HTA - Fibrilació n auricular y tratamiento anticoagulante

Fibrilació n auricular (FA)

La FA es el trastorno más frecuente del ritmo cardíaco1

aproximadamente 25% de las personas desarrollan FA a lo largo de la vida 1

afecta a >10% de personas > de 80 añ os1

En 2007, 6,3 millones de personas en EE.UU., Japó n, Alemania, Italia, Españ a, Francia y Reino Unido vivían con una FA diagnosticada2

Con el envejecimiento de la població n es previsible que esta cifra se duplique en 30 añ os3

1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation 2004;110:1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec 2008. 3. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

La prevalencia de FA aumenta con la edad

1. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

Edad

Pre

vale

nci

a d

e F

A

(%)

Població n general

> 60 añ os

> 80 añ os

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

La FA incrementa el riesgo de ictus

La FA está asociada a un estado protrombó ticoEl riesgo de ictus aumenta ~ 5 veces1

aprox. 7% tromboembolismo periférico

El riesgo de ictus es el mismo en los pacientes con FA, independientemente de si padecen una FA paroxística o sostenida2,3

El ictus cardioembó lico tiene una mortalidad a 30 días del 25%4

El ictus relacionado con FA presenta una mortalidad a 1 añ o del ~50%5

1. Wolf PA, et al. Stroke 1991;22:983-988; 2. Rosamond W et al. Circulation. 2008;117:e25–146; 3.Hart RG, et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:183-187; 4. Lin H-J, et al. Stroke 1996; 27:1760-1764; 5. Marini C, et al. Stroke 2005;36:1115-1119.

Mecanismos trombogé nicos

estasis del flujo sanguíneo en aurícula

activació n de factores procoagulantes- marcadores de activación plaquetaria (trombomodulina-beta & factor plaquetario 4) en FA paroxística >12h- fibrinógeno y Dímeros-D en FA persistente (no con AVK)- marcadores de daño endotelial (factor von Willebrand) - marcadores inflamatorios (PCR, IL-6)

Mayor nº de episodios tromboembó licos en FA paroxística persistente

cada 5% FEVI, aumenta el riesgo de ictus un 18%

% d

e p

aci

en

tes

Incapacitante Mortal

1. Gladstone DJ et al. Stroke. 2009; 40:235-240

Efecto del primer ictus isquémico en pacientes con FA (n = 597)1

Gravedad del ictus en pacientes con FA

60%

40%

0%

50%

30%

20%

10%

Carga econó mica de la FA

La American Heart Association (Asociación Norteamericana de Cardiología) calcula que los costes directos e indirectos del ictus en EE.UU. ascienden a $65,5 mil millones1

Se estima que una reducción del 15% en los ingresos hospitalarios por ictus en el Reino Unido ahorraría £30 millones/año3

Un registro alemán ha demostrado que el coste global del primer año por FA es de €18.5172

1. Rosamond W et al. Circulation. 2008;117:e25–146; 2. Kolominsky-Rabas PL et al. Stroke. 2006;37:1179–1183; 3. Stewart S et al. Heart. 2004;90:286–292

FA persistente vs paroxística

Hart, RG, Pearce, LA, Rothbart, RM el al, J Am Coll Cardiol 2000; 35:183

Riesgo alto: edad >75+HTA, >75+mujer, TAS>160+ictus, Riesgo moderado: HTA, >75, DMRiesgo bajo: ninguno de los anteriores

Impacto de FR para Ictus o muerte a los 5 añ os

Framingham Heart Study, JAMA 2003; 290:1049.

Atrial Fibrillation Investigators, Arch Intern Med 1998; 158:1316.

Riesgo cardioembó lico y FE

Metaanálisis BAATAF, SPINAF, SPAF; N=1066;

Factores predictores de Ictus en FA

Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Ann Intern Med 1992; 116:1 y 1992; 116:6

Riesgo de TE con AAS (SPAF-III Trial)

Riesgo alto: 1 o más de: TAS >160; mujer >75, ictus previo, IC, FE<30%Riesgo moderado: HTA, ninguno de los anterioresRiesgo bajo: ninguno de los anteriores

Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, JAMA 1998; 279:1273

CHADS2

Go, AS, Hylek, EM, Chang, Y et al; JAMA 2003; 290:2685

N=11.526

Calculadora CHADS2

www.mdcalc.com/chads2-score-for-atrial-fibrillation-stroke-risk

Eventos según INR

European Atrial Fibrillation Trial Study Group, N Engl J Med 1995; 333:5.

- N=214; FA + previo AIT

Intervalo terapé utico estrecho con AVK

Índice internacional normalizado (IIN/INR)

INR diana (2,0-3,0)

<1,5 1,5-1,9 2,0-2.5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5

0

20

40

60

80

Epi

sodi

os/1

000

años

-pac

ient

e

Hemorragia intracraneal

Ictus isquémico

El efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K se optimiza manteniendo las dosis terapéuticas dentro de un intervalo muy estrecho

1. Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-1026.

ACO + antiagregació n – SPAF III

Stroke Prevention in AF investigators. Lancet 1996; 348:633

ACO + antiagregació n – SPAF III

Stroke Prevention in AF investigators. Lancet 1996; 348:633

El ictus relacionado con FA se puede prevenir

2/3 de los ictus por FA se pueden prevenir con un tratamiento anticoagulante adecuado (INR 2-3)1

Se recomienda un tratamiento anticoagulante con un AVK en pacientes con más de 1 factor de riesgo moderado2

Un metaanálisis de 29 estudios en 28.044 pacientes demostró que una dosis ajustada de warfarina reduce el ictus isquémico y la mortalidad por todas la causas1

Ictus Muerte

67% 26%

1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146:857-867 2. JACC. 2006; 48: 854-906

Control INR: ensayos clínicos frente a práctica clínica

66%

44%

9%

18%

38%

25%

< 2,0 2,0-3,0 > 3,0 INR % d

e pa

cien

tes

eleg

ible

s tr

atad

os c

on w

arfa

rina

Control del INR en ensayos clínicos frente a la práctica clínica (TIT*)

Ensayo clínico1

Práctica clínica2

1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-1239 * Pooled data: up to 83% to 71% in individualized trials; 2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.

* TIT = Tiempo en el intervalo terapéutico (INR 2,0-3,0)

Limitaciones del tratamiento con AVK

Respuesta impredecible

Control sistemático de la coagulació n

Aparició n/ Desaparició n lenta

de la acció n

Resistencia a la warfarina

El tratamiento

con AVK tiene

diversas limitaciones

que dificultan su

uso en la práctica

Numerosas interacciones

farmacoló gicas

Numerosas interacciones entre

alimentos y fármacos

Ajustes frecuentes de la dosis

Intervalo terapé utico estrecho

(rango INR 2-3)

1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137; Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.

Posibles tratamientos en FA

• AVK (warfarina, acenocumarol) – iniciació n con o sin HBPM según riesgo

• antiagregació n plaquetaria

- AAS (75 – 325 mg/día)- clopidogrel - no combinació n por aumento de hemorragia

• IDT (ximelagatran, dabigatran)

• Inhibidores Factor Xa (idraparinux, rivaroxaban, apixaban)

• otros (inhibidores de factor tisular, FVII, FV, FVIII, FIXa)

Cascada de coagulació n

Xa inactivada

Antitrombina

AntitrombinaCofactor II de la heparina

Trombina (IIa)

Vía intrínseca(contacto)

Xa

Trombina inactivadaProtrombina

Fibrinógeno Fibrina

X

Vía extrínseca (factor tisular)

Dabigatrán etexilato

Heparina/HBPM

Inhibidoresindirectos de FXa

Inhibidoresdirectos de Xa

Warfarina*

*Además, resultan afectados por la warfarina los siguientes factores dependientes de la vitamina K: Factor VII, Factor IX, Proteína C, Proteína S

Funció n de la trombina en la coagulació n

La trombina es el actor principal en la formació n de trombos

Es responsable de la conversió n de fibrinó geno en fibrina, el paso esencial en la formació n de un trombo (coágulo)

La trombina es el estímulo individual más potente de la activació n plaquetaria

Incluso pequeñ as cantidades de trombina pueden iniciar el aumento de los factores de coagulació n responsables de la producció n adicional de trombina

RE-LY® - el mayor estudio de variables de la FA

El estudio más avanzado con un nuevo anticoagulante oral en PIFA

18.113 pacientes aleatorizados durante 2 añ os

El 50% de los pacientes incluidos no había recibido tratamiento previo con AC orales

964 centros en 44 países

Observació n del último paciente: marzo de 2009

Los resultados se presentaron en el Congreso ESC 2009

RE-LY®: evaluación aleatorizada del tratamiento anticoagulante a largo plazo (Randomised

Evaluation of Long term anticoagulant therapy)

RE-LY® - diseñ o del estudio

Fibrilación auricular no valvular con riesgo moderado o alto de ictuso embolia sistémica (al menos un factor de riesgo adicional)

R

Warfarina1 mg, 3 mg, 5 mg

(INR 2,0-3,0)N = 6000

Dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día

N = 6000

Dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día

N = 6000

Objetivo principal: no inferioridad respecto a la warfarina

Seguimiento mínimo de 1 añ o, máximo de 3 añ os y medio de 2 añ os

Criterio principal de valoració n: ictus + embolia sistémica

RE-LY® - criterios de inclusió n

1) Fibrilació n auricular documentada

2) Un factor adicional de riesgo de ictus:a) Antecedentes de ictus, AIT o embolia sistémica

b) FEVI inferior al 40%

c) Insuficiencia cardíaca sintomática, clase II de NYHA o superior

d) Edad de 75 añ os o más

e) Edad de 65 añ os o más y uno de los siguientes factores de riesgo adicionales: diabetes mellitus, AC o hipertensió n

RE-LY®

RE-LY® - Resultados

RE-LY® - Resultados

RE-LY® - Resultados

RE-LY® - Efectos no deseados

Dabigatrán etexilato (Pradaxa ® )Características de dabigatrán etexilato1

Elevada afinidad y especificidad de unió n a la trombina libre y a la trombina ligada a los coágulos

Biodisponibilidad: 6,5%

Excreció n renal: 80%

Baja unió n a proteínas

Semivida: 12-17 h

Bajo potencial de interacció n con fármacos y alimentos

Sin participació n con CYP450

Efecto anticoagulante predecible

Dosis fijas

Sin necesidad de controlar la coagulació n o las plaquetas

Sin toxicidad hepática basada en los datos clínicos disponibles

1. Pradaxa® (dabigatrán etexilato). Resumen de las características del producto. Abril de 2008

Resumen

1) FA supone gran carga sanitaria y econó mica

2) AVK siguen siendo el tto de elecció n para prevenir morbimortalidad asociada debida a TES

3) Dabigatran (u otros fármacos en desarrollo) puede ser una alternativa para AVK (precio, dosis, interacciones)

4) Tratamientos quirúrgicos/invasivos aún muy limitados