farmacologia_ii_unidad_ii_serotonina.pdf

7/13/2019 Farmacologia_II_Unidad_II_Serotonina.pdf

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Farmacologa II

Dr. Andrs Navarrete Castro

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICOFACULTAD DE QUMICA

DEPARTAMENTO DE FARMACIA

UNIDAD IIFARMACOLOGA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO Y

SINAPSIS NEUROMUSCULARParte 3

Serotonina


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Figure 1 Maurice Rapport presenting to the Serotonin Clubsatellite conference to the 4th EPHAR meeting, Porto,Portugal,18th July 2004.

Datos Histricos de la Serotonina1. 1948 Maurice Rapport e Irvin Page aislaron y

caracterizaron a una substancia del suero bobino a laque llamaron serotonina (del latn serum (suero) y delgriego tonic(que aumenta el tono).

2. 1937 Vittorio Erspamer extrajo una substancia de las

clulas enterocromafines del tracto gastrointestinalque causa contraccin en el msculo liso intestinal alque llam Enteramina

3. 1952 V. Erspamer demuestra que la enteramina y laserotonina son lo mismo con experimentos en los

que demuestra que causa contraccin en:1. Arteria cartida

2. Yeyuno3. tero4. membrana nictitante

4. 1957 Se identifica a la serotonina en:1. Cerebro Plaquetas2. Pulmn Tracto gastrointestinal

3. rin
http://bp0.blogger.com/_mkWcid9X0Qc/R1guRI6epGI/AAAAAAAAAOA/A6dpSlDsFWs/s1600-h/COLGAJOMNPARPAD.jpg


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A case of mirtazapine-induced spontaneous orgasms in a female patient.J Psychopharmacol. 2009 Jan;23(1):109-10. Epub 2008 Jan 21.Psychiatric Ward, Soroka Medical Center, Ben-Gurion University, Beer-Sheva, Israel. [email protected] is a case report of a 51-year-old woman admitted as a psychiatric

outpatient with symptoms of moderate to severe depression and anxiety. Shehad received anti-depressants prior to her admission. The patient did not havea medical history of mania or hypomania, and did not complain of any sexualside-effects when taking prior medications. She was diagnosed in our clinicwith mixed anxiety-depressive disorder. Due to lack of improvement she was

commenced on mirtazapine and after three days complained of spontaneousorgasms and increased libido. The sexual symptoms resolved gradually aftera few days and reappeared upon every dosage increase. On discontinuationof mirtazapine the side effects subsided. To the best of the author'sknowledge this is the first report of spontaneous orgasms following treatmentwith mirtazapine.


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Datos Histricos de la Serotonina

1. 1954 Gadum y Hameed demostraron que los efecto de la serotonina se antagonizaban por elrecientemente conocido para entonces LSD

2. 1957 Brodie y Shore proponen que la serotonina es un neurotrasnmisor. Despus de identificarse como neurotransmisor se encontr relacin con: Estado de nimo Comportamiento Ciclo del sueo Apetito

3. Tambin se encontr relacin con las siguientes patologas:

Migraa Sndrome de colon irritable Hipertensin sistmica Hipertensin pulmonar Sndrome serotonrgico Libido en mujeres


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OTROS MEDIADORES PERIFRICOS

SEROTONINA, 5-HIDROXITRIPTAMINA O 5-HT

Distribucin, biosintesis y degradacin:

Las estructuras ricas en 5-HT son:Tracto gastrointestinal (clulas cromafines y neuronas entricas)Plaquetas.Sistema nervioso central.

Su metabolismo es paralelo al de la noradrenalina.

Se forma a partir de triptfano de la dieta (slo el 5%) por la triptofanohidroxilasa que se encuentra en cerebro, clulas enterocromafines y poco enplaquetas.La serotonina es transportada a las clulas que contienen 5-HTmediante unsistema de transporte especfico (5HTT).La degradacin se produce principalmente por la MAO; forma el cido 5-hidroxi-indolactico que se excreta por la orina.




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N

H

HO

CH2CH2

NH2

NH

COOH

NH2

N

H

COOH

NH2HO

N

H

HO

CH2C

H

O

N

H

HO

CH2C

OH

O

Triptofanohidroxilasa

descarboxilasa

MAO

Aldehdo deshidrogenasa

Triptofano

5-hidroxitriptofano

5-hidroxitriptamina (serotonina)

cido 5-hidroxiindolactico

BIOSINTESIS Y METABOLISMO DE LA SEROTONINA


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La Serotonina se almacenacomo co-transmisor enneuronas y clulas

cromafines con variashormonas peptdicas comosomatostatina, substanciaP o PIV.

La recaptura tieneimportancia clnica en eltratamiento de la depresin.


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Efectos y funciones de la serotonina.

Los efectos ms importantes son:Aumento de la motilidad gastrointestinal (excitacin directa del msculo liso,e indirecta por medio de las neuronas entricas).Contraccin de otros msculos lisos (bronquios, tero).Mezcla de vasasoconstriccin (directa por medio de de inervacin simptica)y vasodilatacin (dependiente del endotelio).

Agregacin plaquetaria.Estimulacin de las terminaciones de los nervios nociceptivos perifricos.Excitacin/inhibicin de las neuronas del SNC


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Efectos y funciones de la serotonina.

Las actividades fisiolgicos y fisiopatolgicas incluyen:En la periferia: peristaltismo, vmito, agregacin plaquetaria y

homeostasis, mediador inflamatorio, sensibilizacin de nociceptores ycontrol microvascular.

En el SNC: Muchas, incluyendo: la regulacin del apetito, el sueo, elhumor, alucinaciones, conducta estereotipada, percepcin del dolor y

vmitos.

Las patologas clnicas asociadas a la alteracin de las funciones de la 5-HTincluyen: migraa, sndrome carcinoide, alteraciones del humor o estado denimo y ansiedad.




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Clasificacin de receptores de la Serotonina


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Neuroqumica funcional del sistema nervioso

Serotonina, 5-Hidroxitriptamina, 5-HT

Se han identificado 7 subtipos de receptores para la serotonina (5-HT1-

7). Los ms estudiados son los receptores 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C y5-HT3. La localizacin de las neuronas serotonrgicas es la parte superior de

la protuberancia y el mesencfalo. Las reas clsicas de neuronas que contienen serotonina son los

ncleos dorsal y ventral de rafe. Las neuronas se proyectan desde los ncleos de rafe a los ganglios

basales, hacia varias partes del sistema lmbico y tienen ampliadistribucin en toda la corteza cerebral adems de conexiones

cerebelosas.




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Neuroqumica funcional del sistema nervioso

Serotonina, 5-Hidroxitriptamina, 5-HT La mayora de los frmacos antidepresivos inhiben la recaptura de la

serotonina en el espacio sinptico. La buspirona es un agonista parcial del receptor 5-HT1A,parece ser un

tratamiento eficaz de la depresin y de la ansiedad. Los receptores 5-HT2A y 5-HT2Cparecen jugar un papel importante en la

enfermedad depresiva, en los sntomas negativos de la esquizofrenia y protegen

de la secuelas a largo plazo de los neurolpticos (anti-psicticos). Hay un aumento en el nmero de receptores 5-HT2A en la corteza frontal depacientes suicidas.

Los antagonistas 5-HT2A se han empleado para tratar esquizofrenia negativa. Los antagonistas de los receptores 5-HT3 se emplean en el manejo de las

nuseas.




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RECEPTOR AGONISTA ANTAGONISTA

5HT1A Buspirona Spiperona, Metiotepina, WAY 100635

5HT1B 5 Carboxamidotriptamina(5CT)

Metiotepina

5HT1D Sumatriptan Metiotepina, ergotamina (Agonista parcial)

5HT2A LSD Ketanserina

5HT2B -metil-5 hidroxitriptamina ------

5HT2C LSD, -metil-5hidroxitriptamina

Metisergida

5HT3 2-metil-5 hidroxitriptamina Ondasetron

5HT4 Metoclopramida Experimentales

5HT5 ------ ------

5HT6 ------- -------

5HT7 5CT Varios 5HT2 antagonistas


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Cl ifi i d t d l S t i


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Table 12-1. The main 5-HT receptor subtypesa

Receptor Location Main effects Second messenger Agonists Antagonists

1A CNS Neuronal inhibition

Behavioural effects:

sleep, feeding,thermoregulation,

anxiety

cAMP 5-CT8-OH-DPAT

Buspirone (PA)

Spiperone

Methiothepin

Ergotamine (PA)

1B CNS

Vascular smooth

muscle

Presynaptic inhibition

Behavioural effects

Pulmonary

vasoconstriction

cAMP 5-CTErgotamine (PA)

Methiothepin

1D CNS

Blood vessels

Cerebral

vasoconstriction

Behavioural effects:

locomotion

cAMP 5-CT

Sumatriptan

Methiothepin

Ergotamine (PA)

2A CNS

PNS

Smooth muscle

Platelets

Neuronal excitation

Behavioural effects

Smooth muscle

contraction (gut,

bronchi, etc.)Platelet aggregation

Vasoconstriction/vaso

dilatation

IP3/DAG -Me-5-HT LSD(CNS) LSD

(periphery)

Ketanserin

Cyproheptadine

Pizotifen (non-

selective)

Methysergide

2B Gastric fundus Contraction IP3/DAG -Me-5-HT -

2C CNS

Choroid plexus

Cerebrospinal fluid

secretionIP3/DAG -Me-5-HT

LSD

Methysergide

2-Me-5-HT, 2-methyl-5-hydroxytrypamine; 5-CT, 5-carboxamidotryptamine; 8-OH-DPAT, 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino) tetraline; CNS, central nervous system; DAG, diacylglycerol; GI,

gastrointestinal; IP3, inositol trisphosphate; LSD, lysergic acid diethylamide; PA, partial agonist; PNS, peripheral nervous system; -Me-5-HT, -methyl 5-hydroxytrypamine.



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Table 12-1. The main 5-HT receptor subtypesa

Receptor Location Main effects Second messenger Agonists Antagonists

3 PNS

CNS

Neuronal excitation

(autonomic, nociceptive

neurons)

Emesis

Behavioural effects: anxiety

None-ligand-

gated cation

channel

2-Me-5-HT

Chlorophenyl-

biguanide

Ondansetron

Tropisetron

Granisetron

4 PNS (GI tract)

CNS

Neuronal excitation

GI motilitycAMP 5-Methoxy-

tryptamine

Metoclopramide

Tegaserod

Various

experimental

compounds (e.g.

GR113808,

SB207266)

5 CNS Not known Not known Not known Not known

6 CNS Not known Not known Not known Not known7 CNS

GI tract

Blood vessels

Not known cAMP 5-CTLSD

No selective

agonists

Various 5-HT2antagonists

No selective

antagonists2-Me-5-HT, 2-methyl-5-hydroxytrypamine; 5-CT, 5-carboxamidotryptamine; 8-OH-DPAT, 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino) tetraline; CNS, central nervous system; DAG, diacylglycerol; GI,

gastrointestinal; IP3, inositol trisphosphate; LSD, lysergic acid diethylamide; PA, partial agonist; PNS, peripheral nervous system; -Me-5-HT, -methyl 5-hydroxytrypamine.





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Accin aguda de Frmacosantimigraa

1. Vasoconstriccin directade los vasos sanguneos

craneales dilatados.2. Inhibicin de lavasodilatacin cranealinducida por el trigmino.

3. Inhibicin de laextravasacin de protenas

plasmticas.4. Inhibicin de la actividadneuronal central.
http://www.studentconsult.com/content/bookcontent.cfm?xrefID=C02869116


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Table 12-2. Properties of ergot alkaloids

Drug 5-HT receptor Adrenoceptor Dopamine

receptor

Uterine

contraction

Main uses Side effects etc.

Ergotamine Antagonist/parti

al agonist (5-

HT1)

Partial agonist

(blood vessels)

Antagonist

(other sites)

Inactive ++ Migraine Emesis

Vasoconstriction

(avoid in

peripheral

vascular disease)

Avoid inpregnancy

Dihydroergotami

ne

Antagonist/parti

al agonist (5-

HT1)

Antagonist Inactive + Migraine (largely

obsolete)

Less emesis than

with ergotamine

Ergometrine Antagonist/parti

al agonist (5-

HT1) (weak)

Weak

antagonist/partia

l agonist

Weak +++ Prevention of

postpartum

haemorrhage

-

Bromocriptine Inactive Weak antagonist Agonist/partial

agonist

- Parkinson's disease

Endocrine disorders

Emesis

Methylsergide Antagonist/parti

al agonist (5-

HT2)

- - - Carcinoid syndrome

Migraine

(prophylaxis)

Retroperitoneal

and mediastinal

fibrosis

Emesis




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Tratamiento de la MigraaDos grandes grupos:

1. Frmacos que quitan el dolor de cabeza agudo de la migraa (ejemplos: ergotamina ysumatriptan)

2. Frmacos profilcticos (ejemplo: metisergida)

Frmacos en la migraa aguda:

No especficos

AINEs (Aspirina)Ansiolticos /sedantes (clorpromazina)Antiemticos (metoclopramida)

Especficos

Alcaloides del Ergot (ergotamina y dihidroergotamina)Riesgos: (i) vasoconstriccin perifrica prolongada; (ii)

dolor cardico sugestivo de angina de pecho ypalpitaciones como resultado del vasoespasmocoronario; (iii) Nuseas y vmito por efecto directo sobreel centro emtico en el SNC.

Actan sobre una variedad de receptores de serotonina (5-HT1A,5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C,5-HT5A/5B, 5-HT7), Dopamina (D2) y adrenrgicos (1 y 2)




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Neuroqumica funcional del sistema nerviosoSerotonina, 5-Hidroxitriptamina, 5-HT

Funciones asociadas

Varias respuestas conductuales (alucinaciones,Comportamiento de sacudida de perro mojado). Alimentacin Control de la emocin Control del sueo/vigiliaNocicepcin Control de la temperatura corporal. Vmito Incremento de la libido en mujeres(viagra para mujeres)




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Receptores de Purina

Rceptores P1 Rceptores P2

Receptores A1

Receptores A2Receptores A3

Receptores P2x

Receptores P2YAcoplado a canal inicoSe bloquea por Suramin


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Bothrops alternatus

Crotalus atrox

El veneno de algunas serpientes tienenucleotidasa.


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PurinasNucleosidos: AdenosinaNuclotidos: ADP y ATP

ATP como neurotransmisor

Acta como neurotransmisor (o co-transmisor ) en la periferia y en la sinapsiscentral.Se almacena en vesculas y se libera por exocitosis.

Se pude liberar de forma masiva cuando las clulas son daadas.Acta como un medidaor intracelular inhibiendo la apertura de los canales depotasio membranales (KATP), bajos niveles de ATP activa a los canales de KATPEl ATP es convertido a ADP y a AdenosinaADP Agrega plaquetas


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Adenosina

Afecta a muchas clulas y tejidos, incluyendo msculo liso y clulas nerviosas.Tiene efecto en el SNCActa a travs de los receptores A1, A2 y A3 acoplados a la inhibicin o estimula ala adenilato ciclasaLos receptores A1 y A2 son bloqueados por xantinas como teofilina y cafenaLos principales efectos son:

Hipotensin (A2) y depresin cardiaca(A1)Inhibicin de la conduccin atroventricular (Efecto antidisrtmico A1)Inhibicin de la agregacin plaquetaria (A2)

Broncoconstriccin (probablemente secundaria a la activacin demastocitos, A1)Inhibicin presinptica en el SNC(responsable del efectoneuroprotector, A1).

La accinde la adenosina es muy corta
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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO

FACULTAD DE QUMICA


Amina biognicas

AcetilcolinaDopaminaNoradrenalinaHistaminaSerotonina

Aminocidos

GABAGlicinaGlutamatoAspartato

Nuclotidos ynuclosidos

AdenosinaATP
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FACULTAD DE QUMICA


N NH

OH

O

NH2 N NH

NH2

Histidina descarboxilasa

Histidina

Histamina

N N

NH2

CH3

Imidazol N-metiltransferasa


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FACULTAD DE QUMICA


Histamina

H1 H2 H3 H4

Antagonista Mepiramina Cimetidina Tioperamida

Agonistas Dimaprit Metilhistamina


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FACULTAD DE QUMICA


Acciones principales de la histamina en los seres humanos

Estimulacin de la secrecin gstrica (H2)

Contraccin del msculo liso (leon, bronquios, bronquiolos y tero)

excepto vasos sanguneos (H1).

Estimulacin cardiaca (H2)

Vasodilatacin (H1).

Incremento de la permeabilidad capilar (H1) En el SNC el bloqueo de los receptores H1 provoca efectos sedantes.

Los receptores H3 ocurren presinpticamente e inhiben la liberacin de

varios neurotransmisores.


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FACULTAD DE QUMICA


Papel de la Histamina en la fisiopatologa

La histamina estimula la secrecin gstrica, se inhibe con antagonistas de

los receptores H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina).

La histamina acta como mediador de las reacciones de hipersensibilidad

tipo I tales como la urticaria y la fiebre del heno (se trata con antagonistas

H1).


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FACULTAD DE QUMICA


Clases de neurotransmisoresPptidos

CarnosinaHormona liberadora de tirotropinaEncefalinasAngiotensina IIColecistocininaOxitocinaVasopresinaBradicininaDinorfinaHormona liberadora de la hormonaluteinizanteSustancia PFactor liberador de corticotropina

insulina

Sustancia KNeurotensinaHormona estimulante del -melanositoBombesinaSomatostatinaSecretinaPptido vasoactivo intestinal

-endorfinaGlucagonPptido relacionado al gen decalcitoninaNeuropptido Y

Hormona adrenocorticotrpica


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FACULTAD DE QUMICA


Pptidos and protenas como FrmacosA pesar de existir un gran nmero de pptidos como mediadores, slo unos cuantos

pptidos, principalmente aquellos anlogos a los existentes, son utilizados comofrmacos.1. Los pptidos son frmacos pobres debido a:

Tiene baja absorcin cuando se dan por va oral. Tienen una duracin de accin corta, debido a su degradacin in vivo. No cruzan la barrera hematoenceflica. Su produccin es costosa y difcil.

2. Existe un desarrollo lento de frmacos antagonistas de los pptidos endgenos.

3. Los antagonistas de pptidos de importancia clnica son: naloxona (antagonista delos receptores opioides), losartan y otros sartanes (antagonistas de los receptoresde angiotensina II, AT1) y bosentan (antagonista de la endotelina, ET1/ET2 )

4. Agentes teraputicos basados en protenas incluyen factor de crecimiento, enzimas,factores de coagulacin, citocinas y anticuerpos.
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