farmacopea española d

Dapsona

759 1997 - REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA

D1997, 0077

DAPSONADapsona

Dapsonum

C12H12N2O2S Mr 248,3

DEFINICION

La dapsona contiene no menos del 99,0 por ciento y nomás del equivalente al 101,0 por ciento de 4,4'-sulfonildia-nilina, calculado con respecto a sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino blanco o ligeramente blanco amarillento,muy poco soluble en agua, fácilmente soluble en acetona,bastante soluble en alcohol. Se disuelve fácilmente en áci-dos minerales diluidos.

IDENTIFICACION

A. Punto de fusión (2.2.14). Está comprendido entre175 °C y 181 °C.

B. Disolver 50,0 mg de sustancia a examinar en metanolR y completar hasta 100,0 ml con el mismo disolven-te. Diluir 1,0 ml de esta disolución hasta 100,0 ml conmetanol R. Examinada la disolución entre 230 nm y350 nm (2.2.25), presenta dos máximos de absorban-cia, a 260 nm y 295 nm. Las absorbancias específicaspara estos dos máximos son aproximadamente de 700a 760 y de 1.150 a 1.250, respectivamente.

C. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayode “sustancias relacionadas”. La mancha principal enel cromatograma obtenido con la disolución problema(b) es similar, en posición, color y tamaño, a la man-cha principal del cromatograma obtenido con la diso-lución de referencia (a).

ENSAYOS

Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografía encapa fina (2.2.27), utilizando una placa recubierta de gel desílice G R.

Disolución problema (a). Disolver 0,10 g de la sustancia aexaminar en metanol R y diluir hasta 10 ml con el mismodisolvente.

Disolución problema (b). Diluir 1 ml de la disolución pro-blema (a) hasta 10 ml con metanol R.

Disolución de referencia (a). Disolver 10 mg de dapsonaSQR en metanol R y diluir hasta 10 ml con el mismo disol-vente.

Disolución de referencia (b). Diluir 1 ml de la disoluciónproblema (b) hasta 10 ml con metanol R.

Disolución de referencia (c). Diluir 2 ml de disolución dereferencia (b) hasta 10 ml con metanol R.

Aplicar por separado sobre la placa 1 µl de disolución pro-blema (b), 1 µl de disolución de referencia (a), 10 µl dedisolución problema (a), 10 µl de disolución de referencia(b) y 10 µl de disolución de referencia (c). Desarrollarhasta una distancia de 15 cm en una cubeta no saturada,empleando una mezcla de 1 volumen de amoníaco con-centrado R, 6 volúmenes de metanol R, 20 volúmenes deacetato de etilo R y 20 volúmenes de heptano R. Dejarsecar la placa al aire. Pulverizar la placa con una disolu-ción al 0,1 por ciento m/V de dimetilaminocinamaldehídoR en una mezcla de 1 volumen de ácido clorhídrico R y 99volúmenes de alcohol R, y examinarla a la luz diurna.Ninguna de las manchas que aparecen en el cromatogramaobtenido con la disolución problema (a), excepto la man-cha principal, es más intensa que la mancha del cromato-grama obtenido con la disolución de referencia (b) (1,0 porciento) y, como máximo, dos de dichas manchas puedenser más intensas que la mancha del cromatograma obteni-do con la disolución de referencia (c) (0,2 por ciento).

Pérdida por desecación (2.2.32). Determinada a partir de1,000 g de sustancia a examinar en estufa a 100-105 °C, noes superior al 1,5 por ciento.

Cenizas sulfúricas (2.4.14). No es superior al 0,1 porciento, determinado a partir de 1,0 g de sustancia a exami-nar.

VALORACION

Disolver 0,100 g de la sustancia a examinar en 50 ml deácido clorhídrico diluido R. Llevar a cabo la determina-ción del nitrógeno amínico aromático primario (2.5.8).

1 ml de nitrito de sodio 0,1 M equivale a 12,42 mg deC12H12N2O2S.

CONSERVACION

Conservar protegido de la luz.

Daunorubicina, hidrocloruro de

1997 - REAL FARMACOPEA ESPAÑOLA 760

1997, 0662

DAUNORUBICINA,HIDROCLORURO DE

Daunorubicina, hidrocloruro de

Daunorubicini hydrochloridum

C27H30ClNO10 Mr 564,0

DEFINICION

El hidrocloruro de daunorrubicina es el hidrocloruro deuna sustancia producida por ciertas cepas de Streptomycescoeruleorubidus ó de Streptomyces peucetius u obtenidapor otros medios. Contiene no menos del 95,0 por ciento yno más del equivalente al 103,0 por ciento del hidroclorurode (8S,10S)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-α-L-lyxo-hexopiranosil)oxi]-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-7,8,9,10-tetrahidronaftaceno-5,12-diona, calculado conrespecto a la sustancia anhidra y exenta de disolvente.

PRODUCCION

Se produce por métodos de fabricación diseñados paraeliminar o minimizar la presencia de histamina.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino rojo anaranjado, higroscópico, fácilmentesoluble en agua y en metanol, poco soluble en alcohol,prácticamente insoluble en acetona.

IDENTIFICACION

Primera identificación : B, D.

Segunda identificación : A, C.

A. Disolver 1 mg de la sustancia a examinar en alcohol Ry diluir hasta 100 ml con el mismo disolvente. Exami-nada entre 220 nm y 550 nm (2.2.25), la disolución

presenta seis máximos de absorción, a 234 nm, 252nm, 288 nm, 475 nm, 495 nm y 530 nm.

B. Examinar por espectrofotometría de absorción en elinfrarrojo (2.2.24), comparando con el espectro obte-nido por el hidrocloruro de daunorrubicina SQR.

C. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayopara sustancias relacionadas. La mancha principal enel cromatograma obtenido con la disolución problema(b) es similar en posición y tamaño a la mancha prin-cipal en el cromatograma obtenido con la disoluciónde referencia (a) y difiere en posición a la manchaprincipal del cromatograma obtenido con la disoluciónde referencia (b).

D. Disolver aproximadamente 10 mg de la sustancia aexaminar en 0,5 ml de ácido nítrico R, añadir 0,5 mlde agua R y calentar a la llama durante 2 min. Enfriary añadir 0,5 ml de disolución de nitrato de plata R1.Se forma un precipitado blanco.

ENSAYOS

pH (2.2.3). Disolver 50 mg de la sustancia a examinar enagua exenta de dióxido de carbono R y diluir hasta 10 mlcon el mismo disolvente. El pH de la disolución está com-prendido entre 4,5 y 6,5.

Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-matografía en capa fina (2.2.27), utilizando gel de sílice HR.

Disolución problema (a). Disolver 50 mg de la sustancia aexaminar en una mezcla de 10 volúmenes de agua R y 90volúmenes de metanol R y diluir hasta 5 ml con la mismamezcla de disolventes.

Disolución problema (b). Diluir 1 ml de la disolución pro-blema (a) hasta 5 ml con una mezcla de 10 volúmenes deagua R y 90 volúmenes de metanol R.

Disolución de referencia (a). Disolver 10 mg de hidroclo-ruro de daunorrubicina SQR en una mezcla de 10 volúme-nes de agua R y 90 volúmenes de metanol R y diluir hasta5 ml con la misma mezcla de disolventes.

Disolución de referencia (b). Disolver 10 mg de hidroclo-ruro de doxorrubicina SQR en una mezcla de 10 volúme-nes de agua R y 90 volúmenes de metanol R y diluir hasta5 ml con la misma mezcla de disolventes.

Disolución de referencia (c). Disolver 5 mg de aglicón dedaunorrubicina SQR en cloruro de metileno R y diluirhasta 100 ml con el mismo disolvente.

Disolución de referencia (d). Disolver 15 mg de hidroclo-ruro de daunorrubicinol SQR en metanol R y diluir hasta100 ml con el mismo disolvente.

Disolución de referencia (e). A 10 ml de la disolución dereferencia (d) añadir 20 ml de metanol R.

Aplicar por separado a la placa 10 µl de cada disolución enbandas de 5 mm. Desarrollar, en una cámara no saturada,hasta una distancia de 15 cm utilizando una mezcla de 1volumen de agua R, 2 volúmenes de ácido fórmico anhi-dro R, 15 volúmenes de metanol R y 82 volúmenes de clo-ruro de metileno R. Dejar secar la placa al aire y examinarinmediatamente. En el cromatograma obtenido con la di-solución problema (a) : cualquier mancha correspondiente

Deferoxamina, mesilato de


a aglicón de daunorrubicina no es más intensa que la man-cha principal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (c) (0,5 por ciento) y cualquier manchacorrespondiente al hidrocloruro de daunorrubicinol no esmás intensa que la mancha principal en el cromatogramaobtenido con la disolución de referencia (d) (1,5 por cien-to) ; cualquier mancha, aparte de la principal y cualquiermancha correspondiente al aglicón de daunorrubicina y alhidrocloruro de daunorrubicinol, no son más intensas quela mancha principal en el cromatograma obtenido con ladisolución de referencia (e) (0,75 por ciento).

Acetona y butanol. No más del 0,5 por ciento m/m deacetona y 1,0 por ciento m/m de butanol, determinados porcromatografía de gases (2.2.28), utilizando dioxano R co-mo patrón interno.

Disolución problema. Disolver 50,0 mg de la sustancia aexaminar en agua R conteniendo el 0,1 por ciento m/V dedioxano R y diluir hasta 1,0 ml con el mismo disolvente.

Disolución de referencia. Mezclar 0,50 g de butanol R,0,25 g de acetona R y 1,0 g de dioxano R y diluir hasta 100ml con agua R. Diluir 10 ml de esta disolución hasta 100ml con agua R.

La cromatografía se puede llevar a cabo utilizando :

una columna de vidrio de 2 m de longitud y 3 mm dediámetro interno, rellena con tierra de diatomeas paracromatografía de gases R1 impregnada con 10 porciento m/m de polietilenglicol 20.000 R,

nitrógeno para cromatografía R, como gas portador,

un detector de ionización en llama,

manteniendo la temperatura de la columna a 70 °C. Inyec-tar 1 µl de cada disolución.

Agua (2.5.12) No más del 3,0 por ciento, determinada en0,100 g mediante semimicrodeterminación de agua.

Esterilidad (2.6.1). Si se destina a la fabricación de for-mas farmacéuticas parenterales, sin ningún procedimientoadicional de esterilidad, satisface el ensayo de esterilidad.

Pirógenos (2.6.8). Si se destina a la fabricación de formasfarmacéuticas parenterales sin ningún procedimiento adi-cional para la eliminación de pirógenos, satisface el ensayode pirógenos. Inyectar a cada conejo por kilogramo de ma-sa corporal 1 ml de una disolución en agua para inyecta-bles R conteniendo 2,5 mg de la sustancia a examinar pormililitro. Realizar la inyección a razón de 1 ml por 15 s.Utilizar conejos que no hayan sido utilizados en ensayosde pirógenos de derivados de antraciclina.

VALORACION

Examinar la sustancia por cromatografía de líquidos(2.2.29).

Disolución problema. Disolver 25,0 mg de la sustancia aexaminar en la fase móvil y diluir hasta 100,0 ml con lamisma fase móvil.

Disolución de referencia (a). Disolver 25,0 mg de hidro-cloruro de daunorrubicina SQR en la fase móvil y diluirhasta 100 ml con la misma fase móvil.

Disolución de referencia (b). Disolver 10,0 mg de hidro-cloruro de daunorrubicina SQR y 10,0 mg de hidroclorurode daunorubicinol SQR en la fase móvil y diluir hasta 50,0ml con la misma fase móvil. Diluir 10,0 ml de esta disolu-ción hasta 100,0 ml con la fase móvil.


una columna de 0,15 m de longitud y 4,6 mm de diá-metro interno, rellena de gel de sílice octadecilsililadoR (5 µm),

como fase móvil, con un flujo de 0,8 ml por minuto,una mezcla de 5 volúmenes de metanol R1, 45 volúme-nes de acetonitrilo R y 50 volúmenes de una disoluciónconteniendo 2,88 g/l de lauril sulfato de sodio R y 2,30g/l de ácido fosfórico R,

como detector, un espectrofotómetro ajustado a 254 nm.

Inyectar 20 µl de la disolución de referencia (b) seis veces.El ensayo sólo es válido si la resolución entre los picoscorrespondientes a la daunorrubicina y el daunorrubicinoles al menos de 2,0 y ninguno de los picos correspondientesa daunorrubicina difiere en área más del 2,0 por ciento delárea media. Si estos criterios no se cumplen, ajustar lascondiciones de operación. Inyectar 20 µl de la disoluciónproblema y 20 µl de la disolución de referencia (a) y cal-cular el contenido porcentual en C27H30ClNO10.

CONSERVACION

En un envase bien cerrado, protegido de la luz. Si el pro-ducto es estéril, conservar en un envase estéril, bien cerra-do y con cierre inviolable.

ETIQUETADO

La etiqueta indica :

cuando corresponda, que el producto es estéril,

cuando corresponda, que el producto es apirógeno.

1997, 0896

DEFEROXAMINA, MESILATO DEDeferoxamina, mesilato de

Deferoxamini mesilas

C26H52N6O11S Mr 657

Deferoxamina, mesilato de


DEFINICION

El mesilato de deferoxamina contiene no menos del 98,0por ciento y no más del equivalente al 102,0 por cientoexpresado como metanosulfonato de 30-amino-3,14,25-trihidroxi-3,9,14,20,25-pentaazatriacontano-2,10,13,21,24-pentaona, calculado respecto a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo blanco o casi blanco, fácilmente soluble en agua,poco soluble en metanol, muy poco soluble en alcohol yprácticamente insoluble en éter.

IDENTIFICACION

Primera identificación : A, D.

Segunda identificación B, C, D.

A. Examinar por espectrofotometría de absorción en elinfrarrojo (2.2.24), comparando con el espectro delmesilato de deferoxamina SQR. Examinar las sustan-cias preparadas en pastillas. Si los espectros obtenidosmuestran diferencias, disolver la sustancia a examinary la sustancia de referencia por separado en alcohol R,evaporar a sequedad y registrar de nuevo los espectrosusando los residuos de evaporación.

B. Disolver aproximadamente 5 mg de la sustancia aexaminar en 5 ml de agua R. Añadir 2 ml de una di-solución de 5 g/l de fosfato de trisodio dodecahidratoR y 0,5 ml de una disolución de 25 g/l de naftoquino-nasulfonato de sodio R. Se desarrolla un color negroparduzco.

C. La disolución valorada obtenida en la Valoración (di-solución (a)) es roja parduzca. Sobre 10 ml de esta di-solución (a), añadir 3 ml de éter R y agitar. La capaorgánica es incolora. Sobre 10 ml de disolución (a),añadir 3 ml de alcohol bencílico R y agitar. La capaorgánica es roja parduzca.

D. Disolver 0,1 g de la sustancia a examinar en 5 ml deácido clorhídrico diluido R. Añadir 1 ml de disoluciónde cloruro de bario R2. La disolución es límpida.Mezclar en un crisol de porcelana 0,1 g de la sustanciaa examinar con 1 g de carbonato de sodio anhidro R,calentar y calcinar sobre una llama directa. Dejar en-friar. Disolver el residuo en 10 ml de agua R, calen-tando si es necesario y filtrar. El filtrado da positiva lareacción (a) de sulfatos (2.3.1).

ENSAYOS

Disolución S. Disolver 2,5 g de la sustancia a examinar enagua exenta de dióxido de carbono R, preparada a partir deagua destilada R, y diluir hasta 25 ml con el mismo disol-vente.

Aspecto de la disolución. La disolución S es límpida(2.2.1) y no es más intensamente coloreada que la disolu-ción de referencia A5 (Método II, 2.2.2).

pH (2.2.3). El pH de la disolución S, recientemente prepa-rada, está comprendido entre 3,7 y 5,5.

Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografía delíquidos (2.2.29).

Preparar las disoluciones inmediatamente antes de usar-las y protegerlas de la luz.

Disolución problema. Disolver 50,0 mg de la sustancia aexaminar en la fase móvil y diluir hasta 50,0 ml con fasemóvil.

Disolución de referencia (a). Disolver 10,0 mg de mesilatode deferoxamina SQR en fase móvil y diluir con fase móvilhasta 10,0 ml.

Disolución de referencia (b). Diluir 1,0 ml de disoluciónproblema hasta 25,0 ml con fase móvil.


una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitudy 4,6 mm de diámetro interno rellena con gel de síliceoctadecilsililado para cromatografía R (10 µm),

como fase móvil, a una velocidad de flujo de 2 ml porminuto, una disolución preparada como sigue : disolver1,32 g de fosfato de amonio R y 0,37 g de edetato desodio R en 950 ml de agua R, ajustando el pH a 2,8 conácido fosfórico R (aproximadamente de 3 a 4 ml) yañadir 55 ml de tetrahidrofurano R,

como detector un espectrofotómetro ajustado a 220 nm.

Inyectar 20 µl de la disolución de referencia (a). Si se utili-za un registrador, ajustar la sensibilidad del detector demanera que la altura del pico con tiempo de retención re-lativo de aproximadamente 0,8 no sea menor del 15 porciento de la escala total del registrador. El ensayo no esválido a menos que la resolución entre los picos corres-pondientes respectivamente a un tiempo de retención rela-tivo de aproximadamente 0,8 y el pico principal sea, almenos, igual a 1,0.

Inyectar 20 µl de la disolución problema y 20 µl de la d i-solución de referencia (b). Prolongar la cromatografíahasta tres veces el tiempo de retención de la deferoxamina.En el cromatograma obtenido con la disolución problema,el área de cualquier pico distinto del pico principal no esmayor que el área del pico principal del cromatogramaobtenido con la disolución de referencia (b) (4,0 por cien-to). La suma de las áreas de todos los picos no es mayorque 1,75 veces el área del pico principal del cromatogramaobtenido con la disolución de referencia (b) (7,0 por cien-to). Despreciar cualquier pico con un área menor de 0,02veces la del pico principal del cromatograma obtenido conla disolución de referencia (b).

Cloruros (2.4.4). Diluir 2 ml de la disolución S hasta 20ml con agua R. 15 ml de la disolución cumplen el ensayolímite para cloruros (330 ppm).

Sulfatos (2.4.13). Diluir 5 ml de disolución S hasta 20 mlcon agua destilada R. 15 ml de la disolución cumplen elensayo límite para sulfatos (400 ppm).

Metales pesados (2.4.8). 2,0 g de la sustancia a examinarcumplen el ensayo límite C para metales pesados (10ppm). Preparar el patrón usando 2 ml de disolución patrónde plomo (10 ppm Pb) R.

Demeclociclina, hidrocloruro de


Agua (2.5.12). No más del 2,0 por ciento, determinadasobre 1,000 g de la sustancia a examinar por semimicro-determinación de agua.

Cenizas sulfúricas (2.4.14). No más del 0,1 por ciento,determinadas sobre 1,0 g de la sustancia a examinar.

Esterilidad (2.6.1). El mesilato de deferoxamina destinadoa la preparación de formas farmacéuticas de administra-ción parenteral, sin otro procedimiento apropiado de este-rilización, satisface el ensayo de esterilidad.

Endotoxinas bacterianas (2.6.14). El mesilato de defero-xamina destinado a la preparación de formas farmacéuticasde administración parenteral, sin otro procedimiento apro-piado de eliminación de endotoxinas bacterianas, satisfaceel ensayo de endotoxinas bacterianas. No contiene más de0,025 U.I. de endotoxinas por miligramo.

VALORACION

Disolver 0,500 g de la sustancia a examinar en 25 ml deagua R. Añadir 4 ml de ácido sulfúrico 0,05 M. Valorarcon sulfato de amonio y hierro(III) 0,1 M. En los momen-tos finales de la valoración, proceder a una velocidad uni-forme de aproximadamente 0,2 ml por minuto. Determinarel punto final potenciométricamente (2.2.20), utilizando unelectrodo indicador de platino y un electrodo de referenciade calomelanos. Conservar la disolución valorada para elensayo de identificación C.

1 ml de sulfato de amonio y hierro(III) equivale a 65,68mg de C26H52N6O11S.

CONSERVACION

En envase bien cerrado, protegido de la luz, a una tempe-ratura entre 2 °C y 8 °C. Si la sustancia es estéril, conser-var en un envase estéril, hermético y de cierre inviolable.

ETIQUETADO


cuando proceda, que la sustancia es estéril,

cuando proceda, que la sustancia está exenta de endo-toxinas bacterianas.

IMPUREZAS

A. desferrioxiamina A1,

B. otras desferrioxiaminas.

1997, 0176

DEMECLOCICLINA,HIDROCLORURO DE


Demeclocyclini hydrochloridum

C21H22Cl2N2O8 Mr 501,3

DEFINICION

El hidrocloruro de demeclociclina es el hidrocloruro de(4S,4aS,5aS,6S,12aS)-7-cloro-4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,6,10,12,12a-pentahidroxi-1,11-di-oxonaftaceno-2-carboxamida, sustancia elaborada por de-terminadas cepas de Streptomyces aureofaciens u obtenidapor cualquier otro medio. Contiene no menos del 89,5 porciento y no más del equivalente al 100,5 por ciento de hi-drocloruro de demeclociclina, calculado con respecto a lasustancia anhidra.

CARACTERISTICAS

Polvo amarillo, soluble o bastante soluble en agua, pocosoluble en alcohol, muy poco soluble en acetona, prácti-camente insoluble en éter. Se disuelve en disoluciones dehidróxidos y carbonatos alcalinos.

IDENTIFICACION

A. Examinar la sustancia por cromatografía en capa fina(2.2.27), utilizando gel de sílice H R. Ajustar el pH deuna disolución de 100 g/l de edetato de sodio R a 7,0con disolución concentrada de hidróxido de sodio R ypulverizar la disolución uniformemente sobre la placa(10 ml aproximadamente para una placa de 100 mm ×200 mm). Dejar secar la placa en posición horizontaldurante 1 h como mínimo. Antes de su uso, secar laplaca en una estufa a 110 °C durante 1 h.

Disolución problema. Disolver 5 mg de la sustancia aexaminar en metanol R y diluir hasta 10 ml con elmismo disolvente.

Disolución de referencia (a). Disolver 5 mg de hidro-cloruro de demeclociclina SQR en metanol R y diluirhasta 10 ml con el mismo disolvente.

Disolución de referencia (b). Disolver 5 mg de hidro-cloruro de demeclociclina SQR, 5 mg de hidroclorurode oxitetraciclina SQR y 5 mg de hidrocloruro demetaciclina SQR en metanol R y diluir hasta 10 mlcon el mismo disolvente.



Aplicar por separado a la placa 1 µl de cada disolu-ción. Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utili-zando una mezcla de 6 volúmenes de agua R, 35 vo-lúmenes de metanol R y 59 volúmenes de cloruro demetileno R. Secar la placa en corriente de aire y exa-minar con luz ultravioleta a 365 nm. La mancha prin-cipal en el cromatograma obtenido con la disoluciónproblema es similar en posición, color y tamaño a lamancha principal en el cromatograma obtenido con ladisolución de referencia (a). El ensayo no es valido amenos que el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (b) muestre tres manchas clara-mente separadas.

B. A unos 2 mg de la sustancia a examinar añadir 5 ml deácido sulfúrico R. Se desarrolla una coloración viole-ta. Añadir la disolución sobre 2,5 ml de agua R. Lacoloración vira al amarillo.

C. Da la reacción (a) de los cloruros (2.3.1).

ENSAYOS

pH (2.2.3). Disolver 0,1 g de la sustancia a examinar enagua exenta de dióxido de carbono R y diluir hasta 10 mlcon el mismo disolvente. El pH de la disolución está com-prendido entre 2,0 y 3,0.

Rotación óptica específica (2.2.7). Disolver 0,250 g de lasustancia a examen en ácido clorhídrico 0,1 M y diluirhasta 25,0 ml con el mismo ácido. La rotación óptica espe-cífica está comprendida entre -248° y -263°, calculada conrespecto a la sustancia anhidra.

Absorbancia (2.2.25). Disolver 10,0 mg de la sustancia aexaminar en ácido clorhídrico 0,01 M y diluir hasta 100,0ml con el mismo ácido. A 10,0 ml de la disolución, añadir12 ml de disolución diluida de hidróxido de sodio R y di-luir hasta 100,0 ml con agua R. La absorbancia específica,determinada en el máximo de absorción a 385 nm y cal-culada con respecto a la sustancia anhidra, está compren-dida entre 340 y 370,

Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-matografía de líquidos (2.2.29), según las indicacionesdadas en Valoración. Inyectar la disolución problema y ladisolución de referencia (d). En el cromatograma obtenidocon la disolución problema : el área de cualquier pico,aparte del pico principal y cualquier pico debido al disol-vente, no es mayor que el área del pico principal en elcromatograma obtenido con la disolución de referencia (d)(5 por ciento) ; como máximo uno de tales picos tiene unárea mayor de 0,8 veces el área del pico principal en elcromatograma obtenido con la disolución de referencia (d)(4 por ciento) y la suma de las áreas de todos los picos noes mayor de dos veces el área del pico principal en el cro-matograma obtenido con la disolución de referencia (d)(10 por ciento).

Metales pesados (2.4.8). 0,5 g satisfacen el ensayo límiteC para metales pesados (50 ppm). Preparar la referenciautilizando 2,5 ml de disolución patrón de plomo (10 ppmPb) R.

Agua (2.5.12). No más del 2,0 por ciento, determinado en1,000 g mediante semimicrodeterminación de agua.

Cenizas sulfúricas (2.4.14). No más del 0,5 por ciento,determinadas en 1,0 g.

VALORACION


Disolución problema. Disolver 25,0 mg de la sustancia aexaminar en ácido clorhídrico 0,01 M y diluir hasta 25,0ml con el mismo ácido.

Disolución de referencia (a). Disolver 25,0 mg de hidro-cloruro de demeclociclina SQR en ácido clorhídrico 0,01M y diluir hasta 25,0 ml con el mismo ácido.

Disolución de referencia (b). Disolver 5,0 mg de hidroclo-ruro de 4-epidemeclociclina SQR en ácido clorhídrico0,01 M y diluir hasta 25,0 ml con el mismo ácido.

Disolución de referencia (c). Mezclar 1,0 ml de disoluciónde referencia (a) y 5,0 ml de disolución de referencia (b) ydiluir hasta 25,0 ml con ácido clorhídrico 0,01 M.

Disolución de referencia (d). Diluir 5,0 ml de la disoluciónde referencia (a) hasta 100,0 ml con ácido clorhídrico0,01 M.


una columna de 0,25 m de longitud y 4,6 mm de diá-metro interno, rellena de copolímero estireno-divinilbenceno R (8 µm a 10 µm),

como fase móvil, a un flujo de 1 ml por minuto, unamezcla preparada como sigue : pesar 80,0 g de 2-metil-2-propanol R y transferir a un matraz aforado de 1.000ml con ayuda de 200 ml de agua R. Añadir 100 ml dedisolución de 35 g/l de hidrógeno fosfato de potasio R,ajustado a pH 9,0 con ácido fosfórico diluido R, 150 mlde disolución de 10 g/l de hidrógeno sulfato de tetra-butilamonio R ajustada a pH 9,0 con disolución diluidade hidróxido de sodio R y 10 ml de disolución de 40 g/lde edetato de sodio R ajustada a pH 9,0 con disolucióndiluida de hidróxido de sodio R. Diluir hasta 1.000 mlcon agua R,

como detector, un espectrofotómetro ajustado a 254 nm,

un inyector de bucle de 20 µl,

un integrador electrónico,

manteniendo la temperatura de la columna a 60 °C. Inyec-tar la disolución de referencia (c). Ajustar la sensibilidaddel detector para que la altura de los picos corresponda nosea menos de la mitad de la escala completa del registra-dor. La valoración no es válida a menos que la resoluciónentre el primer pico (4-epidemeclociclina) y el segundopico (demeclociclina) sea al menos de 3,0. Si es necesario,ajustar el contenido en 2-metil-2-propanol de la fase móvil.El factor de asimetría del segundo pico es como máximode 1,25. Inyectar seis veces la disolución de referencia (a).La valoración no es válida a menos que la desviación es-tándar relativa del área del pico de la demeclociclina seacomo máximo de 1,0 por ciento. Si es necesario, ajustar losparámetros del integrador. Inyectar alternativamente ladisolución problema y la disolución de referencia (a).

Calcular el contenido en hidrocloruro de demeclociclinacomo porcentaje.

CONSERVACION

En un envase bien cerrado, protegido de la luz.

Desipramina, hidrocloruro de


IMPUREZAS

A. demetiltetraciclina,

B. 4-epidemeclociclina.

1997, 0481

DESIPRAMINA,HIDROCLORURO DE

Desipramina, hidrocloruro de

Desipramini hydrochloridum

C18H23ClN2 Mr 302,8

DEFINICION

El hidrocloruro de desipramina contiene no menos del 99,0por ciento y no más del equivalente al 101,0 por ciento dehidrocloruro de 10,11-dihidro-5-(3-metilaminopropil)-5H-dibenzo[bf]azepina, calculado con respecto a la sustanciadesecada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino blanco o casi blanco, soluble en agua y enalcohol, prácticamente insoluble en éter.

Funde aproximadamente a 214 °C.

IDENTIFICACION

Primera identificación : B, E.

Segunda identificación : A, C, D, E.

A. Disolver 40,0 mg de la sustancia a examinar en ácidoclorhídrico 0,01 M y diluir hasta 100,0 ml con elmismo ácido. Diluir 5,0 ml de la disolución hasta100,0 ml con ácido clorhídrico 0,01 M. Examinadaentre 230 nm y 350 nm (2.2.25), la disolución pre-senta un máximo de absorción a 251 nm y una infle-xión a 270 nm. La absorbancia específica en el máxi-mo está comprendida entre 255 y 285.

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con el hidrocloruro de desipraminaSQR.

C. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayopara sustancias relacionadas. La mancha principal enel cromatograma obtenido con la disolución problema(b) es similar en posición, color y tamaño a la manchaprincipal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (a).

D. Disolver aproximadamente 50 mg de la sustancia aexaminar en 3 ml de agua R y añadir 0,05 ml de di-solución de 25 g/l de quinhidrona R en metanol R. Seproduce un color rosa intenso en unos 15 min.

E. A 0,5 ml de disolución S (ver Ensayos) añadir 1,5 mlde agua R. La disolución da la reacción (a) de cloruros(2.3.1).

ENSAYOS

Disolución S. Disolver 1,25 g de la sustancia a examinaren agua exenta de dióxido de carbono R, calentando a nomás de 30 °C si es necesario, y diluir hasta 25 ml con elmismo disolvente.

Aspecto de la disolución. La disolución S, examinadainmediatamente después de su preparación, no es más in-tensamente coloreada que la disolución de referencia PA6(Método II, 2.2.2).

Acidez o alcalinidad. A 10 ml de la disolución S añadir0,1 ml de disolución de rojo de metilo R y 0,3 ml de hidró-xido de potasio 0,01 M. La disolución es amarilla. No serequiere más de 0,5 ml de ácido clorhídrico 0,01 M parahacer virar el color del indicador a rojo.

Sustancias relacionadas. Realizar el ensayo protegido dela luz diurna. Examinar la sustancia por cromatografía encapa fina (2.2.27), utilizando gel de sílice G R.

Disolución problema (a). Disolver 0,10 g de la sustancia aexaminar en una mezcla de cantidades iguales de cloro-formo R y etanol R y diluir hasta 10 ml con la misma mez-cla de disolventes. Preparar inmediatamente antes de usar.

Disolución problema (b). Diluir 1 ml de la disolución pro-blema (a) hasta 10 ml con una mezcla de volúmenes igua-les de cloroformo R y etanol R.

Disolución de referencia (a). Disolver 25 mg de hidroclo-ruro de desipramina SQR en una mezcla de cantidadesiguales de cloroformo R y etanol R y diluir hasta 25 ml con

Deslanósido


la misma mezcla de disolventes. Preparar inmediatamenteantes de usar.

Disolución de referencia (b). Diluir 1 ml de la disoluciónde referencia (a) hasta 50 ml con una mezcla de volúmenesiguales de cloroformo R y etanol R.

Aplicar por separado a la placa 5 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 7 cm utilizando unamezcla de 1 volumen de agua R, 10 volúmenes de ácidoacético anhidro R y 10 volúmenes de tolueno R. Secar laplaca en corriente de aire durante 10 min, pulverizar conuna disolución de 5 g/l de dicromato de potasio R en unamezcla de 4 volúmenes de agua R y 1 volumen de ácidosulfúrico R y examinar inmediatamente. Cualquier man-cha, aparte de la mancha principal, que aparezca en elcromatograma obtenido con la disolución problema (a) noes más intensa que la mancha en el cromatograma obtenidocon la disolución de referencia (b) (0,2 por ciento).

Metales pesados (2.4.8). 2,0 g satisfacen el ensayo límiteC para metales pesados (20 ppm). Preparar la disoluciónpatrón utilizando 4 ml de una disolución patrón de plomo(10 ppm Pb) R.

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 0,5 porciento, determinada en 1,000 g mediante desecación enuna estufa de 100 °C a 105 °C.


VALORACION

Disolver 0,250 g de la sustancia a examinar en una mezclade 5 ml de ácido clorhídrico 0,01 M y 50 ml de alcohol R.Realizar la valoración potenciométrica (2.2.20), utilizandohidróxido de sodio 0,1 M. Medir el volumen añadido entrelos dos puntos de inflexión.

1 ml de hidróxido de sodio 0,1 M equivale a 30,28 mg deC18H23ClN2.

CONSERVACION

En un envase cerrado, protegido de la luz.

1997, 0482

DESLANOSIDODeslanósido

Deslanosidum

C47H74O19 Mr 943

DEFINICION

El deslanósido contiene no menos del 95,0 por ciento y nomás del equivalente al 105,0 por ciento de 3β-[(O-β-D-glu-copiranosil-(1→4)-O-2,6-didesoxi-β-D-ribo-hexopiranosil- (1→4)-O-2,6-didesoxi-β-D-ribo-hexo-piranosil-(1→4)-2,6- didesoxi-β-D-ribo-hexopiranosil)-oxi]-12β,14-dihidroxi-5β, 14β-card-20(22)-enolida, cal-culado con respecto a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino o finamente cristalino, blanco, higroscópi-co, prácticamente insoluble en agua y en éter y muy pocosoluble en alcohol. En atmósfera de baja humedad relativa,el deslanósido pierde agua.

IDENTIFICACION

Primera identificación : A.

Segunda identificación : B, C, D.

A. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con el deslanósido SQR. En la com-paración de los espectros se observará en particular laausencia de un máximo de absorción aproximada-mente a 1.260 cm-1 y la intensidad del máximo de ab-sorción aproximadamente a 1.740 cm-1. Examinar las

Desmopresina


sustancias en forma de pastillas, preparados de la si-guiente manera : disolver por separado 1 mg de la sus-tancia a examinar o 1 mg de sustancia de referencia en0,3 ml de metanol R y triturar con aproximadamente0,4 g de bromuro de potasio R finamente pulverizadoy desecado, hasta la obtención de una mezcla homo-génea y completamente desecada.

B. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayopara sustancias relacionadas. La mancha principal enel cromatograma obtenido con la disolución problema(b) es similar en posición, color y tamaño, a la manchaprincipal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (a).

C. Suspender aproximadamente 0,5 mg de la sustancia aexaminar en 0,2 ml de alcohol (60 por ciento V/V) R.Añadir 0,1 ml de disolución de ácido dinitrobenzoicoR y 0,1 ml de disolución diluida de hidróxido de sodioR. Se desarrolla un color violeta.

D. Disolver aproximadamente 5 mg de la sustancia aexaminar en 5 ml de ácido acético glacial R. Añadir0,05 ml de disolución de cloruro hierro(III) R1 y, conprecaución, 2 ml de ácido sulfúrico R, evitando lamezcla de los dos líquidos. En la interfase aparece unanillo pardo, pero no rojizo, que, en reposo, da paso ala difusión, muy lenta, de una coloración amari-llo-verdosa y después, verde-azulada, hacia la capasuperior.

ENSAYOS

Disolución S. Disolver 0,20 g de la sustancia a examinaren una mezcla de volúmenes iguales de cloroformo R ymetanol R y diluir hasta 10 ml con la misma mezcla dedisolventes.

Aspecto de la disolución. La disolución S es límpida(2.2.1) e incolora (Método II, 2.2.2).

Rotación óptica específica (2.2.7). Disolver 0,200 g de lasustancia a examinar en piridina anhidra R y diluir hasta10,0 ml con el mismo disolvente. La rotación óptica espe-cífica está comprendida entre +6,5° y +8,5°, calculada conrespecto a la sustancia desecada.

Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-matografía en capa fina (2.2.27), utilizando gel de sílice GR.

Disolución problema (a). Utilizar la disolución S.

Disolución problema (b). Diluir 1 ml de disolución pro-blema (a) hasta 10 ml con una mezcla de volúmenes igua-les de cloroformo R y metanol R.

Disolución de referencia (a). Disolver 20 mg de deslanó-sido SQR en una mezcla de volúmenes iguales de cloro-formo R y metanol R y diluir hasta 10 ml con la mismamezcla de disolventes.

Disolución de referencia (b). Diluir 2,5 ml de la disoluciónde referencia (a) hasta 10 ml con una mezcla de volúmenesiguales de cloroformo R y metanol R.

Disolución de referencia (c). Diluir 1 ml de la disoluciónde referencia (a) hasta 10 ml con una mezcla de volúmenesiguales de cloroformo R y metanol R.

Aplicar por separado a la placa 5 µl de cada disolución, enbandas de 10 mm. Desarrollar inmediatamente hasta unadistancia de 15 cm utilizando una mezcla de 3 volúmenesde agua R, 36 volúmenes de metanol R y 130 volúmenesde cloruro de metileno R. Secar la placa en corriente deaire caliente, pulverizar con una mezcla de 5 volúmenes deácido sulfúrico R y 95 volúmenes de alcohol R y calentar a140 °C durante 15 min. Examinar con luz diurna. En elcromatograma obtenido con la disolución problema (a) :cualquier banda, aparte de la banda principal, no es másintensa que la banda en el cromatograma obtenido con ladisolución de referencia (b) (2,5 por ciento) y sólo dos deaquellas son más intensas que la banda en el cromatogramaobtenido con la disolución de referencia (c) (1,0 por cien-to).

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 5,0 porciento, determinada en 0,500 g mediante desecación a va-cío de 100 °C a 105 °C.

Cenizas sulfúricas (2.4.14). No más del 0,1 por ciento,determinadas a partir del residuo obtenido en el ensayo porpérdida por desecación.

VALORACION

Disolver 50,0 mg de la sustancia a examinar en alcohol Ry diluir hasta 50,0 ml con el mismo disolvente. Diluir 5,0ml de esta disolución hasta 100,0 ml con alcohol R. Prepa-rar una disolución de referencia de la misma forma, utili-zando 50,0 mg de deslanósido SQR no desecado. A 5,0 mlde cada disolución añadir 3,0 ml de disolución alcalina depicrato de sodio R y dejar en reposo durante 40 min enausencia de luz directa, en baño de agua a 20 ± 1 °C. Me-dir la absorbancia (2.2.25) de ambas disoluciones a 484nm, utilizando como líquido de compensación una mezclade 3,0 ml de disolución alcalina de picrato de sodio R y de5,0 ml de alcohol R, preparada simultáneamente.

Calcular el contenido de C47H74O19 a partir de las absor-bancias medidas y las concentraciones de las disoluciones.

CONSERVACION

En un envase hermético, de vidrio, protegido de la luz y auna temperatura inferior a 10 °C.

1997, 0712

DESMOPRESINADesmopresina

Desmopressinum

C46H64N14O12S2 Mr 1.069

Desmopresina


DEFINICION

La desmopresina es el acetato de un nonapéptido cíclicosintético con acción antidiurética. Contiene no menos del95,0 por ciento de C46H64N14O12S2, calculado respecto a laforma anhidra y libre de ácido acético. Contiene agua yácido acético.

CARACTERISTICAS

Polvo ligero, blanco, soluble en agua, en alcohol y en áci-do acético glacial.

IDENTIFICACION

Examinar los cromatogramas obtenidos en la valoración.El pico principal en el cromatograma obtenido con la di-solución problema es similar, en cuanto a tiempo de reten-ción y tamaño, al pico principal en el cromatograma obte-nido con la disolución de referencia.

ENSAYOS

Rotación óptica específica (2.2.7). Disolver 10 mg de lasustancia a examinar en una disolución de ácido acéticoglacial R al 1 por ciento V/V y diluir hasta 5,0 ml con elmismo ácido. La rotación óptica específica está compren-dida entre -72° y -82°, calculada con respecto a la sustan-cia anhidra y exenta de ácido acético.

Absorbancia (2.2.25). Disolver 1,0 mg de la sustancia aexaminar en metanol R y diluir hasta 5,0 ml con el mismodisolvente. Examinada entre 260 nm y 320 nm, la disolu-ción presenta un máximo de absorbancia a 278 nm. La ab-sorbancia en el máximo está comprendida entre 0,30 y0,35, calculada con respecto a la sustancia anhidra y exentade ácido acético.

Aminoácidos. Examinar el análisis de aminoácidos, utili-zando como patrón interno DL-norleucina R. Calibrar elaparato con una mezcla, en cantidades equimoleculares, deamoníaco, glicina y de la forma L de los siguientes ami-noácidos :

lisina treonina alanina leucina

histidina serina valina tirosina

arginina ácidoglutámico

metionina fenilalanina

ácidoaspártico

prolina isoleucina

junto con la mitad de la cantidad equimolecular deL-cistina.

Disolución de patrón interno. Disolver 30 mg deDL-norleucina R en una mezcla de ácido clorhídrico R yagua R en iguales proporciones volumétricas y diluir hasta100,0 ml con la misma mezcla de disolventes.

Disolución problema. Introducir 1,0 mg de la sustancia aexaminar en un tubo de vidrio perfectamente limpio de 100mm de longitud y 6 mm de diámetro interno. Añadir un

volumen exactamente medido de disolución de patrón in-terno conteniendo una cantidad de DL-norleucina R corres-pondiente a la mitad de los moles de desmopresina su-puestos. Sumergir el tubo en una mezcla frigorífica a-5 °C, hacer el vacío hasta obtener una presión por debajode 133 Pa y precintar. Calentar de 110 °C a 115 °C durante16 h. Enfriar el tubo, abrir y transferir el contenido a unfrasco de 10 ml con cinco cantidades, cada una de 0,2 ml,de agua R y evaporar a sequedad sobre hidróxido de pota-sio R a baja presión. Disolver el residuo en agua R y eva-porar a sequedad sobre hidróxido de potasio R a baja pre-sión ; repetir estas operaciones una vez más. Disolver elresiduo en una disolución tampón adecuada (pH 2,2) ydiluir hasta un volumen adecuado con la misma disolucióntampón.

Aplicar en el analizador de aminoácidos un volumen apro-piado, exactamente medido, de la disolución problema, demodo que el pico del aminoácido presente en mayor canti-dad, ocupe la mayor parte de la escala del registrador.

Expresar el contenido de cada aminoácido en moles. Cal-cular la proporción relativa de cada aminoácido tomandoun sexto de la suma de los moles de ácido aspártico, ácidoglutámico, prolina, glicina, arginina y fenilalanina comoigual a 1. Los valores se encuentran entre los siguienteslímites : ácido aspártico de 0,95 a 1,05 ; ácido glutámicode 0,95 a 1,05 ; prolina de 0,95 a 1,05 ; glicina de 0,95 a1,05 ; arginina de 0,95 a 1,05 ; fenilalanina de 0,95 a 1,05 ;tirosina de 0,7 a 1,05 ; la semi-cistina de 0,65 a 1,05. Estánausentes la lisina, la isoleucina y la leucina ; la presenciade otros aminoácidos es eventual y sólo como indicios.

La determinación no es válida a menos que el número demoles de norleucina recuperados, corregidos para el volu-men utilizado de la disolución problema, no difiera en másdel 5 por ciento de la cantidad añadida a la sustancia aexaminar antes de la hidrólisis.

Péptidos relacionados. Examinar la sustancia por croma-tografía de líquidos (2.2.29), utilizando el procedimientodescrito en la valoración.

Disolución problema. Disolver 1 mg de la sustancia aexaminar en 1,0 ml de agua R.

Registrar el cromatograma durante el tiempo suficientepara eluir todos los componentes posibles. Calcular elcontenido en péptidos relacionados por el procedimientode normalización. El contenido individual de cada péptidorelacionado no es mayor del 1 por ciento y la suma no esmayor del 3 por ciento.

Acido acético. No más del 8,0 por ciento m/m, determina-do por cromatografía de gases (2.2.28), utilizando aceto-nitrilo R como patrón interno.

Disolución de patrón interno. Diluir 80 mg de acetonitriloR hasta 100,0 ml con ácido clorhídrico 0,2 M.

Disolución problema (a). Disolver 20,0 mg de la sustanciaa examinar en 400 µl de ácido clorhídrico 0,2 M y mezclarpor agitación enérgica.

Disolución problema (b). Disolver 20,0 mg de la sustanciaa examinar en 400 µl de disolución de patrón interno yagitar enérgicamente.

Disolución de referencia. Diluir 0,100 g de ácido acéticoglacial R hasta 100,0 ml con la disolución de patrón inter-no.

Desoxicortona, acetato de



— una columna de vidrio de 3 m de longitud y 2 mm dediámetro interno relleno con copolímero etilvinilbence-no-divinilbenceno R (125 µm a 180 µm),

— nitrógeno para cromatografía R como gas portador,

— un detector de ionización en llama,

manteniendo la temperatura de la columna a 180 °C, la deldetector a 250 °C y la del inyector a 200 °C. Inyectar, porseparado, entre 0,5 µl y 1,0 µl de la disolución problema(a), de la disolución problema (b) y de la disolución dereferencia.

Agua. No más del 6,0 por ciento m/m, determinada porcromatografía de gases (2.2.28), utilizando metanol anhi-dro R como patrón interno.

Utilizar material de vidrio seco (que puede haber sidotratado con silicona).

Disolución de patrón interno. Diluir 15 µl de metanolanhidro R hasta 100 ml con 2-propanol R1.

Disolución problema (a). Disolver 4 mg de la sustancia aexaminar en 0,5 ml de 2-propanol R1.

Disolución problema (b). Disolver 4 mg de la sustancia aexaminar en 0,5 ml de la disolución de patrón interno.

Disolución de referencia. Añadir 10 µl de agua R a 50 mlde la disolución de patrón interno


— una columna de acero inoxidable de 1 m de longitud y2 mm de diámetro interno, relleno con copolímero deestireno-divinilbenceno R (180 µm a 250 µm),

— helio para cromatografía R como gas portador,

— un detector de conductividad térmica,

manteniendo la temperatura de la columna a 120 °C y ladel detector a 150 °C. Inyectar los volúmenes elegidos dela disolución problema (a), de la disolución problema (b) yde la disolución de referencia. Calcular el contenido enagua suponiendo que su densidad (2.2.5) a 20 °C es de0,9972 g por mililitro y teniendo en cuenta el agua pre-sente eventualmente en la disolución del patrón interno.

VALORACION

Examinar la sustancia por cromatografía de líquidos(2.2.29). Utilizar disolventes desgasificados.

Disolución problema. Disolver 1,0 mg de la sustancia aexaminar en 10,0 ml de agua R.

Disolución de referencia. Disolver 1,0 mg de desmopresi-na SQR en 10,0 ml de agua R.


— una columna de acero inoxidable de 0,10 m de longitudy 4,6 mm de diámetro interno, rellena con gel de síliceoctadecilsililado para cromatografía R (10 µm),

— como fase móvil, a un de flujo de 2,0 ml por minuto,una mezcla de acetonitrilo R y una disolución tampón

fosfato 0,067 M a pH 7,0 R. Ajustar las proporciones dela mezcla para que el tiempo de retención de la desmo-presina sea aproximadamente 5 min (puede ser adecua-da una mezcla de 20 volúmenes de acetonitrilo R y 80volúmenes de disolución tampón fosfato 0,067 M a pH7,0 R),

— como detector, un espectrofotómetro, ajustado a 220 nm.

Calcular el contenido de C46H64N14O12S2 a partir de lasalturas o de las áreas de los picos obtenidos en los croma-togramas de la disolución problema y la disolución de refe-rencia, respectivamente, y el contenido declarado enC46H64 N14O12S2 de la desmopresina SQR.

CONSERVACION

En un envase bien cerrado, protegido de la luz, a tempera-tura no superior a 25 °C.

ETIQUETADO


— la cantidad de péptido por envase,

— las condiciones de conservación.

1997, 0322

DESOXICORTONA, ACETATO DEDesoxicortona, acetato de

Desoxycortoni acetas

C23H32O4 Mr 372,5

DEFINICION

El acetato de desoxicortona contiene no menos del 97,0por ciento y no más del equivalente al 103,0 por ciento del21-acetato de 21-hidroxipregn-4-en-3,20-diona, calculadocon respecto a la sustancia desecada.

Desoxicortona, acetato de


CARACTERISTICAS

Polvo cristalino blanco o casi blanco, o cristales incoloros,prácticamente insoluble en agua, fácilmente soluble encloruro de metileno, soluble en acetona, bastante solubleen alcohol, poco soluble en propilenglicol y en aceites gra-sos.

IDENTIFICACION

Primera identificación : B, C.


A. Punto de fusión (2.2.14) : de 157 °C a 161 °C.

B. Examinar por espectrofotometría de absorción en elinfrarrojo (2.2.24), comparando con el espectro delacetato de desoxicortona SQR.

C. Examinar por cromatografía en capa fina (2.2.27),utilizando como sustancia de recubrimiento un gel desílice apropiado con indicador fluorescente que tengasu intensidad óptima a 254 nm.

Disolución problema. Disolver 10 mg de la sustanciaa examinar en una mezcla formada por 1 volumen demetanol R y 9 volúmenes de cloruro de metileno R ydiluir hasta 10 ml con la misma mezcla de disolventes.

Disolución de referencia (a). Disolver 20 mg delacetato desoxicortona SQR en una mezcla formadapor 1 volumen de metanol R y 9 volúmenes de clorurode metileno R y diluir hasta 20 ml con la misma mez-cla de disolventes.

Disolución de referencia (b). Disolver 10 mg de ace-tato de cortisona R en la disolución de referencia (a) ydiluir hasta 10 ml con la disolución de referencia (a).

Aplicar por separado a la placa 5 µl de cada disolu-ción. Preparar la fase móvil por adición a una mezclade 1,2 volúmenes de agua R y 8 volúmenes de meta-nol R a una mezcla formada por 15 volúmenes de éterR y 77 volúmenes de cloruro de metileno R. Desarro-llar hasta una distancia de 15 cm. Dejar secar la placaal aire y examinar bajo la luz ultravioleta de 254 nm.La mancha principal del cromatograma obtenido conla disolución problema es similar en posición y tama-ño a la mancha principal del cromatograma obtenidocon la disolución de referencia (a). Pulverizar la placacon disolución alcohólica de ácido sulfúrico R. Ca-lentar a 120 °C durante 10 min o hasta que aparezcanlas manchas. Dejar enfriar. Examinar la placa a la luzdiurna y bajo la luz ultravioleta a 365 nm. La manchaprincipal del cromatograma obtenido con la disoluciónproblema es similar en posición, color con luz diurna,fluorescencia con luz ultravioleta a 365 nm y tamaño ala mancha principal del cromatograma obtenido con ladisolución de referencia (a). El ensayo no es válido amenos que el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (b) muestre dos manchas clara-mente separadas.

D. Añadir unos 2 mg de la sustancia a examinar a 2 ml deácido sulfúrico R y agitar hasta que se disuelvan. Sedesarrolla un color amarillo antes de 5 min. Añadir ladisolución sobre 2 ml de agua R y agitar. La disolu-ción resultante es dicroica, mostrando un color azulintenso por transparencia y una fluorescencia roja,

que es particularmente intensa con luz ultravioleta de365 nm.

E. Unos 10 mg de la sustancia a examinar dan la reac-ción del acetilo (2.3.1).

ENSAYOS

Rotación óptica específica (2.2.7). Disolver 0,250 g de lasustancia a examinar en dioxano R y diluir hasta 25,0 mlcon el mismo disolvente. La rotación óptica específica estácomprendida entre +171° y +179°, calculada con respectoa la sustancia desecada.


Disolución problema. Disolver 25,0 mg de la sustancia aexaminar en la fase móvil y diluir hasta 10,0 ml con la fasemóvil.

Disolución de referencia (a). Disolver 2 mg del acetato dedesoxicortona SQR y 2 mg del 17-valerato de betametaso-na SQR en la fase móvil y diluir hasta 200,0 ml con dichafase móvil.

Disolución de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la disoluciónproblema hasta 200,0 ml con la fase móvil.


— una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitudy 4,6 mm de diámetro interno, rellena con gel de síliceoctadecilsililado para cromatografía R (5 µm),

— como fase móvil, a un flujo de 1 ml por minuto, unamezcla preparada como sigue : en un matraz aforado de1.000 ml, mezclar 350 ml de agua R de con 600 ml deacetonitrilo R y dejar que se equilibre ; enrasar hasta unvolumen de 1.000 ml con agua R y mezclar de nuevo,

— como detector, un espectrofotómetro ajustado a 254 nm.

Estabilizar la columna con la fase móvil a un flujo de 1 mlpor minuto durante 30 min.

Ajustar la sensibilidad del equipo de tal manera que la al-tura del pico principal en el cromatograma obtenido in-yectando 20 µl de la disolución de referencia (b) sea almenos del 50 por ciento de la escala completa del registro.

Inyectar 20 µl de la disolución de referencia (a). Cuandolos cromatogramas se registran en las condiciones descri-tas, los tiempos de retención son : 17-valerato de betame-tasona, aproximadamente 7,5 min y acetato de desoxicor-tona, aproximadamente 9,5 min. El ensayo sólo es válidosi la resolución entre los picos del 17-valerato de betame-taona y el acetato de desoxicortona es al menos 4,5 ; si esnecesario ajustar la concentración de acetonitrilo en la fasemóvil.

Inyectar por separado 20 µl de la disolución problema y 20µl de la disolución de referencia (b). Prolongar la cromato-grafía hasta tres veces el tiempo de retención del pico prin-cipal. En el cromatograma obtenido con la disolución pro-blema la suma de las áreas de todos los picos, exceptuandola del pico principal, no es superior al área del pico princi-pal en el cromatograma obtenido con la disolución de refe-rencia (b) (0,5 por ciento). Ignorar cualquier pico con unárea menor de 0,1 veces el área del pico principal en elcromatograma obtenido con la disolución de referencia (b).

Dexametasona


Pérdida por desecación (2.2.32). No es superior al 0,5por ciento, determinada en 0,500 g de sustancia mediantedesecación en estufa entre 100 °C y 105 °C.

VALORACION

Disolver 0,100 g de la sustancia a examinar en alcohol R ydiluir a 100,0 ml con el mismo disolvente. Diluir 2,0 mlhasta 100,0 ml con alcohol R. Medir la absorbancia (2.2.25)en el máximo de 240 nm.

Calcular el contenido de C23H32O4 tomando 450 como va-lor de la absorbancia específica.

CONSERVACION

En envase bien cerrado, protegido de la luz.

1997, 0388

DEXAMETASONADexametasona

Dexamethasonum

C22H29FO5 Mr 392,5

DEFINICION

La dexametasona contiene no menos del 97,0 por ciento yno más del equivalente al 103,0 por ciento del 9-fluoro-11β,17,21-trihidroxi-16α-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona, calculado con referencia a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino, blanco o casi blanco, prácticamente inso-luble en agua, bastante soluble en etanol, muy poco solubleen cloruro de metileno.

Funde a 255 °C aproximadamente, con descomposición.

IDENTIFICACION



A. Disolver 10,0 mg de la sustancia a examinar en etanolR y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. In-troducir 2,0 ml de esta disolución en un tubo de ensa-yo con tapón esmerilado, añadir 10,0 ml de una diso-lución de fenilhidrazina y ácido sulfúrico R, mezclar ycalentar en un baño de agua a 60 °C durante 20 min.Enfriar inmediatamente. La absorbancia (2.2.25) de ladisolución en el máximo a 419 nm no es menor de 0,4.

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con la dexametasona SQR.

C. Examinar por cromatografía en capa fina (2.2.27), uti-lizando un gel de sílice adecuado con un indica-dor fluorescente que tenga una intensidad óptima a254 nm.

Disolución problema. Disolver 10 mg de la sustanciaa examinar en una mezcla de 1 volumen de metanol Ry 9 volúmenes de cloruro de metileno R y diluir hasta10 ml con la misma mezcla de disolventes.

Disolución de referencia (a). Diluir 20 mg de dexa-metasona SQR en una mezcla de 1 volumen de meta-nol R y 9 volúmenes de cloruro de metileno R y diluirhasta 20 ml con la misma mezcla de disolventes.

Disolución de referencia (b). Disolver 10 mg de be-tametasona SQR en la disolución de referencia (a) ydiluir hasta 10 ml con la misma disolución.

Aplicar por separado en la placa 5 µl de cada disolu-ción. Desarrollar hasta una distancia de 15 cm, utili-zando una mezcla de 5 volúmenes de butanol R satura-do con agua R y 10 volúmenes de tolueno R y 85 vo-lúmenes de éter R. Dejar secar la placa al aire yexaminar con luz ultravioleta a 254 nm. La manchaprincipal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción problema es similar, en posición y tamaño, a lamancha principal en el cromatograma obtenido con ladisolución de referencia (a). Pulverizar con una disolu-ción alcohólica de ácido sulfúrico R. Calentar a 120 °Cdurante 10 min o hasta que las manchas aparezcan.Dejar enfriar. Examinar a la luz diurna y bajo luz ul-travioleta a 365 nm. La mancha principal del cromato-grama obtenido con la disolución problema es similaren posición, color a la luz diurna, fluorescencia bajoluz ultravioleta a 365 nm y tamaño a la mancha princi-pal del cromatograma obtenido con la disolución de re-ferencia (a). El ensayo no es válido a menos que elcromatograma obtenido con la disolución de referencia(b) muestre dos manchas claramente separadas.

D. Mezclar unos 5 mg de la sustancia a examinar con 45mg de óxido de magnesio pesado R y calcinar en uncrisol hasta que se obtenga un residuo blanco (nor-malmente menos de 5 min). Dejar enfriar, añadir 1 mlde agua R, 0,05 ml de disolución de fenolftaleína R1 y1 ml aproximadamente de ácido clorhídrico diluido Rpara volver la disolución incolora. Filtrar. A una mez-cla recientemente preparada de 0,1 ml de disoluciónde alizarina S R y 0,1 ml de disolución de nitrato decirconilo R, añadir 1,0 ml del filtrado. Mezclar, dejaren reposo durante 5 min y comparar el color de la di-solución con el del blanco preparado de la misma ma-

Dexametasona, acetato de


nera. La disolución problema es amarilla y el blancoes rojo.

E. Añadir 2 mg aproximadamente de la sustancia a exa-minar a 2 ml de ácido sulfúrico R y agitar hasta disol-verla. En los siguientes 5 minutos se desarrolla uncolor pardo rojizo débil. Añadir la disolución a 10 mlde agua R y mezclar. El color desaparece.

ENSAYOS

Rotación óptica específica (2.2.7). Disolver 0,250 g de lasustancia a examinar en dioxano R y diluir hasta 25,0 mlcon el mismo disolvente. La rotación óptica específica estácomprendida entre +75° y +80°, calculada con respecto ala sustancia desecada.



Disolución de referencia (a). Disolver 2 mg de dexameta-sona SQR y 2 mg de betametasona SQR en la fase móvil ydiluir hasta 50,0 ml con la fase móvil.



una columna de acero inoxidable de 0,25 m de largo y4,6 mm de diámetro interno, rellena de gel de sílice pa-ra cromatografía R (5 µm)

como fase móvil a un flujo de 1 ml por minuto, unamezcla preparada como sigue : en un matraz aforado de1.000 ml, mezclar 50 ml de metanol R con 3,5 ml deagua R ; añadir 700 ml de cloroformo estabilizado conamileno R, mezclar cuidadosamente y dejar equilibrar,completar con cloroformo estabilizado con amileno R ymezclar de nuevo.


Equilibrar la columna con la fase móvil a un flujo de 1 mlpor minuto durante 45 min, aproximadamente.

Ajustar la sensibilidad del sistema para que la altura delpico principal en el cromatograma obtenido con 20 µl de ladisolución de referencia (b) no sea menos del 50 por cientode la escala completa del registrador.

Inyectar 20 µl de la disolución de referencia (a). Cuandolos cromatogramas se registran en las condiciones indica-das, los tiempos de retención son : dexametasona, aproxi-madamente 13 min y betametasona, aproximadamente14,5 min. El ensayo sólo es válido si la resolución entre lospicos correspondientes a la dexametasona y a la betameta-sona es al menos 2,5. Si es necesario, ajustar ligeramentelas concentraciones de metanol y agua en la fase móvil,manteniendo la relación entre el metanol y el agua y man-teniendo la homogeneidad de la fase móvil.

Inyectar por separado 20 µl de la disolución problema y 20µl de la disolución de referencia (b). Continuar la croma-tografía durante dos veces el tiempo de retención del picoprincipal. En el cromatograma obtenido con la disoluciónproblema : el área de cualquier pico, aparte del pico prin-

cipal, no es mayor que 0,5 veces el área del pico principalen el cromatograma obtenido con la disolución de referen-cia (b) (0,5 por ciento), no más de un pico tiene un áreamayor que 0,25 veces el área del pico principal en el cro-matograma obtenido con la disolución de referencia (b)(0,25 por ciento) ; la suma de las áreas de todos picos, noes mayor que el área del pico principal en el cromatogramaobtenido con la disolución de referencia (b) (1,0 por cien-to). Ignorar cualquier pico con un área menor de 0,05 ve-ces el área del pico principal en el cromatograma obtenidocon la disolución de referencia (b).

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 0,5 porciento, determinada en 0,500 g mediante desecación enuna estufa de 100 °C a 105 °C durante 3 h.

VALORACION

Disolver 0,100 g de la sustancia a examinar en alcohol R ydiluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. Diluir 1,0ml de esta disolución hasta 100,0 ml con alcohol R. Medirla absorbancia (2.2.25) en el máximo a 238,5 nm.

Calcular el contenido de C22H29FO5 tomando como absor-bancia específica 394.

CONSERVACION


IMPUREZAS

A. betametasona.

1997, 0548

DEXAMETASONA, ACETATO DEDexametasona, acetato de

Dexamethasoni acetas

C24H3lFO6 Mr 434,5

Dexametasona, acetato de


DEFINICION

El acetato de dexametasona contiene no menos del 97,0por ciento y no más del equivalente al 103,0 por ciento del21-acetato de 9-fluoro-11β,17,21-trihidroxi-16α-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona, calculado con respectoa la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino, blanco o casi blanco, prácticamente inso-luble en agua, fácilmente soluble en acetona y en alcohol,poco soluble en cloruro de metileno.

Presenta polimorfismo.

IDENTIFICACION


Segunda identificación : A, C, D, E, F.

A. Disolver 10,0 mg de la sustancia a examinar en etanolR y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. In-troducir 2,0 ml de esta disolución en un tubo de ensa-yo con tapón esmerilado, añadir 10,0 ml de una diso-lución de fenilhidrazina y ácido sulfúrico R, mezclar ycalentar en un baño de agua a 60 °C durante 20 min.Enfriar inmediatamente. La absorbancia (2.2.25) de ladisolución en el máximo a 419 nm no es menor de0,35.

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con acetato de dexametasona SQR.Si los espectros obtenidos en estado sólido con lasustancia a examinar y la sustancia de referencia pre-sentan diferencias, obtener nuevos espectros utilizan-do disoluciones saturadas (sobre 30 g/l) de la sustan-cia a examinar y de la sustancia de referencia en clo-roformo R, en una celda de 0,2 mm.

C. Examinar por cromatografía en capa fina (2.2.27),utilizando un gel de sílice apropiado con un marca-dor fluorescente que tenga una intensidad óptima a254 nm.

Disolución problema. Disolver 10 mg de la sustanciaa examinar en una mezcla de 1 volumen de metanol Ry 9 volúmenes de cloruro de metileno R y diluir hasta10 ml con la misma mezcla de disolventes.

Disolución de referencia (a). Diluir 20 mg de acetatode dexametasona SQR en una mezcla de un volumende metanol R y 9 volúmenes de cloruro de metileno Ry diluir hasta 20 ml con la misma mezcla de disol-ventes.

Disolución de referencia (b). Disolver 10 mg de ace-tato de cortisona R en la disolución de referencia (a) ydiluir hasta 10 ml con la misma disolución.

Aplicar por separado en la placa 5 µl de cada disolu-ción. Preparar la fase móvil añadiendo una mezcla de1,2 volúmenes de agua R y 8 volúmenes de metanol Ra una mezcla de 15 volúmenes de éter R y 77 volúme-nes de cloruro de metileno R. Desarrollar hasta unadistancia de 15 cm. Dejar secar la placa al aire y exa-

minar bajo luz ultravioleta a 254 nm. La mancha prin-cipal en el cromatograma obtenido con la disoluciónproblema es similar, en posición y tamaño, a la manchaprincipal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (a). Pulverizar con una disoluciónalcohólica de ácido sulfúrico R. Calentar a 120 °C du-rante 10 min o hasta que las manchas aparezcan. Dejarenfriar. Examinar a la luz diurna y bajo luz ultravioletaa 365 nm. La mancha principal del cromatograma ob-tenido con la disolución problema es similar en posi-ción, color a la luz diurna, fluorescencia a la luz ultra-violeta a 365 nm y tamaño a la mancha principal delcromatograma obtenido con la disolución de referencia(a). El ensayo no es válido a menos que el cromato-grama obtenido con la disolución de referencia (b)muestre dos manchas claramente separadas.

D. Añadir 2 mg de la sustancia a examinar a 2 ml de áci-do sulfúrico R y agitar hasta disolverla. En los si-guientes 5 minutos se desarrolla un color pardo rojizodébil. Añadir a la disolución 10 ml de agua R y mez-clar. El color desaparece y queda una disolución lím-pida.

E. Mezclar unos 5 mg de la sustancia a examinar con 45mg de óxido de magnesio pesado R y calcinar en uncrisol hasta que se obtenga un residuo blanco (normal-mente menos de 5 min). Dejar enfriar, añadir 1 ml deagua R, 0,05 ml de disolución de fenolftaleína R1 y 1ml aproximadamente de ácido clorhídrico diluido Rpara volver la disolución incolora. Filtrar. A una mez-cla recientemente preparada de 0,1 ml de disoluciónde alizarina S R y 0,1 ml de disolución de nitrato decirconilo R, añadir 1,0 ml del filtrado. Mezclar, dejaren reposo durante 5 min y comparar el color de la di-solución con el del blanco preparado de la misma ma-nera. La disolución problema es amarilla y el blancoes rojo.

F. 10 mg aproximadamente dan la reacción del grupoacetilo (2.3.1).

ENSAYOS

Rotación óptica específica (2.2.7). Disolver 0,250 g de lasustancia a examinar en dioxano R y diluir hasta 25,0 mlcon el mismo disolvente. La rotación óptica específica estácomprendida entre +84° y +90°, calculada con respecto ala sustancia desecada.<


Disolución problema. Disolver 25,0 mg de la sustancia aexaminar en 4 ml aproximadamente de acetonitrilo R ydiluir hasta 10,0 ml con agua R.

Disolución de referencia (a). Disolver 2 mg de acetato dedexametasona SQR y 2 mg de acetato de betametasonaSQR en la fase móvil y diluir hasta 100,0 ml con la fasemóvil.



una columna de acero inoxidable de 0,25 m de largo y4,6 mm de diámetro interno, rellena de gel de síliceoctadecilsililado para cromatografía R (5 µm),

Dexametasona fosfato de sodio


como fase móvil a un flujo de 1 ml por minuto, unamezcla preparada como sigue : en un matraz aforado de1.000 ml, mezclar 380 ml de acetonitrilo R con 550 mlde agua R y dejar en reposo ; diluir hasta 1.000 ml conagua R y mezclar de nuevo,



Ajustar la sensibilidad del sistema para que la altura delpico principal en el cromatograma obtenido con 20 µl de ladisolución de referencia (b) no sea menos del 50 por cientode la escala completa del registrador.

Inyectar 20 µl de la disolución de referencia (a). Cuandolos cromatogramas se registran en las condiciones indica-das, los tiempos de retención son : acetato de betametaso-na, aproximadamente 19 min y acetato de dexametasona,aproximadamente 22 min. El ensayo sólo es válido si laresolución entre los picos correspondientes al acetato debetametasona y al acetato de dexametasona es al menos3,3 ; si es necesario, ajustar la concentración de acetoni-trilo en la fase móvil.

Inyectar por separado 20 µl de la disolución problema y 20µl de la disolución de referencia (b). Continuar la croma-tografía durante 1,5 veces el tiempo de retención del picoprincipal. En el cromatograma obtenido con la disoluciónproblema : el área de cualquier pico, aparte del principal,no es mayor que la mitad del área del pico principal en elcromatograma obtenido con la disolución de referencia (b)(0,5 por ciento) ; la suma de las áreas de todos los picos,no es mayor que el área del pico principal en el cromato-grama obtenido con la disolución de referencia (b) (1,0 porciento). Ignorar cualquier pico con un área menor de 0,05veces el área del pico principal en el cromatograma obte-nido con la disolución de referencia (b).

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 0,5 porciento, determinada en 0,500 g mediante desecación a va-cío en una estufa, entre 100 °C y 105 °C.

VALORACION

Disolver 0,100 g de la sustancia a examinar en alcohol R ydiluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. Diluir 2,0ml hasta 100,0 ml con alcohol R. Medir la absorbancia(2.2.25) del máximo a 238,5 nm.

Calcular el contenido de C24H31FO6 tomando como absor-bancia específica 357.

CONSERVACION


1997, 0549

DEXAMETASONA FOSFATODE SODIO


Dexamethasoni natrii phosphas

C22H28FNa2O8 P Mr 516,4

DEFINICION

La dexametasona fosfato de sodio contiene no menos del97,0 por ciento y no más del equivalente al 103,0 porciento del 21-(fosfato de disodio) de 9-fluoro-11β,17,21-trihidroxi-16α-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona, calcula-do con respecto a la sustancia anhidra, exenta de etanol.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino, blanco o casi blanco, muy higroscópico,fácilmente soluble en agua, poco soluble en alcohol, prác-ticamente insoluble en éter y en cloruro de metileno.


IDENTIFICACION


Segunda identificación : A, C, D, E, F.

A. Disolver 10,0 mg de la sustancia a examinar en 5 mlde agua R y diluir hasta 100,0 ml con etanol R. Intro-ducir 2,0 ml de esta disolución en un tubo de ensayocon tapón esmerilado, añadir 10,0 ml de una disolu-ción de fenilhidrazina y ácido sulfúrico R, mezclar ycalentar en un baño de agua a 60 °C durante 20 min.Enfriar inmediatamente. La absorbancia (2.2.25) de ladisolución en el máximo a 419 nm no es menor de 0,20.

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con el dexametasona fosfato de so-dio SQR. Si los espectros obtenidos en estado sólidopresentan diferencias, disolver por separado la sustan-cia a examinar y la sustancia de referencia en un vo-lumen mínimo de alcohol R, evaporar a sequedad enun baño de agua y obtener nuevos espectros utilizandolos residuos.



C. Examinar por cromatografía en capa fina (2.2.27),utilizando un gel de sílice adecuado con un indicadorde fluorescencia que tenga una intensidad óptima a254 nm.

Disolución problema. Disolver 10 mg de la sustanciaa examinar en metanol R y diluir hasta 10 ml con elmismo disolvente.

Disolución de referencia (a). Disolver 20 mg de dexa-metasona fosfato de sodio SQR en metanol R y diluirhasta 20 ml con el mismo disolvente.

Disolución de referencia (b). Disolver 10 mg de pre-dinisolona fosfato de sodio SQR en la disolución dereferencia (a) y diluir hasta 10 ml con la misma diso-lución.

Aplicar por separado en la placa 5 µl de cada disolu-ción. Desarrollar hasta una distancia de 15 cm, utili-zando una mezcla de 20 volúmenes de anhídrido acé-tico R y 20 volúmenes de agua R y 60 volúmenes debutanol R. Dejar secar la placa al aire y examinar a laluz ultravioleta a 254 nm. La mancha principal en elcromatograma obtenido con la disolución problema essimilar, en posición y tamaño, a la mancha principalen el cromatograma obtenido con la disolución de re-ferencia (a). Pulverizar con una disolución alcohólicade ácido sulfúrico R. Calentar a 120 °C durante 10min o hasta que las manchas aparezcan. Dejar enfriar.Examinar a la luz diurna y bajo luz ultravioleta a 365nm. La mancha principal del cromatograma obtenidocon la disolución problema es similar en posición,color a la luz diurna, fluorescencia a la luz ultravioletaa 365 nm y tamaño a la mancha principal del croma-tograma obtenido con la disolución de referencia (a).El ensayo no es válido a menos que el cromatogramaobtenido con la disolución de referencia (b) muestredos manchas, que sin embargo, pueden no estar com-pletamente separadas.

D. Añadir 2 mg aproximadamente de la sustancia a exa-minar a 2 ml de ácido sulfúrico R y agitar hasta disol-verla. En los siguientes 5 min, se desarrolla un colorpardo amarillento débil. Añadir la disolución a 10 mlde agua R y mezclar. El color desaparece y queda unadisolución límpida.

E. Mezclar unos 5 mg de la sustancia a examinar con 45 mgde óxido de magnesio pesado R y calcinar en un crisolhasta que se obtenga un residuo blanco (normalmentemenos de 5 min). Dejar enfriar, añadir 1 ml de agua R,0,05 ml de disolución de fenolftaleína R1 y 1 ml aproxi-madamente de ácido clorhídrico diluido R para volver ladisolución incolora. Filtrar. A una mezcla recientementepreparada de 0,1 ml de disolución de alizarina S R y 0,1ml de disolución de nitrato de circonilo R, añadir 1,0 mldel filtrado. Mezclar, dejar en reposo durante 5 min ycomparar el color de la disolución con el del blanco pre-parado de la misma manera. La disolución problema esamarilla y el blanco es rojo.

F. A 40 mg de la sustancia a examinar añadir 2 ml deácido sulfúrico R y calentar suavemente hasta que sedesarrolle humo blanco, añadir ácido nítrico R gota agota, continuar el calentamiento hasta que la disolu-ción esté casi incolora y enfriar. Añadir 2 ml de aguaR, calentar hasta que de nuevo se desarrolle humoblanco, enfriar, añadir 10 ml de agua R y neutralizarfrente al papel de tornasol R con amoniaco diluidoR1. La disolución da la reacción (a) del sodio (2.3.1) yla reacción (b) de los fosfatos (2.3.1).

ENSAYOS

Disolución S. Disolver 1,0 g de la sustancia a examinar enagua exenta de dióxido de carbono R y diluir hasta 20 mlcon el mismo disolvente.

Aspecto de la disolución. La disolución S es límpida(2.2.1) y no más intensamente coloreada que la disoluciónde referencia P7 (Método II, 2.2.2).

pH (2.2.3). Diluir 1 ml de la disolución S hasta 5 ml conagua exenta de dióxido de carbono R. El pH de la disolu-ción está comprendido entre 7,5 y 9,5.

Rotación óptica específica (2.2.7). Disolver 0,250 g de lasustancia a examinar en agua R y diluir hasta 25,0 ml conel mismo disolvente. La rotación óptica específica estácomprendida entre +75° y +83°, calculada con respecto ala sustancia anhidra, exenta de etanol.



Disolución de referencia (a). Disolver 2 mg de dexameta-sona fosfato de sodio SQR y 2 mg de fosfato de sodio debetametasona SQR en la fase móvil y diluir hasta 100,0 mlcon la fase móvil.



una columna de acero inoxidable de 0,25 m de largo y4,6 mm de diámetro interno, rellena de gel de síliceoctadecilsililado para cromatografía R (5 µm)

como fase móvil a un flujo de 1 ml por minuto, unamezcla preparada como sigue : en un matraz de 250 ml,pesar 1,360 g de dihidrógeno fosfato de potasio R y0,600 g de hexilamina R, mezclar y dejar estabilizar du-rante 10 min y disolver en 182,5 ml de agua R ; añadir67,5 ml de acetonitrilo R, mezclar y filtrar (0,45 µm),



Ajustar la sensibilidad del sistema para que la altura delpico principal en el cromatograma obtenido con 20 µl de ladisolución de referencia (b) sea al menos el 50 por cientode la escala completa del registrador.

Inyectar 20 µl de la disolución de referencia (a). Cuandolos cromatogramas se registran en las condiciones indica-das, los tiempos de retención son : betametasona fosfato desodio, aproximadamente 12,5 minutos y dexametasonafosfato de sodio, aproximadamente 14 minutos. El ensayosólo es válido si la resolución entre los picos correspon-dientes al fosfato de sodio de betametasona y al fosfatosodio de dexametasona es al menos de 2,2. Si es necesario,ajustar la ligeramente la concentración de acetonitrilo oincrementar la concentración de agua en la fase móvil.

Inyectar por separado 20 µl de la disolución problema y 20µl de la disolución de referencia (b). Continuar la croma-tografía durante 2 veces el tiempo de retención del picoprincipal. En el cromatograma obtenido con la disolución

Dexpantenol


problema : el área de cualquier pico, aparte del principal,no es mayor que la mitad del área del pico principal en elcromatograma obtenido con la disolución de referencia (b)(0,5 por ciento) ; la suma de las áreas de todos los picos,no es mayor que el área del pico principal en el cromato-grama obtenido con la disolución de referencia (b) (1,0 porciento). Ignorar cualquier pico con un área menor de 0,05veces el área del pico principal en el cromatograma obte-nido con la disolución de referencia (b).

Fosfatos inorgánicos. Disolver 50 mg de la sustancia aexaminar en agua R y diluir hasta 100 ml con el mismodisolvente. A 10 ml de esta disolución añadir 5 ml delreactivo molibdovanádico R, mezcla y dejar en reposo du-rante 5 min. Cualquier color amarillo en la disolución noes más intenso que el de una disolución de referencia pre-parada al mismo tiempo y de la misma forma utilizando 10ml de disolución patrón de fosfato (5 ppm PO4) R (1 porciento).

Etanol. No más del 3,0 por ciento m/m, determinado porcromatografía de gases (2.2.28), utilizando propanol Rcomo patrón interno.

Disolución del patrón interno. Diluir 1,0 ml de propanol Rhasta 100,0 ml con agua R.

Disolución problema. Disolver 0,50 g de la sustancia aexaminar en 5,0 ml de la disolución de patrón interno ydiluir hasta 10,0 ml con agua R.

Disolución de referencia. Diluir 1,0 g de etanol R hasta100,0 ml con agua R. A 2,0 ml de la disolución añadir 5,0ml de la disolución del patrón interno y diluir hasta 10,0ml de agua R.


una columna de 1 m de longitud y 3,2 mm de diámetrointerno, rellena con el copolímero etilvinilbenceno-divinilbenceno R1 (150 µm a 180 µm),

nitrógeno para cromatografía R como gas transporta-dor, a un flujo de 30 ml por minuto,


manteniendo la temperatura de la columna a 150 °C, la dela cámara de inyección a 250 °C y la del detector a 280 °C.Inyectar 2 µl de cada disolución.

Etanol y agua. Determinar el contenido en agua utilizando0,200 g de la sustancia a examinar por semimicrodetermi-nación del agua (2.5.12). Sumar el porcentaje del conteni-do en agua y el porcentaje del contenido en etanol obteni-do en el ensayo para el etanol. La suma de los porcentajesde los contenidos de agua y etanol no es mayor del 13,0por ciento m/m.

VALORACION

Disolver 0,100 g en agua R y diluir hasta 100,0 ml con elmismo disolvente. Diluir 10,0 ml de la disolución hasta500,0 ml con agua R. Medir la absorbancia (2.2.25) delmáximo a 241,5 nm,

Calcular el contenido de C22H28FNa2O8P tomando 303 co-mo valor de la absorbancia específica.

CONSERVACION

En envase hermético, protegido de la luz.

IMPUREZAS

A. dexametasona,

B. betametasona fosfato de sodio.

1997, 0761

DEXPANTENOLDexpantenol

Dexpanthenolum

C9H19NO4 Mr 205,3

DEFINICION

El dexpantenol contiene no menos del 98,0 por ciento y nomás del equivalente al 101,0 por ciento de (R)-2,4-dihi-droxi-N-(3-hidroxipropil)-3,3-dimetilbutiramida, calculadocon respecto a la sustancia anhidra.

CARACTERISTICAS

Líquido viscoso, incoloro o ligeramente amarillo, higros-cópico, o polvo cristalino blanco muy soluble en agua, so-luble en alcohol y poco soluble en éter.

IDENTIFICACION

Primera identificación : A, B.

Segunda identificación : A, C, D.

A. Satisface el ensayo de rotación óptica específica (verEnsayos).

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con el dexpantenol SQR. Examinarlas sustancias en forma de pastillas preparadas poradición sucesiva de 0,05 ml de una disolución de 50g/l en etanol R sobre una pastilla de bromuro de pota-sio R. Secar la pastilla de 100 °C a 105 °C durante 15min.

Dextrano 40 para preparaciones inyectables


C. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayopara 3-aminopropanol. La mancha principal en elcromatograma obtenido con la disolución problema(b) es similar en posición, color y tamaño a la manchaprincipal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (a).

D. A 1 ml de la disolución S (ver Ensayos) añadir 1 mlde una disolución diluida de hidróxido de sodio R y0,1 ml de sulfato de cobre(II) R. Se desarrolla un colorazul.

ENSAYOS

Disolución S. Disolver 2,500 g de la sustancia a examinaren agua exenta de dióxido de carbono R y diluir hasta 50,0ml con el mismo disolvente.

Aspecto de la disolución. La disolución S es límpida(2.2.1) y no más intensamente coloreada que la disoluciónde referencia P6 (Método II, 2.2.2).

pH (2.2.3). El pH de la disolución S no es mayor de 10,5.

Rotación óptica específica (2.2.7). La rotación óptica es-pecífica de la disolución S está comprendida entre +29,0°y +32,0°, calculada con respecto a la sustancia anhidra.

3-aminopropanol. Examinar la sustancia por cromatogra-fía en capa fina (2.2.27), utilizando gel de sílice G R.



Disolución de referencia (a). Disolver 50 mg de dexpante-nol SQR en metanol R y diluir hasta 10 ml con el mismodisolvente.

Disolución de referencia (b). Disolver 25 mg de 3-aminopropanol R en metanol R y diluir hasta 100 ml con elmismo disolvente.

Aplicar por separado a la placa 10 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utilizando unamezcla de 20 volúmenes de amoníaco concentrado R, 25volúmenes de metanol R y 55 volúmenes de butanol R.Dejar secar la placa al aire, pulverizar con una disoluciónde 100 g/l de ácido tricloroacético R en metanol R y ca-lentar a 150 °C durante 10 min. Pulverizar con una disolu-ción de 1 g/l de ninhidrina R en metanol R y calentar a120 °C hasta que aparezca coloración. En el cromatogramaobtenido con la disolución problema (a) : cualquier man-cha correspondiente al 3-aminopropanol no es más intensaque la mancha en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (b) (0,5 por ciento).

Metales pesados (2.4.8). 12 ml de disolución S satisfacenel ensayo límite A para metales pesados (20 ppm). Prepa-rar la disolución patrón utilizando la disolución patrón deplomo (1 ppm Pb) R.

Agua (2.5.12). No más del 1,0 por ciento, determinada en1,000 g mediante semimicrodeterminación de agua.


VALORACION

A 0,400 g de sustancia a examinar añadir 50,0 ml de ácidoperclórico 0,1 M. Calentar bajo condensador a reflujo du-rante 5 h protegido de la humedad. Dejar enfriar. Añadir50 ml de dioxano R, con los que se lava el refrigerante,protegido de la humedad. Valorar con ftalato ácido de po-tasio 0,1 M utilizando 0,2 ml de disolución naftolbenceínaR hasta que el color vire de verde a amarillo. Realizar lavaloración de un blanco.

1 ml de ácido perclórico 0,1 M equivale a 20,53 mg deC9H19NO4.

CONSERVACION

En un envase hermético.

1997, 0999

DEXTRANO 40 PARAPREPARACIONES INYECTABLES


Dextranum 40 ad iniectabile

DEFINICION

El dextrano 40 para preparaciones inyectables es una mezclade polisacáridos, principalmente del tipo α-1,6-glucano ob-tenida por hidrólisis y fraccionamiento de los dextranos pro-ducidos por fermentación de la sacarosa utilizando Leuco-nostoc mesenteroides de la cepa NRRL B-512 o de subcepasde la misma (por ejemplo, L. mesenteroides B-512F =NCTC 10817). Se prepara en las condiciones indicadas paraminimizar el riesgo de contaminación microbiana.

El promedio de masa molecular relativa es 40.000, aproxi-madamente.

CARACTERISTICAS

Polvo blanco o casi blanco, muy soluble en agua, poco solu-ble en éter, muy poco soluble en alcohol.

IDENTIFICACION

A. Disolver 1,0 g en agua R, calentando en un baño deagua, y diluir hasta 50,0 ml con el mismo disolvente. Larotación óptica específica (2.2.7) está comprendida en-tre +195° y +201°, calculada con respecto a la sustanciadesecada.

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de absor-ción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el es-pectro obtenido con el dextrano SQR.



C. Satisface el ensayo de distribución de la masa molecu-lar (ver Ensayos).

ENSAYOS

Disolución S. Disolver 5,0 g de la sustancia a examinar enagua destilada R, calentando en un baño de agua, y diluirhasta 50 ml con el mismo disolvente.

Aspecto de la disolución. La disolución S es límpida (2.2.1)e incolora (Método II, 2.2.2).

Acidez o alcalinidad. A 10 ml de la disolución S añadir 0,1ml de disolución de fenolftaleína R. La disolución permane-ce incolora. Añadir 0,2 ml de hidróxido de sodio 0,01 M. Ladisolución es roja. Añadir 0,4 ml de ácido clorhídrico 0,01M. La disolución es incolora. Añadir 0,1 ml de disolución derojo de metilo R. La disolución es roja o naranja.

Sustancias nitrogenadas. Realizar la determinación de ni-trógeno por mineralización con ácido sulfúrico (2.5.9), utili-zando 0,200 g y calentando durante 2 h. Recoger el destiladoen una mezcla de 0,5 ml de disolución de verde de bromo-cresol R, 0,5 ml de disolución de rojo de metilo R y 20 ml deagua R. Valorar con ácido clorhídrico 0,01 M. No se requie-ren más de 0,15 ml de ácido clorhídrico 0,01 M para cam-biar el color del indicador.

Disolventes residuales. Examinar por cromatografía de ga-ses (2.2.28), utilizando propanol R como patrón interno.

Disolución problema. Disolver 5 g de la sustancia a exami-nar en 100 ml de agua R y destilar. Recoger los primeros 45ml del destilado, añadir 1 ml de una disolución de 25 g/l depropanol R y diluir hasta 50 ml con agua R.

Disolución de referencia. Mezclar 0,5 ml de disolución de25 g/l de etanol R, 0,5 ml de disolución de 25 g/l de propa-nol R y 0,5 ml de disolución de 2,5 g/l de metanol R y diluirhasta 25,0 ml con agua R.


una columna de acero inoxidable de 1,8 m de longitud y2 mm de diámetro interior, rellena del copolímero etilvi-nilbenceno-divinilbenceno R (125 µm a 150 µm),

nitrógeno para cromatografía R como gas portador, a unflujo de 25 ml por minuto,


Manteniendo la temperatura de la columna a 190 °C, la de lacámara de inyección a 240 °C y la del detector a 210 °C.Inyectar los volúmenes elegidos de cada disolución. En elcromatograma obtenido con la disolución problema, el áreade cualquier pico correspondiente al metanol o al etanol noes mayor que el área del pico correspondiente en el croma-tograma obtenido con la disolución de referencia (0,5 porciento de etanol y 0,05 por ciento de metanol) y la suma delas áreas de todos los picos, aparte de los picos correspon-dientes al etanol, al metanol y al patrón interno, no es mayorque el área del pico correspondiente al patrón interno (0,5por ciento calculado como propanol).

Distribución de la masa molecular (2.2.39). El promediode masa molecular (Mw) es de 35.000 a 40.000. El promediode masa molecular de la fracción del 10 por ciento más ele-vado no es mayor de 110.000. El promedio de masa mole-cular de la fracción del 10 por ciento más pequeño no esmenor de 7.000.

Metales pesados (2.4.8). 12 ml de la disolución S satisfacenel ensayo límite A para metales pesados (10 ppm). Prepararla referencia utilizando una disolución patrón de plomo (1ppm Pb) R.

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 7,0 por cien-to, determinada en 0,200 g mediante desecación en una estu-fa a 105 ± 2 °C durante 5 h.

Cenizas sulfúricas (2.4.14). No más del 0,3 por ciento, de-terminadas en 0,50 g.

Endotoxinas bacterianas (2.6.14). No más de 10 U.I deendotoxina por gramo.

Contaminación microbiana. El número de gérmenes aero-bios viables totales (2.6.12) no es más de 102 microorganis-mos por gramo, determinado por recuento en placa. Satisfa-ce el ensayo para Escherichia coli (2.6.13).

CONSERVACION

En envase bien cerrado.

1997, 1000




DEFINICION

El dextrano 60 para preparaciones inyectables es una mezclade polisacáridos, principalmente del tipo α-1,6-glucano ob-tenido por hidrólisis y fraccionamiento de los dextranos pro-ducidos por fermentación de la sacarosa utilizando Leuco-nostoc mesenteroides de la cepa NRRL B-512 o subcepas dela misma (por ejemplo, L. mesenteroides B-512F = NCTC10817). Se prepara en las condiciones indicadas para mini-mizar el riesgo de contaminación microbiana.


CARACTERISTICAS


IDENTIFICACION

A. Disolver 1,0 g en agua R, calentando en un baño deagua, y diluir hasta 50,0 ml con el mismo disolvente. Larotación óptica específica (2.2.7) está comprendida en-



tre +195° y +201°, calculada con respecto a la sustanciadesecada.



ENSAYOS




Sustancias nitrogenadas. Realizar la determinación de ni-trógeno por mineralización con ácido sulfúrico (2.5.9), utili-zando 0,200 g y calentando durante 2 h. Recoger el destiladoen una mezcla de 0,5 ml de disolución de verde de bromo-cresol R, 0,5 ml de disolución de rojo de metilo R y 20 ml deagua R. Valorar con ácido clorhídrico 0,01 M. No se requie-ren más de 0,15 ml de ácido clorhídrico 0,01 M para cam-biar el color del indicador.








Manteniendo la temperatura de la columna a 190 °C, la de lacámara de inyección a 240 °C y la del detector a 210 °C.Inyectar los volúmenes elegidos de cada disolución. En elcromatograma obtenido con la disolución problema, el áreade cualquier pico correspondiente al metanol o al etanol noes mayor que el área del pico correspondiente en el croma-tograma obtenido con la disolución de referencia (0,5 porciento de etanol y 0,05 por ciento de metanol) y la suma delas áreas de todos los picos, aparte de los picos correspon-dientes al etanol, al metanol y al patrón interno, no es mayorque el área del pico correspondiente al patrón interno (0,5por ciento calculado como propanol).

Distribución de la masa molecular (2.2.39). El promediode masa molecular (Mw) es de 54.000 a 66.000. El promediode masa molecular de la fracción del 10 por ciento másgrande no es mayor de 180.000. El promedio de masa mole-cular de la fracción del 10 por ciento más pequeño no esmenor de 14.000.




Endotoxinas bacterianas (2.6.14). No más de 10 U.I de en-dotoxina por gramo.


CONSERVACION


1997, 1001




DEFINICION

El dextrano 70 para preparaciones inyectables es una mezclade polisacáridos, principalmente del tipo α-1,6-glucano ob-tenido por hidrólisis y fraccionamiento de los dextranos pro-ducidos por fermentación de la sacarosa utilizando Leuco-nostoc mesenteroides de la cepa NRRL B-512 o de subcepasde la misma (por ejemplo, L. mesenteroides B-512F =NCTC 10817). Se prepara en las condiciones indicadas paraminimizar el riesgo de contaminación microbiana.


CARACTERISTICAS


Dextrometorfano, hidrobromuro de


IDENTIFICACION

A. Disolver 1,0 g en agua R, calentando en un baño deagua, y diluir hasta 50,0 ml con el mismo disolvente. Larotación óptica específica (2.2.7) está comprendida en-tre +195° y +201°, calculada con respecto a la sustanciadesecada.



ENSAYOS




Sustancias nitrogenadas. Realizar la determinación de ni-trógeno mediante digestión por ácido sulfúrico (2.5.9), utili-zando 0,200 g y calentando durante 2 h. Recoger el destiladoen una mezcla de 0,5 ml de disolución de verde de bromo-cresol R, 0,5 ml de disolución de rojo de metilo R y 20 ml deagua R. Valorar con ácido clorhídrico 0,01 M. No se requie-ren más de 0,15 ml de ácido clorhídrico 0,01 M para cam-biar el color del indicador.








manteniendo la temperatura de la columna a 190 °C, la de lacámara de inyección a 240 °C y la del detector a 210 °C.Inyectar los volúmenes elegidos de cada disolución. En elcromatograma obtenido con la disolución problema, el áreade cualquier pico correspondiente al metanol o al etanol noes mayor que el área del pico correspondiente en el croma-tograma obtenido con la disolución de referencia (0,5 por

ciento de etanol y 0,05 por ciento de metanol) y la suma delas áreas de todos los picos, aparte de los picos correspon-dientes al etanol, al metanol y al patrón interno, no es mayorque el área del pico correspondiente al patrón interno (0,5por ciento calculado como propanol).

Distribución de la masa molecular (2.2.39). El promediode masa molecular (Mw) es de 64.000 a 76.000. El promediode masa molecular de la fracción del 10 por ciento másgrande no es mayor de 185.000. El promedio de masa mole-cular de la fracción del 10 por ciento más pequeño no esmenor de 15.000.




Endotoxinas bacterianas (2.6.14). No más de 16 U.I deendotoxina por gramo.


CONSERVACION


1997, 0020

DEXTROMETORFANO,HIDROBROMURO DE


Dextromethorphani hydrobromidum

C18H26BrNO,H2O Mr 370,3



DEFINICION

El hidrobromuro de dextrometorfano contiene no menosdel 99,0 por ciento y no más del equivalente al 101,0 porciento del hidrobromuro de (9S,13S,14S)-3-metoxi-17-me-tilmorfinano, calculado con respecto a sustancia anhidra.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino, prácticamente blanco, bastante soluble enagua, fácilmente soluble en alcohol, prácticamente insolu-ble en éter.

Funde alrededor de 125 °C, con descomposición.

IDENTIFICACION

Primera identificación : A, B, D.



B. Examinar la muestra por espectrofotometría de absor-ción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el es-pectro obtenido con el hidrobromuro de dextrome-torfano SQR. Examinar las sustancias en forma depastillas.

C. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayopara sustancias relacionadas. La mancha principal enel cromatograma obtenido con la disolución problema(b) es similar en posición, color y tamaño, a la manchaprincipal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (a).

D. Da la reacción (a) de bromuros (2.3.1).

ENSAYOS

Disolución S. Disolver 1,0 g de sustancia a examinar enalcohol R y diluir hasta 20 ml con el mismo disolvente.


Acidez o basicidad. Disolver 0,4 g de sustancia a exami-nar en agua exenta de dióxido de carbono R, por calefac-ción suave, enfriar y diluir hasta 20 ml con el mismo di-solvente. Añadir 0,1 ml de disolución de rojo de metilo R y0,2 ml de hidróxido de sodio 0,01 M. No se necesitan másde 0,4 ml de ácido clorhídrico 0,01 M para cambiar el co-lor del indicador a rojo.

Rotación óptica específica (2.2.7). Disolver 0,200 g desustancia a examinar en ácido clorhídrico 0,1 M y diluirhasta 10 ml con el mismo ácido. La rotación óptica especí-fica está comprendida entre +28° y +30°, calculada conrespecto a la sustancia anhidra.

Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografía encapa fina (2.2.27), utilizando una placa recubierta de gel desílice G R..

Disolución problema (a). Disolver 0,25 g de sustancia aexaminar en metanol R y diluir hasta 5 ml con el mismodisolvente.


Disolución de referencia (a). Disolver 25 mg de hidro-bromuro de dextrometorfano SQR en metanol R y diluirhasta 10 ml con el mismo disolvente.


Disolución de referencia (c). Diluir 5 ml de la disoluciónde referencia (b) hasta 10 ml con metanol R.

Aplicar, por separado, 5 µl de cada disolución sobre la pla-ca. Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utilizando unamezcla de 2 volúmenes de amoníaco concentrado R, 10volúmenes de cloruro de metileno R, 13 volúmenes demetanol R, 20 volúmenes de acetato de etilo R y 55 volú-menes de tolueno R. Secar la placa en corriente de aire.Pulverizar con disolución de iodobismutato de potasio R2y después con disolución diluida de peróxido de hidrógenoR. Ninguna mancha con la disolución problema (a), apartede la mancha principal, es más intensa que la mancha delcromatograma obtenido con la disolución de referencia (b)(0,5 por ciento) y sólo una de dichas manchas puede sermás intensa que la mancha en el cromatograma obtenidocon la disolución de referencia (c) (0,25 por ciento).

N,N-Dimetilanilina. Disolver, con ayuda del calor, 0,5 gde sustancia a examinar en 20 ml de agua R. Dejar enfriar,añadir 2 ml de ácido acético diluido R y 1 ml de una diso-lución de 10 g/l de nitrito de sodio R y diluir hasta 25 mlcon agua R. La disolución no es más coloreada que unadisolución de referencia preparada simultáneamente y de lamisma manera utilizando 20 ml de una disolución de 0,25mg/l de dimetilanilina R (10 ppm).

Agua (2.5.12). Entre el 4,0 por ciento y el 5,5 por ciento,determinada en 0,200 g de por semimicrodeterminación deagua.

Cenizas sulfúricas (2.4.14). No más del 0,1 por ciento,determinado en 1,0 g de la sustancia a examinar.

VALORACION

Disolver 0,300 g de la sustancia a examinar en 5,0 ml deácido clorhídrico 0,01 M y 20 ml de alcohol R. Valorarcon hidróxido de sodio 0,1 M, determinando el punto finalpor potenciometría (2.2.20). Leer el volumen añadido entrelos dos puntos de inflexión.

1 ml de hidróxido de sodio 0,1 M equivale a 35,23 mg deC18H26BrNO.

CONSERVACION

En envase bien cerrado y protegido de la luz.

Dextromoramida, tartrato de


1997, 0021

DEXTROMORAMIDA,TARTRATO DE

Dextromoramida, tartrato de

Dextromoramidi tartras

C29H38N2O8 Mr 542,6

DEFINICION

El tartrato de dextromoramida contiene no menos del 98,0por ciento y no más del equivalente al 101,0 por ciento detartrato ácido de (R)-1-(3-metil-4-morfolino-2,2-difenilbu-tiril)pirrolidina, calculado con respecto a la sustancia dese-cada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino o amorfo, blanco, inodoro, soluble enagua, bastante soluble en alcohol, muy poco soluble enéter.

Funde aproximadamente a 190 °C, con descomposiciónligera.

IDENTIFICACION

A. Disolver 75 mg de la sustancia a examinar en ácidoclorhídrico 1 M y diluir hasta 100,0 ml con el mismoácido. Examinada entre 230 nm y 350 nm (2.2.25), ladisolución presenta tres máximos de absorción a 254nm, 259 nm y 264 nm. Las absorbancias específicasen los máximos son aproximadamente 6,9, 7,7 y 6,5,respectivamente.

B. Disolver aproximadamente 50 mg de la sustancia aexaminar en agua R y diluir hasta 10 ml con el mismodisolvente. A 2 ml de la disolución añadir 3 ml de di-solución de nitrato de plata amoniacal R y calentar enbaño de agua. Se forma un precipitado gris o negro.

C. Da la reacción (b) de tartratos (2.3.1).

ENSAYOS

pH (2.2.3). Disolver 0,2 g de la sustancia a examinar enagua exenta de dióxido de carbono R y diluir hasta 20 ml

con el mismo disolvente. El pH de la disolución está com-prendido entre 3,0 y 4,0

Rotación óptica específica (2.2.7). Disolver 0,50 g de lasustancia a examinar en ácido clorhídrico 0,1 M y diluirhasta 10,0 ml con el mismo ácido. La rotación óptica espe-cífica está comprendida entre +21° y +23°.

Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-matografía en capa fina (2.2.27), utilizado gel de sílice G R.

Disolución problema. Disolver 0,2 g de la sustancia aexaminar en metanol R y diluir hasta 10 ml con el mismodisolvente.

Disolución de referencia. Diluir 1 ml de la disolución pro-blema hasta 100 ml con metanol R.

Aplicar por separado a la placa 10 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utilizando meta-nol R. Dejar secar la placa al aire y pulverizar con disolu-ción diluida de iodobismutato de potasio R. Cualquiermancha, aparte de la mancha principal, que aparezca en elcromatograma obtenido con la disolución problema no esmás intensa que la mancha en el cromatograma obtenidocon la disolución de referencia (1,0 por ciento).

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 0,5 porciento, determinada en 1,00 g mediante desecación en unaestufa de 100 °C a 105 °C.


VALORACION

Disolver 0,250 g de la sustancia a examinar en 30 ml deácido acético anhidro R. Valorar con ácido perclórico0,05 M utilizando 0,15 ml de disolución de naftolbenceínaR como indicador.

1 ml de ácido perclórico 0,05 M equivale a 27,13 mg deC29H38N2O8.

1997, 0713

DEXTROPROPOXIFENO,HIDROCLORURO DE

Dextropropoxifeno, hidrocloruro de

Dextropropoxypheni hydrochloridum

C22H30ClNO2 Mr 375,9

Dextropropoxifeno, hidrocloruro de


DEFINICION

El hidrocloruro de dextropropoxifeno contiene no menosdel 98,5 por ciento y no más del equivalente al 101,0 porciento del hidrocloruro del propionato de (1S,2R)-1-bencil-3-dimetilamino-2-metil-1-fenilpropilo, calculado con res-pecto a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino, blanco o casi blanco, muy soluble enagua, fácilmente soluble en alcohol, prácticamente insolu-ble en éter.


IDENTIFICACION

Primera identificación : A, C, D.

Segunda identificación : A, B, D.


B. Disolver 50,0 mg de la sustancia a examinar en ácidoclorhídrico 0,01 M y diluir hasta 100,0 ml con elmismo ácido. Examinada entre 220 nm y 360 nm(2.2.25), la disolución presenta tres máximos de ab-sorción a 252 nm, 257 nm, 263 nm y dos hombros a240 nm y 246 nm. La relación de absorbancias entre elmáximo a 257 nm y el máximo a 252 nm está com-prendida entre 1,22 y 1,28. La relación de absorban-cias entre el máximo a 257 nm y el máximo a 263 nmestá comprendida entre 1,29 y 1,35. El ensayo no esválido a menos que en el ensayo de resolución(2.2.25), la relación de absorbancias no sea menos de1,5.

C. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro de referencia del hidrocloruro de dextropro-poxifeno de la Ph. Eur.

D. La disolución S (ver ensayos) da la reacción (a) decloruros (2.3.1).

ENSAYOS



Acidez o alcalinidad. A 10 ml de disolución S añadir 0,1ml de disolución de rojo de metilo R y 0,2 ml de hidróxidode sodio 0,01 M. La disolución es amarilla. No se requieremás de 0,4 ml de ácido clorhídrico 0.01 M para hacer virarel color del indicador a rojo.

Rotación óptica específica (2.2.7). Disolver 0,100 g de lasustancia a examinar en agua R y diluir hasta 10,0 ml conel mismo disolvente. La rotación óptica específica estácomprendida entre +52° y +57°.

Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-matografía de líquidos (2.2.29).

Disolución problema. Disolver 50 mg de la sustancia aexaminar en la fase móvil y diluir hasta 10,0 ml con lamisma fase móvil.

Disolución de referencia (a). Disolver 0,50 ml de la diso-lución problema hasta 100,0 ml con la fase móvil.

Disolución de referencia (b). Disolver 50 mg de la sustan-cia a examinar en 2,5 ml de hidróxido de potasio alcohóli-co 2 M R. Añadir 2,5 ml de agua R y hervir bajo conden-sador a reflujo durante 30 min. Añadir 2,5 ml de ácidoclorhídrico diluido R y diluir hasta 50 ml con la fase mó-vil.


— una columna de acero inoxidable de 0,125 m de longi-tud y 4,6 mm de diámetro interno, rellena con gel desílice para cromatografía R (5 µm),

— una precolumna rellena con gel de sílice adecuada,equilibrada con la fase móvil y situada entre la bombay el dispositivo de inyección,

— como fase móvil, a un flujo de 1,0 ml por minuto, unamezcla de 50 volúmenes de disolución tampón fosfato0,2 M a pH 7,5 R, 84 volúmenes de tetrahidrofurano R,350 volúmenes de metanol R y 516 volúmenes de aguaR conteniendo 0,9 g/l de bromuro de cetiltrimetilamo-nio R.

— como detector, un espectrofotómetro ajustado a 220 nm,

— un inyector de bucle.

Equilibrar el sistema cromatográfico pasando la fase móvildurante 16 h (la fase móvil puede ser recirculada despuésde las primeras 6 h).

Inyectar por separado 20 µl de cada disolución y registrarlos cromatogramas durante el doble del tiempo de reten-ción del pico principal. El ensayo no es válido a menos queel cromatograma obtenido con la disolución de referencia(a) muestre un pico con una razón señal-ruido no menor de5 y el cromatograma obtenido con la disolución de refe-rencia (b) muestra dos picos con una resolución no menorde 2,0. En el cromatograma obtenido con la disoluciónproblema, el área de cualquier pico, aparte del pico princi-pal, no es mayor que el área del pico principal en el cro-matograma obtenido con la disolución de referencia (a)(0,5 por ciento).

Metales pesados (2.4.8). 12 ml de disolución S satisfacenel ensayo límite A para metales pesados (20 ppm). Prepa-rar la disolución patrón utilizando la disolución patrón deplomo (1 ppm Pb) R.



VALORACION

Disolver 0,270 g de la sustancia a examinar en 60 ml deanhídrido acético R. Valorar con ácido perclórico 0,1 M,

Diazepam


utilizando 0,1 ml de una disolución de 5 g/l de verde ma-laquita R en anhídrido acético R como indicador.

1 ml de ácido perclórico 0,1 M equivale a 37,59 mgC22H30ClNO2.

CONSERVACION


1997, 0022

DIAZEPAMDiazepam

Diazepamum

C16H13ClN2O Mr 284,7

DEFINICION

El diazepam contiene no menos del 99,0 por ciento y nomás del equivalente al 101,0 por ciento de 7-cloro-5-fenil-1-metil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona, calcula-do con respecto a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino blanco o casi blanco, muy poco soluble enagua, soluble en alcohol.

IDENTIFICACION

A. Punto de fusión (2.2.14) : De 131 °C a 135 °C.

B. Proteger las disoluciones de la luz directa y medir lasabsorbancias inmediatamente. Disolver 25 mg de lasustancia a examinar en una disolución de 5 g/l deácido sulfúrico R en metanol R y diluir hasta 250,0 mlcon la misma disolución ácida (disolución A). Diluir5,0 ml de la disolución A hasta 100,0 ml con una di-solución de 5 g/l de ácido sulfúrico R en metanol R.Examinada entre 230 nm y 330 nm (2.2.25), la disolu-ción presenta dos máximos de absorción a 242 nm y

285 nm respectivamente. La absorbancia específica enel máximo de 242 nm es de 1.020 aproximadamente.Diluir 25,0 ml de la disolución A hasta 100,0 ml conuna disolución de 5 g/l de ácido sulfúrico R en meta-nol R. Examinada entre 325 nm y 400 nm la disolu-ción presenta un único máximo de absorción a 366nm. La absorbancia específica en el máximo estácomprendida entre 140 y 155.

C. Disolver aproximadamente 10 mg de la sustancia aexaminar en 3 ml de ácido sulfúrico R. La disoluciónmuestra una fluorescencia amarillo-verdosa con luzultravioleta a 365 nm.

D. Pesar 80 mg de la sustancia a examinar en un crisol deporcelana y añadir 0,3 g de carbonato de sodio anhi-dro R. Calentar en llama durante 10 min. Dejar en-friar. Recoger el residuo con 5 ml de ácido nítrico di-luido R y filtrar. A 1 ml de filtrado añadir 1 ml deagua R. La disolución da la reacción (a) de cloruros(2.3.1).

ENSAYOS

Sustancias relacionadas y productos de descomposi-ción. Realizar el ensayo protegido de la luz directa. Exa-minar la sustancia por cromatografía en capa fina (2.2.27),utilizando gel de sílice GF254 R.

Disolución problema. Disolver 1,0 g de la sustancia aexaminar en acetona R y diluir hasta 10 ml con el mismodisolvente. Preparar inmediatamente antes de usar.

Disolución de referencia. Diluir 1 ml de la disolución pro-blema hasta 100 ml con acetona R. Diluir 1 ml de esta di-solución hasta 10 ml con acetona R.

Aplicar por separado a la placa 5 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 12 cm utilizando unamezcla de volúmenes iguales de acetato de etilo R y dehexano R. Dejar secar la placa al aire y examinar con luzultravioleta a 254 nm. Cualquier mancha, aparte de lamancha principal, que aparezca en el cromatograma obte-nido con la disolución problema no es más intensa que lamancha en el cromatograma obtenido con la disolución dereferencia (0,1 por ciento).

Metales pesados (2.4.8). 2,0 g satisface el ensayo límite Cpara metales pesados (20 ppm). Preparar la disolución pa-trón utilizando 4 ml de disolución patrón de plomo (10ppm Pb) R.

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 0,5 porciento, determinada en 1,000 g mediante desecación a va-cío a 60 °C durante 4 h.


VALORACION

Disolver 0,500 g de la sustancia a examinar en 50 ml deanhídrido acético R. Valorar con ácido perclórico 0,1 Mutilizando 0,3 ml de una disolución de azul Nilo A R comoindicador hasta que se obtenga un color verde-amarillento.

1 ml de ácido perclórico 0,1 M equivale a 28,47 mg deC16H13ClN2O.

Diazóxido


CONSERVACION

En un envase bien cerrado y protegido de la luz.

1997, 0550

DIAZOXIDODiazóxido

Diazoxidum

C8H7ClN2O2S Mr 230,7

DEFINICION

El diazóxido contiene no menos del 98,0 por ciento y nomás del equivalente al 101,0 por ciento de 7-cloro-3-metil-2H-1,2,4-benzotiadiazina 1,1-dióxido, calculado con res-pecto a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo fino o cristalino, blanco o casi blanco, prácticamenteinsoluble en agua, fácilmente soluble en dimetilformami-da, poco soluble en alcohol, prácticamente insoluble enéter. Es muy soluble en disoluciones diluidas de hidróxidosalcalinos.

IDENTIFICACION

Primera identificación : B.


A. Disolver 50,0 mg de la sustancia a examinar en 5 mlde hidróxido de sodio 1 M y diluir hasta 50,0 ml conagua R. Diluir 1,0 ml de esta disolución hasta 100,0ml con hidróxido de sodio 0,1 M. Examinada entre230 nm y 350 nm (2.2.25), la disolución presenta unmáximo de absorción a 280 nm y una inflexión a 304nm. La absorbancia específica del máximo está com-prendida entre 570 y 610.

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con el diazóxido SQR. Examinar lassustancias preparadas en forma de pastillas utilizandobromuro de potasio R.

C. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayopara sustancias relacionadas con luz ultravioleta a 254nm. La mancha principal en el cromatograma obteni-

do con la disolución problema (b) es similar en posi-ción y tamaño a la mancha principal en el cromato-grama obtenido con la disolución de referencia (b).

D. Disolver aproximadamente 20 mg de la sustancia aexaminar en una mezcla de 5 ml de ácido clorhídricoR y 10 ml de agua R. Añadir 0,1 g de polvo de cinc R.Calentar a ebullición durante 5 min, enfriar y filtrar.Al filtrado añadir 2 ml de una disolución de 1 g/l denitrito de sodio R y mezclar. Dejar en reposo durante1 min y añadir 1 ml de una disolución de 5 g/l de dihi-drocloruro de naftilendiamina R. Se desarrolla uncolor rojo o rojo-violáceo.

ENSAYOS

Aspecto de la disolución. Disolver 0,4 g de la sustancia aexaminar en 2 ml de hidróxido de sodio 1 M y diluir hasta20 ml con agua R. La disolución es límpida (2.2.1) y nomás intensamente coloreada que la disolución de referen-cia A7 (Método II, 2.2.2).

Acidez o basicidad. A 0,5 g de la sustancia a examinartriturada añadir 30 ml de agua exenta de dióxido de carbo-no R, agitar durante 2 min y filtrar. A 10 ml de filtradoañadir 0,2 ml de hidróxido de sodio 0,01 M y 0,15 ml deuna disolución de rojo de metilo R. La disolución es ama-rilla. No se requiere más de 0,4 ml de ácido clorhídrico0,01 M para hacer virar el color del indicador a rojo.

Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-matografía en capa fina (2.2.27), utilizando gel de síliceGF254 R.

Disolución problema (a). Disolver 0,1 g de la sustancia aexaminar en una mezcla de 0,5 ml de hidróxido de sodio 1M y 1 ml de metanol R y diluir hasta 5 ml con metanol R.

Disolución problema (b). Diluir 1 ml de la disolución pro-blema (a) hasta 5 ml con una mezcla de 1 volumen de hi-dróxido de sodio 1 M y 9 volúmenes de metanol R.

Disolución de referencia (a). Diluir 0,5 ml de la disoluciónproblema (a) hasta 100 ml con una mezcla de 1 volumende hidróxido de sodio 1 M y 9 volúmenes de metanol R.

Disolución de referencia (b). Disolver 20 mg de diazóxidoSQR en una mezcla de 0,5 ml de hidróxido de sodio 1 M y1 ml de metanol R y diluir hasta 5 ml con metanol R.

Aplicar por separado a la placa 5 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utilizando unamezcla de 7 volúmenes de hidróxido de amonio concen-trado R, 25 volúmenes de metanol R y 68 volúmenes decloroformo R. Dejar secar la placa al aire y examinar conluz ultravioleta a 254 nm. Cualquier mancha, aparte de lamancha principal, que aparezca en el cromatograma obte-nido con la disolución problema (a) no es más intensa quela mancha en el cromatograma obtenido con la disoluciónde referencia (a) (0,5 por ciento).



Diclofenaco de sodio


VALORACION

Disolver 0,200 g de la sustancia a examinar con calenta-miento suave en 50 ml de una mezcla de 1 volumen deagua R y 2 volúmenes de dimetilformamida R. Valorar conhidróxido de sodio 0,1 M, determinando el punto final po-tenciométricamente (2.2.20). Realizar la valoración de unblanco.

1 ml de hidróxido de sodio 0,1 M equivale a 23,07 mg deC8H7ClN2O2S.

CONSERVACION

En un envase bien cerrado.

1997, 1002

DICLOFENACO DE SODIODiclofenaco de sodio

Diclofenacum natricum

C14H10Cl2NNaO2 Mr 318,1

DEFINICION

El diclofenaco de sodio contiene no menos del 99,0 porciento y no más del equivalente al 101,0 por ciento de2-[[(2,6-diclorofenil)amino]fenil]acetato de sodio, calcula-do con respecto a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo blanco o ligeramente amarillento, cristalino, ligera-mente higroscópico, bastante soluble en agua, fácilmentesoluble en metanol, soluble en alcohol, poco soluble enacetona, prácticamente insoluble en éter.

Funde a 280 °C aproximadamente, con descomposición.

IDENTIFICACION



A. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con el diclofenaco de sodio SQR.Preparar las sustancias en forma de pastillas.

B. Examinar la sustancia por cromatografía en capa fina(2.2.27), utilizando gel de sílice GF254 R.


Disolución de referencia (a). Disolver 25 mg de di-clofenaco de sodio SQR en metanol R y diluir hasta 5ml con el mismo disolvente.

Disolución de referencia (b). Disolver 10 mg de in-dometacina SQR en la disolución de referencia (a) ydiluir hasta 2 ml con el mismo disolvente.

Aplicar por separado a la placa 5 µl de cada disolu-ción. Desarrollar hasta una distancia de 10 cm utili-zando una mezcla de 10 volúmenes de amoníaco con-centrado R, 10 volúmenes de metanol R y 80 volúme-nes de acetato de etilo R. Dejar secar la placa al aire.Examinar con luz ultravioleta a 254 nm. La manchaprincipal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción problema es similar en posición y tamaño a lamancha principal en el cromatograma obtenido con ladisolución de referencia (a). El ensayo no es válido amenos que el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (b) muestre dos manchas clara-mente separadas.

C. Disolver aproximadamente 10 mg de la sustancia aexaminar en 10 ml de alcohol R. A 1 ml de la disolu-ción añadir 0,2 ml de una mezcla, preparada inmedia-tamente antes de su uso, de volúmenes iguales de unadisolución de 6 g/l de ferricianuro de potasio R y unadisolución de 9 g/l de cloruro de hierro(III) R. Dejaren reposo, protegida de la luz, durante 5 min. Añadir 3ml de una disolución de 10 g/l de ácido clorhídrico R.Dejar en reposo, protegida de la luz, durante 15 min.Se desarrolla un color azul y se forma un precipitado.

D. Disolver 60 mg de la sustancia a examinar en 0,5 mlde metanol R y añadir 0,5 ml de agua R. La disoluciónda la reacción (b) del sodio (2.3.1).

ENSAYOS

Aspecto de la disolución. Disolver 1,25 g de la sustancia aexaminar en metanol R y diluir hasta 25,0 ml con el mismodisolvente. La disolución es límpida (2.2.1). La absorban-cia (2.2.25), medida a 440 nm, no es mayor de 0,05.

Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-matografía de líquidos (2.2.29).

Disolución problema. Disolver 50,0 mg de la sustancia aexaminar en metanol R y diluir hasta 50,0 ml con el mismodisolvente.

Disolución de referencia (a). Diluir 2,0 ml de la disoluciónproblema hasta 100,0 ml con metanol R. Diluir 1,0 ml dela disolución hasta 10,0 ml con metanol R.

Disolución de referencia (b). Disolver 1,0 mg de la impu-reza A de diclofenaco SQR en metanol R, añadir 1,0 ml dela disolución problema y diluir hasta 200,0 ml con meta-nol R.

Diclofenaco de sodio



una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitudy 4,6 mm de diámetro interno, rellena de gel de síliceoctilsililado para cromatografía R (5 µm),

como fase móvil, a un flujo de 1 ml por minuto, unamezcla de 34 volúmenes de una mezcla de volúmenesiguales de una disolución de 1 g/l de ácido fosfórico Ry de una disolución de 1,6 g/l de dihidrógeno fosfato desodio R ajustada a pH 2,5 y 66 volúmenes de meta-nol R,


Inyectar 20 µl de la disolución de referencia (b). Cuandolos cromatogramas se registran en las condiciones indica-das, los tiempos de retención son aproximadamente de 25min para el diclofenaco y de unos 12 min para la impurezaA del diclofenaco. Ajustar la sensibilidad del sistema paraque la altura de los picos en el cromatograma obtenido conla disolución de referencia (b) no sea menos del 50 porciento de la escala completa del registrador. Continuar lacromatografía durante 1,5 veces el tiempo de retención deldiclofenaco de sodio. El ensayo no es válido a menos queen el cromatograma obtenido con la disolución de referen-cia (b) la resolución entre los picos correspondientes aldiclofenaco y a la impureza A del diclofenaco sea al me-nos 6,5.

Inyectar 20 µl de la disolución problema y 20 µl de la d i-solución de referencia (a). En el cromatograma obtenidocon la disolución problema : el área de cualquier pico,aparte del principal, no es mayor que el área del pico prin-cipal en el cromatograma obtenido con la disolución dereferencia (a) (0,2 por ciento) ; la suma de las áreas de to-dos los picos, aparte del pico principal no es mayor de 2,5veces la del pico principal en el cromatograma obtenidocon la disolución de referencia (a) (0,5 por ciento). Ignorarcualquier pico con un área menor de 0,25 veces el área delpico principal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (a).

Metales pesados (2.4.8). 2,0 g de la sustancia a examinarsatisfacen el ensayo límite C para metales pesados (10ppm). Preparar la referencia utilizando 2 ml de disoluciónpatrón de plomo (10 ppm) R.


VALORACION

Disolver 0,250 g de la sustancia a examinar en 30 ml deácido acético glacial R. Valorar con ácido perclórico0,1 M, determinando el punto final potenciométricamente(2.2.20).

1 ml de ácido perclórico 0,1 M equivale a 31,81 mg deC14H10Cl2NNaO2.

CONSERVACION

En envase hermético, protegido de la luz.

IMPUREZAS

A. 1-(2,6-diclorofenil)indolin-2-ona,

B. 2-[(2,6-diclorofenil)amino]benzaldehído,

C. [2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil]metanol,

D. ácido 2-[2-[(2-bromo-6-clorofenil)amino]fenil]acético,

E. indolin-2-ona.

Dicloxacilina de sodio


1997, 0663

DICLOXACILINA DE SODIODicloxacilina de sodio

Dicloxacillinum natricum

C19H16Cl2N3NaO5S,H2O Mr 510,3

DEFINICION

La dicloxacilina de sodio contiene no menos del 95,0 porciento y no más del equivalente al 101,0 por ciento de(2S,5R,6R)-6-[3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-car-boxamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano- 2-carboxilato de sodio, calculadocon respecto a la sustancia anhidra.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino blanco o casi blanco, higroscópico, fácil-mente soluble en agua, soluble en alcohol y en metanol.

IDENTIFICACION



A. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con la dicloxacilina SQR. Prepararlas sustancias en forma de pastillas.

B. Examinar la sustancia por cromatografía en capa fina(2.2.27), utilizando gel de sílice silanizado H R.

Disolución problema. Disolver 25 mg de sustancia aexaminar en 5 ml de agua R.

Disolución de referencia (a). Disolver 25 mg de di-cloxacilina de sodio SQR en 5 ml de agua R.

Disolución de referencia (b). Disolver 25 mg de clo-xacilina de sodio SQR, 25 mg de dicloxacilina de so-dio SQR y 25 mg de flucloxacilina de sodio SQR en 5ml de agua R.

Aplicar por separado a la placa 1 µl de cada disolu-ción. Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utili-zando una mezcla de 30 volúmenes de acetona R y de70 volúmenes de una disolución de 154 g/l de acetatode amonio R cuyo pH se ha ajustado a 5,0 con ácido

acético glacial R. Dejar secar la placa al aire y expo-nerla a vapor de iodo hasta la aparición de las man-chas. Examinar la placa con luz diurna. La manchaprincipal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción problema es similar en posición, color y tamaño ala mancha principal en el cromatograma obtenido conla disolución de referencia (a). El ensayo no es válidoa menos que el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (b) muestre tres manchas clara-mente diferenciadas.

C. Introducir unos 2 mg de sustancia a examinar en untubo de ensayo de aproximadamente 150 mm de lon-gitud y 15 mm de diámetro. Humedecer con 0,05 mlde agua R y añadir 2 ml de reactivo de ácido sulfúricoy formaldehído R. Mezclar el contenido del tubo agi-tando ; el color de la disolución es ligeramente amari-llo verdoso. Calentar el tubo en baño de agua durante1 min ; la disolución se torna amarilla.

D. Da positiva la reacción (a) de sodio (2.3.1)

ENSAYOS

Disolución S. Disolver 2,50 g en agua exenta de dióxidode carbono R y diluir hasta 25,0 ml con el mismo disol-vente.

Aspecto de la disolución. La disolución S es límpida(2.2.1). La absorbancia de la disolución S medida a 430nm (2.2.25) no es mayor de 0,04.

pH (2.2.3). El pH de la disolución S está comprendidoentre 5,0 y 7,0.

Rotación óptica específica (2.2.7). Disolver 0,250 g de lasustancia a examinar en agua R y diluir hasta 25,0 ml conel mismo disolvente. La rotación óptica específica estácomprendida entre +128° y +143°, calculada con respectoa la sustancia anhidra.

Dimetilanilina. No más de 20 ppm, determinada por cro-matografía de gases (2.2.28), utilizando naftaleno R comopatrón interno.

Disolución de patrón interno. Disolver 50,0 mg de nafta-leno R en ciclohexano R y diluir hasta 50,0 ml con el mis-mo disolvente. Diluir 5,0 ml de esta disolución hasta 100,0ml con el mismo disolvente.

Disolución problema. Introducir 1,00 g de la sustancia aexaminar en un tubo de ensayo con tapón esmerilado.Añadir 5 ml de hidróxido de sodio 1 M y 1,0 ml de la di-solución de patrón interno. Tapar el tubo y agitar vigoro-samente durante 1 min. Centrifugar si es necesario y utili-zar la fase superior.

Disolución de referencia. A 50,0 mg de dimetilamina Rañadir 2 ml de ácido clorhídrico R y 20 ml de agua R.Agitar hasta disolución y diluir hasta 50,0 ml con agua R.Diluir 5,0 ml de esta disolución hasta 250,0 ml con aguaR. Introducir 1,0 ml de esta última disolución en un tubode ensayo con tapón esmerilado y añadir 5 ml de hidróxidode sodio 1 M y 1,0 ml de disolución de patrón interno. Ta-par el tubo y agitar vigorosamente durante 1 min. Centri-fugar si es necesario y utilizar la fase superior.


una columna de vidrio de 2 m de longitud y 2 mm dediámetro interno rellena con tierra de diatomeas silani-

Dienestrol


zada para cromatografía de gases R impregnada conun 3 por ciento m/m de polimetilfenilsiloxano R,

nitrógeno para cromatografía R como gas portador,con un flujo de 30 ml por minuto,


manteniendo la temperatura de la columna a 120 °C, y ladel inyector y la del detector, a 150 °C. Inyectar 1 µl dedisolución problema y 1 µl de disolución de referencia.

Agua (2.5.12). Del 3,0 por ciento al 4,5 por ciento, deter-minada en 0,300 g mediante semimicrodeterminación deagua.

Esterilidad (2.6.1). Si se destina a la preparación de for-mas farmacéuticas de administración parenteral, sin otroprocedimiento posterior apropiado de esterilización, satis-face el ensayo de esterilidad.

Pirógenos (2.6.8). Si se destina a la preparación de formasfarmacéuticas de administración parenteral, sin otro proce-dimiento posterior apropiado de eliminación de pirógenos,satisface el ensayo de pirógenos. Inyectar a cada conejo,por kilogramo de masa corporal, 1 ml de una disoluciónconteniendo 20 mg de la sustancia a examinar por ml deagua para preparaciones inyectables R.

VALORACION

Productos de degradación. A 0,2500 g de sustancia aexaminar añadir 25 ml de agua R y 25 ml de disolucióntampón de acetato a pH 4,6 R. Agitar hasta disolucióncompleta. Valorar de inmediato con nitrato de mercu-rio(II) 0,02 M. Determinar el punto final potenciométrica-mente (2.2.20), utilizando un electrodo de referencia desulfato de mercurio(I) y un electrodo indicador de platino ode mercurio. Se recomienda, después de cada valoración,lavar el electrodo de referencia con ácido nítrico diluido R,el electrodo indicador con una disolución de 100 g/l detiosulfato de sodio R, y enjuagar después cada electrodocon agua destilada R.

Calcular el porcentaje de productos de degradación (D)expresado como C19H16Cl2N3NaO5S a partir de la expre-sión :

0,9846 n—————

m

m = masa de sustancia a examinar expresada en gramos,

n = número de mililitros de nitrato de mercurio(II) 0,02 Mutilizados.

Dicloxacilina de sodio. Disolver 65,0 mg de sustancia aexaminar en 5 ml de agua R y añadir 5,0 ml de hidróxidode sodio 1 M. Dejar en reposo durante 15 min. Añadir 5,0ml de ácido nítrico 1 M, 20 ml de disolución tampón deacetato a pH 4,6 R y 20 ml de agua R. Valorar inmediata-mente con nitrato de mercurio(II) 0,02 M. Determinar elpunto final de la valoración potenciométricamente(2.2.20), utilizando un electrodo de referencia de sulfato demercurio(I) y un electrodo indicador de platino o de mer-curio. Se recomienda, después de cada valoración, lavar elelectrodo de referencia con ácido nítrico diluido R, elelectrodo indicador con una disolución de 100 g/l de tio-sulfato de sodio R, y enjuagar después cada electrodo conagua destilada R. Realizar la valoración lentamente, em-

pleando aproximadamente 15 min para la misma. Ignorarcualquier inflexión preliminar en la curva de valoración.

Calcular el porcentaje de C19H16Cl2N3NaO5S mediante laexpresión :

0,9846 n1 ————— - D

m1

m1 = masa de la sustancia a examinar expresada en gramos,

n1 = número de mililitros de nitrato de mercurio(II) 0,02 Mutilizados,

D = porcentaje de productos de degradación.

CONSERVACION

En un envase hermético, a una temperatura no superior a25 °C. Si el producto es estéril, conservar en envase estéril,hermético y con cierre inviolable.

ETIQUETADO


cuando sea el caso, que el producto es estéril,

cuando sea el caso, que el producto es apirógeno.

1997, 0483

DIENESTROLDienestrol

Dienestrolum

C18H18O2 Mr 266,3

DEFINICION

El dienestrol contiene no menos del 98,5 por ciento y nomás del equivalente al 101,5 por ciento de (E,E)-4,4'-[1,2-(dietiliden)etilen]difenol, calculado con respecto a la sus-tancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino blanco o casi blanco, prácticamente inso-luble en agua, muy soluble en acetona y en alcohol, solu-

Dietilcarbamazina, citrato de


ble en éter. Se disuelve en disoluciones diluidas de hidró-xidos alcalinos.

IDENTIFICACION



A. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con el dienestrol SQR. Examinar lassustancias preparadas en forma de pastillas.

B. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayopara sustancias relacionadas. La mancha principal enel cromatograma obtenido con la disolución problema(b) es similar en posición, color y tamaño a la manchaen el cromatograma obtenido con la disolución de re-ferencia (a).

C. Disolver aproximadamente 1 mg de la sustancia aexaminar en 5 ml de ácido acético glacial R, añadir 1ml de disolución al 1 por ciento V/V de bromo R enácido acético glacial R y calentar en baño de agua du-rante 2 min. Colocar 0,5 ml de la disolución en un tu-bo de ensayo seco, añadir 0,5 ml de etanol R, mezclary añadir 10 ml de agua R. Se produce un color violetarojizo. Añadir 5 ml de cloroformo R, agitar vigorosa-mente y dejar separar. La capa de cloroformo es roja yla capa acuosa casi incolora.

D. Disolver aproximadamente 0,5 mg de la sustancia aexaminar en 0,2 ml de ácido acético glacial R, añadir1 ml de ácido fosfórico R y calentar en baño de aguadurante 3 min. Se produce un color violeta-rojizo.

ENSAYOS

Rango de fusión. Determinado por el método capilar(2.2.14), el punto de fusión está comprendido entre 227 °Cy 234 °C. El intervalo de temperatura entre la formación deun menisco definido en el fundido y la desaparición de laúltima partícula no excede de 3 °C.


Disolución problema (a). Disolver 0,2 g de la sustancia aexaminar en 2 ml de alcohol R.

Disolución problema (b). Diluir 1 ml de la disolución pro-blema (a) hasta 20 ml con alcohol R.

Disolución de referencia (a). Disolver 25 mg de dienestrolSQR en alcohol R y diluir hasta 5 ml con el mismo disol-vente.

Disolución de referencia (b). Diluir 1 ml de la disoluciónde referencia (a) hasta 10 ml con alcohol R.

Disolución de referencia (c). Disolver 10 mg de dietilestil-bestrol SQR en 2 ml de alcohol R. A 1 ml de esta disolu-ción añadir 1 ml de disolución de referencia (a).

Aplicar por separado a la placa 1 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utilizando unamezcla de 10 volúmenes de dietilamina R y 90 volúmenes

de tolueno R. Dejar secar la placa al aire, pulverizar condisolución alcohólica de ácido sulfúrico R y calentar a120 °C durante 10 min. Cualquier mancha, aparte de lamancha principal, que aparezca en el cromatograma obte-nido con la disolución problema (a) no es más intensa quela mancha en el cromatograma obtenido con la disoluciónde referencia (b) (0,5 por ciento). El ensayo no es válido amenos que el cromatograma obtenido con la disolución dereferencia (c) muestre al menos dos manchas claramenteseparadas, aproximadamente de la misma intensidad.



VALORACION

Disolver 25,0 mg de la sustancia a examinar en etanol R ydiluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. A 5,0 ml deesta disolución añadir 10 ml de etanol R y diluir hasta250,0 con hidróxido de sodio 0,1 M. Preparar una disolu-ción de referencia de la misma manera utilizando 25,0 mlde dienestrol SQR. Medir la absorbancia (2.2.25) de lasdisoluciones a 245 nm.

Calcular el contenido de C18H18O2 por las absorbanciasmedidas y las concentraciones de las disoluciones.

CONSERVACION


1997, 0271

DIETILCARBAMAZINA,CITRATO DE

Dietilcarbamazina, citrato de

Diethylcarbamazini citras

C16H29N3O8 Mr 391,4

DEFINICION

El citrato de dietilcarbamazina contiene no menos del 98,0por ciento y no más del equivalente al 101,0 por ciento decitrato de N,N-dietil-4-metilpiperazin-1-il-car-boxamida,calculado con respecto a la sustancia desecada.

Dietilestilbestrol


CARACTERISTICAS

Polvo cristalino blanco, ligeramente higroscópico, muysoluble en agua, soluble en alcohol, prácticamente insolu-ble en acetona y en éter.

Funde aproximadamente a 138 °C, con descomposición.

IDENTIFICACION

Primera identificación : A, C.

Segunda identificación : B, C.

A. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con el citrato de dietilcarbamazinaSQR.

B. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayopara dimetilpiperazina y metilpiperazina. La manchaprincipal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción problema es similar en posición, color y tamaño ala mancha principal en el cromatograma obtenido conla disolución de referencia (a).

C. Disolver 0,1 g de la sustancia a examinar en 5 ml deagua R. La disolución da la reacción de citratos(2.3.1).

ENSAYOS

Disolución S. Disolver, agitando, 2,5 g de la sustancia aexaminar en agua R y diluir hasta 25 ml con el mismo di-solvente.

Aspecto de la disolución. La disolución S no es más opa-lescente que la suspensión de referencia II (2.2.1) y no esmás intensamente coloreada que la disolución de referen-cia PA6 (Método II, 2.2.2).

Dimetilpiperazina y metilpiperazina. Examinar la sus-tancia por cromatografía en capa fina (2.2.27), utilizandogel de sílice G R.


Disolución de referencia (a). Disolver 0,1 g de citrato dedietilcarbamazina SQR en metanol R y diluir hasta 2,0 mlcon el mismo disolvente.

Disolución de referencia (b). Disolver 10 mg de metilpipe-razina R en metanol R y diluir hasta 100 ml con el mismodisolvente.

Disolución de referencia (c). Disolver 10 mg de dimetilpi-perazina R en metanol R y diluir hasta 100 ml con el mis-mo disolvente.

Aplicar por separado a la placa 10 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 12 cm utilizando unamezcla de 5 volúmenes de amoniaco concentrado R, 30volúmenes de etil metil cetona R y 65 volúmenes de meta-nol R. Secar la placa de 100 °C a 105 °C y después expo-ner a vapores de iodo durante 30 min. En el cromatogramaobtenido con la disolución problema, cualquier mancha

correspondiente a la metilpiperazina y a la dimetilpiperazi-na no son más intensas que las manchas en los cromato-gramas obtenidas con las disoluciones de referencia (b) y(c) respectivamente (0,2 por ciento).

Metales pesados (2.4.8). 12 ml de disolución S satisfacenel ensayo límite A para metales pesados (20 ppm). Prepa-rar la disolución patrón utilizando 10 ml de disolución pa-trón de plomo (2 ppm Pb) R.

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 0,5 porciento, determinada en 1,0 g mediante desecación a vacío a60 °C durante 4 h.


VALORACION

Disolver 0,350 g de la sustancia a examinar en 25 ml deácido acético anhidro R. Añadir 25 ml de anhídrido acéti-co R. Valorar con ácido perclórico 0,1 M utilizando 0,2 mlde disolución de violeta cristal R como indicador, hastaque se obtenga un color verde-azul.


CONSERVACION

En un envase hermético

1997, 0484

DIETILESTILBESTROLDietilestilbestrol

Diethylstilbestrolum

C18H20O2 Mr 268,4

DEFINICION

El dietilestilbestrol contiene no menos del 97,0 por cientoy no más del equivalente al 101,0 por ciento de(E)-4,4'-(1,2- dietilvinilen)difenol, calculado con respectoa la sustancia desecada.

Dietilestilbestrol


CARACTERISTICAS

Polvo cristalino blanco o casi blanco, prácticamente inso-luble en agua, fácilmente soluble en alcohol y en éter. Sedisuelve en disoluciones de hidróxidos alcalinos.


IDENTIFICACION



A. Examinada entre 230 nm y 450 nm (2.2.25), la disolu-ción irradiada de la sustancia a examinar, preparadacomo se prescribe en la valoración, presenta dos má-ximos de absorción a 292 nm y 418 nm.

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con el dietilestilbestrol SQR. Exa-minar las sustancias preparadas en forma de pastillas.

C. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayopara mono- y dimetil éteres. La mancha principal en elcromatograma obtenido con la disolución problema(b) es similar en posición, color y tamaño a la manchaprincipal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (a).

D. Disolver aproximadamente 0,5 mg de la sustancia aexaminar en 0,2 ml de ácido acético glacial R, añadir1 ml de ácido fosfórico R y calentar en baño de aguadurante 3 min. Se produce un color amarillo intenso.

ENSAYOS

4,4'-Dihidroxiestilbeno y éteres relacionados. Disolver0,100 g de la sustancia a examinar en etanol R y diluirhasta 10,0 ml con el mismo disolvente. La absorbancia(2.2.25) de las disoluciones medidas a 325 nm no es mayorde 0,50.

Mono- y dimetil éteres. Examinar la sustancia por croma-tografía en capa fina (2.2.27), utilizando gel de sílice G R.

Disolución problema (a). Disolver 0,2 g de la sustancia aexaminar en 2 ml de alcohol R.

Disolución problema (b). Diluir 1 ml de la disolución pro-blema (a) hasta 20 ml con alcohol R.

Disolución de referencia (a). Disolver 10 mg de dietilestil-bestrol SQR en 2 ml de alcohol R.

Disolución de referencia (b). Disolver 5 mg de dietilestil-bestrol monometil éter SQR en alcohol R y diluir hasta 10ml con el mismo disolvente.

Disolución de referencia (c). Disolver 5 mg de dietilestil-bestrol dimetil éter SQR en alcohol R y diluir hasta 10 mlcon el mismo disolvente.

Disolución de referencia (d). Disolver 10 mg de dienestrolSQR en 2 ml de alcohol R. A 1 ml de esta disolución aña-dir 1 ml de disolución de referencia (a).

Aplicar por separado a la placa 1 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utilizando unamezcla de 10 volúmenes de dietilamina R y 90 volúmenesde tolueno R. Dejar secar la placa al aire, pulverizar condisolución alcohólica de ácido sulfúrico R y calentar a120 °C durante 10 min. En el cromatograma obtenido conla disolución problema (a), cualquier mancha correspon-diente al dietilestilbestrol monometil éter y al dietil-estilbestrol dimetil éter no son más intensas que las man-chas en los cromatogramas obtenidos con las disolucionesde referencia (b) y (c) respectivamente (0,5 por ciento). Eldietilestilbestrol da una o a veces dos manchas. El ensayono es válido a menos que el cromatograma obtenido con ladisolución de referencia (d) muestre al menos dos manchasclaramente separadas, aproximadamente de la misma in-tensidad.



VALORACION

Disolver 20,0 mg de la sustancia a examinar en etanol R ydiluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente. Diluir 10,0ml de la disolución hasta 100,0 ml con etanol R. A 25,0 mlde la disolución resultante añadir 25,0 ml de una disolu-ción de 1 g de hidrógeno fosfato de potasio R en 55 ml deagua R. Preparar de la misma manera la disolución de refe-rencia utilizando 20,0 mg de dietilestilbestrol SQR. Trans-ferir separadamente un volumen igual de cada disolución ados células de cuarzo de 1 cm y cerrarlas ; colocar las doscélulas a 5 cm aproximadamente de una lámpara de mercu-rio de baja presión y onda corta, de 2 W a 20 W, e irradiardurante unos 5 min. Medir la absorbancia (2.2.25) de ladisolución irradiada en el máximo de 418 nm, usando aguaR como líquido de compensación. Continuar la irradiaciónen períodos sucesivos de 3 min a 15 min, dependiendo dela potencia de la lámpara, y repetir la medida de las absor-bancias a 418 nm hasta que se obtenga la absorbancia má-xima (alrededor de 0,7). Si es necesario, ajustar la geome-tría del aparato de irradiación para obtener una absorbanciamáxima y reproducible a 418 nm.

Calcular el contenido de C18H20O2 a partir de las medidasde las absorbancias y de las concentraciones de las disolu-ciones.

CONSERVACION


Difenhidramina, hidrocloruro de


1997, 0023

DIFENHIDRAMINA,HIDROCLORURO DE

Difenhidramina, hidrocloruro de

Diphenhydramini hydrochloridum

C17H22ClNO Mr 291,8

DEFINICION

El hidrocloruro de difenhidramina contiene no menos del99,0 por ciento y no más del equivalente al 101,0 porciento de hidrocloruro de 2-difenilmetoxi-N,N-dimetiletila-mina, calculado con respecto a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino blanco o casi blanco, muy soluble en agua,fácilmente soluble en alcohol, prácticamente insoluble enéter.

IDENTIFICACION

Primera identificación : A, C, E.

Segunda identificación : A, B, D, E.


B. Disolver 50 mg de la sustancia a examinar en alcoholR y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente.Examinada entre 230 nm y 350 nm (2.2.225), la diso-lución presenta tres máximos de absorción a 253 nm,258 nm y 264 nm. Las absorbancias específicas en losmáximos son aproximadamente de 12, 15, y 12, res-pectivamente.

C. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con el hidrocloruro de difenhidra-mina SQR. Examinar las sustancias preparadas enforma de pastillas utilizando cloruro de potasio R.

D. A 0,05 ml de la disolución S (ver Ensayos) añadir 2ml de ácido sulfúrico R. Se forma un color amarillointenso que cambia a rojo por la adición de 0,5 ml deácido nítrico R. Añadir 15 ml de agua R, enfriar, aña-dir 5 ml de cloroformo R y agitar. En la capa de cloro-formo se desarrolla un color violeta intenso.

E. Da la reacción de cloruros (2.3.1).

ENSAYOS


Aspecto de la disolución. La disolución S y una diluciónde cinco veces la disolución S son límpidas (2.2.1). La di-solución S no es más intensamente coloreada que la diso-lución de referencia PA6 (Método II, 2.2.2).



Disolución problema. Disolver 0,2 g de la sustancia aexaminar en metanol R y diluir hasta 10 ml con el mismodisolvente. Preparar inmediatamente antes de usar.

Disolución de referencia. Diluir 1 ml de la disolución pro-blema hasta 100 ml con metanol R.

Aplicar por separado a la placa 5 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 10 cm utilizando unamezcla de 1 volumen de dietilamina R, 20 volúmenes demetanol R y 80 volúmenes de cloroformo R. Dejar secar laplaca al aire durante 5 min, pulverizar con ácido sulfúricoR y calentar a 120 °C durante 10 min o hasta que aparez-can las manchas. Cualquier mancha, aparte de la manchaprincipal, que aparezca en el cromatograma obtenido conla disolución problema no es más intensa que la mancha enel cromatograma obtenido con la disolución de referencia(1,0 por ciento).

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 0,5 porciento, determinada en 1,00 g mediante desecación en unaestufa de 100 °C a 105 °C.


VALORACION

Disolver 0,250 g de la sustancia a examinar en 20 ml deácido acético anhidro R y añadir 10 ml de disolución deacetato de mercurio(II) R. Valorar con ácido perclórico0,1 M y utilizando 0,05 ml de disolución de violeta cristalR como indicador.

1 ml de ácido perclórico 0,1 M equivale a 29,18 mg deC17H22ClNO.

CONSERVACION


Difenoxilato, hidrocloruro de


1997, 0819

DIFENOXILATO,HIDROCLORURO DE

Difenoxilato, hidrocloruro de

Diphenoxylati hydrochloridum

C30H33ClN2O2 Mr 489,1

DEFINICION

El hidrocloruro de difenoxilato contiene no menos del 98,0por ciento y no más del equivalente al 102,0 por ciento dehidrocloruro de 1-(3-ciano-3,3-difenilpropil)-4-fenilpiperi-dina-4-carboxilato de etilo, calculado con respecto a la sus-tancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino blanco o casi blanco, muy poco soluble enagua, fácilmente soluble en cloruro de metileno, bastantesoluble en alcohol, prácticamente insoluble en éter.

Funde aproximadamente a 220 °C, con descomposición.

IDENTIFICACION

A. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro de referencia del hidrocloruro de difenoxi-lato de la Ph. Eur.

B. Disolver aproximadamente 30 mg de la sustancia aexaminar en 5 ml de metanol R. Añadir 0,25 ml deácido nítrico R y 0,4 ml de disolución de nitrato deplata R1. Agitar y dejar en reposo. Se forma un preci-pitado cuajoso. Centrifugar y enjuagar el precipitadocon tres cantidades, cada una de 2 ml, de metanol R.Realizar esta operación rápidamente y protegida de laluz brillante. Suspender el precipitado en 2 ml de aguaR y añadir 1,5 ml de amoníaco R. El precipitado se di-suelve fácilmente.

ENSAYOS

Aspecto de la disolución. Disolver 1,0 g de la sustancia aexaminar en cloruro de metileno R y diluir hasta 10 ml conel mismo disolvente. La disolución es límpida (2.2.1) y nomás intensamente coloreada que la disolución de referen-cia A6 (Método II, 2.2.2).

Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-matografía en capa fina (2.2.27), utilizando gel de síliceoctadecilsililado (5 µm), con un indicador fluorescente quetenga una intensidad óptima a 254 nm.

Disolución problema. Disolver 1,0 g de la sustancia aexaminar en una mezcla de 1 volumen de metanol R y 2volúmenes de cloruro de metileno R y diluir hasta 20 mlcon la misma mezcla de disolventes.

Disolución de referencia (a). Diluir 0,5 ml de la disoluciónproblema hasta 100 ml con una mezcla de 1 volumen demetanol R y 2 volúmenes de cloruro de metileno R.

Disolución de referencia (b). Disolver 0,50 g de la sustan-cia a examinar en 25 ml de una disolución de 15 g/l de hi-dróxido de potasio R en metanol R y añadir 1 ml de aguaR. Calentar en baño de agua bajo un condensador de re-flujo durante 4 h. Enfriar y añadir 25 ml de ácido clorhí-drico 0,5 M. Agitar con 100 ml de cloruro de metileno R.Evaporar la capa inferior en baño de agua hasta sequedad.Disolver el residuo en 10 ml de una mezcla formada por 1volumen de metanol R y 2 volúmenes de cloruro de meti-leno R, añadir 10 ml de la disolución problema y diluirhasta 25 ml con una mezcla de 1 volumen de metanol R y2 volúmenes de cloruro de metileno R.

Aplicar por separado a una placa de 100 mm de lado 1 µlde cada disolución. Desarrollar en una cámara no saturadahasta una distancia de 7 cm utilizando una mezcla de 10volúmenes de metanol R, 30 volúmenes de una disoluciónde 59 g/l de cloruro de sodio R y 60 volúmenes de dioxanoR. Dejar secar la placa a 160 °C en una estufa durante 15minutos y colocar la placa caliente en una cámara cerradaconteniendo aproximadamente 20 ml de ácido nítrico fu-mante R durante 30 min. Sacar la placa y calentar de nuevoa 160 °C durante 15 minutos. Dejar enfriar y visualizarinmediatamente con luz ultravioleta a 254 nm. Cualquiermancha, aparte de la mancha principal, que aparezca en elcromatograma obtenido con la disolución problema no esmás intensa que la mancha en el cromatograma obtenidocon la disolución de referencia (a) (0,5 por ciento). El en-sayo no es válido a menos que el cromatograma obtenidocon la disolución de referencia (b) muestre dos manchasprincipales claramente separadas.

Perdida por desecación (2.2.32). No más del 0,5 porciento, determinada en 1,000 g mediante desecación enuna estufa de 100 °C a 105 °C.


VALORACION

Disolver 0,400 g de la sustancia a examinar en 40 ml dealcohol R y añadir 5,0 ml de ácido clorhídrico 0,01 M.Realizar la valoración potenciométrica (2.2.20), utilizandohidróxido de sodio etanólico 0,1 M. Medir el volumenañadido entre los dos puntos de inflexión.

1 ml de hidróxido de sodio etanólico 0,1 M equivale a48,91 mg de C30H33ClN2O2.

CONSERVACION


Diflunisal


1997, 0818

DIFLUNISALDiflunisal

Diflunisalum

C13H8F2O3 Mr 250,2

DEFINICION

El diflunisal contiene no menos del 99,0 por ciento y nomás del equivalente al 101,0 por ciento de ácido 2',4'-di-fluoro-4-hidroxibifenilo-3-carboxílico, calculado con res-pecto a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino blanco o casi blanco, prácticamente inso-luble en agua, soluble en alcohol y en éter. Se disuelve endisoluciones diluidas de hidróxidos alcalinos.

IDENTIFICACION



A. Disolver 10 mg de la sustancia a examinar en una di-solución de ácido clorhídrico R al 0,3 por ciento V/Ven metanol R y diluir hasta 100,0 ml con la misma di-solución ácida. Diluir 2,0 ml de la disolución hasta10,0 ml con una disolución de ácido clorhídrico R al0,3 por ciento V/V en metanol R. Examinada entre 230nm y 350 nm (2.2.25), la disolución presenta dos má-ximos de absorción, a 251 nm y 315 nm. La razón deabsorbancias medidas en el máximo a 251 nm y en elmáximo a 315 nm está comprendida entre 4,2 y 4,6.

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con el diflunisal SQR. Examinar lassustancias preparadas en forma de pastillas. Si los es-pectros obtenidos muestran diferencias, disolver, porseparado, la sustancia a examinar y la sustancia de re-ferencia en alcohol R, evaporar a sequedad y registrarnuevos espectros utilizando los residuos.

C. Disolver aproximadamente 2 mg de la sustancia aexaminar en 10 ml de alcohol R y añadir 0,1 ml deuna disolución de cloruro de hierro(III) R1. Se obtie-ne color violeta-rojizo.

D. Mezclar aproximadamente 5 mg de la sustancia aexaminar con 45 mg de óxido de magnesio pesado R ycalcinar en crisol hasta que se obtiene un residuo

blanco (normalmente menos de 5 min). Dejar enfriar,añadir 1 ml de agua R, 0,05 ml de disolución de fe-nolftaleína R1 y aproximadamente 1 ml ácido clorhí-drico diluido R para dar una disolución incolora. Fil-trar. Añadir 1,0 ml del filtrado sobre una mezcla re-cientemente preparada de 0,1 ml de disolución dealizarina S R y 0,1 ml de disolución de nitrato de cir-conilo R. Mezclar y dejar en reposo durante 5 min ycomparar el color de la disolución con el de un blancopreparado del mismo modo. La disolución problemaes amarilla y la del blanco es roja.

ENSAYOS

Aspecto de la disolución. Disolver 0,5 g de la sustancia aexaminar en alcohol R y diluir hasta 50 ml con el mismodisolvente. La disolución es límpida (2.2.1) y no más in-tensamente coloreada que la disolución de referencia A7(Método II, 2.2.2).

Sustancias relacionadas.

A. Examinar la sustancia por cromatografía en capa fina(2.2.27), utilizando gel de sílice GF254 R.


Disolución de referencia (a). Disolver 30 mg de bifenil-4-ol R en metanol R y diluir hasta 100 ml con el mismo di-solvente. Diluir 1 ml de la disolución hasta 10 ml con me-tanol R.

Disolución de referencia (b). Disolver 20 mg de bifenil-4-ol R en metanol R. Añadir 1 ml de la disolución problemay diluir hasta 10 ml con metanol R.

Aplicar por separado a la placa 10 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utilizando unamezcla de 10 volúmenes de ácido acético glacial R, 20volúmenes de acetona R y 70 volúmenes de cloruro demetileno R. Secar la placa en una corriente de aire templa-do y examinar con luz ultravioleta a 254 nm. Cualquiermancha, aparte de la mancha principal, que aparezca en elcromatograma obtenido con la disolución problema no esmás intensa que la mancha en el cromatograma obtenidocon la disolución de referencia (a) (0,15 por ciento). Elensayo no es válido a menos que el cromatograma obteni-do con la disolución de referencia (b) muestre dos manchasprincipales claramente separadas.

B. Examinar la sustancia por cromatografía de líquidos(2.2.29).

Disolución problema. Disolver 50,0 mg de la sustancia aexaminar en la disolución de referencia y diluir hasta 10,0ml con la misma disolución.

Disolución de referencia. Disolver 55,0 mg de fluorantenoR en una mezcla de 1 volumen de agua R y 4 volúmenesde acetonitrilo R y diluir hasta 100,0 ml con la mismamezcla de disolventes. Diluir 1,0 ml hasta 100,0 ml conuna mezcla de 1 volumen de agua R y 4 volúmenes deacetonitrilo R.


— una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitudy 4 mm de diámetro interno rellena con gel de síliceoctadecilsililado para cromatografía R (10 µm),

Digital purpúrea, hoja de


— como fase móvil a un flujo de 2 ml por minuto unamezcla de 2 volúmenes de ácido acético glacial R, 25volúmenes de metanol R, 55 volúmenes de agua R y 70volúmenes de acetonitrilo R,

— como detector un espectrofotómetro ajustado a 254 nm.

Inyectar 20 µl de la disolución de referencia y ajustar lasensibilidad del detector para que la altura del pico princi-pal del cromatograma obtenido no sea menor del 10 porciento de la escala completa del registrador. Inyectar porseparado 20 µl de la disolución problema y 20 µl de la d i-solución de referencia. Continuar la cromatografía durantetres veces el tiempo de retención del fluoranteno. En elcromatograma obtenido con la disolución problema, lasuma de las áreas de cualquier pico, aparte de la del picoprincipal, con tiempos de retención superiores al del fluo-ranteno no es mayor que el área del pico principal en elcromatograma obtenido con la disolución de referencia(0,11 por ciento). Ignorar los picos con un área 0,05 vecesmenor que la del pico principal en el cromatograma obte-nido con la disolución de referencia.

Metales pesados (2.4.8). 2,0 g satisfacen el ensayo límiteC para metales pesados (10 ppm). Utilizar un crisol deplatino. Preparar la disolución patrón utilizando 2 ml dedisolución patrón de plomo (10 ppm Pb) R.

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 0,3 porciento, determinada en 1,000 g mediante desecación a60 °C y a una presión que no exceda de 700 Pa durante 2h.

Cenizas sulfúricas (2.4.14). No más del 0,1 por ciento,determinadas en 1,0 g en un crisol de platino.

VALORACION

Disolver 0,200 g de la sustancia a examinar en 40 ml demetanol R. Añadir 5 ml de agua R y 0,2 ml de disoluciónde rojo de fenol R. Valorar con hidróxido de sodio 0,1 Mhasta que el color vire de amarillo a violeta-rojizo.

1 ml de hidróxido de sodio 0,1 M equivale a 25,02 mg deC13H8F2O3.

CONSERVACION


IMPUREZAS

A. 4-hidroxibifenilo,

B. 2',4'-difluoro-4-hidroxibifenilo,

C. acetato de 2',4'-difluoro-4-bifenililo,

D. productos de condensación.

1997, 0117

DIGITAL PURPUREA, HOJA DEDigital purpúrea, hoja de

Digitalis purpureae folium

DEFINICION

La hoja de digital consiste en la hoja desecada de Digitalispurpurea L. Contiene no menos del 0,3 por ciento de hete-rósidos cardenólidos, expresados en digitoxina (Mr 765),calculados respecto a la droga desecada a 100-105 °C.

CARACTERISTICAS

La hoja de digital tiene un olor débil, pero característico.La hoja completa mide alrededor de 10 cm a 40 cm de lar-go y de 4 cm a 15 cm de ancho. El limbo es de ovado lan-ceolado a anchamente ovado. El pecíolo, alado, mide des-de un cuarto hasta la longitud total del limbo.

Presenta las características macroscópicas y microscópicasdescritas en los ensayos de identificación A y B.

IDENTIFICACION

A. La hoja es quebradiza y con frecuencia aparece frag-mentada. La cara superior es verde y la inferior verdegrisácea. El ápice es subagudo y el margen es irregu-larmente crenado, dentado o serrado. La base es decu-rrente. La nervadura es pinnada, con nervios lateralesprominentes, especialmente en la cara inferior, for-mando un ángulo aproximado de 45 grados con elnervio medio, y anastomosados hacia el margen ; acada diente llega un pequeño nervio y los nervios infe-riores descienden a lo largo del peciolo. La cara supe-rior es rugosa y pubescente ; la inferior presenta unared de pequeños nervios prominentes y es densamentepubescente.

B. Reducir a polvo (355). Examinar al microscopio utili-zando una disolución de hidrato de cloral R. El polvopresenta las siguientes caracteres diagnósticos : célu-las epidérmicas con paredes anticlinales rectas o li-geramente sinuosas en la cara superior y claramentesinuosas en la cara inferior ; la cutícula es lisa. Lospelos son de dos tipos : pelos tectores, uniseriados,formados generalmente por tres a cinco células, de lasque una o varias están frecuentemente colapsadas, deparedes finamente verrugosas o ligeramente estriadas ;y pelos glandulosos de base unicelular, a veces pluri-celular uniseriada, y cabeza unicelular o bicelular y,excepcionalmente, tetracelular. Estomas anomocíticos(2.8.3) ausentes o muy raros en la cara superior y nu-merosos en la cara inferior. No se observan cristalesde oxalato de calcio ni esclerénquima.

C. Examinar por cromatografía en capa fina (2.2.27),utilizando gel de sílice G R.

Disolución problema. A 1,0 g de droga pulverizada(180) añadir una mezcla de 20 ml de alcohol (50 porciento V/V) R y de 10 ml de disolución de acetato de

Digital purpúrea, hoja de


plomo(II) R. Calentar a ebullición durante 2 min, dejarenfriar y centrifugar. Agitar el líquido sobrenadantedos veces con 15 ml de cloroformo R cada vez ; sepa-rar las dos capas por centrifugación, si es necesario.Desecar las capas clorofórmicas sobre sulfato de sodioanhidro R y filtrar. Evaporar 10 ml de la disolución asequedad en un baño de agua y disolver el residuo en1 ml de una mezcla de volúmenes iguales de cloro-formo R y metanol R.

Disolución de referencia. Disolver 5 mg de purpúreaglicósido A SQR, 2 mg de purpúrea glicósido B SQR,5 mg de digitoxina R y 2 mg de gitoxina R en unamezcla de volúmenes iguales de cloroformo R y me-tanol R y diluir hasta 10 ml con la misma mezcla dedisolventes.

Aplicar por separado en la placa, en bandas de 2 cmpor 0,3 cm, 20 µl de cada disolución. Desarrollar hastauna distancia de 10 cm utilizando una mezcla de 7,5volúmenes de agua R, 10 volúmenes de metanol R y75 volúmenes de acetato de etilo R. Dejar evaporarlos disolventes. Pulverizar con una mezcla de 2 volú-menes de una disolución de cloramina R de 10 g/l y 8volúmenes de una disolución de ácido tricloroacéticoR de 250 g/l en alcohol R. Calentar a 100-105 °C du-rante 10 min. Examinar con luz ultravioleta a 365 nm.El cromatograma obtenido con la disolución de refe-rencia presenta, en su parte inferior, una mancha defluorescencia azul clara correspondiente al purpúreaglicósido B, e inmediatamente por encima, una man-cha de fluorescencia amarilla parduzca correspon-diente al purpúrea glicósido A. En el centro del cro-matograma, aparece una mancha de fluorescencia azulclara correspondiente a la gitoxina y, por encima deésta, una mancha de fluorescencia amarillo parduzcacorrespondiente a la digitoxina. Las manchas en elcromatograma obtenido con la disolución problemason similares en posición, color y tamaño a las man-chas en el cromatograma obtenido con la disoluciónde referencia. Pueden aparecer también otras manchasde fluorescencia en el cromatograma obtenido con ladisolución problema.

D. Evaporar 5 ml de la disolución clorofórmica obtenidaen el ensayo de identificación C a sequedad en un ba-ño de agua. Añadir al residuo 2 ml de una disoluciónde ácido dinitrobenzoico R y 1 ml de hidróxido de so-dio 1 M. Se desarrolla una coloración violeta rojiza enlos 5 min siguientes.

E. Evaporar 5 ml de la disolución clorofórmica obtenidaen el ensayo de identificación C a sequedad en un ba-ño de agua. Al residuo añadir 3 ml de disolución dexanthidrol R y calentar en un baño de agua durante 3min. Se desarrolla una coloración roja.

ENSAYOS

Elementos extraños (2.8.2). No contiene hojas glabras opoco pubescentes, ni células epidérmicas que, vistas defrente, presenten paredes anticlinales globulares (Digitalislanata).

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 6,0 porciento, determinada en 1,000 g de droga pulverizada (355)por desecación en estufa a 100-105 °C.

Cenizas totales (2.4.16). No más del 12,0 por ciento.

Cenizas insolubles en ácido clorhídrico (2.8.1). No másdel 5,0 por ciento.

VALORACION

Agitar 0,250 g de droga pulverizada (180) con 50,0 ml deagua R durante 1 h. Añadir 5,0 ml de una disolución deacetato de plomo(II) R de 150 g/l, agitar y después de po-cos minutos añadir 7,5 ml de una disolución de hidrógenofosfato de disodio R de 40 g/l. Filtrar por un filtro de plie-gues. Calentar 50,0 ml del filtrado con 5 ml de ácidoclorhídrico (150 g/l HCl) a reflujo en un baño de agua du-rante 1 h. Lleva a una ampolla de decantación, lavar elmatraz dos veces con 5 ml de agua R cada vez y agitar tresveces con 25 ml de cloroformo R cada vez. Desecar lascapas clorofórmicas juntas sobre sulfato de sodio anhidroR y diluir hasta 100,0 ml con cloroformo R. Evaporar asequedad 40,0 ml de la disolución clorofórmica, disolver elresiduo en 7 ml de alcohol (50 por ciento V/V) R y añadir 2ml de disolución de ácido dinitrobenzoico R y 1 ml de hi-dróxido de sodio 1 M. Simultáneamente preparar una di-solución de referencia como sigue. Disolver 50,0 mg dedigitoxina SQR en alcohol R y diluir hasta 50,0 ml con elmismo disolvente. Diluir 5,0 ml de esta disolución hasta50,0 ml con alcohol R. A 5,0 ml de la disolución resultanteañadir 25 ml de agua R y 3 ml de ácido clorhídrico (150g/l HCl). Calentar la disolución a reflujo en un baño deagua durante 1 h y completar la preparación como se des-cribió anteriormente. Medir la absorbancia de las dos di-soluciones (2.2.25) a 540 nm varias veces durante los pri-meros 12 min hasta alcanzar el máximo, utilizando comolíquido de compensación una mezcla de 7 ml de alcohol(50 por ciento V/V) R, 2 ml de disolución de ácido dinitro-benzoico R y 1 ml de hidróxido de sodio 1 M.

Teniendo en cuenta las absorbancias medidas y la concen-tración de las disoluciones, calcular el contenido en heteró-sidos cardenólidos, expresados como digitoxina.

CONSERVACION

En envase cerrado, protegido de la luz y de la humedad.

Digitoxina


1997, 0078

DIGITOXINADigitoxina

Digitoxinum

C41H64O13 Mr 765

DEFINICION

La digitoxina contiene no menos del 95,0 por ciento y nomás del equivalente al 103,0 por ciento de 3β-[(O-2,6-di-desoxi-β-D-ribo-hexopiranosil-(1→4)-O-2,6-didesoxi-β-D-ribo-hexopiranosil-(1→4)-2,6-didesoxi-β-D-ribo-hexo-piranosil)oxi]-14-hidroxi-5β,14β-card-20(22)-enolida, cal-culado con respecto a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo blanco, o casi blanco, prácticamente insoluble enagua, fácilmente soluble en una mezcla de volúmenesiguales de cloroformo y metanol, poco soluble en alcohol yen metanol.

IDENTIFICACION



A. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con la digitoxina SQR.

B. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayopara sustancias relacionadas. La mancha principal enel cromatograma obtenido con la disolución problemaes similar en posición, color y tamaño a la mancha

principal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (a).

C. Suspender 0,5 mg aproximadamente de la sustancia aexaminar en 0,2 ml de alcohol (60 por ciento V/V) R.Añadir 0,1 ml de disolución de ácido dinitrobenzoicoR y 0,1 ml de disolución diluida de hidróxido de sodioR. Se desarrolla un color violeta.

D. Disolver 0,5 mg aproximadamente de la sustancia aexaminar en 1 ml de ácido acético glacial R, calen-tando suavemente. Dejar enfriar y añadir 0,05 ml dedisolución de cloruro de hierro(III) R1. Añadir cuida-dosamente 1 ml de ácido sulfúrico R, evitando lamezcla de los dos líquidos. Un anillo pardo aparece enla interfase y, permaneciendo en reposo, va pasando ala capa superior primero un color verde, después azul.

ENSAYOS

Aspecto de la disolución. Disolver 50 mg de la sustancia aexaminar en una mezcla de volúmenes iguales de cloro-formo R y metanol R y diluir hasta 10 ml con la mismamezcla de disolventes. La disolución es límpida (2.2.1) eincolora (Método I, 2.2.2).

Rotación óptica específica (2.2.7). Disolver 0,25 g de lasustancia a examinar en cloroformo R y diluir hasta 10,0ml con el mismo disolvente. La rotación óptica específicaestá comprendida entre + 16,0° y + 18,5°.


Disolución problema. Disolver 20 mg de la sustancia aexaminar en una mezcla de volúmenes iguales de cloro-formo R y metanol R y diluir hasta 2 ml con la mismamezcla de disolventes.

Disolución de referencia (a). Disolver 20 mg de digitoxinaSQR en una mezcla de volúmenes iguales de cloroformo Ry metanol R y diluir hasta 2 ml con la misma mezcla dedisolventes.

Disolución de referencia (b). Diluir 0,5 ml de la disoluciónde referencia (a) hasta 50 ml con una mezcla de volúmenesiguales de cloroformo R y metanol R.

Disolución de referencia (c). Disolver 10 mg de gitoxinaSQR con agitación en una mezcla de volúmenes iguales decloroformo R y metanol R y diluir hasta 50 ml con la mis-ma mezcla de disolventes.

Disolución de referencia (d). Diluir 1 ml de la disoluciónde referencia (b) hasta 2 ml con una mezcla de volúmenesiguales de cloroformo R y metanol R.

Disolución de referencia (e). Mezclar 1 ml de la disoluciónde referencia (a) y 1 ml de la disolución de referencia (c).

Aplicar por separado a la placa 5 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utilizando unamezcla de 15 volúmenes de metanol R, 40 volúmenes deciclohexano R y 90 volúmenes de cloroformo R. Secar laplaca con una corriente de aire frío durante 5 min. Repetirel desarrollo y el secado de la placa con una corriente deaire frío durante 5 min. Pulverizar con una mezcla de 1volumen de ácido sulfúrico R y 9 volúmenes de alcohol Ry calentar a 130 °C durante 15 min. Examinar los croma-togramas con luz diurna.

Digoxina


Gitoxina. Cualquier mancha correspondiente a la gitoxinaen el cromatograma obtenido con la disolución problemano es más intensa que la mancha en el cromatograma obte-nido con la disolución de referencia (c) (2,0 por ciento).

Otros glicósidos. Cualquier mancha, aparte de la manchaprincipal y la mancha correspondiente a la gitoxina, queaparezca en el cromatograma obtenido con la disoluciónproblema no es más intensa que la mancha en el cromato-grama obtenido con la disolución de referencia (b) (1 porciento).

El ensayo no es válido a menos que el cromatograma obte-nido con la disolución de referencia (e) muestre claramenteseparadas las manchas correspondientes a la digitoxina,gitoxina y otros glicósidos y la mancha en el cromatogra-ma obtenido con la disolución de referencia (d) sea clara-mente visible.


Cenizas sulfúricas (2.4.14). No más del 0,1 por ciento,determinadas sobre el residuo del ensayo de pérdida pordesecación.

VALORACION

Disolver 40,0 mg de la sustancia a examinar en alcohol Ry diluir hasta 50,0 ml con el mismo disolvente. Diluir 5,0ml de la disolución hasta 100,0 ml con alcohol R. Prepararuna disolución de referencia de la misma forma, utilizando40,0 mg de digitoxina SQR. A 5,0 ml de cada disoluciónañadir 3,0 ml de una disolución alcalina de picrato de so-dio R, dejar en reposo protegidas de la luz durante 30 miny medir la absorbancia (2.2.25) de cada disolución en elmáximo a 495 nm, utilizando como líquido de compensa-ción una mezcla de 5,0 ml de alcohol R y 3,0 ml de unadisolución alcalina de picrato de sodio R preparada si-multáneamente.

Calcular el contenido de C41H64O13 por las absorbanciasmedidas y las concentraciones de las disoluciones.

CONSERVACION

En un envase bien cerrado, protegido de la luz, a una tem-peratura no superior a 15 °C.

1997, 0079

DIGOXINADigoxina

Digoxinum

C41H64O14 Mr 781

DEFINICION

La digoxina contiene no menos del 95,0 por ciento y nomás del equivalente al 103,0 por ciento de 3β-[(O-2,6-di-desoxi-β-D-ribo-hexopiranosil-(1→4)-O-2,6-didesoxi-β-D-ribo-hexopiranosil-(1→4)-2,6-didesoxi-β-D-ribo-hexopiranosil)oxi]-12β,14-dihidroxi-5β,14β-card-20(22)-enolida, calculado con respecto a la sustancia de-secada.

CARACTERISTICAS

Polvo blanco o casi blanco o cristales incoloros, práctica-mente insoluble en agua, fácilmente soluble en una mezclade volúmenes iguales de metanol y cloruro de metileno,poco soluble en alcohol.

IDENTIFICACION



A. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con la digoxina SQR.

B. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayopara sustancias relacionadas. La mancha principal enel cromatograma obtenido con la disolución problema

Digoxina


es similar en posición, color y tamaño a la manchaprincipal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (a).

C. Suspender aproximadamente 0,5 mg de la sustancia aexaminar en 0,2 ml de alcohol (60 por ciento V/V) R.Añadir 0,1 ml de una disolución de ácido dinitroben-zoico R y 0,1 ml de una disolución diluida de hidróxi-do de sodio R. Aparece un color violeta.

D. Disolver 0,5 mg aproximadamente de la sustancia aexaminar en 1 ml de ácido acético glacial R, calentarsuavemente, dejar enfriar y añadir 0,05 ml de una di-solución de cloruro hierro(III) R1. Cuidadosamente,añadir 1 ml de ácido sulfúrico R, evitando que se mez-clen los dos líquidos. Un anillo pardo aparece en la in-terfase y permaneciendo en reposo, va pasando a la ca-pa superior primero un color verde y después azul.

ENSAYOS

Aspecto de la disolución. Disolver 50 mg de la sustancia aexaminar en una mezcla de volúmenes iguales de metanolR y cloruro de metileno R y diluir hasta 10 ml con la mis-ma mezcla de disolventes. La disolución es límpida (2.2.1)e incolora (Método I, 2.2.2).

Rotación óptica específica (2.2.7). Disolver 0,20 g de lasustancia a examinar en piridina anhidra R y diluir hasta10,0 ml con el mismo disolvente. La rotación óptica espe-cífica está comprendida entre +10,0 ° y +13,0 °, calculadacon respecto a la sustancia desecada.

Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-matografía en capa fina (2.2.27), utilizando kieselguhr G R.Impregnar la placa, colocándola en una cubeta de croma-tografía cerrada, conteniendo la cantidad necesaria de unamezcla de 10 volúmenes de formamida R y 90 volúmenesde acetona R, para sumergir 5 mm de la placa dentro dellíquido. Cuando la fase móvil ha ascendido al menos 15cm, sacar la placa y dejar evaporar el disolvente durante 30min. Utilizar la placa inmediatamente.

Disolución problema. Disolver 50 mg de la sustancia aexaminar en una mezcla de volúmenes iguales de metanolR y cloruro de metileno R y diluir hasta 5 ml con la mismamezcla de disolventes.

Disolución de referencia (a). Disolver 20 mg de digoxinaSQR en una mezcla de volúmenes iguales de metanol R ycloruro de metileno R y diluir hasta 2 ml con la mismamezcla de disolventes.

Disolución de referencia (b). Diluir 1 ml de la disoluciónde referencia (a) hasta 50 ml con una mezcla de volúmenesiguales de metanol R y cloruro de metileno R.

Disolución de referencia (c). Diluir 2 ml de la disoluciónde referencia (b) hasta 4 ml con una mezcla de volúmenesiguales de metanol R y cloruro de metileno R.

Disolución de referencia (d). Disolver 5 mg de digitoxinaSQR en una mezcla de volúmenes iguales de metanol R ycloruro de metileno R y diluir hasta 50 ml con la mismamezcla de disolventes.

Disolución de referencia (e). Disolver 5 mg de gitoxinaSQR en una mezcla de volúmenes iguales de metanol R ycloruro de metileno R y diluir hasta 25 ml con la mismamezcla de disolventes.

Aplicar por separado a la placa 2 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 12 cm utilizando unamezcla de 4 volúmenes de formamida R, 50 volúmenes deetil metil cetona R y 50 volúmenes de xileno R. Secar laplaca con corriente de aire frío justo hasta que el bordeinferior aún aparezca húmedo. Repetir el desarrollo y secarla placa a 115 °C durante 20 min. Dejar enfriar, pulverizarcon una mezcla de 1 volumen de una disolución de 30 g/lde cloramina R recién preparada y 15 volúmenes de unadisolución de 250 g/l de ácido tricloroacético R en alcoholR y calentar a 115 °C durante 5 min. Examinar con luzultravioleta a 365 nm. En el cromatograma obtenido con ladisolución problema : cualquier mancha correspondiente ala digitoxina no es más intensa que la mancha en el cro-matograma obtenido con la disolución de referencia (d)(1,0 por ciento). En el cromatograma obtenido con la di-solución problema : cualquier mancha correspondiente a lagitoxina no es más intensa que la mancha en el cromato-grama obtenido con la disolución de referencia (e) (2,0 porciento). Cualquier mancha, aparte de la mancha principal ylas correspondientes a digitoxina y gitoxina, que aparezcaen el cromatograma obtenido con la disolución problemano es más intensa que la mancha en el cromatograma obte-nido con la disolución de referencia (b) (2,0 por ciento) yuna sola de ellas puede ser más intensa que la mancha enel cromatograma obtenido con la disolución de referencia(c) (1,0 por ciento).

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 1,0 porciento, determinada en 0,500 g mediante desecación a va-cío.

Cenizas sulfúricas (2.4.14). No más del 0,1 por ciento,determinadas sobre el residuo del ensayo de pérdida pordesecación.

VALORACION

Disolver 40,0 mg de la sustancia a examinar en alcohol R,calentando si es necesario, y diluir hasta 50,0 ml con elmismo disolvente. Diluir 5,0 ml de la disolución hasta100,0 ml con alcohol R. Preparar una disolución de refe-rencia de la misma forma, utilizando 40,0 mg de digoxinaSQR. A 5,0 ml de cada disolución añadir 3,0 ml de unadisolución alcalina de picrato de sodio R, dejar en reposoprotegidas de la luz intensa durante 30 min y medir la ab-sorbancia (2.2.25) de cada disolución en el máximo a 495nm, utilizando como líquido de compensación una mezclade 5,0 ml de alcohol R y 3,0 ml de una disolución alcalinade picrato de sodio R preparado simultáneamente.

Calcular el contenido de C41H64O14 a partir de las absor-bancias medidas y las concentraciones de las disoluciones.

CONSERVACION


IMPUREZAS

A. digitoxina,

B. gitoxina.

Dihidroergotamina, mesilato de


1997, 0551

DIHIDROERGOTAMINA,MESILATO DE

Dihidroergotamina, mesilato de

Dihydroergotamini mesilas

C34H41N5O8S Mr 680

DEFINICION

El mesilato de dihidroergotamina contiene no menos del97,0 por ciento y no más del equivalente al 103,0 porciento de metanosulfonato de (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-5-bencil-10b-hidroxi-2-metil3,6-dioxooctahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1-c]pirazin-2-il]-7-metil-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidroindolo[4,3-fg]quinoleina-9-carboxami-da, calculado con respecto a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino, blanco o casi blanco o cristales incoloros,poco soluble en agua y en alcohol, bastante soluble enmetanol.

IDENTIFICACION



A. Disolver 5,0 mg de la sustancia a examinar en metanolR y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente.Examinada entre 250 nm y 350 nm (2.2.25), la disolu-ción presenta dos máximos de absorción, a 281 y a291 nm respectivamente, así como una inflexión a 275nm. Por encima de 320 nm, la absorbancia es despre-ciable. La absorbancia específica, en el máximo de281 nm, está comprendida entre 95 y 105, calculadacon respecto a la sustancia desecada.

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con el mesilato de dihidroergotami-na SQR. Examinar las sustancias preparadas en formade pastillas.

C. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayopara sustancias relacionadas. La mancha principal enel cromatograma obtenido con la disolución problema

(b) es similar en posición, color y tamaño, a la manchaprincipal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (a).

D. A 0,1 g de la sustancia a examinar añadir 5 ml de áci-do clorhídrico diluido R y agitar durante 5 min apro-ximadamente. Filtrar y añadir 1 ml de disolución decloruro de bario R1. El filtrado permanece límpido.Mezclar 0,1 g de la sustancia a examinar con 0,4 g dehidróxido de sodio R en polvo. Calentar hasta fusión ycontinuar calentando durante 1 min. Enfriar, añadir 5ml de agua R, calentar a ebullición y filtrar. Acidificarel filtrado con ácido clorhídrico R1 y filtrar otra vez.El filtrado da la reacción (a) de sulfatos (2.3.1).

ENSAYOS

Aspecto de la disolución. Disolver 0,10 g de la sustancia aexaminar en una mezcla obtenida con 0,1 ml de disoluciónde 70 g/l de ácido metanosulfónico R y 50 ml de agua R.La disolución es límpida (2.2.1) y no más intensamentecoloreada que la disolución de referencia A7 o PA7 (Méto-do II, 2.2.2).


Rotación óptica específica (2.2.7). Disolver 0,250 g de lasustancia a examinar en piridina anhidra R y diluir hasta25,0 ml con el mismo disolvente. La rotación óptica espe-cífica está comprendida entre -42° y -47°, calculada conrespecto a la sustancia desecada.

Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-matografía en capa fina (2.2.27), utilizando gel de sílice G R.

Preparar las disoluciones de referencia y las disolucionesproblema inmediatamente antes de usar y en el orden indi-cado a continuación.

Disolución de referencia (a). Disolver 20 mg de mesilatode dihidroergotamina SQR en una mezcla de 1 volumen demetanol R y 9 volúmenes de cloroformo R y diluir hasta 10ml con la misma mezcla de disolventes.

Disolución de referencia (b). Diluir 2,5 ml de la disoluciónde referencia (a) hasta 50 ml con una mezcla de 1 volumende metanol R y 9 volúmenes de cloroformo R.

Disolución de referencia (c). Diluir 2 ml de la disoluciónde referencia (b) hasta 5 ml con una mezcla de 1 volumende metanol R y de 9 volúmenes de cloroformo R.

Disolución problema (a). Disolver 0,10 g de la sustancia aexaminar en una mezcla de 1 volumen de metanol R y 9volúmenes de cloroformo R y diluir hasta 5 ml con lamisma mezcla de disolventes.

Disolución problema (b). Diluir 1 ml de la disolución pro-blema (a) hasta 10 ml con una mezcla de 1 volumen demetanol R y 9 volúmenes de cloroformo R.

Aplicar por separado a la placa 5 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 15 cm, en ausencia deluz, utilizando una mezcla de 1 volumen de amoníaco con-centrado R, 6 volúmenes de metanol R, 50 volúmenes deacetato de etilo R y 50 volúmenes de cloruro de metilenoR. Dejar secar la placa en corriente de aire frío durante nomás de 1 min. Repetir el desarrollo hasta una distancia de

Dihidroergotamina, tartrato de


15 cm, en ausencia de luz, con una mezcla de disolventesde igual composición que la anterior y recién preparada.Dejar secar la placa en corriente de aire frío. Pulverizarprofusamente con disolución de dimetilaminobenzaldehídoR7 y dejar secar la placa en corriente de aire caliente du-rante 2 min aproximadamente. Cualquier mancha, apartede la mancha principal, que aparezca en el cromatogramaobtenido con la disolución problema (a) no es más intensaque la mancha en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (b) (0,5 por ciento) y sólo dos de ellasson más intensas que la mancha en el cromatograma obte-nido con la disolución de referencia (c) (0,2 por ciento).

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 4,0 por cien-to, determinada en 0,500 g mediante desecación de 100 °C a105 °C a una presión que no exceda de 0,1 kPa durante 5 h.

VALORACION

Disolver 50,0 mg de la sustancia a examinar en 10 ml demetanol R y diluir hasta 200,0 ml con una disolución de 10g/l de ácido tartárico R. Diluir 10,0 ml de esta disoluciónhasta 50,0 ml con esta última disolución de 10 g/l de ácidotartárico R. Preparar una disolución de referencia de lamisma forma, con 50,0 mg de mesilato de dihidroergota-mina SQR. A 3,0 ml de cada disolución añadir, lentamentey con ligera agitación, 6,0 ml de disolución de dimetilami-nobenzaldehído R6. Dejar en reposo en ausencia de luzdurante 30 min exactamente y medir la absorbancia(2.2.25) de cada disolución en el máximo de absorción, a585 nm, usando como líquido de compensación una mez-cla de 3,0 ml de una disolución de 10 g/l de ácido tartáricoR y 6,0 ml de una disolución de dimetilaminobenzaldehídoR6 preparada simultáneamente.

Calcular el contenido de C34H41N5O8S a partir de las medi-das de las absorbancias y de las concentraciones de lasdisoluciones.

CONSERVACION


1997, 0600

DIHIDROERGOTAMINA,TARTRATO DE

Dihidroergotamina, tartrato de

Dihydroergotamini tartras

C70H80N10O16 Mr 1.317

DEFINICION

El tartrato de dihidroergotamina contiene no menos del97,0 por ciento y no más del equivalente al 103,0 porciento del tartrato de di[(6aR,9R,10aR)-N-[(2R,5S,10aS,10bS)-5-bencil-10b-hidroxi-2-metil-3,6-dioxooctahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1-c]pirazin-2-il]-7-metil-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidroindolo[4,3-fg]quinoleína-9-carboxamida],calculado con respecto a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino blanco o casi blanco o cristales incoloros,muy poco soluble en agua, bastante soluble en alcohol.

IDENTIFICACION



A. Disolver 5,0 mg de la sustancia a examinar en metanolR y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente.Examinada entre 250 nm y 350 nm (2.2.25), la disolu-ción presenta dos máximos de absorción, a 281 nm y291 nm, y un hombro a 275 nm. Por encima de 320nm la absorbancia es insignificante. La absorbanciaespecífica en el máximo a 281 nm está comprendidaentre 95 y 115, calculada con respecto a la sustanciadesecada.

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con el tartrato de dihidroergotami-na SQR. Examinar las sustancias preparadas en formade pastillas.

C. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayopara sustancias relacionadas. La mancha principal enel cromatograma obtenido con la disolución problema(b) es similar en posición, color y tamaño a la manchaprincipal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (a).

D. Suspender aproximadamente 15 mg de la sustancia aexaminar en 1 ml de agua R. 0,1 ml de la suspensiónda la reacción (b) de tartratos (2.3.1).

ENSAYOS

Aspecto de la disolución. Disolver 0,1 g de la sustancia aexaminar en alcohol (85 por ciento V/V) R calentando cui-dadosamente en baño de agua a 40 °C y diluir hasta 50 mlcon el mismo disolvente. La disolución es límpida (2.2.1)y no más intensamente coloreada que la disolución de refe-rencia A7 o PA7 (Método 11, 2.2.2).

pH (2.2.3). Suspender 50 mg de la sustancia a examinar en50 ml de agua exenta de dióxido de carbono R y agitardurante 10 min. Dejar en reposo. El pH del sobrenadantelímpido está comprendido entre 4,0 y 5,5.

Rotación óptica específica (2.2.7). Disolver 0,250 g de lasustancia a examinar en piridina anhidra R y diluir hasta25,0 ml con el mismo disolvente. La rotación óptica espe-

Dihidroestreptomicina, sulfato de


cífica está comprendida entre -52° y -57°, calculada conrespecto a la sustancia desecada.

Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-matografía en capa fina (2.2.27), utilizando gel de sílice G R.

Preparar las disoluciones de referencia y las disolucionesproblema inmediatamente antes de usar y en el orden indi-cado.

Disolución de referencia (a). Disolver 20 mg de tartratode dihidroergotamina SQR en una mezcla de 1 volumen demetanol R y 9 volúmenes de cloroformo R y diluir hasta 10ml con la misma mezcla de disolventes.

Disolución de referencia (b). Diluir 2,5 ml de la disoluciónde referencia (a) hasta 50 ml, con una mezcla de 1 volu-men de metanol R y 9 volúmenes de cloroformo R.

Disolución de referencia (c). Diluir 2 ml de la disoluciónde referencia (b) hasta 5 ml, con una mezcla de 1 volumende metanol R y 9 volúmenes de cloroformo R.

Disolución problema (a). Disolver 0,10 g de la sustancia aexaminar en una mezcla de 1 volumen de metanol R y 9volúmenes de cloroformo R y diluir hasta 5 ml con lamisma mezcla de disolventes.

Disolución problema (b). Diluir 1 ml de la disolución pro-blema (a) hasta 10 ml con una mezcla de 1 volumen demetanol R y 9 volúmenes de cloroformo R.

Aplicar por separado a la placa 5 µl de cada disolución.Desarrollar protegido de la luz hasta una distancia de 15cm utilizando una mezcla de 1 volumen de amoníaco con-centrado R, 6 volúmenes de metanol R, 50 volúmenes deacetato de etilo R y 50 volúmenes de cloruro de metilenoR. Secar la placa en una corriente de aire frío, no mástiempo de 1 min. Repetir el desarrollo protegido de la luzhasta una distancia de 15 cm utilizando una cantidad re-cientemente preparada de la misma fase móvil. Secar laplaca con una corriente de aire frío. Pulverizar la placaabundantemente con disolución de dimetilaminobenzalde-hído R7 y secar con una corriente de aire caliente durante 2min. Cualquier mancha, aparte de la mancha principal, queaparezca en el cromatograma obtenido con la disoluciónproblema (a) no es más intensa que la mancha principal enel cromatograma obtenido con la disolución de referencia(b) (0,5 por ciento), y solo dos de tales manchas pueden sermás intensas que la mancha principal en el cromatogramaobtenido con la disolución de referencia (c) (0,2 por cien-to).

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 5,0 porciento, determinada en 0,200 g, mediante desecación enuna estufa de 100 °C a 105 °C.

VALORACION

Disolver 50,0 mg de la sustancia a examinar en 10 ml demetanol R y diluir hasta 200,0 ml con una disolución de 10g/l de ácido tartárico R. Diluir 10 ml de esta disoluciónhasta 50,0 ml con una disolución de 10 g/l de ácido tartáricoR. Preparar una disolución de referencia de igual forma, uti-lizando 50,0 mg de tartrato de dihidroergotamina SQR. A3,0 ml de cada disolución añadir lentamente y con suaveagitación 6,0 ml de disolución de dimetilaminobenzaldehídoR6. Dejar en reposo protegidas de la luz durante 30 minexactamente, y medir la absorbancia (2.2.25) de cada diso-lución para el máximo a 585 nm, utilizando como líquido de

compensación una mezcla de 3,0 ml de una disolución de 10g/l de ácido tartárico R y 6,0 ml de disolución de dimetila-minobenzaldehído R6 preparada simultáneamente.

Calcular el contenido de C70H80N10O16 a partir de las ab-sorbancias medidas y de las concentraciones de las disolu-ciones.

CONSERVACION


1997, 0485

DIHIDROESTREPTOMICINA,SULFATO DE


Dihydrostreptomycini sulfas

C42H88Nl4O36S3 Mr 1.461

DEFINICION

El sulfato de dihidroestreptomicina es el trisulfato de di[O-2-desoxi-2-metilamino-α-L-glucopiranosil-(1→2)-O-de-soxi-3-C-hidroximetil-α-L-lixofuranosil-(1→4)-N,N'-diamidino-D-estreptamina], el sulfato de la sustancia obte-nida por la hidrogenación catalítica de la estreptomicina opor algún otro medio. Pueden adicionarse estabilizadores.La potencia no es inferior a 730 U.I. por miligramo, cal-culada con respecto a la sustancia desecada.



PRODUCCION

El método de fabricación tiene que validarse para demos-trar que el producto cumple el ensayo siguiente :

Toxicidad anormal (2.6.9). Inyectar a cada ratón 1 mgdisuelto en 0,5 ml de agua para preparaciones inyectablesR.

CARACTERISTICAS

Polvo blanco o casi blanco, muy soluble en agua, prácti-camente insoluble en acetona, en alcohol y en metanol.Puede ser higroscópico.

IDENTIFICACION

A. Examinar por cromatografía en capa fina (2.2.27),utilizando una placa cubierta por una capa de 0,75 mmde la mezcla siguiente : mezclar 0,3 g de carbomero Rcon 240 ml de agua R y dejar en reposo, con agitaciónmoderada durante 1 h ; ajustar el pH a 7 por adicióngradual, con agitación continua, de disolución diluidade hidróxido de sodio R y añadir 30 g de gel de síliceH R. Calentar la placa a 110 °C durante 1 h, dejar en-friar y utilizar inmediatamente.

Disolución problema. Disolver 10 mg de la sustanciaa examinar en agua R y diluir hasta 10 ml con el mis-mo disolvente.

Disolución de referencia (a). Disolver 10 mg de sul-fato de dihidroestreptomicina SQR en agua R y diluirhasta 10 ml con el mismo disolvente.

Disolución de referencia (b). Disolver 10 mg de sul-fato de dihidroestreptomicina SQR, 10 mg de mono-sulfato de kanamicina SQR y 10 mg de sulfato deneomicina SQR en agua R y diluir hasta 10 ml con elmismo disolvente.

Aplicar por separado a la placa 10 µl de cada disolu-ción. Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utili-zando una disolución de 70 g/l de dihidrógeno fosfatode potasio R. Secar la placa en una corriente de airecaliente y pulverizar con una mezcla de volúmenesiguales de una disolución de 2 g/l de 1,3-dihidroxina-ftaleno R en alcohol R y una disolución de 460 g/l deácido sulfúrico R. Calentar a 150 °C de 5 min a 10min. La mancha principal en el cromatograma obteni-do con la disolución problema es similar en posición,color y tamaño a la mancha principal en el cromato-grama obtenido con la disolución de referencia (a). Elensayo no es válido a menos que el cromatogramaobtenido con la disolución de referencia (b) muestretres manchas claramente separadas.

B. Disolver 0,1 g en 2 ml de agua R, añadir 1 ml de di-solución de α-naftol R y 2 ml de una mezcla de volú-menes iguales de disolución concentrada de hipoclo-rito de sodio R y agua R. Se produce un color rojo.

C. Disolver 10 mg en 5 ml de agua R y añadir 1 ml deácido clorhídrico 1 M. Calentar en baño de agua du-rante 2 min. Añadir 2 ml de una disolución 5 g/l deα-naftol R en hidróxido de sodio 1 M y calentar du-

rante 1 min en baño de agua. Se produce un color ro-sa-violeta.

D. Da la reacción (a) de sulfatos (2.3.1).

ENSAYOS

Disolución S. Disolver 2,5 g en agua exenta de dióxido decarbono R y diluir hasta 10 ml con el mismo disolvente.

Aspecto de la disolución. La disolución S no es más inten-samente coloreada que la intensidad 5 en el rango de diso-luciones de referencia del color más apropiado (Método II,2.2.2). Dejar en reposo protegida de la luz a una temperatu-ra alrededor de 20 °C durante 24 h ; la disolución S no esmás opalescente que la suspensión de referencia II (2.2.1).


Rotación óptica especifica (2.2.7). Disolver 0,200 g enagua R y diluir hasta 10,0 ml con el mismo disolvente. Larotación óptica específica está comprendida entre -83° y -91°, calculada con respecto a la sustancia desecada.

Metanol. No más de 0,2 por ciento, determinada por cro-matografía de gases (2.2.28).

Disolución problema. Disolver 1,00 g de la sustancia aexaminar en agua R y diluir hasta 25,0 ml con el mismodisolvente.

Disolución de referencia. Diluir 8,0 mg de metanol R hasta100 ml con agua R.


una columna de 1,5 m a 2,0 m de longitud y 2,0 mm a4,0 mm de diámetro interno, empaquetada con copolí-mero etilvinilbenceno-divinilbenceno R (de 150 µm a180 µm),

nitrógeno para cromatografía R, como gas portador, aun flujo constante de 30 ml a 40 ml por minuto,

un detector de ionización en llama.

Mantener la columna a una temperatura constante de120 °C a 140 °C y el inyector y el detector a una tempera-tura por lo menos 50 °C por encima de la temperatura de lacolumna. El área del pico correspondiente al metanol en elcromatograma obtenido con la disolución problema no esmayor que el área del pico en el cromatograma obtenidocon la disolución de referencia.

Estreptomicina. Disolver 0,100 g en agua R y diluir a 5,0ml con el mismo disolvente. Añadir 5,0 ml de hidróxido desodio 0,2 M y calentar en baño de agua durante exacta-mente 10 min. Enfriar en un baño de hielo durante exacta-mente 5 min, añadir 3 ml de disolución de 15 g/l de sulfatode hierro(III) y amonio R en ácido sulfúrico 0,25 M, diluirhasta 25,0 ml con agua R y mezclar (disolución problema).Preparar al mismo tiempo y de la misma manera una di-solución de referencia utilizando 10 mg de sulfato de es-treptomicina SQR en 50 ml de agua R. Con 5 ml de estadisolución seguir los mismos pasos que para la disoluciónproblema. Exactamente 20 min después de la adición de ladisolución de sulfato de hierro(III) y amonio, medir la ab-sorbancia (2.2.25) de cada disolución en el máximo de 525nm, en una celda de 2 cm, utilizando como líquido decompensación una disolución preparada al mismo tiempo y

Dihidrógeno fosfato de potasio


de la misma manera que la disolución problema pero sin lasustancia a examinar. La absorbancia de la disolución pro-blema no es mayor que la de la disolución de referencia (1por ciento).

Metales pesados (2.4.8). 1,0 g satisface el ensayo límite Cpara metales pesados (20 ppm). Preparar la referencia utili-zando 2 ml de disolución patrón de plomo (10 ppm Pb) R.

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 5,0 porciento, determinado en 1,000 g mediante desecación a60 °C sobre pentóxido de difósforo R a una presión que noexceda de 0,1 kPa durante 4 h.


Sulfato. Del 18,0 por ciento al 21,5 por ciento de sulfato(SO4), calculado con respecto a la sustancia desecada. Di-solver 0,250 g en 100 ml de agua R y ajustar la disolucióna un pH de 11 utilizando amoníaco concentrado R. Añadir10,0 ml de cloruro de bario 0,1 M y aproximadamente 0,5mg de púrpura de ftaleína R. Valorar con edetato de sodio0,1 M, añadiendo 50 ml de alcohol R cuando el color de ladisolución empieza a cambiar y continuando la valoraciónhasta que el color azul-violeta desaparece.

1 ml de cloruro de bario 0,1 M equivale a 9,606 mg desulfato (SO4).

Esterilidad.(2.6.1). Si se destina a la fabricación de for-mas farmacéuticas de administración parenteral sin otroprocedimiento apropiado de esterilización, cumple el ensa-yo de esterilidad.

Endotoxinas bacterianas (2.6.14). Si se destina a la fabri-cación de formas farmacéuticas de administración parente-ral, sin otro procedimiento apropiado de eliminación deendotoxinas bacterianas, la concentración máxima admiti-da es de 0,50 U.I. de endotoxina por miligramo.

VALORACION

Realizar la valoración microbiológica de antibióticos (2.7.2).

CONSERVACION

En un envase hermético, protegido de la luz, a una tempe-ratura que no exceda de 30 °C. Si sustancia es estéril, con-servar en envase estéril, hermético y con cierre inviolable.

ETIQUETADO


en los casos apropiados, el nombre y la cantidad decualquier estabilizador,

en los casos apropiados, que la sustancia es estéril,

en los casos apropiados, que la sustancia está libre deendotoxinas bacterianas.

1997, 0920

DIHIDROGENO FOSFATO DEPOTASIO

Dihidrógeno fosfato de potasio

Kalii dihydrogenophosphas

KH2PO4 Mr 136,1

DEFINICION

El dihidrógeno fosfato de potasio contiene no menos del98,0 por ciento y no más del equivalente del 100,5 porciento de KH2PO4, calculado con respecto a la sustanciadesecada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino blanco o cristales incoloros, fácilmentesoluble en agua, prácticamente insoluble en alcohol.

IDENTIFICACION

A. La disolución S (ver Ensayos) es ligeramente ácida(2.2.4).

B. La disolución S da la reacción (b) de los fosfatos(2.3.1).

C. 0,5 ml de la disolución S dan la reacción (b) del pota-sio (2.3.1).

ENSAYOS

Disolución S. Disolver 10,0 g de la sustancia a examinaren agua exenta de dióxido de carbono R, preparada a partirde agua destilada R y diluir hasta 100 ml con el mismodisolvente.


pH (2.2.3). A 5 ml de la disolución S añadir 5 ml de aguaexenta de dióxido de carbono R. El pH de la disoluciónestá comprendido entre 4,2 y 4,5.

Sustancias reductoras. A 5 ml de la disolución S añadir 5ml de ácido sulfúrico diluido R y 0,25 ml de permanga-nato de potasio 0,02 M. Calentar en baño de agua durante5 min. El color del permanganato no desaparece comple-tamente.

Cloruros (2.4.4). Diluir 2,5 ml de la disolución S hasta 15ml con agua R. La disolución satisface el ensayo límite decloruros (200 ppm).

Sulfatos (2.4.13). A 5 ml de la disolución S añadir 0,5 mlde ácido clorhídrico R y diluir hasta 15 ml con agua des-tilada R. La disolución satisface el ensayo límite de sulfa-tos (300 ppm).

Dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato


Arsénico (2.4.2). 0,5 g satisface el ensayo límite A paraarsénico (2 ppm).

Metales pesados (2.4.8). 12 ml de la disolución S satisfa-cen el ensayo límite A para metales pesados (10 ppm).Preparar la referencia utilizando disolución patrón de plo-mo (1 ppm Pb) R.

Hierro (2.4.9). 10 ml de la disolución S satisface el ensayolímite para hierro (10 ppm).

Sodio. Si se destina a la fabricación de formas farmacéuti-cas de administración parenteral, satisface el ensayo parael sodio. No más del 0,1 por ciento de Na, determinado porespectrometría de emisión atómica (Método I, 2.2.22).

Disolución problema. Disolver 1,00 g de la sustancia aexaminar en agua R y diluir hasta 100,0 ml con el mismodisolvente.

Disolución de referencia. Disolver en agua R 0,5084 g decloruro de sodio R, previamente desecados a una tempe-ratura de 100 °C a 105 °C durante 3 h, y diluir hasta1.000,0 ml con el mismo disolvente (200 µg de Na pormililitro). Diluir tanto como sea necesario.

Medir la intensidad de emisión a 589 nm.


VALORACION

Disolver 1,000 g de la sustancia a examinar en 50 ml deagua exenta de dióxido de carbono R. Valorar con hidró-xido de sodio 1 M, exento de carbonato, determinando elpunto final potenciométricamente (2.2.20).

1 ml de hidróxido de sodio 1 M equivale a 0,1361 g deKH2PO4.

CONSERVACION


ETIQUETADO

La etiqueta indica, cuando proceda, que la sustancia esadecuada para la fabricación de formas farmacéuticas dedosificación parenteral.

1997, 0194

DIHIDROGENO FOSFATODE SODIO DIHIDRATO

Dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato

Natrii dihydrogenophosphas dihydricus

NaH2PO4,2H2O Mr 156,0

DEFINICION

El dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato contiene no me-nos del 98,0 por ciento y no más del equivalente del 100,5por ciento de NaH2PO4, calculado con respecto a la sustan-cia anhidra.

CARACTERISTICAS

Polvo blanco o cristales incoloros, muy soluble en agua,muy poco soluble en alcohol.

IDENTIFICACION

A. La disolución S (ver Ensayos) es ligeramente ácida(2.2.4).

B. La disolución S da la reacción de los fosfatos (2.3.1).

C. La disolución S, previamente neutralizada utilizandouna disolución de 100 g/l de hidróxido de potasio R,da la reacción (a) de sodio (2.3.1).

ENSAYOS

Disolución S. Disolver 10,0 g de la sustancia a examinaren agua exenta de dióxido de carbono R preparada a partirde agua destilada R y diluir hasta 100 ml con el mismodisolvente.


pH (2.2.3). A 5 ml de la disolución S añadir 5 ml de aguaexenta de dióxido de carbono R. El pH de la disoluciónestá comprendido entre 4,2 y 4,5.

Sustancias reductoras. A 5 ml de disolución S añadir0,25 ml de permanganato de potasio 0,02 M y 5 ml deácido sulfúrico diluido R y calentar en baño de agua du-rante 5 min. La disolución conserva un débil color rojo.

Cloruros (2.4.4). 2,5 ml de disolución S diluidos hasta 15ml con agua R satisface el ensayo límite para cloruros (200ppm).

Sulfatos (2.4.13). A 5 ml de disolución S añadir 0,5 ml deácido clorhídrico R y diluir hasta 15 ml con agua destiladaR. La disolución satisface el ensayo límite para sulfatos(300 ppm).

Arsénico (2.4.2). 0,5 g satisfacen el ensayo límite A paraarsénico (2 ppm).

Metales pesados (2.4.8). 12 ml de la disolución S satisfa-cen el ensayo límite A para metales pesados (10 ppm).Preparar la referencia utilizando disolución patrón de plo-mo (1 ppm Pb) R.

Hierro (2.4.9). 10 ml de la disolución S satisfacen el ensa-yo límite para hierro (10 ppm).

Pérdida por desecación (2.2.32). De 21,5 por ciento a24,0 por ciento, determinada en 0,50 g mediante deseca-ción en una estufa de 130 °C.

Diltiazem, hidrocloruro de


VALORACION

Disolver 2,500 g de la sustancia a examinar en 40 ml deagua R. Valorar con hidróxido de sodio 1 M exento decarbonato, determinando el punto final potenciométrica-mente (2.2.20).

1 ml de hidróxido de sodio 1 M equivale a 0,120 g deNaH2PO4.

CONSERVACION


1997, 1004

DILTIAZEM, HIDROCLORURO DEDiltiazem, hidrocloruro de

Diltiazemi hydrochloridum

C22H27ClN2O4S Mr 451,0

DEFINICION

El hidrocloruro de diltiazem contiene no menos del 98,5por ciento y no más del equivalente al 101,0 por ciento delhidrocloruro de (2S,3S)-3-acetiloxi-5-[2-(dimetilamino)-etil]-2-(4-metoxifenil)-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)- ona, calculado con respecto a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino blanco, fácilmente soluble en agua, enmetanol y en cloruro de metileno, poco soluble en etanol.Funde a 213 °C aproximadamente, con descomposición.

IDENTIFICACION



A. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con el hidrocloruro de diltiazemSQR. Preparar las sustancias en forma de pastillas.

B. Examinar por cromatografía en capa fina (2.2.27),utilizando un gel de sílice con un indicador fluores-cente que tenga una intensidad óptima a 254 nm.

Disolución problema. Disolver 0,10 g de la sustancia aexaminar en cloruro de metileno R y diluir hasta 10ml con el mismo disolvente.

Disolución de referencia. Disolver 0,10 g de hidroclo-ruro de diltiazem SQR en cloruro de metileno R y di-luir hasta 10 ml con el mismo disolvente.

Aplicar por separado a la placa 10 µl de cada disolu-ción. Desarrollar hasta una distancia de 10 cm utili-zando una mezcla de 1 volumen de ácido acético R, 3volúmenes de agua R, 10 volúmenes de cloruro demetileno R y 12 volúmenes de etanol R. Dejar secar laplaca al aire y examinar con luz ultravioleta a 254 nm.La mancha principal en el cromatograma obtenido conla disolución problema es similar en posición y tama-ño a la mancha principal en el cromatograma obtenidocon la disolución de referencia.

C. Disolver 50 mg en 5 ml agua R. Añadir 1 ml de diso-lución de reineckato de amonio R. Se produce un pre-cipitado rosa.

D. Da la reacción (a) de los cloruros (2.3.1).

ENSAYOS

Disolución S. Disolver 1,00 g de la sustancia a examinaren agua exenta de dióxido de carbono R y diluir hasta 20,0ml con el mismo disolvente.


pH (2.2.3). Diluir 2,0 ml de la disolución S hasta 10,0 mlcon agua exenta de dióxido de carbono R. El pH de la di-solución está comprendido entre 4,3 y 5,3.

Rotación óptica específica (2.2.7). Diluir 5,0 ml de ladisolución S hasta 25,0 ml con agua R. La rotación ópticaespecífica está comprendida entre +115° y +120°, calcula-da con respecto a la sustancia desecada.


Disolución problema. Disolver 50,0 mg de la sustancia aexaminar en la fase móvil y diluir hasta 200,0 ml con lafase móvil.

Disolución de referencia (a). Disolver 50,0 mg de hidro-cloruro de diltiazem SQR en la fase móvil y diluir hasta200,0 ml con la fase móvil.

Disolución de referencia (b). Disolver 3 mg de la impurezaA del diltiazem SQR en la fase móvil y diluir hasta 10 ml

Dimenhidrinato


con la fase móvil. A 1 ml de esta disolución, añadir 1,2 mlde la disolución de referencia (a) y diluir hasta 100,0 mlcon la fase móvil.

Disolución de referencia (c). Diluir 0,3 ml de la disoluciónproblema hasta 100,0 ml con la fase móvil.


una columna de acero inoxidable de 0,10 m de longitudy 4,6 mm de diámetro interior, rellena de gel de síliceoctadecilsililado para cromatografía R (3 µm),

como fase móvil, a un flujo de 1,5 ml por minuto, unamezcla de 5 volúmenes de etanol R, 25 volúmenes deacetonitrilo R y 70 volúmenes de una disolución quecontiene, en 1 litro, 6,8 g de dihidrógeno fosfato depotasio R y 0,1 ml de N,N-dimetiloctilamina R, ajusta-da a pH 4,5 con ácido fosfórico diluido R,


un inyector de bucle.

Inyectar por separado 20 µl de cada disolución. Ajustar lasensibilidad del sistema para que la altura del pico princi-pal en el cromatograma obtenido con la disolución de refe-rencia (c) sea al menos el 10 por ciento de la escala com-pleta del registrador. Continuar la cromatografía durantecinco veces el tiempo de retención del pico principal. Elensayo no es válido a menos que en el cromatograma ob-tenido con la disolución de referencia (b), la resoluciónentre los picos correspondientes a la impureza A del diltia-zem y al diltiazem sea al menos 4,0 y los factores de sime-tría no sean más de 2,0. Si es necesario, ajustar la concen-tración de N,N-dimetiloctilamina en la fase móvil. En elcromatograma obtenido con la disolución problema, lasuma de las áreas de todos los picos, aparte del pico prin-cipal, no es mayor que el área del pico principal en el cro-matograma obtenido con la disolución de referencia (c)(0,3 por ciento). Ignorar cualquier pico con un área menorde 0,025 veces el área del pico en el cromatograma obteni-do con la disolución de referencia (c).

Metales pesados (2.4.8). Disolver 2,0 g de la sustancia aexaminar en agua R y diluir hasta 20,0 ml con el mismodisolvente. 12 ml de la disolución satisfacen el ensayo lí-mite A para metales pesados (10 ppm). Preparar la refe-rencia utilizando disolución patrón de plomo (1 ppm Pb)R.

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 0,5 porciento, determinada en 1,000 g mediante desecación enuna estufa entre 100 °C y 105 °C durante 2 h.


VALORACION

Disolver 0,400 g en una mezcla de 2 ml de ácido fórmicoanhidro R y 60 ml de ácido acético anhidro R y valorarcon ácido perclórico 0,1 M, determinando el punto finalpotenciométricamente (2.2.20).

1 ml de ácido perclórico 0,1 M equivale a 45,1 mg deC22H27ClN2O4S.

CONSERVACION

En un envase hermético, protegido de la luz.

IMPUREZAS

A. (2R,3S)-3-acetiloxi-5-[2-(dimetilamino)etil]-2-(4-me-toxifenil)-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona,

B. (2S,3S)-3-acetiloxi-2-(4-metoxifenil)-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona,

C. (2S,3S)-3-acetiloxi-5-[2-(dimetilamino)etil]-2-(4-hi-droxifenil)-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona,

D. (2S,3S)-3-acetiloxi-2-(4-metoxifenil)-5-[2-(metilami-no)etil]-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona,

E. (2S,3S)-3-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona,

F. (2S,3S)-5-[2-(dimetilamino)etil]-3-hidroxi-2-(4-meto-xifenil)-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona.

1997, 0601

DIMENHIDRINATODimenhidrinato

Dimenhydrinatum

C24H28ClN5O3 Mr 470,0

DEFINICION

El dimenhidrinato contiene no menos del 53,0 por ciento yno más del 55,5 por ciento de difenhidramina [2-(difenil-metoxi)-N,N-dimetilamina, C17H21NO, Mr 255,4] y no me-nos del 44,0 por ciento y no más del 46,5 por ciento de8-cloroteofilina (8-cloro-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-puri-na-2,6-diona, C7H7ClN4O2, Mr 214,6), ambos calculadoscon respecto a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino blanco o cristales incoloros, poco solubleen agua, fácilmente soluble en alcohol, bastante soluble enéter.

Dimercaprol


IDENTIFICACION

Primera identificación : C.



B. Disolver 0,1 g de la sustancia a examinar en una mez-cla de 3 ml de agua R y 3 ml de alcohol R, añadir 6 mlde agua R y 1 ml de ácido clorhídrico diluido R y en-friar en agua helada durante 30 min, rascando la pareddel tubo con una varilla de vidrio si es necesario, parainiciar la cristalización. Disolver aproximadamente 10mg del precipitado obtenido en 1 ml de ácido clorhí-drico R, añadir 0,1 g de clorato de potasio R y evapo-rar a sequedad en una cápsula de porcelana. Se obtie-ne un residuo rojizo el cual se transforma en rojo vio-leta cuando se expone a vapores de amoníaco.

C. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con el dimenhidrinato SQR.

D. Disolver 0,2 g de la sustancia a examinar en 10 ml dealcohol R. Añadir 10 ml de una disolución de ácidopícrico R e iniciar la cristalización rascando la pareddel tubo con una varilla de vidrio. El precipitado lava-do con agua R y secado de 100 °C a 105 °C, funde(2.2.14) entre 130° C y 134° C

ENSAYOS

Aspecto de la disolución. Disolver 1,0 g de la sustancia aexaminar en alcohol R y diluir hasta 20 ml con el mismodisolvente. La disolución es límpida (2.2.1) e incolora(Método II, 2.2.2).

pH (2.2.3). A 0,4 g de la sustancia a examinar añadir 20ml de agua exenta de dióxido de carbono R, agitar durante2 min y filtrar. El pH del filtrado está comprendido entre7,1 y 7,6.

Teofilina y sustancias relacionadas con la difenhidra-mina. Examinar la sustancia por cromatografía en capafina (2.2.27), utilizando gel de sílice GF254 R.

Disolución problema. Disolver 0,40 g de la sustancia aexaminar en cloruro de metileno R y diluir hasta 10 ml conel mismo disolvente.

Disolución de referencia (a). Disolver 20 mg de teofilina Ren cloruro de metileno R y diluir hasta 100 ml con el mis-mo disolvente.

Disolución de referencia (b). Diluir 5 ml de la disoluciónproblema hasta 100 ml con cloruro de metileno R. Diluir10 ml de esta disolución hasta 100 ml con cloruro de me-tileno R.

Aplicar por separado a la placa 5 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utilizando unamezcla de 1 volumen de amoníaco concentrado R, 9 vo-lúmenes de metanol R y 90 volúmenes de cloruro de me-tileno R. Secar la placa en una corriente de aire frío yexaminar con ultravioleta a 254 nm. En el cromatogramaobtenido con la disolución problema : cualquier manchacorrespondiente a la teofilina no es más intensa que lamancha en el cromatograma obtenido con la disolución dereferencia (a) (0,5 por ciento). Pulverizar con disolución de

iodobismutato de potasio R. Dejar secar la placa al aire ypulverizar con disolución diluida de peróxido de hidróge-no R. Cualquier mancha, aparte de la mancha principal,que aparezca en el cromatograma obtenido con la disolu-ción problema no es más intensa que la mancha en el cro-matograma obtenido con la disolución de referencia (b)(0,5 por ciento). Ignorar cualquier mancha que se extiendadesde la línea base hasta un Rf de aproximadamente 0,1.

Metales pesados (2.4.8). Disolver 2,5 g de la sustancia aexaminar en una mezcla de 15 volúmenes de agua R y 85volúmenes de acetona R y diluir hasta 25 ml con la mismamezcla de disolventes. La disolución satisface el ensayolímite B para metales pesados (20 ppm). Preparar la diso-lución patrón utilizando una disolución patrón de plomo (2ppm Pb), preparada diluyendo disolución patrón de plomoR (100 ppm Pb) R con una mezcla de 15 volúmenes deagua R y 85 volúmenes de acetona R.

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 0,5 porciento, determinada en 1,000 g mediante desecación a va-cío.


VALORACION

Difenhidramina. Disolver 0,200 g de la sustancia a exa-minar en 60 ml de ácido acético anhidro R. Valorar conácido perclórico 0,1 M, determinando el punto final poten-ciométricamente (2.2.20).

1 ml de ácido perclórico 0,1 M equivale a 25,54 mg deC17H21NO.

8-Cloroteofilina. A 0,800 g de la sustancia a examinarañadir 50 ml de agua R, 3 ml de amoníaco diluido R1 y 0,6g de nitrato de amonio R y calentar en baño de agua du-rante 5 min. Añadir 25,0 ml de nitrato de plata 0,1 M ycontinuar calentando en baño de agua durante 15 min conagitación frecuente. Enfriar, añadir 25 ml de ácido nítricodiluido R y diluir hasta 250,0 ml con agua R. Filtrar y des-cartar los primeros 25 ml del filtrado. Utilizando 5 ml deuna disolución de sulfato de amonio y hierro(III) R2 comoindicador, valorar 100,0 ml del filtrado con tiocianato deamonio 0,1 M hasta que se obtenga un color pardo amari-llento.

1 ml de nitrato de plata 0,1 M equivale a 21,46 mg deC7H7ClN4O2.

1997, 0389

DIMERCAPROLDimercaprol

Dimercaprolum

C3H8OS2 Mr 124,2

Dimeticona


DEFINICION

El dimercaprol contiene no menos de un 98,5 por ciento yno más del equivalente al 101,5 por ciento de (RS)-2,3-di-mercaptopropanol.

CARACTERISTICAS

Líquido límpido, incoloro o ligeramente amarillo, solubleen agua y en aceite de cacahuete, miscible con alcohol ycon benzoato de bencilo.

IDENTIFICACION

A. Disolver 0,05 ml de la sustancia a examinar en 2 mlde agua R. Añadir 1 ml de iodo 0,05 M. El color deliodo desaparece inmediatamente.

B. Disolver 0,1 ml de la sustancia a examinar en 5 ml deagua R y añadir 2 ml de disolución de sulfato de co-bre(II) R. Se forma un precipitado negro-azulado quese transforma rápidamente en gris oscuro.

C. En un tubo de ensayo con tapón esmerilado, suspender0,6 g de bismutato de sodio R, previamente calentadoa 200 °C durante 2 h, en una mezcla de 2,8 ml de di-solución de ácido fosfórico R y 6 ml de agua R. Aña-dir 0,2 ml de la sustancia a examinar, mezclar y dejaren reposo durante 10 min agitando frecuentemente. A1 ml del líquido sobrenadante añadir 5 ml de una di-solución de 4 g/l de sal de sodio del ácido cromotró-pico R en ácido sulfúrico R y mezclar. Calentar du-rante 15 min en baño de agua. Se desarrolla un colorrojo-violáceo.

ENSAYOS

Aspecto. Es límpido (2.2.1) y no más intensamente colo-reado que la disolución de referencia P6 o PA6 (Método II,2.2.2).

Acidez o alcalinidad. Disolver 0,2 g de la sustancia aexaminar en agua exenta de dióxido de carbono R y diluirhasta 10 ml con el mismo disolvente. Añadir 0,25 ml dedisolución de verde de bromocresol R y 0,3 ml de ácidoclorhídrico 0,01 M. La disolución es amarilla. No se re-quiere más de 0,5 ml de hidróxido de sodio 0,01 M parahacer virar el color del indicador a azul.

Indice de refracción (2.2.6) : De 1,568 a 1,574.

Haluros. Añadir a 2,0 g de la sustancia a examinar, 25 mlde disolución de hidróxido de potasio R y calentar a ebu-llición bajo condensador a reflujo durante 2 h. Eliminar elalcohol por evaporación en corriente de aire caliente, aña-dir 20 ml de agua R y enfriar. Añadir 40 ml de agua R y10 ml de disolución concentrada de peróxido de hidrógenoR, hervir lentamente durante 10 min, enfriar y filtrar rápi-damente. Añadir 10 ml de ácido nítrico diluido R y 5 ml denitrato de plata 0,1 M. Utilizando 2 ml de disolución desulfato de amonio y hierro(III) R2 como indicador, valorarcon tiocianato de amonio 0,1 M hasta que se obtenga uncolor amarillo-rojizo. Realizar la valoración de un blanco.La diferencia entre los volúmenes de valoración no es ma-yor de 1,0 ml.

VALORACION

Disolver 0,100 g de la sustancia a examinar en 40 ml demetanol R. Añadir 20 ml de ácido clorhídrico 0,1 M y 50,0ml de iodo 0,05 M. Dejar en reposo durante 10 min y valo-rar con tiosulfato de sodio 0,1 M. Realizar la valoración deun blanco.

1 ml de iodo 0,05 M equivale a 6,21 mg de C3H8OS2.

CONSERVACION

En un envase completamente lleno y hermético, protegidode la luz y a una temperatura de 2 °C a 8 °C.

1997, 0138

DIMETICONADimeticona

Dimeticonum

DEFINICION

La dimeticona es un poli(dimetilsiloxano) obtenido porhidrólisis y policondensación de diclorodimetilsilano y declorotrimetilsilano. Existen diferentes calidades que sedistinguen por el valor de la viscosidad nominal, repre-sentado por un número colocado después del nombre de lasustancia. Las dimeticonas corresponden a un grado depolimerización (n = 20 a 400) para el que la viscosidadcinemática nominal está comprendida entre 20 mm2. s-1 y1.000 mm2 . s-1.

CARACTERISTICAS

Líquidos transparentes, incoloros, de diversas viscosida-des, prácticamente insolubles en agua y en metanol, misci-bles en acetato de etilo, éter, etil metil cetona y tolueno,muy poco solubles en etanol.

IDENTIFICACION

A. Se identifica por su viscosidad cinemática a 25 °C (verEnsayos).

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con la dimeticona SQR. No se con-

Dimetil sulfóxido


sidera la región del espectro de 850 cm-1 a 750 cm-1

porque en esta zona pueden presentarse ligeras dife-rencias en función del grado de polimerización.

C. En un tubo de ensayo calentar, con llama débil, 0,5 gde la sustancia a examinar hasta la aparición de humosblancos. Inclinar el tubo utilizado sobre un segundotubo conteniendo 1 ml de una disolución de 1 g/l desal de sodio del ácido cromotrópico R en ácido sulfú-rico R, de forma que los humos alcancen la disolu-ción. Agitar el segundo tubo durante 10 s aproxima-damente y luego calentar en baño de agua durante 5min. La disolución adquiere una coloración violeta.

D. En un crisol de platino, preparar las cenizas sulfúricas(2.4.14), utilizando 50 mg de la sustancia a examinar.El residuo, con apariencia de polvo blanco, da la reac-ción de los silicatos (2.3.1).

ENSAYOS

Acidez. A 2,0 g de la sustancia a examinar añadir 25 ml deuna mezcla de volúmenes iguales de etanol R y éter R.Añadir 0,2 ml de disolución de azul de bromotimol R1 yagitar. No se requiere más de 0,15 ml de hidróxido de so-dio 0,01 M para hacer virar el color del indicador a azul.

Viscosidad (2.2.9). Determinar a 25 °C la viscosidad ci-nemática. Para dimeticonas con una viscosidad nominalmayor de 50 mm2.s-1, la viscosidad cinemática no es menordel 95 por ciento ni mayor del 105 por ciento de la visco-sidad nominal indicada en la etiqueta. Para dimeticonascon una viscosidad nominal de 50 mm2.s-1 o menos, la vis-cosidad cinemática no es menor del 90 por ciento ni mayordel 110 por ciento de la viscosidad nominal indicada en laetiqueta.

Aceites minerales. En un tubo de ensayo introducir 2 mlde la sustancia a examinar y examinar con luz ultravioletaa 365 nm. La fluorescencia no es más intensa que la de unadisolución conteniendo 0,1 ppm de sulfato de quinina R enácido sulfúrico 0,005 M, examinada en las mismas condi-ciones.

Compuestos fenilados. Disolver, agitando, 5,0 g de lasustancia a examinar en 10 ml de ciclohexano R. A cual-quier longitud de onda, entre 250 nm y 270 nm, la absor-bancia de la disolución (2.2.25) no es mayor de 0,2.

Metales pesados. Mezclar 1,0 g de la sustancia a examinarcon cloroformo R y diluir hasta 20 ml con el mismo disol-vente. Añadir 1,0 ml de una disolución recién preparada de0,02 g/l de ditizona R en cloroformo R, 0,5 ml de agua R y0,5 ml de una mezcla de 1 volumen de amoníaco diluidoR2 y 9 volúmenes de una disolución de 2 g/l de hidroclo-ruro de hidroxilamina R. Preparar simultáneamente, comose indica a continuación, una disolución de referencia : a20 ml de cloroformo R añadir 1,0 ml de una disoluciónrecién preparada de 0,02 g/l de ditizona R en cloroformo R,0,5 ml de disolución patrón de plomo (10 ppm Pb) R y 0,5ml de una mezcla de 1 volumen de amoníaco diluido R2 yde 9 volúmenes de una disolución de 2 g/l de hidroclorurode hidroxilamina R. Agitar inmediatamente cada disolu-ción durante 1 min. Cualquier color rosa en la disoluciónproblema no es más intensa que la de la disolución de refe-rencia (5 ppm).

Materias volátiles. Las dimeticonas cuya viscosidad no-minal es mayor de 50 mm2.s-1 satisfacen el siguiente ensa-yo adicional (las dimeticonas con una viscosidad nominal

de 50 mm2.s-1 o menor se destinan exclusivamente al usoexterno) :

No más del 0,3 por ciento, determinado en 1,00 g mediantecalentamiento en un horno a 150 °C durante 2 h. Realizarel ensayo utilizando una cápsula de 60 mm de diámetro y10 mm de profundidad.

ETIQUETADO

La etiqueta indica la viscosidad nominal mediante un nú-mero colocado después del nombre de la sustancia.

1997, 0763

DIMETIL SULFOXIDODimetil sulfóxido

Dimethylis sulfoxidum

C2H6OS Mr 78,1

DEFINICION

El dimetil sulfóxido es el sulfinilbismetano.

CARACTERISTICAS

Líquido incoloro o cristales incoloros, higroscópico, mis-cible con agua, con alcohol y con éter.

IDENTIFICACION

Primera identificación : C.


A. Satisface el ensayo de densidad relativa (ver Ensayos).

B. Satisface el ensayo de índice de refracción (ver Ensa-yos).

C. Examinar por espectrofotometría de absorción en elinfrarrojo (2.2.24), comparando con el espectro obte-nido con el dimetil sulfóxido SQR.

D. Disolver 50 mg de cloruro de níquel R en 5 ml de lasustancia a examinar. La disolución es amarillo-verdo-sa. Calentar en baño de agua a 50 °C. El color vira averde o verde-azulado. Enfriar. Reaparece el coloramarillo-verdoso.

Dióxido de titanio


ENSAYOS

Acidez. Disolver 50,0 g de la sustancia a examinar en 100ml de agua exenta de dióxido de carbono R. Añadir 0,1 mlde disolución de fenolftaleína R1. No se requieren más de5,0 ml de hidróxido de sodio 0,01 M para que la disoluciónvire a color rosa.

Densidad relativa (2.2.25). De 1,100 a 1,104.

Indice de refracción (2.2.6). De 1,478 a 1,479.

Punto de congelación (2.2.18). No es inferior a 18,3 °C.

Absorbancia (2.2.25). Borbotear nitrógeno R durante 15min a través de la sustancia a examinar. La absorbancia,determinada utilizando agua R como líquido de compensa-ción, no es superior a 0,30 a 275 nm, ni mayor de 0,20 a285 nm y 295 nm. Analizada entre 270 nm y 350 nm, lasustancia no presenta ningún máximo de absorción.

Sustancias relacionadas. Analizar por cromatografía degases (2.2.28), utilizando bibencilo R como patrón interno.

Disolución de patrón interno. Disolver 0,125 g de biben-cilo R en acetona R y diluir hasta 50 ml con el mismo di-solvente.

Disolución problema (a). Disolver 5,0 g de la sustancia aexaminar en acetona R y diluir hasta 10,0 ml con el mismodisolvente.

Disolución problema (b). Disolver 5,0 g de la sustancia aexaminar en acetona R, añadir 1,0 ml de la disolución depatrón interno y diluir hasta 10,0 ml con acetona R.

Disolución de referencia. Disolver 50,0 mg de la sustanciaa examinar y 50,0 mg de dimetil sulfona R en acetona R,añadir 10,0 ml de la disolución de patrón interno y diluirhasta 100,0 ml con acetona R.


una columna de vidrio de 1,5 m de longitud y 4 mm dediámetro interno, empaquetada con tierra de diatomeaspara cromatografía de gases R1 (125 µm a 136 µm)impregnada con un 10 por ciento m/m de adipato depolietilenglicol R,

nitrógeno para cromatografía R como gas portador,con un flujo de 30 ml por min,


manteniendo la temperatura de la columna a 165 °C y ladel inyector y el detector a 190 °C.

Inyectar 1 µl de la disolución de referencia y ajustar la sen-sibilidad del detector para que la altura de los tres picos,aparte del pico del disolvente, no sea inferior al 70 porciento de la escala total del registrador. Los productos elu-yen en el siguiente orden : dimetil sulfóxido, dimetil sulfo-na y bibencilo. El ensayo sólo es válido si en el cromato-grama obtenido con la disolución de referencia la resolu-ción entre los picos correspondientes a dimetil sulfóxido ydimetil sulfona no es inferior a 3.

Inyectar 1 µl de la disolución problema (a). En el cromato-grama obtenido, verificar que no haya ningún pico con elmismo tiempo de retención que el patrón interno.

Inyectar por separado 1 µl de la disolución problema (b) y1 µl de la disolución de referencia. Continuar la cromato-

grafía durante 4 veces el tiempo de retención del dimetilsulfóxido, el cual es aproximadamente de 5 min. En elcromatograma obtenido con la disolución de referencia,calcular la relación (R) entre el área del pico debido al di-metil sulfóxido y la del pico debido al patrón interno. En elcromatograma obtenido con la disolución problema (b),calcular la relación entre la suma de las áreas de cualquierpico, aparte del pico principal, el pico debido al patróninterno y el pico del disolvente, con el área del pico debidoal patrón interno ; dicha relación no es mayor que R (0,1por ciento).

Agua (2.5.12). No más del 0,2 por ciento, determinadasobre 10,0 g de agua por semimicrodeterminación de agua.

CONSERVACION

En envase de vidrio, hermético y protegido de la luz.

1997, 0150

DIOXIDO DE TITANIODióxido de titanio

Titanii dioxidum

TiO2 Mr 79,9

DEFINICION

El dióxido de titanio contiene no menos del 98,0 por cientoy no más del equivalente al 100,5 por ciento de TiO2.

CARACTERISTICAS

Polvo blanco o casi blanco, prácticamente insoluble enagua. No se disuelve en ácidos minerales diluidos pero sedisuelve lentamente en ácido sulfúrico concentrado en ca-liente.

IDENTIFICACION

A. Cuando se calienta fuertemente, se torna amarillo pá-lido ; el color desaparece al enfriar.

B. Sobre 5 ml de la disolución S2 (ver Ensayos), añadir0,1 ml de una disolución concentrada de peróxido dehidrógeno R. Aparece color rojo-anaranjado.

C. Sobre 5 ml de la disolución S2, añadir 0,5 g de grana-lla de cinc R. Después de 45 min, la mezcla tiene colorazul-violáceo.

Dióxido de titanio


ENSAYOS

Disolución S1. Agitar 20,0 g de la sustancia a examinarcon 30 ml de ácido clorhídrico R durante 1 min. Añadir100 ml de agua destilada R y calentar la mezcla a ebulli-ción. Filtrar la mezcla caliente a través de un papel de fil-tro endurecido, hasta obtener un filtrado límpido. Lavar elfiltro con 60 ml de agua destilada R y diluir el filtrado ylas aguas del lavado hasta 200 ml con agua destilada R.

Disolución S2. Mezclar 0,500 g (m g) de la sustancia aexaminar con 5 g de sulfato de sodio anhidro R en un ma-traz de combustión de cuello largo de 300 ml. Añadir 10ml de agua R y mezclar. Añadir 10 ml de ácido sulfúrico Ry calentar a ebullición vigorosa, con las precauciones ha-bituales, hasta obtener una disolución límpida. Enfriar,añadir lentamente una mezcla fría de 30 ml de agua R y 10ml de ácido sulfúrico R, enfriar otra vez y diluir hasta100,0 ml con agua.

Aspecto de la disolución. La disolución S2 no es másopalescente que la suspensión de referencia II (2.2.1) y esincolora (Método II, 2.2.2).

Acidez o alcalinidad. Agitar 5,0 g de la sustancia a exa-minar con 50 ml de agua exenta de dióxido de carbono Rdurante 5 min. Centrifugar o filtrar hasta obtener una di-solución límpida. A 10 ml de la disolución, añadir 0,1 mlde una disolución de azul de bromotimol R1. No es necesa-rio más de 1,0 ml de ácido clorhídrico 0,01 M o de hidró-xido de sodio 0,01 M para que vire el color del indicador.

Sustancias solubles en agua. Añadir una disolución de0,5 g de sulfato de amonio R en 150 ml de agua R a 10,0 gde la sustancia a examinar y calentar a ebullición durante 5min. Enfriar, diluir hasta 200 ml con agua R y filtrar hastaobtener una disolución límpida. Evaporar 100 ml de la di-solución a sequedad en una cápsula de porcelana tarada ycalcinar. El residuo no pesa más de 25 mg (0,5 por ciento).

Antimonio. Añadir 10 ml de ácido clorhídrico R y 10 mlde agua R a 10 ml de la disolución S2. Enfriar a 20 °C, sies necesario, y añadir 0,15 ml de una disolución de nitritode sodio R. Después de 5 min, añadir 5 ml de una disolu-ción de 10 g/l de hidrocloruro de hidroxilamina R y 10 mlde una disolución recién preparada de 0,1 g/l de rodaminaB R. Mezclar completamente después de cada adición.Agitar vigorosamente con 10,0 ml de tolueno R durante 1min. Dejar separar y centrifugar durante 2 min si es nece-sario. El color rosa de la fase de tolueno no es más intensoque el de la fase de tolueno de una referencia preparadasimultáneamente y del mismo modo utilizando una mezclade 5,0 ml de disolución patrón de antimonio (1 ppm Sb) R,10 ml de ácido clorhídrico R y 15 ml de una disoluciónque contiene 0,5 g de sulfato de sodio anhidro R y 2 ml deácido sulfúrico R en lugar de la mezcla de 10 ml de la di-solución S2, 10 ml de ácido clorhídrico R y 10 ml de aguaR (100 ppm).

Arsénico (2.4.2). Introducir 0,50 g de la sustancia a exa-minar en un matraz de fondo redondo de 250 ml provistode termómetro, de un embudo con llave y un tubo de salidade gases conectado a otro matraz que contiene 30 ml deagua R. Añadir 50 ml de agua R, 0,5 g de sulfato de hidra-zina R, 0,5 g de bromuro de potasio R y 20 g de cloruro desodio R. A través del embudo, añadir gota a gota 25 ml deácido sulfúrico R, calentar y mantener la temperatura dellíquido entre 110 °C y 115 °C durante 20 min. Recoger elvapor desprendido en el matraz que contiene 30 ml de

agua R. Diluir hasta 50 ml con agua R. 20 ml de la disolu-ción satisfacen el ensayo límite A para arsénico (5 ppm).

Bario. Añadir 1 ml de ácido sulfúrico diluido R a 10 ml dela disolución S1. Después de 30 min, la opalescencia de ladisolución no es más intensa que la de una mezcla de 10ml de la disolución S1 y 1 ml de agua destilada R.

Metales pesados (2.4.8). Diluir 10 ml de la disolución S1hasta 20 ml con agua R. 12 ml de la disolución satisfacenel ensayo límite A para metales pesados (20 ppm). Prepa-rar la referencia con disolución patrón de plomo (1 ppmPb) R.

Hierro. Añadir 4 ml de agua R a 8 ml de la disolución S2.Mezclar y añadir 0,05 ml de agua de bromo R. Dejar enreposo durante 5 min y eliminar el exceso de bromo conuna corriente de aire. Añadir 3 ml de una disolución detiocianato de potasio R. El color de la disolución no esmás intenso que el de una referencia preparada simultá-neamente y del mismo modo utilizando una mezcla de 4ml de disolución patrón de hierro (2 ppm Fe) R y 8 ml deuna disolución de 200 g/l de ácido sulfúrico R (200 ppm).

VALORACION

Añadir 300 ml de una disolución de 20 g/l de nitrato demercurio(II) R y 2 ml de ácido nítrico R a 300 g de grana-lla de cinc R (710), agitar durante 10 min y lavar con aguaR. Rellenar con la amalgama de cinc un tubo de vidrio conllave y placa filtrante de unos 400 mm de largo y 20 mmde diámetro. Hacer pasar a través de la columna 100 ml deácido sulfúrico diluido R, seguidos de 100 ml de agua R,asegurándose de que la amalgama quede siempre cubiertade líquido. Hacer pasar lentamente a través de la columna(a una velocidad de 3 ml por minuto aproximadamente)una mezcla de 100 ml de ácido sulfúrico diluido R y 100ml de agua R, seguida de otros 100 ml de agua R. Recogerel líquido eluido en un matraz cónico de 500 ml que con-tenga 50,0 ml de una disolución de 150 g/l de sulfato dehierro(III) y amonio R en una mezcla de 1 volumen deácido sulfúrico R y 3 volúmenes de agua R. Añadir 0,1 mlde ferroína R y valorar inmediatamente con nitrato de ce-rio y amonio 0,1 M hasta obtener un color verdoso (n1 ml).Hacer pasar lentamente a través de la columna, a una velo-cidad de 3 ml por minuto, una mezcla de 50 ml de ácidosulfúrico diluido R y 50 ml de agua R, seguida de 20,0 mlde disolución S2, una mezcla de 50 ml de ácido sulfúricodiluido R y 50 ml de agua R y finalmente 100 ml de aguaR. Recoger el eluido en un matraz cónico de 500 ml quecontiene 50,0 ml de una disolución de 150 g/l de sulfato dehierro (III) y amonio R en una mezcla de 1 volumen deácido sulfúrico R y 3 volúmenes de agua R. Enjuagar laparte inferior de la columna con agua R, añadir 0,1 ml deferroína R y valorar inmediatamente con nitrato de cerio yamonio 0,1 M hasta obtener un color verdoso (n2 ml).

Calcular el contenido en tanto por ciento de TiO2 a partirde la expresión :

3,99 × ( n2 - n1 )————————m

m = masa en gramos de la sustancia a examinar empleadaen la preparación de la disolución S2.

Diprofilina


1997, 0486

DIPROFILINADiprofilina

Diprophyllinum

C10H14N4O4 Mr 254,2

DEFINICION

La diprofilina contiene no menos del 98,5 por ciento y nomás del equivalente al 101,0 por ciento de (RS)-7-(2,3-di-hidroxipropil)-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purina-2,6-diona, calculado con respecto a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo blanco, cristalino, fácilmente soluble en agua, pocosoluble en alcohol, prácticamente insoluble en éter.

IDENTIFICACION




B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con la diprofilina SQR. Examinarlas sustancias preparadas en forma de pastillas utili-zando de 0,5 mg a 1 mg de la sustancia a examinar en0,3 g de bromuro de potasio R.

C. Disolver 1 g de la sustancia a examinar en 5 ml deanhídrido acético R y hervir bajo condensador a re-flujo durante 15 min. Dejar enfriar y añadir 100 ml deuna mezcla de 20 volúmenes de éter R y 80 volúme-nes de éter de petróleo R. Enfriar en baño de hielo du-rante 20 min por lo menos, agitando de vez en cuando.Filtrar y lavar el precipitado con una mezcla de 20volúmenes de éter R y 80 volúmenes de éter de pe-tróleo R. Recristalizar en alcohol R y secar a vacío. Elpunto de fusión (2.2.14) de los cristales está compren-dido entre 142 °C y 148 °C.

D. Da la reacción de las xantinas (2.3.1).

ENSAYOS


Aspecto de la disolución. La disolución S es límpido(2.2.1) e incolora (Método II, 2.2.2).

Acidez o alcalinidad. Añadir a 10 ml de la disolución S,0,25 ml de disolución de azul de bromotimol R1. La diso-lución es amarilla o verde. No se requiere más de 0,4 ml dehidróxido de sodio 0,01 M para hacer virar el color delindicador a azul.

Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-matografía en capa fina (2.2.27), utilizando gel de síliceHF254 R.

Disolución problema. Disolver 0,3 g de la sustancia aexaminar en una mezcla de 20 volúmenes de agua R y 30volúmenes de metanol R y diluir hasta 10 ml con la mismamezcla de disolventes. Preparar esta disolución inmedia-tamente antes de usar.

Disolución de referencia (a). Diluir 1 ml de la disoluciónproblema hasta 100 ml con metanol R.

Disolución de referencia (b). Diluir 0,2 ml de la disoluciónproblema hasta 100 ml con metanol R.

Disolución de referencia (c). Disolver 10 mg de teofilina Ren metanol R, añadir 0,3 ml de la disolución problema ydiluir hasta 10 ml con metanol R.

Aplicar por separado a la placa 10 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utilizando unamezcla de 1 volumen de amoníaco concentrado R, 10 vo-lúmenes de etanol R y 90 volúmenes de cloroformo R.Dejar secar la placa al aire y examinar con luz ultravioletaa 254 nm. Cualquier mancha, aparte de la mancha princi-pal, que aparezca en el cromatograma obtenido con la di-solución problema no es más intensa que la mancha en elcromatograma obtenido con la disolución de referencia (a)(1,0 por ciento) y sólo una de ellas puede ser más intensaque la mancha en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (b) (0,2 por ciento). El ensayo no es vá-lido a menos que el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (c) muestre dos manchas claramenteseparadas.

Cloruros (2.4.4). Diluir 2,5 ml de la disolución S hasta 15ml con agua R. La disolución satisface el ensayo límitepara cloruros (400 ppm).

Metales pesados (2.4.8). 12 ml la disolución S satisfacenel ensayo límite A para metales pesados (20 ppm). Prepa-rar la disolución patrón utilizando la disolución patrón deplomo (1 ppm Pb) R.



Disoluciones para diálisis peritoneal


VALORACION

Disolver 0,200 g de la sustancia a examinar en 3,0 ml deácido fórmico anhidro R y añadir 50,0 ml de anhídridoacético R. Valorar con ácido perclórico 0,1 M, determina-do el punto final potenciométricamente (2.2.20).


CONSERVACION


1997, 0862

DISOLUCIONES PARA DIALISISPERITONEAL


Solutiones ad peritonealem dialysim

DEFINICION

Las disoluciones para diálisis peritoneal son preparacionespara uso intraperitoneal, que contienen electrolitos a con-centraciones próximas a las del plasma. Estas disolucionescontienen glucosa en concentraciones variables.

Las disoluciones para diálisis peritoneal se envasan en :

envases rígidos o semirrígidos de plástico.

envases de plástico flexible, provistos de un dispositivoespecial de conexión. Estos envases se llenan, general-mente, con un volumen inferior a su capacidad nominaly se presentan en una carcasa protectora sellada.

envases de vidrio.

Los envases y cierres satisfacen los requisitos de los enva-ses para preparaciones para uso parenteral (3.2.1 y 3.2.2).

Se utilizan varias formulaciones. La concentración de loscomponentes, por litro de disolución, está comprendida,generalmente, dentro de los límites siguientes :

Tabla 862-1

Expresado en mmol Expresado en mEq

Sodio 125 - 150 125 - 150

Potasio 0 - 4,5 0 - 4,5

Calcio 0 - 2,5 0 - 5,0

Magnesio 0,25 - 1,5 0,50 - 3,0

Acetato o lactato 30 - 60 30 - 60

Cloruro 90 - 120 90 - 120

Glucosa 25 - 250

A menos que esté justificado y se haya autorizado, no seañaden antioxidantes, como el metabisulfito, a estas diso-luciones.

IDENTIFICACION

De acuerdo con su composición, la disolución a examinarda las reacciones de identificación siguientes (2.3.1) :

potasio : reacción (b) ;

calcio : reacción (a) ;

sodio : reacción (b) ;

cloruros : reacción (a) ;

acetatos : a 5 ml de la disolución a examinar, añadir 1ml de ácido clorhídrico R en un tubo de ensayo pro-visto de tapón y de un tubo acodado ; calentar y recogeralgunos mililitros del destilado ; llevar a cabo la reac-ción (b) de los acetatos con el destilado ;

lactatos ;

magnesio : a 0,1 ml de disolución de amarillo titán R,añadir 10 ml de agua R, 2,0 ml de la disolución a exa-minar y 1 ml de hidróxido de sodio 1 M. Aparece unacoloración rosa ;

glucosa : a 5 ml de la disolución a examinar, añadir 2ml de disolución diluida de hidróxido de sodio R y 0,05ml de disolución de sulfato de cobre R. La disoluciónes azul y límpida. Al calentar a ebullición, se forma unabundante precipitado rojo.

ENSAYOS

Aspecto de la disolución. La disolución a examinar estransparente (2.2.1) y no más intensamente coloreada quela disolución de referencia A4 (Método I, 2.2.2).

pH (2.2.3). El pH de la disolución está comprendido entre5,0 y 6,5.

Hidroximetilfurfural. Tomar un volumen de la disolucióna examinar equivalente a 25 mg de glucosa, añadir 5,0 mlde disolución 100 g/l de p-toluidina R en 2-propanol R quecontiene 10 por ciento V/V de ácido acético glacial R, y1,0 ml de disolución 5 g/l de ácido barbitúrico R. La ab-sorbancia (2.2.25) de la disolución, determinada a 550 nm,tras un periodo de reposo de 2 min a 3 min, no es mayor ala de una referencia preparada simultáneamente en lasmismas condiciones con 10 µg de hidroximetilfurfural Ren el mismo volumen que la disolución a examinar.

Aluminio (2.4.17). Tomar 400 ml de la disolución a exa-minar, ajustar a pH 6,0 y añadir 10 ml de disolución tam-pón de acetato a pH 6,0 R. La disolución satisface el ensa-yo límite de aluminio (15 µg/l). Utilizar como disoluciónde referencia una mezcla de 3 ml de disolución patrón dealuminio (2 ppm Al) R, 10 ml de disolución tampón deacetato a pH 6,0 R y 9 ml de agua R. Para preparar elblanco, utilizar una mezcla de 10ml de disolución tampónde acetato a pH 6,0 R y 10 ml de agua R.

Contaminación por partículas. Efectuar el ensayo departículas no visibles (2.9.19), utilizando 50 ml de la di-solución a examinar.



Tabla 862-2

Partículas más grandes que 5 µm 25 µm

Número máximo de partículas por mililitro 100 5

Volumen extraible (2.9.17). La disolución satisface elensayo descrito para preparaciones para perfusión intrave-nosa.

Esterilidad (2.6.1). La disolución satisface el ensayo deesterilidad.

Endotoxinas bacterianas (2.6.1). No más de 0,25 U.I. deendotoxina por mililitro.

Pirógenos (2.6.8). Las disoluciones en las que no se puedarealizar un ensayo validado de endotoxinas bacterianassatisfacen el ensayo para pirógenos. Inyectar a cada conejo10 ml de la disolución por kilogramo de peso.

VALORACION

Sodio. Del 97,5 al 102,5 por ciento del contenido de sodio(Na) indicado en la etiqueta, determinado por espectrofo-tometría de absorción atómica (Método II, 2.2.23).

Disolución problema. Si es necesario, diluir la disolución aexaminar con agua R, hasta una concentración adecuadapara el instrumento que se utiliza.

Disoluciones de referencia. Preparar disoluciones de refe-rencia utilizando disolución patrón de sodio (200 ppm Na)R.

Medir la absorbancia a 589,0 nm utilizando una lámparade cátodo hueco de sodio como fuente de radiación y unallama de propano-aire o acetileno-aire.

Potasio. Del 95,0 al 105,0 por ciento del contenido de po-tasio (K) indicado en la etiqueta, determinado por espec-trofotometría de absorción atómica (Método I, 2.2.23).

Disolución problema. Si es necesario, diluir la disolución aexaminar con agua R, hasta obtener una concentraciónadecuada para el instrument que se utiliza. A 100 ml dedisolución añadir 10 ml de una disolución 22 g/l de cloru-ro de sodio R.

Disoluciones de referencia. Preparar disoluciones de refe-rencia utilizando la disolución patrón de potasio (100 ppmK) R. A 100 ml de cada disolución de referencia añadir 10ml de disolución de 22 g/l de cloruro de sodio R.

Medir la absorbancia a 766,5 nm utilizando una lámparade cátodo hueco de potasio como fuente de radiación y unallama de propano-aire o acetileno-aire.

Calcio. Del 95,0 al 105,0 por ciento del contenido de cal-cio (Ca) indicado en la etiqueta, determinado por espectro-fotometría de absorción atómica (Método I, 2.2.23).

Disolución problema. Si es necesario, diluir la disolución aexaminar con agua R, hasta obtener una concentraciónadecuada para el instrumento que se utiliza.

Disoluciones de referencia. Preparar disoluciones de refe-rencia utilizando la disolución patrón de calcio (400 ppmCa) R.

Medir la absorbancia a 422,7 nm utilizando una lámparade cátodo hueco de calcio como fuente de radiación y unallama de acetileno-aire o propano-aire.

Magnesio. Del 95,0 por ciento al 105,0 por ciento delcontenido de magnesio (Mg), indicado en la etiqueta, de-terminado por espectrofotometría de absorción atómica(Método I, 2.2.23).


Disoluciones de referencia. Preparar disoluciones de refe-rencia a partir de la disolución patrón de magnesio (100ppm Mg) R.

Medir la absorbancia a 285,2 nm utilizando una lámparade cátodo hueco de magnesio como fuente de radiación yuna llama de propano-aire o acetileno-aire.

Cloruros totales. Del 95,0 por ciento al 105,0 por cientodel contenido de cloruro (Cl) indicado en la etiqueta. Di-luir hasta 50 ml con agua R un volumen exactamente me-dido de la disolución a examinar conteniendo el equiva-lente a 60 mg aproximadamente de iones cloruro. Añadir 5ml de ácido nítrico diluido R, 25,0 ml de nitrato de plata0,1 M y 2 ml de ftalato de dibutilo R. Agitar. Utilizando 2ml de la disolución de sulfato de amonio y hierro (III) R2como indicador ; valorar con tiocianato de amonio 0,1 Mhasta obtener un color amarillo rojizo.

1 ml de nitrato de plata 0,1 M equivale a 3,545 mg de Cl.

Acetato. Del 95,0 por ciento al 105,0 por ciento del conte-nido de acetato indicado en la etiqueta. A un volumen de ladisolución a examinar, equivalente a 0,7 mmol de acetatoaproximadamente, añadir 10,0 ml de ácido clorhídrico 0,1M. Realizar una valoración por potenciometría (2.2.20),utilizando hidróxido de sodio 0,1 M. Leer el volumen aña-dido entre los dos puntos de inflexión.

1 ml de hidróxido de sodio 0,1 M equivale a 0,1 mmol deacetato.

Lactato. Del 95,0 por ciento al 105,0 por ciento del conte-nido de lactato indicado en la etiqueta. A un volumen de ladisolución a examinar equivalente a 0,7 mmol de lactatoaproximadamente, añadir 10,0 ml de ácido clorhídrico 0,1M. Añadir 50 ml de acetonitrilo R. Valorar potenciométri-camente (2.2.20), utilizando hidróxido de sodio 0,1 M. Le-er el volumen de hidróxido de sodio 0,1 M entre los dospuntos de inflexión.

1 ml de hidróxido de sodio 0,1 M equivale a 0,1 mmol delactato.

Azúcares reductores (expresados como glucosa anhidra).Del 95,0 por ciento a 105,0 por ciento del contenido de gluco-sa indicado en la etiqueta. Transferir un volumen de la disolu-ción a examinar equivalente a 25 mg de glucosa en un matrazcónico esmerilado de 250 ml y añadir 25,0 ml de disolucióncupri-cítrica R. Añadir unos fragmentos de piedra pómez,adaptar al matraz un refrigerante de reflujo, calentar para quela ebullición se produzca en 2 min y mantener la ebullición 10min exactamente. Enfriar y añadir 3 g de ioduro de potasio Rdisueltos en 3,0 ml de agua R. Añadir, con precaución y enpequeñas cantidades, 25 ml de disolución de ácido sulfúrico Ral 25 por ciento m/m. Valorar con tiosulfato de sodio 0,1 Mutilizando disolución de almidón R como indicador, añadidocerca del final de la valoración,. Realizar una valoración enblanco utilizando 25,0 ml de agua R.

Calcular el contenido en azúcares reductores expresadoscomo glucosa anhidra (C6H12O6), mediante la Tabla 862-3siguiente.

Disoluciones para hemofiltración


Tabla 862-3

Volumen de tiosulfato de sodio0,1 M (mililitros)

Glucosa anhidra (miligramos)

8 19,8

9 22,4

10 25,0

11 27,6

12 30,3

13 33,0

14 35,7

15 38,5

16 41,3

CONSERVACION

A una temperatura no inferior a 4 °C.

ETIQUETADO


la fórmula de la disolución para diálisis peritoneal, ex-presada en gramos por litro y en milimoles por litro,

la osmolaridad calculada, expresada en miliosmoles porlitro,

el volumen nominal de la disolución para diálisis peri-toneal contenida en el envase,

que la disolución está exenta de endotoxinas bacteria-nas o, en su caso, que es apirógena,

las condiciones de conservación,

que la disolución no se debe utilizar para perfusiónintravenosa,

que cualquier cantidad no utilizada de la disolución sedebe desechar.

1997, 0861

DISOLUCIONES PARAHEMOFILTRACION


Solutiones ad haemocolaturam

DEFINICION

Las disoluciones para hemofiltración son preparacionespara uso parenteral, que contienen electrolitos a concentra-

ciones próximas a las del plasma. La formulación puedecontener glucosa.

Las disoluciones para hemodiafiltración satisfacen los re-quisitos de esta monografía.

Las disoluciones para hemofiltración se envasan en :

envases de plástico rígidos o semirrígidos,

envases de plástico flexible dentro de una envolturaprotectora sellada,

envases de vidrio.

Los envases y cierres cumplen los requisitos de los envasespara preparaciones de uso parenteral (3.2. Envases).

Se utilizan distintas formulaciones. Las concentraciones delos componentes, por litro de disolución, suelen estar com-prendidas entre los siguientes límites :

Tabla 861-1

Expresado en mmol Expresado en mEq

Sodio 125 - 150 125 - 150

Potasio 0 - 4,5 0 - 4,5

Calcio 1,0 - 2,5 2,0 - 5,0

Magnesio 0,25 - 1,5 0,50 - 3,0

Acetato o lactato 30 - 60 30 - 60

Cloruro 90 - 120 90 - 120

Glucosa 0 - 25

No deben añadirse antioxidantes tales como metabisulfto alas disoluciones.

IDENTIFICACION

De acuerdo con la composición declarada, la disolución aexaminar da las siguientes reacciones de identificación(2.3.1) :

potasio : reacción (b) ;

calcio : reacción (a) ;

sodio : reacción (b) ;

cloruros : reacción (a) ;

acetatos : si la disolución está exenta de glucosa, utili-zar la reacción (b),

si la disolución contiene glucosa, utilizar el método si-guiente : a 5 ml de la disolución a examinar añadir 1 mlde ácido clorhídrico R, en un tubo de ensayo al que seacopla un tapón y un tubo acodado ; calentar y recogeralgunos mililitros del destilado. Realizar la reacción (b)de los acetatos con el destilado ;

lactatos ;

magnesio : a 0,1 ml de disolución de amarillo titán Rañadir 10 ml de agua R, 2 ml de la disolución a exami-nar y 1 ml de hidróxido de sodio 1 M. Se produce colorrosa ;



glucosa : a 5 ml de la disolución a examinar añadir 2ml de disolución diluida de hidróxido de sodio R y 0,05ml de disolución de sulfato de cobre (II) R ; la disolu-ción es azul y límpida ; calentar a ebullición ; se formaun precipitado abundante de color rojo.

ENSAYOS

Aspecto de la disolución. La disolución a examinar eslímpida (2.2.1). Si no contiene glucosa es incolora (MétodoI, 2.2.2). Si contiene glucosa, no es más intensamente colo-reada que la disolución de referencia A7 (Método I, 2.2.2).

pH (2.2.3). El pH de la disolución está comprendido entre5,0 y 7,5. Si la disolución contiene glucosa, el pH estácomprendido entre 4,5 y 6,5.

Hidroximetilfurfural. A un volumen de la disolución aexaminar que contenga el equivalente a 25 mg de glucosa,añadir 5,0 ml de una disolución de 100 g/l de p-toluidina Ren 2-propanol R, que contenga ácido acético glacial R al10 por ciento V/V, y 1,0 ml de una disolución de 5 g/l deácido barbitúrico R. La absorbancia (2.2.25) determinadaa 550 nm después de dejar a la mezcla reposar de 2 min a3 min, no es mayor que la de una referencia preparada almismo tiempo y de la misma manera, utilizando una diso-lución que contenga 10 µg de hidroximetilfurfural R en elmismo volumen que la disolución a examinar.

Aluminio (2.4.17). Tomar 200 ml de la disolución a exa-minar, ajustar a pH 6,0 y añadir 10 ml de disolución tam-pón de acetato a pH 6,0 R. La disolución satisface el ensa-yo límite del aluminio (10 µg/l). Utilizar como disoluciónde referencia una mezcla de 1 ml de disolución patrón dealuminio (2 ppm Al) R, 10 ml de disolución tampón deacetato a pH 6,0 R y 9 ml de agua R. Para preparar elblanco utilizar una mezcla de 10 ml de disolución tampónde acetato a pH 6,0 R y 10 ml de agua R.

Contaminación por partículas. Efectuar el ensayo departículas no visibles (2.9.19), utilizando 50 ml de la di-solución.

Tabla 862-2

Partículas mayores de 5 mm 25 mm

Número máximo de partículas por mililitro 100 5

Volumen extraible (2.9.17). La disolución satisface elensayo descrito para las disoluciones parenterales para per-fusión.

Esterilidad (2.6.1). La disolución satisface el ensayo deesterilidad.

Endotoxinas bacterianas (2.6.14). No más de 0,25 U.I. deendotoxina por mililitro.

Pirógenos (2.6.8). Las disoluciones en las que no se puedeefectuar un ensayo validado para endotoxinas bacterianas,satisfacen el ensayo de pirógenos. Inyectar por kilogramode masa corporal del conejo 10 ml de la disolución.

VALORACION

Sodio. Entre el 97,5 por ciento y el 102,5 por ciento delcontenido de sodio (Na) indicado en la etiqueta, determi-

nado mediante espectrometría de absorción atómica (Mé-todo I, 2.2.23).

Disolución problema. Si es necesario, diluir la disolución aexaminar con agua R hasta una concentración adecuadapara el instrumento que se utiliza.

Disoluciones de referencia. Preparar disoluciones de refe-rencia utilizando la disolución patrón de sodio (200 ppmNa) R.

Medir la absorbancia a 589,0 nm utilizando una lámparade cátodo hueco de sodio como fuente de radiación y unallama de propano-aire o de acetileno-aire.

Potasio. Entre el 95,0 por ciento y el 105,0 por ciento delcontenido de potasio (K) indicado en la etiqueta, determi-nado mediante espectrometría de absorción atómica (Mé-todo I, 2.2.23).

Disolución problema. Si es necesario, diluir la disolución aexaminar con agua R, hasta obtener una concentraciónadecuada para el instrumento que se utiliza. A 100 ml de ladisolución añadir 10 ml de una disolución de 22 g/l de clo-ruro de sodio R.

Disoluciones de referencia. Preparar las disoluciones dereferencia utilizando la disolución patrón de potasio (100ppm K) R. A 100 ml de cada disolución de referencia aña-dir 10 ml de disolución de 22 g/l de cloruro de sodio R.

Medir la absorbancia a 766,5 nm utilizando una lámparade cátodo hueco de potasio como fuente de radiación y unallama de propano-aire o de acetileno-aire.

Calcio. entre el 95,0 por ciento y el 105,0 por ciento delcontenido de calcio (Ca) indicado en la etiqueta, determi-nado mediante espectrometría de absorción atómica (Mé-todo I, 2.2.23).


Disoluciones de referencia. Preparar disoluciones de refe-rencia a partir de la disolución patrón de calcio (400 ppmCa) R.

Medir la absorbancia a 422,7 nm utilizando una lámparade cátodo hueco de calcio como fuente de radiación y unallama de propano-aire o de acetileno-aire.

Magnesio. Entre el 95,0 por ciento y el 105,0 por cientodel contenido de magnesio (Mg) indicado en la etiqueta,determinado mediante espectrometría de absorción atómi-ca (Método I, 2.2.23).


Disoluciones de referencia. Preparar disoluciones de refe-rencia a partir de la disolución patrón de magnesio (100ppm Mg) R.

Medir la absorbancia a 285,2 nm utilizando una lámparade cátodo hueco de magnesio como fuente de radiación yuna llama de propano-aire o acetileno-aire.

Cloruros totales. Entre el 95,0 por ciento y el 105,0 porciento del contenido en cloruros (Cl) indicado en la etique-ta. Diluir hasta 50 ml con agua R un volumen exactamentemedido de la disolución a examinar, que contenga el equi-valente a 60 mg de iones cloruro. Añadir 5 ml de ácido

Disopiramida


nítrico diluido R, 25,0 ml de nitrato de plata 0,1 M y 2 mlde ftalato de dibutilo R. Agitar. Utilizando 2 ml de disolu-ción de sulfato de amonio y hierro (III) R2 como indica-dor, valorar con tiocianato de amonio 0,1 M, hasta obtenerun color amarillo rojizo.

1 ml de nitrato de plata 0,1 M equivale a 3,545 mg de Cl.

Acetato. Entre el 95,0 por ciento y el 105,0 por ciento delcontenido en acetato indicado en la etiqueta. A un volumende la disolución a examinar, correspondiente a 0,7 mmolde acetato, aproximadamente, añadir 10,0 ml de ácidoclorhídrico 0,1 M. Realizar una valoración potenciométri-ca (2.2.20), utilizando hidróxido de sodio 0,1 M. Leer elvolumen añadido entre los dos puntos de inflexión.

1 ml de hidróxido de sodio 0,1 M equivale a 0,1 mmol deacetato.

Lactato. Entre el 95,0 por ciento y el 105,0 por ciento delcontenido en lactato indicado en la etiqueta. A un volumende la disolución a examinar, correspondiente a unos0,7 mmol de lactato, añadir 10,0 ml de ácido clorhídrico0,1 M. Añadir 50 ml de acetonitrilo R. Realizar una valo-ración potenciométrica (2.2.20), utilizando hidróxido desodio 0,1 M. Leer el volumen añadido entre los dos puntosde inflexión.

1 ml de hidróxido de sodio 0,1 M equivale a 0,1 mmol delactato.

Azúcares reductores (expresados como glucosa anhidra).Entre el 95,0 por ciento y el 105,0 por ciento del contenidode glucosa indicado en la etiqueta. Transferir un volumende la disolución a examinar que contenga el equivalente a25 mg de glucosa a un matraz cónico de cuello esmeriladode 250 ml y añadir 25,0 ml de disolución cupri-cítrica R.Añadir unos fragmentos de piedra pómez, adaptar un refri-gerante de reflujo, calentar para que la ebullición se pro-duzca en 2 min y calentar a ebullición durante 10 minexactamente. Enfriar y añadir 3 g de ioduro de potasio Rdisueltos en 3 ml de agua R. Añadir cuidadosamente, enpequeñas cantidades, 25 ml de una disolución de ácidosulfúrico R al 25 por ciento m/m. Valorar con tiosulfato desodio 0,1 M utilizando como indicador una disolución dealmidón R, añadido cerca del final de la valoración,. Reali-zar una valoración en blanco utilizando 25,0 ml de agua R.

Calcular el contenido en azúcares reductores expresadoscomo glucosa anhidra (C6H12O6), utilizando la tabla 861-2.

Tabla 861-2

Volumen de tiosulfato de sodio0,1 M (mililitros)

Glucosa anhidra(miligramos)

8 19,8

9 22,4

10 25,0

11 27,6

12 30,3

13 33,0

14 35,7

15 38,5

16 41,3

CONSERVACION

Conservar a una temperatura no inferior a 4 °C.

ETIQUETADO


la fórmula de la disolución para hemofiltración, expre-sada en gramos por litro y en milimoles por litro,

la osmolalidad calculada, expresada en miliosmoles porlitro,

el volumen nominal de la disolución para hemofiltra-ción contenida en el envase,

que la disolución está exenta de endotoxinas bacteria-nas o, en su caso, que es apirógena,

las condiciones de conservación.

1997, 1006

DISOPIRAMIDADisopiramida

Disopyramidum

C21H29N3O Mr 339,5

DEFINICION

La disopiramida contiene no menos del 98,5 por ciento y nomás del equivalente al 101,5 por ciento de la (RS)-4-[bis(1-metiletil)amino]-2-fenil-2-(pirid-2-il)butiramida, calculadorespecto a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo blanco o casi blanco, poco soluble en agua, fácilmentesoluble en cloruro de metileno, soluble en alcohol.

IDENTIFICACION


Disopiramida


Segunda identificación : A, C.

A. Disolver 40,0 mg de la sustancia a examinar en unadisolución de 5 g/l de ácido sulfúrico R en metanol R ydiluir hasta 100,0 ml con la misma disolución. Diluir5,0 ml de esta disolución hasta 50,0 ml con una disolu-ción de 5 g/l de ácido sulfúrico R en metanol R. Exami-nada entre 240 nm y 350 nm (2.2.25), la disolución pre-senta un máximo de absorción a 269 nm y un hombro a263 nm. La absorbancia específica en el máximo es de190 a 210.

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de absor-ción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el es-pectro obtenido con la disopiramida SQR. Preparar lassustancias en forma de pastillas, poniendo 50 µl de unadisolución de 50 g/l de la sustancia en cloruro de meti-leno R sobre una pastilla de bromuro de potasio R. Se-car las pastillas a 60 °C durante 1 h antes de registrar elespectro.

C. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayopara sustancias relacionadas con luz ultravioleta a 254nm. La mancha principal en el cromatograma obtenidocon la disolución problema (b) es similar en posición ytamaño a la mancha principal en el cromatograma obte-nido con la disolución de referencia (a). Pulverizar condisolución diluida de iodobismutato de potasio R.Examinar a la luz del día. La mancha principal en elcromatograma obtenido con la disolución problema (b)es similar en posición, color y tamaño a la manchaprincipal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (a).

ENSAYOS

Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografía encapa fina (2.2.27), utilizando gel de sílice GF254 R.



Disolución de referencia (a). Disolver 20 mg de disopirami-da SQR en metanol R diluir hasta 10 ml con el mismo disol-vente.

Disolución de referencia (b). Diluir 0,5 ml de la disoluciónproblema (b) hasta 20 ml con metanol R.

Aplicar por separado en la placa 10 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utilizando unamezcla de 1 volumen de amoníaco concentrado R, 30 volú-menes de acetona R y 30 volúmenes de ciclohexano R. Se-car la placa en una corriente de aire caliente y examinar conluz ultravioleta a 254 nm. Cualquier mancha en el cromato-grama obtenido con la disolución problema (a), aparte de lamancha principal, no es más intensa que la mancha en elcromatograma obtenido con la disolución de referencia (b)(0,25 por ciento).

Metales pesados (2.4.8). 2,0 g satisfacen el ensayo límite Cpara metales pesados (10 ppm). Preparar la referencia utili-zando 2 ml de disolución patrón de plomo (10 ppm Pb) R.

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 0,5 por cien-to, determinada en 1,000 g mediante desecación a 80 °C

sobre pentóxido de difósforo R, a una presión no que no ex-ceda 0,7 kPa durante 2 h.


VALORACION

Disolver 0,130 g de la sustancia a examinar en 30 ml de áci-do acético anhidro R. Añadir 0,2 ml de una disolución denaftolbenceína R. Valorar con ácido perclórico 0,1 M hastaque el color vire de amarillo a verde.

1 ml de ácido perclórico 0,1 M equivale a 16,97 mg deC21H29N3O.

CONSERVACION


IMPUREZAS

A. 4-[bis(1-metiletil)amino]-2-fenil-2-(pirid-2-il)butironi-trilo (= di-isopiramida),

B. 3-fenil-3-(pirid-2-il)-N,N-di(1-metiletil)propilamina,

C. 4-(1-metiletilamino)-2-fenil-2-(pirid-2-il)butiramida,

Disopiramida, fosfato de


D. 2-fenil-2-(pirid-2-il)acetonitrilo (= pironitrilo).

1997, 1005

DISOPIRAMIDA, FOSFATO DEDisopiramida, fosfato de

Disopyramidi phosphas

C21H32N3O5P Mr 437,5

DEFINICION

El fosfato de disopiramida contiene no menos del 98,0 porciento y no más del equivalente al 102,0 por ciento del dihi-drógeno fosfato de (RS)-4-[bis(1-metiletil)amino]-2-fenil-2-(pirid-2-il)butiramida, calculado respecto a la sustancia de-secada.

CARACTERISTICAS

Polvo blanco o casi blanco, soluble en agua, bastante solubleen alcohol, prácticamente insoluble en cloruro de metileno.

IDENTIFICACION



A. Disolver 50,0 mg de la sustancia a examinar en unadisolución de 5 g/l de ácido sulfúrico R en metanol R ydiluir hasta 100,0 ml con la misma disolución. Diluir5,0 ml de esta disolución hasta 50,0 ml con una disolu-ción de 5 g/l de ácido sulfúrico R en metanol R. Exami-nada entre 240 nm y 350 nm (2.2.25), la disolución pre-senta un máximo de absorción a 269 nm y un hombro a

263 nm. La absorbancia específica en el máximo es de147 a 163.

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de absor-ción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con el es-pectro obtenido con el fosfato de disopiramida SQR.Preparar las sustancias en forma de pastillas.

C. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayopara sustancias relacionadas con luz ultravioleta a 254nm. La mancha principal en el cromatograma obtenidocon la disolución problema (b) es similar en posición ytamaño a la mancha principal en el cromatograma obte-nido con la disolución de referencia (a). Pulverizar condisolución diluida de iodobismutato de potasio R.Examinar a la luz del día. La mancha principal en elcromatograma obtenido con la disolución problema (b)es similar en posición, color y tamaño a la manchaprincipal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (a).

D. La disolución S (ver Ensayos) da la reacción (a) de losfosfatos (2.3.1).

ENSAYOS



pH (2.2.3). El pH de la disolución S está comprendido entre4,0 y 5,0.

Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografía encapa fina (2.2.27), utilizando gel de sílice GF254 R.



Disolución de referencia (a). Disolver 25 mg de fosfato dedisopiramida SQR en metanol R diluir hasta 10 ml con elmismo disolvente.


Aplicar por separado en la placa 10 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 15 cm, utilizando unamezcla de 1 volumen de amoníaco concentrado R, 30 volú-menes de acetona R y 30 volúmenes de ciclohexano R. Se-car la placa en una corriente de aire caliente y examinar conluz ultravioleta a 254 nm. Cualquier mancha en el cromato-grama obtenido con la disolución problema (a), aparte de lamancha principal, no es más intensa que la mancha en elcromatograma obtenido con la disolución de referencia (b)(0,5 por ciento).

Metales pesados (2.4.8). 2,0 g satisfacen el ensayo límite Cpara metales pesados (10 ppm). Preparar la referencia utili-zando 2 ml de disolución patrón de plomo (10 ppm Pb) R.

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 0,5 por cien-to, determinada en 1,000 g mediante desecación en estufa de100 °C a 105 °C.

Disulfiram


VALORACION

Disolver 0,180 g de la sustancia a examinar en 30 ml de áci-do acético anhidro R. Añadir 0,2 ml de disolución de naf-tolbenceína R. Valorar con ácido perclórico 0,1 M hasta queel color vire de amarillo a verde.

1 ml de ácido perclórico 0,1 M equivale a 21,88 mg deC21H32N3O5P.

CONSERVACION


IMPUREZAS

A. 4-[bis(1-metiletil)amino]-2-fenil-2-(pirid-2-il)butiro-nitrilo (= di-isopiramida),

B. 3-fenil-3-(pirid-2-il)-N,N-di(1-metiletil)propilamina,

C. 4-(1-metiletilamino)-2-fenil-2-(pirid-2-il)butiramida,

D. 2-fenil-2-(pirid-2-il)acetonitrilo (= pironitrilo).

1997, 0603

DISULFIRAMDisulfiram

Disulfiramum

C10H20N2S4 Mr 296,5

DEFINICION

El disulfiram contiene no menos del 98,5 por ciento y nomás del equivalente al 101,0 por ciento del disulfuro debis(dietiltiocarbamoilo), calculado con respecto a la sus-tancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino, blanco o casi blanco, prácticamente inso-luble en agua, fácilmente soluble en cloruro de metileno,soluble en éter, bastante soluble en alcohol.

IDENTIFICACION



A. Punto de fusión (2.2.14) : Está comprendido entre70 °C y 73 °C.

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con el disulfiramo SQR. Prepararlas sustancias en forma de pastillas.

C. Examinar los cromatrogramas obtenidos en el ensayopara sustancias relacionadas. La mancha principal enel cromatograma obtenido con la disolución problema(b) es similar en posición y tamaño a la mancha prin-cipal en el cromatograma obtenido con la disoluciónde referencia (a).

D. Disolver unos 10 mg de la sustancia a examinar en 10ml de metanol R. Añadir 2 ml de una disolución de 0,5g/l de cloruro cobre (II) R en metanol R. Se desarrollaun color amarillo que pasa a amarillo verdoso.

ENSAYOS

Sustancias relacionadas. Examinar por cromatrografía encapa fina (2.2.27), utilizando un gel de sílice adecuado conun indicador fluorescente que tenga una intensidad óptimaa 254 nm.

Ditranol


Disolución problema (a). Disolver 0,20 g de la sustancia aexaminar en acetato de etilo R y diluir hasta 10 ml el mis-mo disolvente.

Disolución problema (b). Diluir 1 ml de la disolución pro-blema (a) hasta 10 ml con acetato de etilo R.

Disolución de referencia (a). Disolver 10 mg de disulfira-mo SQR en acetato de etilo R y diluir hasta 5 ml con elmismo disolvente.

Disolución de referencia (b). Diluir 1 ml de la disoluciónproblema (b) hasta 20 ml con acetato de etilo R.

Aplicar en la placa 10 µl de cada disolución. Desarrollarhasta una distancia de 15 cm, utilizando una mezcla de 30volúmenes de acetato de butilo R y 70 volúmenes de he-xano R. Dejar secar la placa al aire y examinar con luz ul-travioleta a 254 nm. Cualquier mancha en el cromatogramaobtenido con la disolución problema (a), aparte de la man-cha principal, no es más intensa que la mancha en el cro-matograma obtenido con la disolución de referencia (b)(0,5 por ciento).

Dietilditiocarbamato. Disolver 0,20 g de la sustancia aexaminar en 10 ml de éter exento de peróxidos R, añadir 5ml de disolución tampón a pH 8,0 R y agitar energica-mente. Desechar la capa superior y lavar la capa inferiorcon 10 ml de éter exento de peróxidos R. Añadir a la faseinferior 0,2 ml de una disolución de 4 g/l de sulfato de co-bre(II) R y 5 ml de ciclohexano R. Agitar. Cualquier colo-ración amarilla en la capa superior no es más intensa que lade una referencia preparada al mismo tiempo a partir de0,2 ml de una disolución recientemente preparada de 0,15g/l de dietilditiocarbamato de sodio R (150 ppm).

Metales pesados (2.4.8). 1,0 g de sustancia a examinarsatisface el ensayo límite C para metales pesados (20ppm). Preparar la referencia utilizando 2 ml de disoluciónpatrón de plomo (10 ppm) R.

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 0,5 porciento, determinada en 1,000 g mediante desecación a va-cío a 50 °C.


VALORACION

Disolver 0,450 g de la sustancia a examinar en 80 ml deacetona R y añadir 20 ml de una disolución de 20 g/l denitrato de potasio R. Valorar con nitrato de plata 0,1 M.Determinar el punto final potenciométricamente (2.2.20),utilizando un electrodo de plata y un electrodo de dobleunión plata-cloruro de plata, saturado con nitrato de pota-sio.

1 ml de nitrato de plata 0,1 M equivale a 59,30 mg deC10H20N2S4.

CONSERVACION


IMPUREZAS

A. sulfiram,

B. dietilditiocarbamato.

1997, 1007

DITRANOLDitranol

Dithranolum

C14H10O3 Mr 226,2

DEFINICION

El ditranol contiene no menos del 98,5 por ciento y no másdel equivalente al 101,0 por ciento de 1,8-dihidroxiantra-cen-9(10H)-ona, calculado respecto a la sustancia deseca-da.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino amarillo o amarillo parduzco, práctica-mente insoluble en agua, soluble en cloruro de metileno,bastante soluble en acetona, poco soluble en alcohol. Sedisuelve en disoluciones diluidas de hidróxidos alcalinos.

Llevar a cabo los ensayos en disoluciones recientementepreparadas y protegidas de la luz intensa.

IDENTIFICACION



A. Funde (2.2.14) entre 178 °C y 182 °C.

Ditranol


B. Examinar por espectrofotometría de absorción en elinfrarrojo (2.2.24), comparando con el espectro delditranol SQR.

C. Examinar por cromatografía en capa fina (2.2.27),utilizando una placa recubierta de gel de sílice H R.

Disolución problema. Disolver 10 mg de la sustanciaa examinar en cloruro de metileno R y diluir hasta 10ml con el mismo disolvente.

Disolución de referencia (a). Disolver 10 mg de di-tranol SQR en cloruro de metileno R y diluir hasta 10ml con el mismo disolvente.

Disolución de referencia (b). Disolver unos 5 mg dedantrona R en 5 ml de disolución de referencia (a).

Aplicar por separado sobre la placa 10 µl de cada di-solución. Desarrollar hasta una distancia de 12 cm,empleando una mezcla de volúmenes iguales de hexa-no R y cloruro de metileno R. Dejar secar la placa alaire. Colocar la placa en un tanque saturado con vaporde amoníaco, hasta que aparezcan las manchas. Exa-minar el cromatograma a la luz diurna. La manchaprincipal del cromatograma obtenido con la disoluciónproblema es similar en posición, tamaño y color a lamancha principal del cromatograma obtenido con ladisolución de referencia (a). El ensayo sólo es válidosi el cromatograma de la disolución de referencia (b)muestra dos manchas claramente separadas.

D. Añadir 0,1 g de acetato de sodio anhidro R y 1 ml deanhídrido acético R a 5 mg de la sustancia a examinar.Calentar a ebullición durante 30 s. Añadir 20 ml dealcohol R. Examinada bajo la luz ultravioleta a 365nm, la disolución muestra fluorescencia azul.

ENSAYOS

Sustancias relacionadas

A. Examinar por cromatografía de líquidos (2.2.29).

Disolución problema. Disolver 0,200 g de la sustancia aexaminar en 20 ml de cloruro de metileno R, añadir 1,0 mlde ácido acético glacial R y diluir hasta 100,0 ml con he-xano R.

Disolución de referencia. Disolver 10,0 mg de cada uno delos compuestos antrona R, dantrona R, impureza C delditranol SQR y ditranol SQR en cloruro de metileno R ydiluir hasta 10,0 ml con el mismo disolvente. Añadir 19,0ml de cloruro de metileno R y 1,0 ml de ácido acético gla-cial R a 1 ml de la disolución anterior y diluir hasta 50,0ml con hexano R.


una columna de acero inoxidable de 0,25 m de longitudy 4,6 mm de diámetro interno rellena con gel de sílicepara cromatografía R (5 µm),

como fase móvil, a una velocidad de flujo de 2 ml porminuto, una mezcla de 1 volumen de ácido acético gla-cial R, 5 volúmenes de cloruro de metileno R y 82 vo-lúmenes de hexano R,


Inyectar 20 µl de cada disolución. Prolongar la cromato-grafía hasta 1,5 veces el tiempo de retención de la impure-za C del ditranol. Ajustar la sensibilidad del detector demanera que la altura del pico principal del cromatogramade la disolución de referencia sea de aproximadamente el70 por ciento de la escala total del registrador. Cuando loscromatogramas se registran en las condiciones indicadas,las sustancias eluyen en el siguiente orden : ditranol, dan-trona, antrona e impureza C del ditranol. El ensayo sólo esválido si en el cromatograma de la disolución de referenciala resolución entre los picos correspondientes a ditranol y adantrona es mayor de 2,0. En el cromatograma de la diso-lución problema, el área de cualquier posible pico corres-pondiente a antrona, a dantrona o a la impureza C del di-tranol no es mayor que el área del pico correspondiente enel cromatograma de la disolución de referencia (1,0 porciento) ; el área de cualquier pico, diferente del pico prin-cipal o de los picos correspondientes a antrona, a dantronao a la impureza C del ditranol, no es mayor que el área delpico del ditranol en el cromatograma de la disolución dereferencia (1,0 por ciento).

B. Examinar por cromatografía de líquidos (2.2.29).


Disolución de referencia. Disolver 25,0 mg de impureza Ddel ditranol SQR y 25,0 mg de ditranol SQR en la fasemóvil y diluir hasta 50,0 ml con la fase móvil. Diluir 1,0ml de esta disolución hasta 20,0 ml con la fase móvil.


una columna de acero inoxidable de 0,20 m de longitudy 4,6 mm de diámetro interno, rellena con gel de síliceoctadecilsililada para cromatografía R (5 µm),

como fase móvil, a una velocidad de flujo de 0,9 ml porminuto, una mezcla de 2,5 volúmenes de ácido acéticoglacial R, 40 volúmenes de tetrahidrofurano R y 60volúmenes de agua R,


Inyectar 20 µl de cada disolución. Prolongar la cromato-grafía hasta tres veces el tiempo de retención del ditranol.Ajustar la sensibilidad del detector de manera que la alturadel pico principal del cromatograma de la disolución dereferencia sea de aproximadamente el 50 por ciento de laescala total del registrador. El ensayo no es válido a menosque en el cromatograma de la disolución de referencia laresolución entre los picos correspondientes a la impurezaD del ditranol y al ditranol sea mayor de 2,5. En el cro-matograma de la disolución problema, el área del pico co-rrespondiente a la impureza D del ditranol no es mayor quela del pico correspondiente en el cromatograma de la di-solución de referencia (2,5 por ciento).

El contenido total de sustancias relacionadas, según se de-termina en los Ensayos A y B, no es mayor del 3,0 porciento.

Cloruros (2.4.4). Agitar 1,0 g de la sustancia a examinarcon 20 ml de agua R durante 1 minuto y filtrar. Diluir 10ml del filtrado hasta 15 ml con agua R. La disolución satis-face el ensayo límite de cloruros (100 ppm).

Pérdida por desecación (2.2.32). No más del 0,5 porciento, determinada en 1,000 g de la sustancia a examinaren una estufa a 100-105 °C.

Domperidona


Cenizas sulfúricas (2.4.14). No más del 0,1 por cientodeterminadas en 1,0 g de la sustancia a examinar.

VALORACION

Disolver 0,200 g de la sustancia a examinar en 50 ml depiridina anhidra R. Valorar con hidróxido de tetrabu-tilamonio 0,1 M en atmósfera de nitrógeno R. Determinarel punto final por potenciometría (2.2.20), utilizando unelectrodo de vidrio indicador y un electrodo de calomela-nos cuyo electrolito sea una disolución saturada de clorurode potasio R en metanol R.

1 ml de hidróxido de tetrabutilamonio 0,1 M equivale a22,62 mg de C14H10O3.

CONSERVACION


IMPUREZAS

A. antrona,

B. dantrona,

C. dimero del ditranol,

D. 1-hidroxi-9-antrona.

1997, 1009

DOMPERIDONADomperidona

Domperidonum

C22H24ClN5O2 Mr 425,9

DEFINICION

La domperidona contiene no menos del 99,0 por ciento yno más del equivalente al 101,0 por ciento de 5-cloro-1-[1-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)propil]pipe-ridin-4-il]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona, calculadorespecto a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo blanco o casi blanco, prácticamente insoluble enagua, soluble en dimetilformamida, poco soluble en alco-hol y en metanol.

IDENTIFICACION



A. Punto de fusión (2.2.14) : Entre 244 °C y 248 °C.

B. Examinar por espectrofotometría de absorción en elinfrarrojo (2.2.24), comparando con el espectro de ladomperidona SQR. Preparar las sustancias en formade pastillas.

C. Examinar por cromatografía en capa fina (2.2.27),utilizando gel de sílice octadecilsililada adecuada.


Disolución de referencia (a). Disolver 20 mg de dom-peridona SQR en metanol R y diluir hasta 10 ml con elmismo disolvente.

Disolución de referencia (b). Disolver 20 mg de dom-peridona SQR y 20 mg de droperidol SQR en metanolR y diluir hasta en 10 ml con el mismo disolvente.

Aplicar por separado sobre la placa 5 µl de cada di-solución. Desarrollar hasta una distancia de 15 cm,empleando una mezcla de 20 volúmenes de disoluciónde acetato de amonio R, 40 volúmenes de dioxano R y40 volúmenes de metanol R. Secar la placa en una co-rriente de aire caliente durante 15 min y exponerla avapores de iodo hasta que aparezcan las manchas.Examinar la placa a la luz diurna. La mancha principaldel cromatograma obtenido con la disolución proble-ma es similar en posición, tamaño y color a la manchaprincipal del cromatograma obtenido con la disoluciónde referencia (a). El ensayo sólo es válido si el cro-matograma de la disolución de referencia (b) muestrados manchas claramente separadas.

D. Da la reacción de barbitúricos no sustituidos en elnitrógeno (2.3.1).

ENSAYOS

Aspecto de la disolución. Disolver 0,20 g de la sustancia aexaminar en dimetilformamida R y diluir hasta 20,0 ml conel mismo disolvente. La disolución es límpida (2.2.1) y nomás intensamente coloreada que la disolución de referen-cia A6 (Método II, 2.2.2).

Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografía delíquidos (2.2.29). Preparar las disoluciones inmediata-mente antes de utilizarlas.

Domperidona, maleato de


Disolución problema. Disolver 0,10 g de la sustancia aexaminar en dimetilformamida R y diluir hasta 10,0 ml conel mismo disolvente.

Disolución de referencia (a). Disolver 10,0 mg de dompe-ridona SQR y 15,0 mg de droperidol SQR en dimetilfor-mamida R y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente.

Disolución de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la disoluciónproblema hasta 100,0 ml con dimetilformamida R. Diluir5,0 ml de esta disolución hasta 20,0 ml con dimetilforma-mida R.


una columna de acero inoxidable de 0,1 m de longitudy 4,6 mm de diámetro interno rellena con gel de síliceoctadecilsililada, desactivada por tratamiento básico,para cromatografía R (3 µm),

como fase móvil, a una velocidad de flujo de 1,5 ml porminuto, una mezcla de 3 volúmenes de metanol R y 7volúmenes de una disolución de 5 g/l de acetato deamonio R, reemplazando esta mezcla por metanol R através de un gradiente lineal a lo largo de 10 min, elu-yendo a continuación con metanol R durante 2 min,


Equilibrar la columna durante al menos 30 min con meta-nol R y después con la fase móvil inicial durante al menos5 min.

Ajustar la sensibilidad del equipo de manera que la alturadel pico principal del cromatograma obtenido con 10 µl dela disolución de referencia (b) sea de el 50 por ciento de laescala total del registrador.

Inyectar 10 µl de la disolución de referencia (a). Cuando elcromatograma se registra en las condiciones indicadas, lostiempos de retención aproximados son : domperidona, 6,5min ; droperidol, 7 min. El ensayo sólo es válido si la re-solución entre los picos correspondientes a la domperidonay al droperidol es de al menos 2,0. Si es necesario, ajustarla concentración de metanol en la fase móvil o ajustar elprograma de tiempos del gradiente lineal.

Inyectar por separado 10 µl de dimetilformamida R, comoblanco, 10 µl de la disolución problema y 10 µl de la d i-solución de referencia (b). En el cromatograma de la diso-lución de referencia, ningún pico, aparte del principal, pre-senta un área mayor que el área del pico principal del cro-matograma de la disolución de referencia (b) (0,25 porciento). La suma de las áreas de todos los picos que nosean el principal no es mayor que dos veces el área delpico principal del cromatograma de la disolución de refe-rencia (b) (0,5 por ciento). Despreciar cualquier pico delcromatograma del blanco y los picos cuya área sea inferiora 0,2 veces el área del pico principal del cromatograma dela disolución de referencia (b).

Metales pesados (2.4.8). 1,0 g de sustancia a examinarsatisface el ensayo límite D de metales pesados (20 ppm).Preparar la referencia con 2 ml de disolución patrón deplomo (10 ppm Pb) R.

Pérdida por desecación (2.2.32). No es superior al 0,5 porciento, determinada a partir de 1,000 g de la sustancia aexaminar, calentando en estufa a 100-105 °C.

Cenizas sulfúricas (2.2.14). Determinadas a partir de 1,0g de sustancia, no sobrepasan el 0,1 por ciento.

VALORACION

Disolver 0,300 g de la sustancia a examinar en una mezclade 1 volumen de ácido acético glacial R y 7 volúmenes deetil metil cetona R. Valorar con ácido perclórico 0,1 M,utilizando 0,2 ml de disolución de naftolbenceína R comoindicador, hasta que el color vire de amarillo-anaranjado averde.

1 ml de ácido perclórico 0,1 M equivale a 42,59 mg deC22H24ClN5O2.

CONSERVACION


IMPUREZAS

A. 5-cloro-2,3-dihidro-1-(piperidin-4-il)-1H-bencimida-zol-2-ona,

B. 4-(5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)-1-formilpiperidina,

C. 1-óxido de cis-5-cloro-1-[1-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)propil]piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona,

D. 5-cloro-3-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)propil]-1-[1-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)propil]piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-benci-midazol-2-ona,

E. 1-[3-[4-(5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]propil]-3-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)propil]-2,3-dihidro-1H-benci-midazol-2-ona,

F. 1,1'-[(1,2-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1,3-diil)-di(propano-3,1-diil)di(piperidina-1,4-diil)]bis[5-cloro-2,3-dihidro-1H-bencimidzol-2-ona].

1997, 1008

DOMPERIDONA, MALEATO DEDomperidona, maleato de

Domperidoni maleas

C26H28ClN5O6 Mr 542,0

Domperidona, maleato de


DEFINICION

El maleato de domperidona contiene no menos del 99,0 porciento y no más del equivalente al 101,0 por ciento de (Z)-butenodioato de 5-cloro-1-[1-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-ben-cimidazol-1-il)propil]piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-benci-midazol-2-ona, calculado respecto a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo blanco o casi blanco, muy poco soluble en agua,poco soluble en dimetilformamida, poco soluble en meta-nol, muy poco soluble en alcohol.


IDENTIFICACION


Segunda identificación : B, C.

A. Examinar por espectrofotometría de absorción en elinfrarrojo (2.2.24), comparando con el espectro delmaleato de domperidona SQR. Preparar las sustanciasen forma de pastillas. Si los espectros obtenidos pre-sentan diferencias, disolver por separado en el mínimovolumen de 2-propanol R la sustancia a examinar y lasustancia de referencia, evaporar a sequedad en bañode agua y registrar de nuevo los espectros a partir delos residuos de evaporación.

B. Examinar por cromatografía en capa fina (2.2.27),utilizando gel de sílice octadecilsililada adecuada.


Disolución de referencia (a). Disolver 20 mg de ma-leato de domperidona SQR en metanol R y diluir hasta10 ml con el mismo disolvente.

Disolución de referencia (b). Disolver 20 mg de ma-leato de domperidona SQR y 20 mg de droperidolSQR en metanol R y diluir hasta en 10 ml con el mis-mo disolvente.

Aplicar por separado sobre la placa 5 µl de cada di-solución. Desarrollar hasta una distancia de 15 cm,empleando una mezcla de 20 volúmenes de disoluciónde acetato de amonio R, 40 volúmenes de dioxano R y40 volúmenes de metanol R. Secar la placa en una co-rriente de aire caliente durante 15 min y exponerla avapores de iodo hasta que aparezcan las manchas.Examinar la placa a la luz diurna. La mancha principaldel cromatograma obtenido con la disolución proble-ma es similar en posición, tamaño y color a la manchaprincipal del cromatograma obtenido con la disoluciónde referencia (a). El ensayo no es válido salvo que elcromatograma de la disolución de referencia (b)muestre dos manchas claramente separadas.

C. Triturar 0,1 g de la sustancia a examinar con 1 ml dedisolución concentrada de hidróxido de sodio R y 3ml de agua R. Agitar con tres porciones, cada una de 5ml, de éter R. Añadir a 0,1 ml de la fase acuosa unadisolución de 10 mg de resorcinol R en 3 ml de ácido

sulfúrico R. Calentar durante 15 min en baño de agua.No aparece color alguno. Añadir al resto de la faseacuosa 2 ml de disolución de bromo R. Calentar enbaño de agua durante 15 min y después calentar hastaebullición. Enfriar y, a 0,1 ml de esta disolución, aña-dir una disolución de 10 mg de resorcinol R en 3 mlde ácido sulfúrico R. Calentar en baño de agua du-rante 15 min. Aparece un color violeta.

ENSAYOS

Aspecto de la disolución. Disolver 0,20 g de la sustancia aexaminar en dimetilformamida R y diluir hasta 20,0 ml conel mismo disolvente. La disolución es límpida (2.2.1) y nomás intensamente coloreada que la disolución de referen-cia A6 (Método II, 2.2.2).



Disolución de referencia (a). Disolver 10,0 mg de maleatode domperidona SQR y 15,0 mg de droperidol SQR endimetilformamida R y diluir hasta 100,0 ml con el mismodisolvente.

Disolución de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la disoluciónproblema hasta 100,0 ml con dimetilformamida R. Diluir5,0 ml de esta disolución hasta 20,0 ml con dimetilforma-mida R.


una columna de acero inoxidable de 0,1 m de longitudy 4,6 mm de diámetro interno rellena con gel de síliceoctadecilsililada, desactivada por tratamiento básico,para cromatografía R (3 µm),

como fase móvil, a una velocidad de flujo de 1,5 ml porminuto, una mezcla de 3 volúmenes de metanol R y 7volúmenes de una disolución de 5 g/l de acetato deamonio R, reemplazando esta mezcla por metanol R através de un gradiente lineal a lo largo de 10 min, elu-yendo a continuación con metanol R durante 2 min,


Equilibrar la columna durante al menos 30 min con meta-nol R y después con la fase móvil inicial durante al menos5 min.


Inyectar 10 µl de la disolución de referencia (a). Cuando elcromatograma se registra en las condiciones indicadas, lostiempos de retención aproximados son : domperidona, 6,5min ; droperidol, 7 min. El ensayo sólo es válido si la re-solución entre los picos correspondientes a la domperidonay al droperidol es de al menos 2,0. Si es necesario, ajustarla concentración de metanol en la fase móvil o ajustar elprograma de tiempos del gradiente lineal.

Inyectar por separado 10 µl de dimetilformamida R, comoblanco, 10 µl de la disolución problema y 10 µl de la d i-

Dopamina, hidrocloruro de


solución de referencia (b). En el cromatograma de la diso-lución de referencia, ningún pico, aparte del principal, pre-senta un área mayor que el área del pico principal del cro-matograma de la disolución de referencia (b) (0,25 porciento). La suma de las áreas de todos los picos que nosean el principal no es mayor que dos veces el área delpico principal del cromatograma de la disolución de refe-rencia (b) (0,5 por ciento). Despreciar cualquier pico delcromatograma del blanco y los picos cuya área sea inferiora 0,2 veces el área del pico principal del cromatograma dela disolución de referencia (b).




VALORACION

Disolver 0,400 g de la sustancia a examinar en 50 ml deácido acético glacial R. Valorar con ácido perclórico0,1 M, utilizando 0,2 ml de disolución de naftolbenceína Rcomo indicador, hasta que el color vire de amarillo-anaranjado a verde.

1 ml de ácido perclórico 0,1 M equivale a 54,20 mg deC26H28ClN5O6.

CONSERVACION


IMPUREZAS

A. 5-cloro-2,3-dihidro-1-(piperidin-4-il)-1H-bencimidazol-2-ona,

B. 4-(5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)-1-formilpiperidina,

C. 1-óxido de cis-5-cloro-1-[1-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)propil]piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona,

D. 5-cloro-3-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)propil]-1-[1-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimida-zol-1-il)propil]piperidin-4-il]-2,3-dihidro-1H-bencimi-dazol-2-ona,

E. 1-[3-[4-(5-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-1-il]propil]-3-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)propil]-2,3-dihidro-1H-bencimida-zol-2-ona,

F. 1,1'-[(1,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1,3-diil)di-(propano-3,1-diil)di(piperidina-1,4-diil)]bis[5-cloro-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona].

1997, 0664

DOPAMINA, HIDROCLORURO DEDopamina, hidrocloruro de

Dopamini hydrochloridum

C8H12ClNO2 Mr 189,6

DEFINICION

El hidrocloruro de dopamina contiene no menos de un 98,0por ciento y no más del equivalente al 102,0 por ciento dehidrocloruro de 4-(2-aminoetil)benceno-1,2-diol, calculadocon respecto a la sustancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino blanco o casi blanco, fácilmente soluble enagua, soluble en alcohol, bastante soluble en acetona y clo-ruro de metileno.

IDENTIFICACION

Primera identificación : B, E.


A. Disolver 40,0 mg de la sustancia a examinar en ácidoclorhídrico 0,1 M y diluir hasta 100,0 ml con el mis-mo ácido. Diluir 10,0 ml de esta disolución hasta100,0 ml con ácido clorhídrico 0,1 M. Examinada entre230 nm y 350 nm (2.2.25), la disolución presenta unmáximo de absorción a 280 nm. La absorbancia especí-fica en el máximo está comprendida entre 136 y 150.

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con el hidrocloruro de dopaminaSQR. Examinar las sustancias preparadas en forma depastillas preparadas utilizando cloruro de potasio R.

C. Disolver aproximadamente 5 mg de la sustancia aexaminar en una mezcla de 5 ml de ácido clorhídrico1 M y 5 ml de agua R. Añadir 0,1 ml de una disolu-ción de nitrito de sodio R conteniendo 100 g/l de mo-libdato de amonio R. Aparece un color amarillo quevira a rojo al añadir una disolución concentrada de hi-dróxido de sodio R.

D. Disolver aproximadamente 2 mg de la sustancia aexaminar en 2 ml de agua R y añadir 0,2 ml de una di-solución de cloruro hierro(III) R2. Aparece un colorverde que evoluciona hacia violeta azulado al añadir0,1 g de hexametilentetramina R.

E. Da la reacción (a) de cloruros (2.3.1).

Doxepina, hidrocloruro de


ENSAYOS

Aspecto de la disolución. Disolver 0,4 g de la sustancia aexaminar en agua R y diluir hasta 10 ml con el mismo di-solvente. La disolución es límpida (2.2.1) y no más inten-samente coloreada que las disoluciones de referencia P6 oA6 (Método II, 2.2.2)

Acidez o alcalinidad. Disolver 0,5 g de la sustancia aexaminar en agua exenta de dióxido de carbono R, y diluirhasta 10 ml con el mismo disolvente. Añadir 0,1 ml dedisolución de rojo de metilo R y 0,75 ml de hidróxido desodio 0,01 M. La disolución es amarilla. Añadir 1,5 ml deácido clorhídrico 0,01 M. La disolución es roja.



Disolución de referencia (a). Disolver 7,5 mg de hidroclo-ruro de 4-O-metildopamina R en metanol R y diluir hasta100 ml con el mismo disolvente.

Disolución de referencia (b). Disolver 7,5 mg de hidroclo-ruro de 3-O-metildopamina R y 7,5 mg de hidrocloruro de4-O-metildopamina R en metanol R y diluir hasta 100 mlcon el mismo disolvente.

Aplicar por separado a la placa 10 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utilizando unamezcla de 2 volúmenes de ácido fórmico anhidro R, 7 vo-lúmenes de agua R, 36 volúmenes de metanol R y 52 vo-lúmenes de cloroformo R. Dejar secar la placa al aire du-rante 15 min. Pulverizar repetida y abundantemente conuna mezcla de volúmenes iguales de disolución de ferri-cianuro de potasio R y disolución de cloruro hierro(III)R1, ambas preparadas inmediatamente antes de usar. Cual-quier mancha en el cromatograma obtenido con la disolu-ción problema, con un valor de Rf superior al de la manchaprincipal, no es más intensa que la mancha en el cromato-grama obtenido con la disolución de referencia (a) (0,25por ciento). El ensayo no es válido a menos que el croma-tograma obtenido con la disolución de referencia (b)muestre dos manchas claramente separadas.

Metales pesados (2.4.8). 1,0 g satisface el ensayo límitepara metales pesados (20 ppm). Preparar la disolución pa-trón utilizando 2 ml de una disolución patrón de plomo (10ppm) R.



VALORACION

Disolver 0,1500 g de la sustancia a examinar en 10 ml deácido fórmico anhidro R. Añadir 50 ml de anhídrido acéti-co R. Valorar con ácido perclórico 0,1 M, determinando elpunto final potenciométricamente (2.2.20).

1 ml de ácido perclórico 0,1 M equivale a 18,96 mg deC8H12ClNO2.

CONSERVACION

En un envase hermético y protegido de la luz.

1997, 1096

DOXEPINA, HIDROCLORURO DEDoxepina, hidrocloruro de

Doxepini hydrochloridum

C19H22ClNO Mr 315,8

DEFINICION

El hidrocloruro de doxepina contiene no menos del 98,0por ciento y no más del equivalente al 101,0 por ciento dehidrocloruro de 3-(6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-11-ili-den)-N,N-dimetilpropilamina, calculado respecto a sustan-cia desecada. Es una mezcla de isómeros E y Z.

CARACTERISTICAS

Polvo blanco o casi blanco, fácilmente soluble en agua, enalcohol y en cloruro de metileno.

IDENTIFICACION

Primera identificación : C, E.

Segunda identificación : A, B, D, E.


B. Disolver 50,0 mg de la sustancia a examinar en unadisolución de 1 g/l de ácido clorhídrico R en metanolR y diluir hasta 100,0 ml con la misma disolución áci-da. Diluir 5,0 ml hasta 50,0 ml con una disolución de1 g/l de ácido clorhídrico R en metanol R. Examinadaentre 230 nm y 350 nm (2.2.25), la disolución muestraun máximo de absorción a 297 nm. La absorbanciaespecífica en el máximo está comprendida entre 128 y142.

C. Examinar por espectrofotometría de absorción en elinfrarrojo (2.2.24), comparando con el espectro de re-ferencia del hidrocloruro de la doxepina de la Ph.Eur.

Doxepina, hidrocloruro de


D. Disolver aproximadamente 5 mg de sustancia a exa-minar en 2 ml de ácido sulfúrico R. Se desarrolla uncolor rojo oscuro.

E. La disolución S (ver Ensayos) da la reacción (a) decloruros (2.3.1).

ENSAYOS


Acidez. Añadir a 10 ml de disolución S 0,1 ml de disolu-ción de rojo de metilo R. No se necesitan más de 0,1 ml dedisolución de hidróxido de sodio 0,1 M para que el indica-dor vire a amarillo.

Sustancias relacionadas. Examinar por cromatografía encapa fina (2.2.27), utilizando un gel de sílice adecuado,con marcador fluorescente que presente intensidad óptimaa 254 nm.


Disolución de referencia. Diluir 2 ml de la disolución pro-blema hasta 100 ml con metanol R. Diluir 1 ml de la diso-lución hasta 10 ml con metanol R.

Aplicar por separado a la placa 10 µl de cada disolución.Desarrollar hasta una distancia de 15 cm, con una mezclade 0,5 volúmenes de amoníaco concentrado R, 5 volúme-nes de metanol R y 94,5 volúmenes de cloruro de metilenoR. Dejar secar la placa al aire durante 10 min y examinarlabajo luz ultravioleta de 254 nm. Si en el cromatograma dela disolución problema aparecen otras manchas además dela principal, ninguna de ellas es más intensa que la queaparece en el cromatograma obtenido con la disolución dereferencia (0,2 por ciento).

Isómero Z. Examinar por cromatografía de líquidos (2.2.29).

Disolución problema. Disolver 20,0 mg de la sustancia aexaminar en la fase móvil y diluir hasta 20,0 ml con la fasemóvil. Diluir 1,0 ml de esta disolución hasta 10,0 ml con lafase móvil.


una columna de acero inoxidable de 0,12 m de longitudy 4 mm de diámetro interno rellena con gel de síliceoctadecilsililada para cromatografía R esférica (5 µm),con una superficie específica de 220 m2/g y una tamañode poro de 80 nm.

como fase móvil, a una velocidad de flujo de 1 ml porminuto, una mezcla de 30 volúmenes de metanol R y70 volúmenes de una disolución de 30 g/l de dihidró-geno fosfato de sodio R, cuyo pH ha sido previamenteajustado a 2,5 con ácido fosfórico R,


manteniendo la temperatura de la columna a 50 °C.

Inyectar 20 µl de la disolución problema. Si se utiliza unregistrador, ajustar la sensibilidad del equipo de maneraque la altura del pico principal no sea inferior al 50 por

ciento de la escala completa del registrador. El ensayo sóloes válido si la resolución entre el primer pico (isómero E) yel segundo (isómero Z) es de al menos 1,5.

La relación entre las áreas de los picos del isómero E y elisómero Z está comprendida entre 4,4 y 6,7 (13,0 porciento a 18,5 por ciento de isómero Z).




VALORACION

Disolver 0,250 g de la sustancia a examinar en 5 ml deácido acético anhidro R y 35 ml de anhídrido acético R.Añadir 0,2 ml de disolución de violeta cristal R. Valorarcon ácido perclórico 0,1 M hasta que el color vire de azula verde.

1 ml de ácido perclórico 0,1 M equivale a 31,58 mg deC19H22ClNO.

CONSERVACION

Conservar en un envase bien cerrado y protegido de la luz.

IMPUREZAS

A. 6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepin-11-ona,

B. (RS)-11-(3-dimetilaminopropil)-6,11-dihidrodibenzo-[b,e]oxepin-11-ol.

Doxiciclina


1997, 0820

DOXICICLINADoxiciclina

Doxycyclinum

C22H24N2O8,H2O Mr 462,5

DEFINICION

La doxiciclina es el monohidrato de (4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-4-dimetilamino-6-metil-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,5,10,12,12a-pentahidroxi-1,11-dioxonaftaceno-2-carboxa-mida, sustancia obtenida a partir de oxitetraciclina, metaci-clina o por otros métodos. Contiene no menos de un 95,0por ciento y no más del equivalente al 100,5 por ciento dedoxiciclina (C22H24N2O8), calculado con respecto a la sus-tancia anhidra.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino amarillo, muy poco soluble en agua y al-cohol, prácticamente insoluble en éter. Se disuelve en di-soluciones diluidas de ácidos minerales y en disolucionesde hidróxidos y carbonatos alcalinos.

IDENTIFICACION

A. Examinar la sustancia por cromatografía en capa fina(2.2.27), utilizando gel de sílice H R. Ajustar el pH a9,0 de una disolución de 100 g/l de edetato de sodio Rcon una disolución concentrada de hidróxido de sodioR y pulverizar uniformemente la placa con esta diso-lución (aproximadamente 10 ml para una placa de 100mm × 200 mm). Dejar secar la placa en posición hori-zontal no menos de 1 h. Cuando se vaya a utilizar, se-car la placa en una estufa a 110 °C durante 1 h.


Disolución de referencia (a). Disolver 5 mg de hiclatode doxiciclina SQR en metanol R y diluir hasta 10 mlcon el mismo disolvente.

Disolución de referencia (b). Disolver 5 mg de hiclatode doxiciclina SQR y 5 mg de hidrocloruro de tetraci-clina SQR en metanol R y diluir hasta 10 ml con elmismo disolvente.

Aplicar por separado a la placa 1 µl de cada disolu-ción. Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utili-

zando una mezcla de 6 volúmenes de agua R, 35 vo-lúmenes de metanol R y 59 volúmenes de cloruro demetileno R. Secar la placa en una corriente de aire.Examinar con luz ultravioleta a 365 nm. La manchaprincipal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción problema es similar en posición, color y tamaño ala mancha principal en el cromatograma obtenido conla disolución de referencia (a). El ensayo no es válidoa menos que el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (b) muestre dos manchas clara-mente separadas.

B. A unos 2 mg de la sustancia a examinar añadir 5 ml deácido sulfúrico R. Aparece un color amarillo.

C. Disolver 25 mg de la sustancia a examinar en unamezcla de 0,2 ml de ácido nítrico diluido R y 1,8 mlde agua R. La disolución no da la reacción (a) de clo-ruros (2.3.1).

ENSAYOS

pH (2.2.3). Suspender 0,1 g de la sustancia a examinar enagua exenta de dióxido de carbono R y diluir hasta 10 mlcon el mismo disolvente. El pH de la suspensión está com-prendido entre 5,0 y 6,5.

Rotación óptica específica (2.2.7). Disolver 0,250 g de lasustancia a examinar en una mezcla de 0,5 volúmenes deácido clorhídrico R y 99,5 volúmenes de metanol R y di-luir hasta 25,0 ml con la misma mezcla de disolventes. Larotación óptica específica está comprendida entre -113° y-130°, calculada con respecto a la sustancia anhidra.

Absorbancia (2.2.25). Disolver 25,0 mg de la sustancia aexaminar en una mezcla de 0,5 volúmenes de ácidoclorhídrico R y 99,5 volúmenes de metanol R y diluir hasta50,0 ml con la misma mezcla de disolventes. Diluir 2,0 mlde esta disolución hasta 100,0 ml con una mezcla de 0,5volúmenes de ácido clorhídrico 1 M R y 99,5 volúmenesde metanol R. La absorbancia específica determinada en elmáximo de 349 nm está comprendida entre 325 y 363, cal-culada con respecto a la sustancia anhidra. Realizar la me-dida en la hora siguiente a la preparación de la disolución.

Impurezas absorbentes de la luz. Disolver 0,10 g de lasustancia a examinar en una mezcla de 0,5 volúmenes deácido clorhídrico R y 99,5 volúmenes de metanol R y di-luir hasta 10,0 ml con la misma mezcla de disolventes. Laabsorbancia (2.2.25), determinada a 490 nm y calculadacon respecto a la sustancia anhidra, no es mayor de 0,07.Realizar la medida en la hora siguiente a la preparación dela disolución.

Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-matografía de líquidos (2.2.29), tal como se describe en laValoración. Inyectar la disolución problema y la disolu-ción de referencia (e). En el cromatograma obtenido con ladisolución problema el área de cualquier pico que corres-ponda a metaciclina o 6-epidoxiciclina no es mayor que elárea del pico correspondiente del cromatograma obtenidocon la disolución de referencia (e) (2,0 por ciento) ; el áreade cualquier pico que aparezca entre el pico de disolventey el pico correspondiente a metaciclina y el área de cual-quier pico que aparezca en la cola del pico principal, no esmayor del 25 por ciento del área del pico correspondiente a6-epidoxiciclina en el cromatograma obtenido con la di-solución de referencia (e) (0,5 por ciento).

Doxiciclina



Agua (2.5.12). Del 3,6 por ciento al 4,6 por ciento, deter-minada en 0,200 g mediante semimicrodeterminación deagua.


VALORACION



Disolución de referencia (a). Disolver 20,0 mg de hiclatode doxiciclina SQR en ácido clorhídrico 0,01 M y diluirhasta 25,0 ml con el mismo ácido.

Disolución de referencia (b). Disolver 20,0 mg de hidro-cloruro de 6-epidoxiciclina SQR en ácido clorhídrico 0,01M y diluir hasta 25,0 ml con el mismo ácido.

Disolución de referencia (c). Disolver 20,0 mg de hidro-cloruro de metaciclina SQR en ácido clorhídrico 0,01 M ydiluir hasta 25,0 ml con el mismo ácido.

Disolución de referencia (d). Mezclar 4,0 ml de la disolu-ción de referencia (a), 1,5 ml de la disolución de referencia(b) y 1,0 ml de la disolución de referencia (c) y diluir hasta25,0 ml con ácido clorhídrico 0,01 M.

Disolución de referencia (e). Mezclar 2,0 ml de la disolu-ción de referencia (b) y 2,0 ml de la disolución de refe-rencia (c) y diluir hasta 100,0 ml con ácido clorhídrico0,01 M.


una columna de 0,25 m de longitud y 4,6 mm de diá-metro interno, rellena con copolímero estireno-divinil-benceno R (8 µm a 10 µm),

como fase móvil, a un flujo de 1,0 ml por minuto, unadisolución preparada de la siguiente manera : pesar60,0 g de 2-metil-2-propanol R y transferir a un matrazaforado de 1.000 ml con la ayuda de 200 ml de agua R.Añadir 400 ml de disolución tampón a pH 8,0 R, 50 mlde disolución de 10 g/l de hidrógeno sulfato de tetra-butilamonio R ajustada a pH 8,0 con disolución diluidade hidróxido de sodio R y 10 ml de una disolución de40 g/l de edetato de sodio R ajustada a pH 8,0 con di-solución diluida de hidróxido de sodio R. Diluir hasta1.000,0 ml con agua R,


un inyector con bucle fijo a 20 µl,

un integrador electrónico,

manteniendo la temperatura de la columna a 60 °C. Inyec-tar la disolución de referencia (d). Ajustar la sensibilidaddel detector para que la altura de los picos no sea menos dela mitad de la escala completa del registrador. El ensayo noes válido a menos que la resolución entre el primer pico

(metaciclina) y el segundo pico (6-epidoxiciclina) sea almenos 1,25 y la resolución entre el segundo pico y el ter-cer pico (doxiciclina) sea al menos 2,0. Ajustar la concen-tración de 2-metil-2-propanol en la fase móvil si es necesa-rio. El ensayo no es válido a menos que el factor de sime-tría para el tercer pico sea como máximo 1,25. Inyectar ladisolución de referencia (a) seis veces. El ensayo no esválido a menos que la desviación estándar relativa para elárea del pico de doxiciclina sea como máximo un 1,0 porciento. Si es necesario, ajustar los parámetros del integra-dor. Inyectar alternativamente la disolución problema y ladisolución de referencia (a).

Calcular el porcentaje del contenido de doxiciclina.

CONSERVACION

En un envase hermético y protegido de la luz.

IMPUREZAS

A. 6-epidoxiciclina,

B. metaciclina,

C. 4-epidoxiciclina,

D. 4,6-epidoxiciclina,

Doxiciclina, hiclato de


E. oxitetraciclina,

F. 2-acetil-2-descarboxamidodoxiciclina.

1997, 0272

DOXICICLINA, HICLATO DEDoxiciclina, hiclato de

Doxycyclini hyclas

C22H25ClN2O8,1/2C2H6O,1/2H2O Mr 512,9

DEFINICION

El hiclato de doxiciclina es el hidrocloruro de (4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahi-dro-3,5,10,12,12a-pentahidroxi-6-metil-1,11-dioxonafta-ceno-2-carboxamida, hemietanol hemihidrato, productoantimicrobiano obtenido a partir de la oxitetraciclina o lametaciclina o por algún otro medio. Contiene no menos del88,0 por ciento y no más del equivalente al 94,0 por cientode doxiciclina (C22H24N2O8), calculado con respecto a lasustancia anhidra y exenta de etanol.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino amarillo, higroscópico, fácilmente solubleen agua y en metanol, bastante soluble en alcohol, prácti-camente insoluble en éter. Se disuelve en disoluciones dehidróxidos y carbonatos alcalinos.

IDENTIFICACION

A. Examinar la sustancia por cromatografía en capa fina(2.2.27), utilizando gel de sílice H R. Ajustar el pH deuna disolución de 100 g/l de edetato de sodio R a pH9,0 con disolución concentrada de hidróxido de sodioR y pulverizar homogéneamente la placa (aproxima-damente 10 ml para una placa de 100 mm × 200 mm).

Dejar secar la placa en posición horizontal durante almenos durante 1 h. En el momento de utilizarla, secarla placa en una estufa a 110 °C durante 1 h.


Disolución de referencia (a). Disolver 5 mg de hiclatode doxiciclina SQR en metanol R y diluir hasta 10 mlcon el mismo disolvente.

Disolución de referencia (b). Disolver 5 mg de hiclatode doxiciclina SQR y 5 mg de hidrocloruro de tetraci-clina SQR en metanol R y diluir hasta 10 ml con elmismo disolvente.

Aplicar por separado a la placa 1 µl de cada disolu-ción. Desarrollar hasta una distancia de 15 cm utili-zando una mezcla de 6 volúmenes de agua R, 35 vo-lúmenes de metanol R y 59 volúmenes de cloruro demetileno R. Secar la placa en una corriente de aire yexaminar con luz de ultravioleta a 365 nm. La manchaprincipal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción problema es similar en posición, color y tamaño ala mancha principal en el cromatograma obtenido conla disolución de referencia (a). El ensayo no es válidoa menos que el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (b) muestre dos manchas clara-mente diferenciadas.

B. A unos 2 mg de la sustancia a examinar añadir 5 ml deácido sulfúrico R. Se desarrolla un color amarillo.

C. Da la reacción (a) de cloruros (2.3.1).

ENSAYOS


Rotación óptica específica (2.2.7). Disolver 0,250 g de lasustancia a examinar en una mezcla de 1 volumen de ácidoclorhídrico 1 M y 99 volúmenes de metanol R y diluirhasta 25,0 ml con la misma mezcla de disolventes. La ro-tación óptica específica está comprendida entre -105° y-120°, calculada con respecto a la sustancia anhidra yexenta de etanol. Realizar la medida dentro de los 5 minsiguientes a la preparación de la disolución.

Absorbancia (2.2.25). Disolver 25,0 mg de la sustancia aexaminar en una mezcla de 1 volumen de ácido clorhídri-co 1 M y 99 volúmenes de metanol R y diluir hasta 25,0 mlcon la misma mezcla de disolventes. Diluir 1,0 ml de estadisolución hasta 100,0 ml con una mezcla de 1 volumen deácido clorhídrico 1 M y 99 volúmenes de metanol R. Laabsorbancia específica determinada en el máximo de 349nm está comprendida entre 300 y 335, calculada con res-pecto a la sustancia anhidra y exenta de etanol. Realizar lamedida dentro de la hora siguiente a la preparación de ladisolución.

Impurezas que absorben la luz. Disolver 0,10 g de lasustancia a examinar en una mezcla de 1 volumen de ácidoclorhídrico 1 M y 99 volúmenes de metanol R y diluirhasta 10,0 ml con la misma mezcla de disolventes. La ab-sorbancia (2.2.25), determinada a 490 nm y calculada conrespecto a la sustancia anhidra y exenta de etanol, no es

Doxiciclina, hiclato de


mayor de 0,07. Realizar la medida dentro de la hora si-guiente a la preparación de la disolución.

Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-matografía de líquidos (2.2.29), según se describe en Valo-ración. Inyectar la disolución problema y la disolución dereferencia (e). En el cromatograma obtenido con la disolu-ción problema : el área de cualquier pico correspondiente ametaciclina o 6-epidoxiciclina no es mayor que el área delpico correspondiente en el cromatograma obtenido con ladisolución de referencia (e) (2,0 por ciento) ; el área decualquier pico que aparezca entre el pico del disolvente yel pico correspondiente a metaciclina y el área de cualquierpico que aparezca en la cola del pico principal no es mayordel 25 por ciento del área del pico correspondiente a 6-epidoxiciclina en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (e) (0,5 por ciento).

Etanol. De 4,3 por ciento m/m al 6,0 por ciento m/m, de-terminado por cromatografía de gases (2.2.28), utilizandopropanol R como patrón interno.

Disolución de patrón interno. Diluir 0,50 ml de propanolR hasta 1.000,0 ml con agua R.

Disolución problema (a). Disolver 0,10 g de la sustancia aexaminar en agua R y diluir hasta 10,0 ml con el mismodisolvente.

Disolución problema (b). Disolver 0,10 g de la sustancia aexaminar en la disolución de patrón interno y diluir hasta10,0 ml con la misma disolución.

Disolución de referencia. Diluir 0,50 ml de etanol R hasta100,0 ml con la disolución de patrón interno. Diluir 1,0 mlde esta disolución hasta 10,0 ml con la disolución de pa-trón interno.


una columna de 1,5 m de longitud y 4 mm de diámetrointerno, rellena de copolímero de etilvinilbenceno-divinilbenceno R (150 µm a 180 µm),

nitrógeno para cromatografía R , como gas portador,


manteniendo la temperatura de la columna a 135 °C y ladel inyector y detector a 150 °C. Inyectar el volumen ele-gido de cada disolución problema y de la disolución dereferencia. Calcular el contenido de etanol tomando comodensidad (2.2.5) a 20 °C, 0,790 g/ml.


Agua (2.5.12). De 1,4 por ciento a 2,8 por ciento, determi-nada en 1,20 g mediante semimicrodeterminación.


Esterilidad (2.6.1). Si se destina a la fabricación de for-mas farmacéuticas parenterales sin otro procedimientoadecuado de esterilización, satisface el ensayo de esterili-dad.

Endotoxinas bacterianas (2.6.14). Destinado para el usoen la fabricación de formas farmacéuticas parenterales sinotro procedimiento de eliminación de endotoxinas bacte-rianas, no más de 1,14 U.I. de endotoxinas por miligramo.

VALORACION



Disolución de referencia (a). Disolver 20,0 mg de hiclatode doxiciclina SQR en ácido clorhídrico 0,01 M y diluirhasta 25,0 ml con el mismo ácido.

Disolución de referencia (b). Disolver 20,0 mg de hidro-cloruro de 6-epidoxiciclina SQR en ácido clorhídrico 0,01M y diluir hasta 25,0 ml con el mismo ácido.

Disolución de referencia (c). Disolver 20,0 mg de hidro-cloruro de metaciclina SQR en ácido clorhídrico 0,01 M ydiluir hasta 25,0 ml con el mismo ácido.

Disolución de referencia (d). Mezclar 4,0 ml de la disolu-ción de referencia (a), 1,5 ml de la disolución de referencia(b) y 1,0 ml de la disolución de referencia (c) y diluir hasta25,0 ml con ácido clorhídrico 0,01 M.

Disolución de referencia (e). Mezclar 2,0 ml de la disolu-ción de referencia (b), 2,0 ml de la disolución de referencia(c) y diluir hasta 100,0 ml con ácido clorhídrico 0,01 M.


una columna de 0,25 m de longitud y 4,6 mm de diá-metro interno, rellena de copolímero estireno-divinil-benceno R (8 µm a 10 µm) y mantenida a 60 °C,

como fase móvil, a un flujo de 1,0 ml por minuto unadisolución preparada como sigue : pesar 60,0 g de2-metil-2-propanol R y transferir a un matraz aforadode 1.000 ml con la ayuda de 200 ml de agua R ; añadir400 ml de disolución tampón a pH 8,0 R, 50 ml de unadisolución de 10 g/l de hidrógeno sulfato de tetrabuti-lamonio R, ajustada a pH 8,0 con disolución diluida dehidróxido de sodio R, y 10 ml de una disolución de 40g/l de edetato de sodio R, ajustada a pH 8,0 con disolu-ción diluida de hidróxido de sodio R ; diluir la mezclaresultante hasta 1.000 ml con agua R,

un inyector con bucle fijo de 20 µl,

como detector un espectrofotómetro ajustado a 254 nm,

un integrador electrónico.

Inyectar la disolución de referencia (d). Ajustar la atenua-ción para obtener picos con una altura que corresponda almenos a la mitad de la escala completa del registrador. Elensayo sólo es válido si la resolución entre el primer pico(metaciclina) y el segundo pico (6-epidoxiciclina) no esmenor de 1,25 y la resolución entre el segundo pico y eltercer pico (doxiciclina) no es menor de 2,0. Si es necesa-rio, ajustar el contenido de 2-metil-2-propanol en la fasemóvil. El ensayo sólo es válido si el factor de simetría deltercer pico no es mayor de 1,25. Inyectar la disolución dereferencia (a) seis veces. El ensayo sólo es válido si la des-viación estándar relativa del área del pico para doxiciclinano es mayor de 1,0 por ciento. Si es necesario, ajustar losparámetros del integrador. Inyectar alternativamente ladisolución problema y la disolución de referencia (a).

Calcular el contenido porcentual de doxiciclina.

Doxorubicina, hidrocloruro de


CONSERVACION

En un envase hermético, protegido de la luz. Si el productoes estéril, en un envase estéril, hermético y con cierre in-violable.

ETIQUETADO


cuando sea el caso, que el producto es estéril,

cuando sea el caso, que el producto es apirógeno.

IMPUREZAS

A. 6-epidoxiciclina,

B. metaciclina,

C. 4-epidoxiciclina,

D. 4,6-epidoxiciclina,

E. oxitetraciclina,

F. 2-acetil-2-decarboxamidodoxiciclina.

1997, 0714

DOXORUBICINA,HIDROCLORURO DE


Doxorubicini hydrochloridum

C27H30ClNO11 Mr 580,0

DEFINICION

El hidrocloruro de doxorrubicina es el hidrocloruro de unasustancia producida por ciertas cepas de Streptomyces coe-ruleorubidus o Streptomyces peucetius u obtenida porotros medios. Contiene no menos del 98,0 por ciento, y nomás del equivalente al 102,0 por ciento del hidrocloruro de(8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6,-tridesoxi-α-L-lyxo-hexopi-ranosil)oxi]-6,8,11-trihidroxi-8-(hidroxiacetil)-1-metoxi-7,8, 9,10-tetrahidronaftaceno-5,12-diona, calculado conrespecto a la sustancia anhidra y exenta de disolvente.

CARACTERISTICAS

Polvo cristalino, rojo-anaranjado, higroscópico, soluble enagua, poco soluble en metanol.



IDENTIFICACION



A. Disolver 1 mg de la sustancia a examinar en alcohol Ry diluir hasta 100 ml con el mismo disolvente. Exami-nada entre 220 nm y 550 nm (2.2.25), la disolución pre-senta seis máximos de absorción, a 234 nm, 252 nm,288 nm, 475 nm, 495 nm y 530 nm, respectivamente.

B. Examinar la sustancia por espectrofotometría de ab-sorción en el infrarrojo (2.2.24), comparando con elespectro obtenido con el hidrocloruro de doxorrubici-na SQR.

C. Examinar los cromatogramas obtenidos en el ensayopara sustancia relacionadas. La mancha principal en elcromatograma obtenido con la disolución problema(b) es similar en posición, color y tamaño a la manchaprincipal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (a) y difiere, en posición de la man-cha principal en el cromatograma obtenido con la di-solución de referencia (b).

D. Disolver unos 10 mg de la sustancia a examinar en 0,5ml de ácido nítrico R, añadir 0,5 ml de agua R y ca-lentar sobre llama durante 2 min. Dejar enfriar y aña-dir 0,5 ml de disolución de nitrato de plata R1. Seforma un precipitado blanco.

ENSAYOS

pH (2.2.3). Disolver 50 mg de la sustancia a examinar enagua exenta de dióxido de carbono R y diluir hasta 10 mlcon el mismo disolvente. El pH de la disolución está com-prendido entre 4,0 y 5,5.

Sustancias relacionadas. Examinar la sustancia por cro-matografía en capa fina (2.2.27), utilizando gel de sílice H R.

Disolución problema (a). Disolver 50 mg de la sustancia aexaminar en 1 ml de agua R y diluir hasta 5 ml con meta-nol R.

Disolución problema (b). Diluir 1 ml de la disolución pro-blema (a) hasta 5 ml con una mezcla de 10 volúmenes deagua R y 90 volúmenes de metanol R.

Disolución de referencia (a). Disolver 10 mg de hidroclo-ruro de doxorrubicina SQR en una mezcla de 10 volúme-nes de agua R y 90 volúmenes de metanol R y diluir hasta5 ml con la misma mezcla de disolventes.

Disolución de referencia (b). Disolver 10 mg de hidroclo-ruro de daunorrubicina SQR en una mezcla de 10 volúme-nes de agua R y 90 volúmenes de metanol R y diluir hasta5 ml con la misma mezcla de disolventes.

Disolución de referencia (c). Disolver 5 mg de aglicón dedoxorrubicina SQR (doxorrubicinona) en cloruro de meti-leno R y diluir hasta 100 ml con el mismo disolvente.

Disolución de referencia (d). Diluir 1 ml de la disoluciónde referencia (a) hasta 40 ml con metanol R.

Aplicar por separado a la placa 10 µl de cada disolución,en bandas de 5 mm. Desarrollar hasta una distancia de 15cm, en una cámara no saturada, utilizando una mezcla de 1volumen de agua R, 2 volúmenes de ácido fórmico anhi-

dro R, 15 volúmenes de metanol R y 82 volúmenes de clo-ruro de metileno R. Dejar secar la placa al aire y examinarinmediatamente. En el cromatograma obtenido con la di-solución problema (a) ; cualquier mancha correspondienteal aglicón de doxorrubicina no es más intensa que la man-cha principal en el cromatograma obtenido con la disolu-ción de referencia (c) (0,5 por ciento). En el cromatogramaobtenido con la disolución problema (a) cualquier mancha,aparte de la mancha principal y de la mancha correspon-diente al aglicón de doxorrubicina, no es más intensa quela mancha principal en el cromatograma obtenido con ladisolución de referencia (d) (0,5 por ciento).

Acetona y etanol. Examinar la sustancia por cromatogra-fía de gases (2.2.28), utilizando dioxano R como patróninterno.

Disolución problema. Disolver 50 mg de la sustanciaa examinar en 1,0 ml de agua R conteniendo 1 g/l de dio-xano R.

Disolución de referencia. Mezclar 0,50 g de etanol R, 0,50g de acetona R y 1,00 g de dioxano R y diluir hasta 100 mlcon agua R. Diluir 10 ml de esta disolución hasta 100 mlcon agua R.


una columna de vidrio de 2 m de longitud y 3 mm dediámetro interno rellena con tierra de diatomeas paracromatografía R1, impregnada con un 10 por cientom/m de macrogol 20.000 R,

nitrógeno para cromatografía R, como gas portador,


manteniendo la temperatura de la columna a 70 °C y la delinyector y detector a 125 °C. Inyectar 1 µl de cada disolu-ción.

El contenido total de acetona y etanol no es mayor del 2,0por ciento m/m, y la acetona no representa más del 0,5 porciento m/m.

Agua (2.5.12). No más de 4,0 por ciento, determinado en0,100 g mediante semimicrodeterminación de agua.

Esterilidad (2.6.1). Si se destina a la fabricación de for-mas farmacéuticas de administración parenteral, sin otroprocedimiento apropiado de esterilización, satisface el en-sayo de esterilidad.

Endotoxinas bacterianas (2.6.14). Si se destina a la fabri-cación de formas farmacéuticas de administración parente-ral sin más proceso adecuado de eliminación de endotoxi-nas bacterianas, la concentración máxima permitida es de2,2 U.I. por miligramo.

VALORACION



Disolución de referencia (a). Disolver 50,0 mg de hidro-cloruro de doxorrubicina SQR en la fase móvil y diluirhasta 100,0 ml con la misma fase móvil.

Droperidol


Disolución de referencia (b). Disolver 10,0 mg de hidro-cloruro de doxorrubicina SQR y 10,0 mg de hidroclorurode epirrubicina SQR en la fase móvil y diluir hasta 50,0 mlcon la fase móvil. Diluir 10,0 ml de esta disolución hasta100,0 ml con la misma fase móvil.


una columna de 0,15 m de longitud y 4,6 mm de diá-metro interno, rellena con gel de sílice octadecilsililadopara cromatografía R (5 µm),

como fase móvil, a un flujo de 0,8 ml por minuto, unamezcla de 5 volúmenes de metanol R1, 45 volúmenesde acetonitrilo R y 50 volúmenes de una disoluciónconteniendo 2,88 g/l de lauril sulfato de sodio R y 2,30g/l de ácido fosfórico R,


Inyectar seis veces 20 µl de la disolución de referencia (b).El ensayo sólo es válido si la resolución entre los picoscorrespondientes a la doxorrubicina y la epirrubicina no esmenor de 2,0 y la desviación estándar relativa del área delpico de doxorrubicina no es más del 1,0 por ciento. Si esnecesario, ajustar las condiciones de trabajo. Inyectar 20 µlde la disolución problema y 20 µl de la disolución de refe-rencia (a) y calcular el contenido en tanto por ciento deC27H30ClNO11.

CONSERVACION

En un envase hermético. Si el producto es estéril, en unenvase estéril, hermético y con cierre inviolable.

ETIQUETADO


cuando sea el caso, que la sustancia es estéril,

cuando sea el caso, que la sustancia está exenta de en-dotoxinas bacterianas.

1997, 1010

DROPERIDOLDroperidol

Droperidolum

C22H22FN3O2 Mr 379,4

DEFINICION

El droperidol contiene no menos del 99,0 por ciento y nomás del equivalente al 101,0 por ciento de 1-[1-[4-(4-fluo-rofenil)-4-oxobutil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-2,3-di-hidro-1H-bencimidazol-2-ona, calculado respecto a sus-tancia desecada.

CARACTERISTICAS

Polvo blanco o casi blanco, prácticamente insoluble enagua, fácilmente soluble en dimetilformamida y en clorurode metileno, poco soluble en alcohol.


IDENTIFICACION



A. Examinar por espectrofotometría de absorción en elinfrarrojo (2.2.24), comparando con el espectro deldroperidol SQR. Examinar las sustancias en forma depastillas. Si los espectros obtenidos en estado sólidopresentan diferencias, disolver la sustancia a examinary la sustancia de referencia en el mínimo volumen po-sible de acetona R, evaporar a sequedad en baño deagua y registrar de nuevo los espectros de los residuosde evaporación.

B. Examinar por cromatografía en capa fina (2.2.27),utilizando gel de sílice GF254 R.

Disolución problema. Disolver 30 mg de la sustanciaa examinar en una mezcla de 1 volumen de acetona Ry 9 volúmenes de metanol R y diluir hasta 10 ml conla misma mezcla de disolventes.

Disolución de referencia (a). Disolver 30 mg de dro-peridol SQR en una mezcla de 1 volumen de acetonaR y 9 volúmenes de metanol R y diluir hasta 10 mlcon la misma mezcla de disolventes.

Disolución de referencia (b). Disolver 30 mg debenperidol SQR y 30 mg de benperidol SQR en unamezcla de 1 volumen de acetona R y 9 volúmenes demetanol R y diluir hasta 10 ml con la misma mezclade disolventes.

Aplicar por separado a la placa 10 µl de cada disolu-ción. Desarrollar hasta una distancia de 15 cm, conuna mezcla de 1 volumen de acetona R y 9 volúmenesde metanol R. Dejar secar la placa al aire y examinarlabajo luz ultravioleta de 254 nm. La mancha principaldel cromatograma de la disolución problema es simi-lar en posición y tamaño a la mancha principal delcromatograma de la disolución de referencia (a) El en-sayo es inválido a no ser que el cromatograma de ladisolución de referencia (b) muestre dos manchas cla-ramente separadas.

C. Disolver unos 10 mg de la sustancia a examinar en 5ml de etanol R. Añadir 0,5 ml de disolución de dini-trobenceno R y 0,5 ml de hidróxido de potasio alco-hólico 2 M. Se produce una coloración violeta, quetras 20 min se vuelve pardo-rojiza.

D. Mezclar unos 5 mg de la sustancia a examinar con 45mg de óxido de magnesio pesado R y calcinar en un

Droperidol


crisol hasta que se obtenga un residuo casi blanco(menos de 5 min, normalmente). Dejar enfriar, añadir1 ml de agua R, 0,05 ml de disolución de fenolftaleínaR1 y aproximadamente 1 ml de ácido clorhídrico di-luido R para hacer que la disolución sea incolora.Añadir 1,0 ml del filtrado a una mezcla recientementepreparada de 0,1 ml de disolución de alizarina S R y0,1 ml de disolución de nitrato de circonilo R. Mez-clar, dejar en reposo durante 5 min y comparar el co-lor de la disolución con la de un blanco preparado dela misma manera. La disolución problema es amarillay el blanco es rojo.

ENSAYOS

Aspecto de la disolución. Disolver 0,20 g de la sustancia aexaminar en cloruro de metileno R y diluir hasta 20,0 mlcon el mismo disolvente. La disolución es límpida (2.2.1)y no más intensamente coloreada que la disolución de refe-rencia PA6 (Método II, 2.2.2).



Disolución de referencia (a). Disolver 2,5 mg de droperi-dol SQR y 2,5 mg de benperidol SQR en dimetilformamidaR y diluir hasta 100,0 ml con el mismo disolvente.

Disolución de referencia (b). Diluir 1,0 ml de la disoluciónproblema hasta 100,0 ml con dimetilformamida R. Diluir 5,0ml de esta disolución hasta 20,0 ml con dimetilformamida R.


una columna de acero inoxidable de 0,10 m de longitudy 4,6 mm de diámetro interno rellena con gel de sílicedesactivada, octadecilsililada , para cromatografía R(3 µm),

como fase móvil, a una velocidad de flujo de 1,5 ml porminuto, una mezcla de disolución a 10 g/l de hidrógenosulfato de tetrabutilamonio R y acetonitrilo R, inician-do la elución con la disolución de hidrógeno sulfato detetrabutilamonio R a 10 g/l sola e incrementando laproporción de acetonitrilo R hasta alcanzar un 40 porciento V/V a través de un gradiente lineal a lo largo de15 min, eluyendo a continuación con la mezcla finaldurante 5 min,


Equilibrar la columna durante al menos 30 min con aceto-nitrilo R y después con la fase móvil inicial durante al me-nos 5 min.


Inyectar 10 µl de la disolución de referencia (a). Cuando elcromatograma se registra en las condiciones indicadas, lostiempos de retención aproximados son : benperidol, 6,5min ; droperidol, 7 min. El ensayo sólo es válido si la re-solución entre los picos correspondientes al droperidol ybenperidol es de al menos 2,0. Si es necesario, ajustar laconcentración de metanol en la fase móvil o ajustar el pro-grama de tiempos del gradiente lineal.

Inyectar 10 µl de dimetilformamida R, como blanco, 10 µlde la disolución problema y 10 µl de la disolución de refe-rencia (b). En el cromatograma de la disolución de refe-rencia, ningún pico, aparte del principal, presenta un áreamayor que la del pico principal del cromatograma de ladisolución de referencia (b) (0,25 por ciento). La suma delas áreas de todos los picos que no sean el principal no esmayor que dos veces el área del pico principal del cromato-grama de la disolución de referencia (b) (0,5 por ciento).Despreciar cualquier pico del cromatograma del blanco y lospicos cuya área sea inferior a 0,2 veces el área del picoprincipal del cromatograma de la disolución de referencia(b).




VALORACION

Disolver 0,300 g de la sustancia a examinar en 50 ml deuna mezcla de 1 volumen de ácido acético glacial R y 7volúmenes de etil metil cetona R. Valorar con ácido per-clórico 0,1 M, utilizando 0,2 ml de disolución de naf-tolbenceína R como indicador, hasta que el color vire deamarillo-anaranjado a verde.

1 ml de ácido perclórico 0,1 M equivale a 37,94 mg deC22H22FN3O2.

CONSERVACION


IMPUREZAS

A. 2,3-dihidro-1-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-ben-cimidazol-2-ona,

B. 1-[1-[4-(2-fluorofenil)-4-oxobutil]-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona,

C. cloruro de 4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-bencimidazol-1-il)-1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil)piridinio,

D. N-óxido de 1-[1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-2-ona,

E. 2,3-dihidro-1-[1-[4-[4-[4-(2,3-dihidro-2-oxo-1H-benci-midazol-1-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-1-oxobu-til]fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-1H-bencimida-zol-2-ona.

farmacopea española d

Documents