Las células embrionarias son
TUTIPOTENCIALES⋆ En el adulto (hasta ahora) las células
tallo son pluripotenciales y pueden generar varios tipos de tejidos (neuronas, hígado, músculo ... hematopoyéticas)
Hematopoyesis (extrauterina)
⋆ Inicia con una célula pluripotencial⋆ Es rara; 1 en 20 mill de células
nucleadas de la MO⋆ Tiene la apariencia de un linfocito
maduro mediano ⋆ Una célula pluripotencial puede
producir 106 células maduras después de 20 divisiones
⋆ Las pruebas inmunológicas demuestran : CD 34+ CD 38 -
Comprometida
⋆ Cel Tallo Pluripotencial (hemangiocitoblasto)⋆ Puede dar lugar a dos líneas celulares:
▸ Serie linfoide (linfocitos)▸ Serie Mieloide CFU-GEMM (granulocitos,
eritrocitos monocitos, megacariocitos)
Citokinas y hematopoyesis
Investigar el rol de Citokinas en la hematopoyesis(regulación de la hematopoyesis)
Eritrocitos
Eritropoyesis
⋆ Ontogenia: El tejido eritropoyético se origina en el mesénquima del saco vitelino, de ahí durante la vida fetal cambia al hígado, y bazo, eventualmente se mueve hacia su sitio permanente, en la cavidad medular del esqueleto distal al axial. El proceso puede ser reversible. Dura 6-8 días.
Eritrocitos
EritropoyesisFeto 0-2 meses; saco vitelino
Feto 2-7 meses; bazo, hígado
Feto 5-9 meses; médula ósea
Niños MO de todos los huesos
Adultos Vértebras, costillas, esternon, cráneo, sacro, pelvis, fémur proximal
Eritrocitos
Eritropoyesis⋆ Genealogía: Todas las céls
hematopoyéticas derivan de un ("pool") fondo o reserva común de células tallo pluripotenciales (stem cells). Tienen capacidad de autorenovarse (tienen aspecto de célula mononuclear pequeña parecida al linfocito).
⋆ Las células pluripotenciales son las primeras de una secuencia de pasos de maduración. Los pasos son regulados por hormonas y citokinas (EPO, IL-1., IL-3., IL-6., GM-CSF)
Estímulos para la eritropoyesis
⋆ La hipoxia (pO2 < 50 mmHg) es detectada en los genes de las células intersticiales del riñón
⋆ Inicia la transcipción - traducción del gen de la EPO⋆ EPO pertenece a la superfamilia de las citokinas
Regulación de la eritropoyesis
⋆ 1. Las células renales sensan la hipoxia⋆ Esto activa en el DNA el gen EPO⋆ Inicia el proceso de transcripción-
traducción del DNA RNAm EPO➙ ➙⋆ 2. EPO MOR Células progenitoras➔ ➔⋆ 3. Desarrollo, maduración, Eritrocitos⋆ 4. Corrección de la hipoxia⋆ 5. Se detiene la eritropoyesis
⋆ La activación de los genes da lugar a :▸ Supervicencia,
diferenciación, proliferación y maduración de los progenitores y precursores de los eritrocitos
Eritropoyesis
⋆ El PROERITOBLASTO (Normoblasto) Es el elemento precursor eritroide mas joven.
⋆ Precursor nucleados visibles caracterizables por:⋆ Citoplasma basófilo, con un halo perinuclear, su cromatina densa y
carencia de gránulos citoplásmicos, en sus etapas finales sintetizan Hb en el citoplasma.
Eritropoyesis
Etapas
⋆ a) Maduración temprana: Pronormoblastos (ear shaped) y Normoblastos basófilos, son grandes (300 a 800 fL) ▸ Con pequeños acúmulos de cromatina nuclear. Los nucleolos no se ven
(só en etapas iniciales)▸ El citoplasma es de color azulado, no tiene organelos ni gránulos.
Eritropoyesis
Etapas
⋆ b) Maduración intermedia: Los normoblastos son más pequeños, con núcleo más compacto y algo de Hb en el citoplasma, lo que les da un color azul-verdoso. Los normoblastos policromatófilos.
Eritropoyesis
Etapas
⋆ c) Estadío final: El núcleo continúa reduciéndose de tamaño hasta convertirse en una masa densa sin estructura. El citoplasma es predominantemente rosado (Hb) normoblastos ortocromáticos o esosinofílicos
Eritropoyesis
Final⋆ La secuencia se completa cuando :▸ el núcleo picnótico es eliminado, ▸ en este momento la célula tiene 2/3 del total de la Hb ▸ su volumen aún es alto (150-180 fL) = reticulocito, con trazas de RNA. ▸ Continúa la hemoglobinización y la pérdida final de RNA y mitocondrias.
La célula se encoge.
Eritropoyesis
REGULACION por LA Eritropoyetina (EPO)
⋆ Gene p/ EPO: locus en el brazo largo del cromosoma 7. ⋆ - El Eritrón responde a cambios sostenidos del aporte de oxígeno y
demanda tisular de oxígeno, aumentando la concentración de Hb, (hipoxia- receptor dioxi, deja de disparar en la forma -oxi))
⋆ Esta regulación es realizada por la EPO, glucoproteína de 165 A'A producida en el riñón (85%) o hígado. (Bazo y gland's salivales sin RNAm). La producción hepática no compensa la pérdida de la función renal.
Eritropoyesis
⋆ Las cel's intersticiales peritubulares (del riñón detectan las reducciones en la conc. de O2. (Cel's de Kupfer)
⋆ Estas cél's responden a la reducción en la cantidad de Oxigeno, que puede ser extraida de la sangre arterial a una tensión dada.
⋆ Otros estímulos: alcalosis, catecolaminas (adrenérgicos), adenosina., se inhibe por la teofilina.
Eritropoyesis
Efectos de la eritropoyetina⋆ EPO estimula BFU-E/CFU-E.
▸ Se une a un receptor en la sup. del CFU- E. La ausencia de EPO produce apoptosis.
⋆ - Catabolismo: se metaboliza en el hígado, ⋆ Su vida media de es de 5 hs, ⋆ Su efecto dura 2-3 días (No se necesitan niveles sostenidos altos de EPO
sino pulsos)
Eritropoyesis
La Hemoglobina
⋆ El eritrocito es una célula anucleada, sin organelos, contiene una membrana lípidica en la que se encuentran intercaladas proteínas transmembrana (Rh)., carbohidratos (Ag's del Sistema ABO)., glicoforinas., colesterol etc.
⋆ Presenta un citoesqueleto constituido por cuatro proteínas: ankirina, espectrina, actina, tropomiosina que le dan la capacidad de deformarse (flip-flop)
⋆ La Hb es la principal proteína citoplásmica eritrocitaria. (33%). Es una proteina globular, Peso molecular 68,000 d. Tiene dos bloques estructurales fundamentales: el heme (Fe) y la globina formando 4 subunidades.
La hemoglobina
Generalidades
⋆ Se ensambla a partir de cuatro cadenas de polipéptidos, c/u contiene un grupo heme en una bolsa hidrofóbica.
⋆ Cambios conformacionales: con Oxígeno, hidrógeno, CO2., 2,3- DPG.⋆ - En la deoxiHb los Hidrogeniones establecen puentes de sal entre las
cadenas.⋆ - El CO2 y el 2,3-DPG se unen a las 2 cadenas cerrando la Hb a su forma
de baja afinidad.⋆ - Al captar O2 cambia la estructura terciaria, rompe los puentes de sal y
expele al CO2 y al 2,3-DPG.▸ Esto aumenta la afinidad de la Hb por el oxígeno y es responsable de la
forma sigmoidea de la curva de la curva de la disociación de O2 de la Hb.
Hemoglobina
Síntesis
⋆ La célula eritroide inmadura se dedica a la Sx de Hb. ⋆ Se requiere: una provisión adecuada de Fe, porfirina y Hb (ac fólico,
cianocobalamina)⋆ El Fe es transportado por la transferrina, hasta la membrana de la célula
(6) se unen a un receptor, se invaginan en una vacuola citoplásmica.⋆ En el citoplasma se libera el Fe (el receptor y la apotransferrina regresan);
El Fe entra a la mitocondria para la Sx de Hb o se almacena como gránulos de ferritina (sideroblastos).
Síntesis de Hemoglobina
⋆ La Sx de Globina :⋆ La parte protéica de la Hb; es un tetrámero de cadenas polipeptídicas
ensambladas en dos grupos; se codifican en dos genes : Cromosoma 16 genes α ; Cromosoma 11 genes no α
⋆ Durante el desarrollo embrionario se manifiestan o suprimen los genes que codifican para la Sx de cadena de globina:
⋆ Hb fetal (Hb F): 2 cadenas α 2 y 2 cadenas γ 2 es reemplazada al nacimiento por la ;
⋆ Hb A ("adulto") 2 α 2 (141 A'A), 2 β 2 (146 A'A) = 96% - 97% de la Hb del adulto
⋆ Hb F = 1%., y la HB A2 ( α2 δ2) = 2.5%
Genes de Hb
⋆ Cromosoma 16⋆ Cromosoma 11⋆ La expresión de los genes Hb
depende de factores ambientales ( ¿ ? )▸ Hb sEmbrionarias▸ Hb Fetal▸ Hb s del adulto
Síntesis de Hemoglobina⋆ La Sx de porfirina-Heme :⋆ a) en la mitocondria, la glicina y
la succinil-CoA ALA (ac. aminolevulínico)
⋆ b) en el citoplasma se forma el porfobilinógeno uro copro
⋆ c) en la micocondria se forma la protoporfirina; se une al Fe HEME (FEP libre en ferropenia)
Catabolismo de la hemoglobina⋆ a) en el bazo el eritrocito es fagocitado:
▸ El eritrocito se descompone en : lípidos, proteínas, CHO’s y hemoglobina– Las biomoléculas básicas se catabolizan en sus respectivos ciclos– La Hb se separa en Heme+Globina
▸ La globina se recicla o se cataboliza como proteína, – el Fe pasa a la a transferrina., – el heme ➡ biliverdina)
Catabolismo de la Hb 2.2⋆ b) en el hígado el heme es captado por
el hepatocito, ⋆ 80% hemólisis, 15% de eritropoyesis
inefectiva 5% de otras proteínas que contienen Hb como el Citocromo c y el C-p450▸ y tiene dos reacciones de conjugación
con el ac. Glucorónido= bilirrubinas), p/formar diglucorónido de bilirrubina (4gr/día)
▸ Catabolizadas por la UDP glucoronil transferasa
Sistemas Sanguíneos
Se han descrito más de 40 sistemas sanguíneos
⋆ Carbohidratos (ABO, MNS , glicoforinas)⋆ Proteínas (Rh, Duffy, Kidd, Kell)
Transporte de Oxígeno
⋆ Hb + O2 = HbO2 (oxigenación no oxidación) HbO4
⋆ 0.01 seg⋆ DesoxiHemoglobina (estado tenso) al recibir una molécula de oxígeno sse
rompen enlaces de la cadena Hb aumentando la afinidad de Hb por O2 hasta en 500 veces. Esta reacción ocurre 108 veces en la vida de un GR.
Afinidad de Hb por el Oxígeno
⋆ Afinidad aumentada (desviación de la curva a la izquierda)▸ Hipotermia▸ Alcalosis▸ 2,3 DPG disminuido (hb fetal)
⋆ Afinidad disminuida (desviación de la curva a la derecha)▸ Temperatura elevada▸ pH ácido▸ 2,3 DPG aumentado (ex, altura, andrógenos, GH, HbA cadena beta)
De regreso
⋆ El C02 viaja de tres formas:⋆ En la Hb (carbamino hemoglobina)⋆ Disuelto en el plasma⋆ DISOCIADO (CO2 + H20 ➔ H2CO3 ➔ HCO3 + H2) ⋆ s
Grupos Sanguíneos
Sistemas de grupos sanguíneos
⋆ Definición , Sistema consta de : Gene, Antígeno y Anticuerpo.▸ a) Genotipo▸ b) Fenotipo
⋆ ••Antígenos en la superficie del eritrocito ▸ a) CHO's ▸ b) Proteínas (Rh, tiene como antígenos principales: C , D, E c- , e-,
– el Rh negativo verdadero es (c-de-)
⋆ ••Anticuerpos en el plasma ▸ a) IgM contra los antígenos ABH, "fríos", no pasan la barrera placentaria▸ b) IgG contra los antígenos Rh (requieren sensibilización), pasan la
barrera, causan– trastornos como la isonmunización materno-fetal.
Sistemas Sanguíneos
⋆ Antígenos en la superficie del eritrocito ▸ a) Carbohidratos como : ABO▸ b) Proteínas como :Rh, tiene como antígenos principales:
C , D, E c-, e- .– el Rh negativo verdadero es c- d e-
Membrana y membrana abo
Sistema ABO
Cromosoma 9
⋆ El primer sistema descubierto fué el sistema ABO ⋆ Consiste en azúcares colocados en la superficie del eritrocito⋆ En el cromosoma 9 estan los genes que codifican para las enzimas que
aplican estos azúcares (transferasas⋆ Estos azúcares son capaces de estimular el desarrollo de anticuerpos
(funcionan como antígenos)
Sistema ABO
⋆ Alelos del locus ABO están en el cromosoma 9, codifican para glucoronil transferasas que producen los Ag;s A y B
⋆ El Gene O no codifica para alguna enzima funcional, presentan abundante antígeno H (locus H).
⋆ Antígeno A : acetil galactosamina⋆ Antígeno B : d-galactosa⋆ Antígeno O : l-fucosa
Sistemas sanguíneos
ANTICUERPOS EN EL PLASMA
⋆ a) IgM contra los antígenos ABH, "fríos", - no pasan la barrera placentaria
– No “requieren de sensibilización”⋆ b) IgG contra los antígenos Rh (requieren sensibilización),
- pasan la barrera placentaria, - causan trastornos como la isonmunización materno-fetal.
– Requieren de sensibilización
Sistema Rh
Historia
⋆ 1939 Levine & Stetson lo encontraron en una mujer cuyos hijos desarrollaban enfermedad hemolítica del R.N.
⋆ 1940 Wiener & Peters observaron el mismo anticuerpo en personas con historia de transfusión de sangre ABO compatible
⋆ Poco después se descubrió el antígeno. La transmisión del antígeno Rh sigue un patrón autosómico dominante.
Sistema Rh
Significado clínico
⋆ El Ag “D” es el de más importancia clínica después del ABO.⋆ A diferencia del Sistema ABO, quien carezca del antígeno “D” no presenta
el anticuerpo correspondiente (?)
Sistema Rh
Importancia clínica
⋆ La formación de Ab’s anti-D resultan de una exposición previa a eritrocitos que presentan el Ag D (85% de la población).▸ A través de transfusión, embarazo (abortos)
⋆ Otros antígenos importantes : C, E, c- y e- ▸ Actualmente se reconocen 46 antígenos del sistema Rh▸ C, D, E, c- y e- constituyen el 99 de los casos relacionados al sistema
Rh
Sistema Rh
Consideraciones genéticas y bioquímicas
⋆ Dos genes para el sistema Rh localizados en el cromosoma I vecinos al gen HLA :▸ 1.- RHD▸ 2.- RHCE
Sistema Rh
Gene RHCE
⋆ - Determina la presencia de los antígenos C,c,E,e
⋆ Sus alelos son RHCe, RHCE, RhcE y Rhce
⋆ Los genes RHC y RHCE codifican para proteínas de 471 A’a que atraviesan 12 veces la membrana eritrocitaria
Sistema Rh
⋆ C (Serina) y c (Prolina) en 103⋆ E (Prolina) y e (Alanina) en 226⋆ D presenta 32-35 Aa’s que pueden ser percibidos como extraños por los D
negativos.
Rh null
⋆ Mutación del gen RHAG ▸ El paciente tiene RHD y RHCE con ag’s D y CE normales ▸ Más no expresa D ni CE pues no se forma el complejo RHAG RH
necesario para expresar.▸ Se comportan como Rh negativo▸ Pueden producir anticuerpos anti Rh como anti e o anti C