FARMACOTERAPIA DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA Y LA DISLIPIDEMIA

Martínez Limas Juan José 4B

La hiperlipidemia es una causa importante de ateroesclerosis y complicaciones de esta como: Cardiopatía coronaria Enfermedad cerebrovascular isquémica Enfermedad vascular periférica

Las causas principales de un mayor riesgo aterógeno son las dislipidemias, que incluyen hiperlipidemia y las concentraciones de HDL.

El tratamiento de la hiperlipidemia esta dado por fármacos que modifican la cantidad de colesterol:

Inhibidores de la reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA; los Estatínicos

Resinas que se unen a ácidos biliares Acido nicotínico Derivados del acido fíbrico El inhibidor de la absorción del colesterol: el

ezetimbe

Metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas

lipoproteínas

Lípidos

Colesterol

Libre

Estratificado

Triglicéridos

Fosfolípidos

proteínas

Apolipoproteínas

apoproteínas

Estabilidad estructural y ligandos en

interacciones lipoproteínas-

receptor; también como cofactores

enzimáticos

Quilomicrones• Hidrólisis de triglicéridos por LPL, captación de

restos por el hígado mediada por apoE

VLDL• Hidrólisis de triglicéridos por LPL

IDL• La mitad se convierte en LDL, mediada por HL; la

mitad de captacion por el higado es mediada por apoE

LDL• Captación por el receptor LDL, mediado por apoB-

100 (aprox. 75% en hígado)

HDL• Complejo: transferencia de ester de colesterilo

hasta VLDL y LDL; captacion del colesterol de HDL por los hepatocitos

De acuerdo a su densidad se clasifican así:

Quilomicrones

Son lipoproteínas que se

sintetizan en la mucosa

intestinal después de ingerir

alimentos ricos en grasas, son

de baja densidad y están

Constituidos en un 80% o 90%

por triglicéridos, la mayor parte

de origen dietario 7% de

fosfolípidos, 1% de colesterol y

2% de proteínas especializadas

Formacion de los quilomicrones

Los quilomicrones se sintetizan a partir de las grasas que

desdoblan las enzimas digestivas

Los ácidos grasos libres son absorbidos por la mucosa

intestinal y combinados con glicerol

Para formar triglicéridos (dentro de los enterocitos)

Son empaquetados junto con pequeñas cantidades de ester de colesterol y 7 apoproteínas

transportadoras

Una vez formados los quilomicrones circulan a través

de sistema linfático del intestino y el conducto torácico

para llegar a la sangre de la vena cava

Una vez en circulación son metabolizados en la superficie luminar capilar te tejidos que sintetizan LPL; los ac. Grasos resultantes son aprovechados

por tejidos vecinos

Función

Su función principal es la de transportar los ácidos grasos en el intestino por linfa hasta el canal sanguíneo, para actuar con otras lipoproteínas(VLDL, IDL, LDL y HDL).

• Las apoliproteínas tienen un papel fundamental ya que participan en las interacciones con receptores y enzimas, además de intercambiar lípidos entre las distintas lipoproteínas; dando lugar al metabolismo de los lípidos.

VLDL

Las lipoproteínas de muy baja densidad, VLDL (very low-density lipoprotein) son sintetizados a nivel hepático y transportan triglicéridos, ésteres de colesterol y fosfolípidos hacia los tejidos extrahepáticos.

Poseen una baja densidad ( 0,94 - 1,0006) y un diámetro pequeño (30 - 70 nm)

Están compuestas principalmente de lípidos (90%) y apoproteínas (10%)

Son las precursoras de las LDL

Su componente proteico está constituido mayoritariamente por una molécula de apolipoproteína B 100, incorporada en el hígado durante su biosíntesis.

También poseen apo E y apo C en menor proporción

LDL

Es producto del metabolismo de las VLDL.

Están enriquecidas en colesterol y su principal apoproteínas es apo B100.

Poseen una densidad baja (1.019-1.063) y un diámetro pequeño (20-25nm).

Compuesto por un 80% lípidos y 20% de apoproteínas

HDL

Las lipoproteínas de alta densidad, HDL (high-density lipoprotein) son sintetizadas tanto a nivel hepático como intestinal.

Son reservorio de apo C o E que son requeridas para el metabolismo de los quilomicrones y las VLDL

Su función consiste en tomar colesterol libre de los tejidos y esterificarlos a esteres de colesterilo por acción de LCAT.

La HDL continua cargandose de colesterol esterificada hasta llegar a su forma esférica.

Estas HDL cargadas de esteres de colesterilo son degradadas a nivel hepático.

Este transporte de colesterol se lo denomina transporte reverso ya que lleva colesterol de los tejidos periféricos al hígado para su degradación

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Hiperlipidemia y ateroesclerosis

Dislipidemias…

Conjunto de alteraciones metabólicas que se manifiestan por cambios en la concentración de los lípidos plasmáticos, se asocian con riesgo para la salud, especialmente de ateroesclerosis y enfermedad cardiovascular

Clasificación de las dislipidemias

Primarias o genéticas:

Hipercolesterolemia familiar

Hipercolesterolemia poligénica

Hiperlipidemia familiar combinada

Hipertrigliceridemia familiar

Hiperquilomicronemia familiar

Déficit de HDL

Secundarias:

Enfermedades: Diabetes, obesidad

hipotiroidismo, nefropatías, colestasis, disglobulinemias.

Dieta inadecuada Alcoholismo Tabaco Fármacos: tiazidas,

-bloqueadores, estrógenos, andrógenos, corticoides

Hiperlipidemias Primarias

Defecto Patología Lipoprot. alt. lípido alt.

Lipoproteinlipasa HiperQM QM TG

Receptor B/E Hipercol. familiar LDL colesterol

monicigota >600 mg/dl

heterocigota >300 mg/dl

Isoforma ApoE2 disbetalipo- IDL col >300mg/dl

proteinemia TG >400mg/dl

Def. Apo C2 familiar QM TG

HDL col. HDL

Poligénicas hipercol. poligénica LDL colesterol

hiperTG familiar VLDL TG

hiperlipidemia fam. LDL,VLDL col. y TG

Hiperlipidemias secundarias

Condición col. total TG col. HDL

Obesidad Diabetes 2 descomp. Hipotiroidismo Insuf. renal crónica S. nefrótico Fármacos:

Tiazidas -bloqueadores Estrógenos Progesterona

Mecanismo patogénico

Excesiva producción de lipoproteínas.

Remoción inadecuada de lipoproteínas.

Causas: Origen primario (genéticas) Secundarias: enfermedades, fármacos,

dieta inadecuada. Mixta

Ateroesclerosis:

MUERTE

ACCIDENTEVASCULARCEREBRAL

Edad, Sexo , Antecedentes Familiares

ArteriaNormal

DepósitoColesterol

Placafibrosa

Placaateros-

clerótica

Ruptura/fisura/de la placa &

trombosis

INFARTO

ANGINA

Farmacoterapia de la dislipidemia Estatínicos

Son los fármacos más eficaces y mejor tolerados; funcionan como inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa, que cataliza una parte temprana de la biosíntesis de colesterol

Los principales son:

-Atorvastatina-Pravastatina-Simvastatina-Rosuvastatina-Metavastatina-Lovastatina-Pitavastatina

Ejercen su principal efecto al inhibir la reductasa de HMG-CoA

Efectos adversos:

Hepatotoxicidad

Miopatía; principal efecto adverso

CONTRAINDICADO en embarazo

La síntesis de colesterol por el higado alcanza su maximo entre las 0h y las 2:00h. En consecuencia habra que consumir en la noche los estatinicos cuya semivida es de 4h o menos (excepto atorvastatina y rosuvastatina)

Lovastatina• Dosis inicial recomendada 200mg• Preferentemente ingerirla con la cena• Se puede aumentar la dosis cada tres a seis semanas hasta un máximo

de 80mg/diaSimvastatina• Dosis inicial recomendada 20mg• Con LDL-C > 45% iniciar tx con 40mg• Tomarla a la hora de acostarse• Dosis máxima es de 80mg/día

Pravastatina• Dosis inicial 20-40mg• Los secuestradores de ac. Biliares se ligaran a ella y disminuirán su

absorción• Administrarla a la hora de acostarseFluvastatina• Dosis inicial 20-40mg; máxima de 80mg/día• Tiene las mismas indicaciones que la pravastatina

Atorvastatina• Semivida larga lo que permite su administración a cualquier hora del día• Dosis inicial 10mg; máxima de 80mg/día• Se expende en combinacion con amlodipino

Rosuvastatina• Semivida de 20-30hrs• Dosis desde 5 a 40mg/día• Si se combina con gemfibrozilo y

rosuvastatina su dosis no debe superar los 10mgPitavastatina

• Expende en dosis de 1,2 y 4mg• Cuidar la administracion de gemfibrozilo ya

que inhibe su eliminación aumentando sus concentraciones en sangre

Se ha aprobado el uso de algunos estatínicos para niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota; como atorvastatina, lovastatina y simvastatina se usan en niños de 11 años o mayores; y la pravastatina en niños de 8 o más años

Secuestradores de ácidos biliares La colestiramina y el colestipol son

algunos de los hipolipemiantes mas antiguos y probablemente los mas inocuos ya que no son absorbidos en el intestino

Las resinas son recomendables para sujetos de 11 a 20 años de vida, y son utilizadas como farmacos de segunda elección, por debajo de los estatínicos

Los secuestradores de ácidos biliares tienen carga muy positiva y se ligan a los ácidos biliares con carga negativa.

Ante su gran tamaño las resinas no se absorben y por las heces se secretan junto a los ácidos biliares que ligaron

Como consecuencia disminuye el contenido de colesterol hepatico y ello estimula la produccion de los receptores de LDL, efecto semejante al de los estatínicos

El aumento de los receptores LDL ocasiona:

Incremento de la eliminación de los mismos receptores LDL

Menores concentraciones de LDL-C

Este efecto es superado por la mayor síntesis de colesterol causada por la mayor actividad de HMG-CoA reductasa

Estatínicos

La colestiramina y el colestipol se ligan e interfieren en la aborcion de muchos farmacos, como: tiazidas (furosemida), propanolol, l-tirosina, digoxina, warfatina y algunos estatínicos.

Se recomienda administrar los secuestradores de ácidos biliares una hora antes que algun otro fármaco

Niacina (ácido nicotínico)

En tejido adiposo inhibe la lipolisis de los triglicéridos por medio de la lipasa hormono, sensible, que aminora el transporte de ácidos grasos libres del hígado y también la síntesis de triglicéridos por esa glándula.

Sus efectos se llevan a cabo mediante la estimulación de la adenilciclasa de adipocitos , inhibe la concentración de cAMP y aminora la actividad de lipasa sensible, Lipólisis de triglicéridos y actividad de ácidos grasos

Indicada en casos de hipertrigliceridemia y aumento del nivel de LDL-C

Se distribuye en dos presentaciones: cristalina (liberación inmediata) y de liberación sostenida

La administración de niacina y un estatínico en forma simultanea puede ocasionar miopatía y por ello habrá que administrar este ultimo en una dosis que no exceda de 25% de la máxima

Derivados del ácido fíbrico: activadores de PPAR

El clofibrato es el prototipo de derivados del ácido fíbrico, también están disponibles el gemfibrozilo, fenofibrato, ciprofibrato y bezafibrato

Los fibratos disminuyen los triglicéridos por estimulación de la oxidación de ácidos grasos

Clo

fib

ratoDosis 2g/día

Gem

fib

rozi

l oDosis 600gmCon desayuno y cena

Fenofib

rato Fenofibrato;

dosis diaria 145mgTRILIPIX 135mg equivale a TRICOR 145mg y LOFIBRA 200mg

EZETIMIBE e inhibición de la captación de colesterol de los alimentos

Inhibe la captación de colesterol en los intestinos por parte de enterocitos yeyunales, al inhibir la proteína de transporte NPC1L1

La eficacia máxima del ezetimibe para disminuir LDL-C es de 15 a 20%, por lo que es solo un tratamiento complementario al tx con estatínicos

Se distribuye en tabletas de 10mg que deben ingerirse en cualquier momento del día, con alimentos o sin ellos; los secuestradores de ac. Biliares inhiben su absorción