farmacología general ver04

Definiciones

Farmacología: parte de las ciencias biomédicas que estudia las

propiedades de los fármacos y sus acciones sobre el organismo.

Fármaco: es toda sustancia química que al interactuar con un

organismo vivo da lugar a una respuesta, beneficiosa o toxica.

Medicamento: sustancia química que es útil para diagnostico,

tratamiento y prevención de enfermedades o de síntomas patológicos

o que es capaz de modificar los ritmos biológicos. Es un fármaco con

fines médicos

Droga: sustancia de origen vegetal, siendo el principio activo o

sustancia responsable de la actividad farmacológica. También se

refiere a drogas de abuso

Historia de la Farmacología

Terapéutica: del griego therapeía, quesignifica servicio o cuidado, que se presta aun enfermoun enfermo

Curación: del latin Curatio, cura o cuidadomedico

Fármaco: del griego Pharmakon, purgante opurificante, se referían a purificacionesreligiosas. Los primeros medicamentosfueron purgantes


Culturas primitivas: farmacoterapia empíricay mágica:

– Empírica: del griego empeiria, “experiencia”, es laforma mas primitiva de la medicina humana ydebe haber existido desde los inicios de lahumanidad.

– Carácter mítico o mágico en la época de losNeandertales, con ritos y cultos curativos.


Cultura Griega:– En Grecia se dio el

nacimiento de la medicinacientíficacientífica

– Los griegos interpretabanlos fenómenos de lanaturaleza, sin caráctersobrenatural

– Episteme o ciencia, es unsaber demostrable

– Comenzaron a elaborarmedicamentos o formulasmagistrales

Hipócrates(ca. 460 – 370 AC)


Entre siglos XVI y XVIII:

– Era moderna de la Farmacologíacomo ciencia experimental

Descubrimiento de América:– Descubrimiento de América:ampliación de numero de plantascon poder curativo (ej. quina,digital)

Siglo XVIII: Primer EnsayoClínico de la Historia:Tratamiento del escorbuto porJames Lind.

Era contemporánea - Siglo XIX:Farmacología experimental.

James Lind (1716-1794)

Farmacología Experimental

Aislamiento de productos químicospurificados o producidos en el laboratorio(sintéticos)(sintéticos)

Probados en animales de laboratorio o enórganos aislados para verificar si poseenpropiedades farmacológicas (efectosfarmacológicos)

Toxicología

Terapéutica Experimental – Siglo XX

Combina la Farmacología del laboratorio con la

clínica.

Paul Ehrlich, el padre de la Terapéutica Clínica,

insistía en atacar la causa de la enfermedad, mas

que el síntoma (Las “balas magicas”, el Salvarsan y

la Sifilis).

Experimentación clínica de fármacos en humanos,

con limitaciones éticas, para comprobar los efectos

terapéuticos.

Incluye pacientes enfermos.

El “Ensayo Clinico”, término usado a partir de 1931,

para la investigación en humanos, sirve de base

para el estudio en humanos.

En 1974 y 1978, la National Commission de

Estados Unidos estable los principios

fundamentales de ética que se usan actualmente.

Paul Ehrlich

(1854 – 1915)

Premio Novel deMedicina 1908

Siglo XXI:nueva revolución farmacológica?

Conocimiento del genoma humano

Posibilidad de determinar variantes alelicas Posibilidad de determinar variantes alelicasde genes susceptibles

Esto posibilita una terapia farmacológicaindividualizada y segura

Origen de los Nuevos Fármacos

Diseño Racional de Moléculas:– Mecanismo patogénico de la enfermedad a nivel molecular.

Oximas para el tratamiento de la intoxicación por inhibidores de la colinesterasa) Antipsicóticos nuevos y los receptores D2 y 5HT2A

Estudio de Moléculas creadas al azar: Estudio de Moléculas creadas al azar: Bajo costo

Tamizaje de Productos “Naturales”:– Primeros agentes: digitálicos, penicilina, opioides, insulina, etc,– Abandonado por un tiempo considerable ha vuelto: terapia de las enfermedades neoplásicas (taxol)

o el tratamiento de la malaria (artemisininas).– 40 % de los nuevos agentes es derivado de productos naturales (más de la mitad son plantas).– Distinguir de preparados “naturistas”.

Modificación de Moléculas conocidas: Mejoramiento de la eficacia y seguridad de fármacos existentes.

Biotecnología: Moléculas peptídicas determinadas.

Solo una de cada 5.000 a 10.000 nuevas moléculas pasa todo el proceso de evaluación de nuevosfármacos (sin garantía de venta y persistencia en el mercado).

Fármacos Huérfanos: Drogas diseñadas para ser utilizadas en enfermedades que se presentan enmenos del 1 % de la población

Síntesis de unMedicamento

FarmacologíaAnimal

InvestigaciónFarmacéutica

Estudios de Toxicidadaguda, subaguda y crónica

Farmacología en Humanos

Ensayos Clínicos

FASE IVoluntarios: Farmacocinética

FASE IIPacientes seleccionados:

Aprobación porOrganismo del

Estado

(1 – 5 años)

2,6 años

(2 – 10 años)

5,6 años

Desarrollo denuevosmedicamentos

Tiempo:

FASE IIIGrandes Poblaciones de Pacientes:

Estudios Multicéntricos

Pacientes seleccionados:Farmacocinética, Eficacia y Dosis

FASE IVMercadeo Controlado:Reacciones Adversas

Mercadeo sinrestricciones

Aprobación porOrganismo del

Estado12 meses

5-10 años

Costo total:

US $ 500 -1000millones

Farmacocinética y Farmacodinámica

En términos simplistas la farmacocinética es lo que “elorganismo hace sobre el fármaco” (dosis-concentración).

En contraposición con farmacodinamia, “lo que el

fármaco hace en el organismo” (concentración-efecto).

Es el estudio especializado en las relaciones

matemáticas entre un régimen de dosificación y las

concentraciones plasmáticas alcanzadas.

La farmacocinéticadetermina el camino de

Farmacocinética: definición

determina el camino delos fármacos por losdiferentes órganos ytejidos del organismo.

El camino de los fármacos enel organismo

FARMACOCINETICA

Es la rama de la Farmacología que estudia elpaso de los fármacos a través del organismoen función del tiempo y de la dosis.en función del tiempo y de la dosis.

Comprende los procesos de:

absorción

distribución

metabolismo o biotransformación

excreción

Procesos farmacocinéticos.Definiciones.

• Absorción: Movimiento de un fármaco desde el sitio de

administración hasta la circulación sanguínea.

• Distribución: Proceso por el que un fármaco difunde o• Distribución: Proceso por el que un fármaco difunde o

es transportado desde el espacio intravascular hasta los

tejidos y células corporales.

• Metabolismo: Conversión química o transformación, de

fármacos o sustancias endógenas, en compuestos más

fáciles de eliminar.

• Eliminación: Excreción de un compuesto, metabolito o

fármaco no cambiado, del cuerpo mediante un proceso

renal, biliar o pulmonar.

Porqué la farmacocinética de unmedicamento es importante

La acción de cualquier fármaco requiere quehaya una concentración adecuada de éste en elhaya una concentración adecuada de éste en elmedio que baña el órgano diana.

Para la mayoría de los fármacos, el efecto serelaciona con el tiempo entre el aumento y ladisminución en la concentración en el tejidodiana.

Absorción. Definición.

• Movimiento de un fármaco desde

el sitio de administración hasta la

circulación sanguínea.

Absorción

Absorción por diferentes vías de administración

• Difusión pasiva / osmosis.

Farmacocinética: paso a través demembranas y absorción de fármacos

• Difusión pasiva / osmosis.

• Difusión facilitada.

• Transporte activo.

• Transporte facilitado.

• Endocitosis/Pinocitosis

Mecanismos de Absorción

Difusión pasiva no-iónica

• Determinada por el gradiente de concentración.

• Sigue la Ley de Difusión o “Ley de Fick ”

Tasa de absorción = ( C1 - C2 ) x Coeficiente de Permeabilidad x ÁreaGrosor

1.- Mientras mayor es el área de absorción de un órgano mayor será la cantidad dedroga que se absorba.

2.- A mayor gradiente de concentración que alcance la droga en el sitio deabsorción, mayor será la magnitud del paso de la droga a la sangre.

3.- El flujo sanguíneo al órgano u órganos donde la droga es absorbida es deimportancia capital.

• Factores determinantes de la difusion

Diferencia de concentraciones

Tamaño (peso molecular) Tamaño (peso molecular)

Área de absorción (A)

Liposolubilidad (velocidad) Coeficiente de partición lípido/agua (K).

Grado de ionización ( ionización --- liposolubilidad)

Constante de difusión del fármaco en lípido (D).

Ionización de los fármacos

DrogasÁcidas

Drogas Básicas

Aspirina Clordiazepóxido

pH

Jugo Gástrico 1 - 3Aspirina Clordiazepóxido

Furosemida Diazepam

Penicilina Lidocaína

Fenitoína Quinina

Tolbutamida Amitriptilina

Warfarina

Duodeno 5 - 6

Intestinodelgado

8

Intestino grueso 8

Plasma 7.4

LCR 7.3

Orina 4 - 8

Estomago pH: 2 Plasma pH: 7,4

HA HA

DIFUSIÓN PASIVA en Estomago

HA HA

H+ H+Aspirina pK = 3

+ no no +

A- A-

DIFUSIÓN PASIVA en Intestino

Intestino pH > 8 Plasma pH: 7,4

no nono no

BH+ BH+

B + H+ B + H+

La fracción no ionizada depende del pKa delfarmaco y del pH del medio de disolución

Ecuación de Henderson y Hasselbalch

pH = pKa + log [ A- ]

[ HA ]

pH = pKb + log [ B ]

[ BH+ ]

Efecto del pH sobre la absorción y eliminación defármacos

Fármaco& pH

pH ácido pH alcalino

Predomina la forma no Predomina la forma ionizada

Fármacoácido

Predomina la forma noionizada (liposoluble)

Facilita absorción y dificultaeliminación

Predomina la forma ionizada(hidrosoluble)

Dificulta la absorción y facilitaeliminación

Fármacoalcalino

Predomina la forma ionizada(hidrosoluble)

Dificulta la absorción y facilitaeliminación

Predomina la forma no ionizada(liposoluble)

Predomina la absorción y dificultaeliminación

Difusión facilitada

Sin gasto de energía y siguiendo elgradiente de concentración

• Características:– Transportador.– Transportador.– Más rápida.– Especifica.– Inhibición competitiva.– Saturación del transportador.

• Ejemplos:– Glucosa.– fexofenadina, fluoroquinolonas,

AINEs, estatinas.– dopamina, antiarrítmicos,

antihistamínicos.

Endocitosis

• Inclusión en vesículas.

• Transporte de:• Transporte de:

– Grasas.

– Glicerina.

– Vitaminas A, B12, D, E y K

– Ferritina.

– Insulina.

Transporte activo

• Transportador.

• Con gasto de energia.

• Contra-gradiente de• Contra-gradiente deconcentración.

• Contra potencialelectroquímico.

• Saturación.

• Especificidad.

• Inhibición competitiva.

Familias de Proteínas Transportadores

Transportadores enlazadores deATP (ATP-Binding CassetteTransporters – ABC;transportadores resistencia atransportadores resistencia adrogas anti-neoplasicas – MDR) Transporte Activo Primario

Transportadores acarreadoresde solutos

(SLC – OAT – OATP) Difusión Facilitada (ej: glucosa

SLC 2-5) Transporte Activo Secundario

Simporte Antiporte

Transportadores enlazadores de ATP (ABC) –Transportadores resistencia a drogas anti-neoplasicas (MDR)

Fuente de energía:Hidrólisis de ATP

Substratos endógenos:Leucotrienos, glucoronidos debilirrubina, glutation reducido (GSH),fosfolipidos, fitoesteroles, salesbiliares

Sustratos farmacológicos:Rifampicina, drogas antineoplasicas,antivirales, anticonceptivos(derivados de estrogenos yprogesterona)

Transportadores acarreadores de solutos (SLC)

Fuente de energía:Gradiente iónico

Substratos endógenos: Substratos endógenos:Neurotransmisores, iones,cationes y aniones orgánicos,aminoácidos, glucosa, ácidosgrasos, nucleosidos,vitaminas, metales, salesbiliares.

Sustratos farmacológicos:antibióticos, antiplaquetarios,estatinas, benzodiacepinas,hipoglicemiantes orales,diuréticos, antineoplásicos

Tipos de transportadores:Bidireccional y Vectorial

ABC (MDR) :

•Vectorial

•Luminal en tejidos excretores

•Anti-luminal en tejidos barreras

SLC (OCT):

•Bidireccional

•Predominan en el lado basalcelular (sanguineo)

Transportadores en el Hígado

Transportadores en el Riñón

Túbulo Proximal

Vías de administración de fármacos

Absorción de fármacos por víagastrointestinal

• Factores determinantes

– Factores galénicos (forma farmacéutica) preparaciones, micronización, tamaño de lapartícula, ionización, área o superficie, concentración.

– Motilidad gastrointestinal– Motilidad gastrointestinal

– Factores químicos

– Interacciones medicamentosas

– Flujo esplácnico

– Flora bacteriana: metabolismo

– Presencia de comida

– Fenómeno de primer paso

El efecto de la comida sobre laabsorción de fármacos

Generalmente disminuye la velocidad deabsorción o la cantidad total absorbida(biodisponibilidad)

Inhibición de la absorción del fármaco porcompetir con los nutrientes por el transportadorintestinal

Algunos medicamentos necesitan el pH de lafase de digestión para absorberse bien,griseofulvina, saquinavir, ....

Efecto de 1er paso hepático

Los fármacos que se absorben enel intestino pueden serbiotransformados por enzimas enla pared intestinal y en el hígado

Mabel Valsecia- Farmacologia

la pared intestinal y en el hígadoantes de llegar a la circulacióngeneral

Muchos fármacos sonconvertidos a metabolitosinactivos durante elfenómeno del primerpaso, disminuyendo labiodisponibilidad

Factores que influyen en la administraciónintramuscular de fármacos

Flujo regional:– Ejercicio

– Masaje– Masaje

– Calor tópico

– Músculo:

Deltoide/Vasto lateral vs. Glúteo

Tejido adiposo:– Genero: femenino – masculino

– Obesidad

Vehículo oleosos:– absorción lenta pero controlada

Otras vías de administración de fármacos:Evitan metabolismo hepático de primer paso

Sublingual:

Rectal:

Tópica: Tópica:– Cutánea –Transcutánea: Condiciones de la piel

– Colirio: Cornea – Drenaje Nasolagrimal

– Aerosol nasal

– Vaginal

Inhalatoria:– Gases (anestésicos)

– Aerosol

Biodisponibilidad

• Es la cantidad relativa que alcanza sin cambiosla circulación sistémica, y está por tantodisponible para hacer efecto.

La biodisponibilidad de una droga administrada por víaoral es el porcentaje de la droga que llega al sistema luegode pasar a través de intestino e hígado donde ésta puedesufrir destrucción o metabolismo presistémico en elhígado.

Se representa con la letra F y se expresa en porcentaje ocon una fracción de 0 a 1.

Ejemplo: F= 0,6 ó 60%.

Biodisponibilidad según las vías deadministración

VIA BIODISPONIBILIDAD (%) CARACTERISTICAS

Intravenosa 100 (por definición) De inicio más rápido

Intramuscular 75 a < 100 A menudo son posible volúmenes grandes; puede serdolorosa

Subcutánea 75 a < 100 Volúmenes menores que en la IM; puede serSubcutánea 75 a < 100 Volúmenes menores que en la IM; puede serdolorosa

Oral 5 a <100 La más conveniente; el efecto de primer paso puedeser significativo

Rectal 30 a < 100 Menos efecto de primer paso que en la oral

Inhalación 5 a < 100 A menudo de inicio muy rápido

Transdérmica 80 a < 100 Por lo general, absorción muy lenta; usada porcarecer de efecto de `primer paso, tiempo deacción prolongado

Distribución. Definición

Proceso por el que un fármaco difunde o estransportado desde el espaciotransportado desde el espaciointravascular hasta los tejidos y célulascorporales.

Factores que afectan la Distribución

Distribución:– pH - pKa

– Unión a proteínas:– Unión a proteínas: Albúmina (fármacos ácidos)

Glucoproteína ácida (fármacos básicos)

– Liposolubilidad

– Unión intracelular

Velocidad de Distribución:– Permeabilidad de las membranas

– Flujo tisular

Tasas de perfusión tisular

Órgano Tasa de perfusión(ml/min/mg de tejido)

% gasto cardiaco

Piel 0.024 6

Músculo 0.025 15

Hígado 0.8 27

Riñones 4 22

Corazón 0.6 4

Grasa 0.03 4

Cerebro 0.5 14

Hueso 0.02 5

¿cómo circulan los fármacos en el plasma?

Unión a proteínas

• Propiedades de la unión

– Ley de acción de masas.

– Reversibilidad.

– Afinidad: locus de unión. Fármacos ácidos y básicos.

– Saturación.

• Consecuencias

– Fracción libre y actividad farmacológica.

– Interacciones.

– Saturación en estados patológicos.

Variabilidad en la unión de los fármacos a las proteínasdel plasma

Atenolol, litio 0Gentamicina 20Digoxina 30Penicilina G 52Penicilina G 52Teofilina, Fenobarbital 60Quinidina 80Fenitoina 90Propranolol 93Nifedipino 96Amiodarona 97Clorpromazina 98Diazepam 99Warfarina 99,5Naproxeno 99,8

Fármacos que se unen principalmente a Albúmina:Unión No Selectiva pero Competitiva

Barbituratos, probenecid

Benzodiazepinas, estreptomicina Benzodiazepinas, estreptomicina

Bilirubina, sulfonamidas

Digitoxina tetraciclina

Warfarina, tolbutamida

Penicilinas, acido valproico

Fenitoina

Fenilbutazona

Volumen de distribución.

• Definición: Volumen teórico de agua corporal en elque se disuelve el fármaco.

• El volumen de distribución (Vd ) relaciona la cantidadde fármaco presente en el cuerpo con suconcentración en plasma (Cp).

Vd = Cantidad de droga en el cuerpo = Q

Concentración plasmática Cp

Farmacocinética: volumen de distribución

A diferencia de la distribución fisiológicade una droga (A)- El volumen dedistribución (Vd) es aparente o virtual, secalcula el volumen en el cual una drogadebe disolverse para tener la mismaconcentración que en el plasma (B)

Ej. Vd: una dosis de 500mg seinyecta i.v. en tiempo cero (0) y semide conc. plasmática en eltiempo. La curva de eliminaciónterminal (β) fue extrapolada haciaatrás en el tiempo cero paradeterminar que la conc. plasm entiempo cero (Cp0) que fue de5mg/L. Luego, el Vd se calculódividiendo la dosis/Cp0, en estecaso fue 100L

Dosis 500mg

Cp0 5mg/L=Vd= =100L

Que significa el Volumen deDistribución?

Drogas con un elevado volumen de distribución, Drogas con un elevado volumen de distribución,se concentran en los tejidos Ej: Primaquina

Drogas con un volumen de distribución bajo seunen a las proteínas en gran porcentaje a lasproteínas plasmáticas.

Ejemplo de Vd

El volumen plasmático de un varón de 70-kg es ~ 3L,

el volumen de sangre de ~ 5.5L, el extracelular ~

12L, y el agua corporal total ~ 42L.12L, y el agua corporal total ~ 42L.

Si se administra una dosis de 0.250 mg se alcanzaría

una concentración plasmática aproximada de 0.8 mg/ml.

Dividiendo 250 mg entre 0.8 mg/ml,

proporciona un Vd de 300L,

un valor 6 veces mayor que el del agua corporal total.

Tipos de modelos de distribución

Significado de los Compartimiento deDistribución

• El volumen de distribución del compartimientocentral es el mayor determinante de la dosisinicial de un tratamiento.inicial de un tratamiento.

• Distribución por compartimentos: es solo

teórica pero tiene significación clínica.

• Posibilidades de aclaramiento de fármacos

Distribución de fármacos

• Aspectos de interés clínico

– Latencia en la aparición del efecto– Latencia en la aparición del efecto

– Ajuste de la dosis de ataque

– Penetración en terceros espacios

– Vías de aclaramiento en situaciones de emergencia

– Interacciones por competición en unión a proteínas

– Efectos adversos por acúmulo en tejidos

– Efectos adversos por paso a barreras

Clearance

El Clearance o Depuración (Cl) relaciona la Velocidad de Eliminación de laDroga o Fármaco con la concentración plasmática

Velocidad de eliminación

Cl =

Concentración plasmática

Unidades: Volumen sobre tiempo.

El Cl no indica la cantidad de droga que se elimina sino el volumen deplasma que es eliminado de la droga por minuto.

Clearance o depuración: Es la depuración o eliminación de un fármaco por unidad detiempo, generalmente constante dentro de las concentraciones terapéuticas.

Clearance sistémico o total: Es el índice o depuración de una droga por unidad detiempo, por todas la vías.

Tipos de Clearance

tiempo, por todas la vías.

Cl renal + Cl hepático + otros Cl = Cl sistémico.

Clearance hepático: es la eliminación por biotransformación metabólica y/oeliminación biliar. Los fármacos que poseen gran clearance hepático como:Clorpromazina, imipramina, diltiazem, morfina, propranolol, siendo importante elflujo sanguíneo hepático, toda modificación del mismo modifica el clearance.

Clearance renal: cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo, delfármaco. Interviene la filtración glomerular, la secreción activa y la reabsorción

Clearance

El Clearance o depuración depende de la droga y de lascondiciones del órgano de eliminación de la droga en cuestión.

Para cada órgano este es equivalente a la capacidad deextracción de ese órgano para la droga por la velocidad deentrada de ésta al órgano.

El Clearance de una droga que es efectivamente extraída por unórgano es limitada por el flujo, es decir la sangre escompletamente aclarada de la droga a medida que esta pasapor el órgano.

VIDA MEDIA

Vida media plasmática (o vida media de eliminación): Tiemponecesario para eliminar el 50% del fármaco administrado del organismo.También puede definirse como el tiempo que tarda la concentración

Vida media plasmática (o vida media de eliminación): Tiemponecesario para eliminar el 50% del fármaco administrado del organismo.También puede definirse como el tiempo que tarda la concentración

t½= 0,693 Vd

Cl

0,693: Logaritmo natural de 2

Vd: Volumen de Distribución

Cl: Clearance o Depuración

También puede definirse como el tiempo que tarda la concentraciónplasmática en reducirse a la mitad.También puede definirse como el tiempo que tarda la concentraciónplasmática en reducirse a la mitad.

Dosis Oral Única:Concentraciones plasmaticas

Cpo

t½

Dosis Repetidas:Concentraciones Plasmáticas

t½

DOSIS DE CARGA

Forma parte de una serie de dosis que pueden ser dadas al comienzo dela terapia con el objetivo de alcanzar la concentración adecuadarequerida rápidamente. Esta se puede determinar por la siguienterelación matemáticarelación matemática

Dosis de carga= Cp x Volumen de Distribución

F

DOSIS DE MANTENIMIENTO

En la mayoría de las situaciones clínicas las drogas son administradas enuna serie de dosis repetitivas o como una infusión continua paramantener una concentración en estado de equilibrio en un rangomantener una concentración en estado de equilibrio en un rangoterapéutico deseado. Esta puede ser obtenida mediante la siguienterelación matemática:

Dosis de Mantenimiento: Cp x Clearance

F

EFECTO DE DOSIS REPETIDAS

Un fármaco se acumula en el cuerpo si el intervaloentre la administración de sus dosis es menor que suentre la administración de sus dosis es menor que suvida media.

Después de 4 de sus vidas medias (4 t½), momentoen el cual la concentración de la droga en el cuerpose incrementa exponencialmente hasta llegar a unameseta o plateau.

100

% de laconcentración

Concentración enestado de equilibrio

El efecto farmacológicodepende si el fármacoalcanza y mantiene unaconcentración adecuada en

Concentración estable o “steady state”

0

50

75

100

1t½ 2t½ 4t½

Tiempo

concentración adecuada enel sitio de acción y ellodepende del estado deconcentración estable.

Este estado depende de:•Parámetrosfarmacocinéticos

(t ½, Vd, Cl)•Frecuencia deadministración•Dosis

Farmacocinética:excreción y clearance de una base débil (penicilina G)

La penicilina G es una base débil pKa = 2.8, excretadaprimariamente por secreción tubular renal. EJ: 60% Penicilinacircula unida, pH orina = 5.8, conc. plasm = 3ug/ml, tasa filtglom = 100ml/min y tasa excr renal = 1200ug/ml. Como 40%circula libre la conc. de droga libre es 0.4 x 3ug/ml = 1.2ug/ml

1) Filtración: la tasa de filtración se calcula multiplicando latasa de filtración glomerular X la conc. de droga libre enplasma. 100ml/min x 1.2ug/ml = 120ug/min

2) Secreción: es la resta entre la tasa de filtración y laexcreción (1200 ug / min – 120 ug/min = 1080ug/min) estaexcreción (1200 ug / min – 120 ug/min = 1080ug/min) estacantidad indica que el 90% de la excreción ocurre porsecreción tubular

3) Reabsorción: la tasa de droga ionizada y no ionizada enorina =

antilog del pKa-pH: antilog 2.8 - 5.8 = antilog -3 = 1 :1000

Como la mayoría de la droga está ionizada en orina la tasade reabsorción es probablemente <1ug/ml

4) Excreción: la tasa de excreción =

tasa de filtración(120ug/ml) + tasa de secreción (1080ug/ml) -tasa de reabsorción(<1ug/ml)

5) Clearance renal: se calcula dividiendo la tasa deexcreción (1200ug/min) por la conc. plasma (3ug/ml) =400ml/min o 24L/h

Receptor farmacológico

Molécula, generalmente proteica, ubicada en la célula,

estructuralmente específica para un autacoide o un

fármaco cuya estructura química sea similar al mismo.

Fármaco absorción distribución espacio

intersticial afinidad moléculas receptoras

COMPLEJO FÁRMACO-RECEPTOR

Uniones químicas generalmente lábiles y reversibles:– fuerzas de Van der Waals

– puentes H+

– Interacciones hidrófobas

– uniones covalentes (raro)

RECEPTORES

1)Receptores para hormonas esteroideas, tiroideas, vitamina D yretinoides: Son proteínas que están localizadas en el citoplasmacelular. El complejo droga-receptor se dirige al núcleo y se une acelular. El complejo droga-receptor se dirige al núcleo y se une areceptores específicos del ADN para modular la transcripción de genesespecíficos.

2)Receptores de hormonas peptídicas que regulan crecimiento,diferenciación y desarrollo: Son proteínas integrales de la membranaplasmática. Poseen 3 dominios funcionales: 1) La porción extracelular2) La porción intracellular que actúa como una tirosina cinasa 3) unaporción ultracorta intramembranosa compuestas por aminoácidoshidrofóbicos Ej: receptor para la insulina.

3) Receptores con actividad de guanililciclasa: son proteínasintegrales de la membrana plasmática y poseen los mismosdominios funcionales excepto que la porción intracelular actúacomo una guanililciclasa que genera como segundo mensajero

RECEPTORES

dominios funcionales excepto que la porción intracelular actúacomo una guanililciclasa que genera como segundo mensajeroGMP cíclico ( GMPc ), por Ej: el receptor para péptidonatriurético auricular.

4) Receptores que forman canales iónicos en la membranaplasmática: Estos receptores permiten la salida de iones como:calcio, potasio, sodio o cloro. Ejemplos:Los receptores paraacetilcolina ( nicotínicos ), GABA ( tipo A ) glutamato, aspartatoy glicina.

5) Receptores que activan proteínas G: Son proteínas hidrofóbicas quecruzan en zigzag 7 veces la membrana plasmática. Se activan unaserie de enzimas, canales y transportadores, a saber:a) La adenilciclasa que produce AMP cíclico (cAMP) activando la

RECEPTORES

a) La adenilciclasa que produce AMP cíclico (cAMP) activando laproteína kinasa A.b) La fosfolipasa C que induce la formación de inositol trifosfato (IP3)y diacilglicerol (DAG) que directamente o a través del incremento delcalcio intracelular activa la proteína kinasa C y calmodulina.c) La fosfolipasa A2 que produce ácido araquidónico, un precursor delos leucotrienos, prostranglandinas y tromboxanosd) Canales de calcio, potasio y sodio, así como transportadores deglucosa.

Ejemplos: Receptores para aminas biogénicas (norepinefrina, dopamina,epinefrina, serotonina), péptidos, eicosanoides, etc.

Regulación de receptores

Autoregulación:

Internalización – degradación- reciclado (ejfosforilación receptor beta adrenérgico, receptorInternalización – degradación- reciclado (ejfosforilación receptor beta adrenérgico, receptorinsulina).

En ascenso (up regulation) ˜ del Nº de R disponibles,de síntesis de receptores o ˜ de afinidad por falta deestimulacion u ocupacion.

En descenso (down regulation) modula la respuestacelular ante la sobre-estimulación o sobre-ocupación

Mecanismos de acción de fármacosno mediados por receptores

EFECTOS SOBRE ENZIMAS:

Inhibición enzimática de: Acetilcolinesterasa:

– fisostigmina

– neostigmina

Transpeptidasa bacteriana:

– penicilinas

– cefalosporinas

Cicloxigenasa: analgésicos anti-inflamatorios AINES

Mecanismos de acción de fármacosno mediados por receptores

Dependientes de las propiedades Físico-Químicas delfármaco:

Propiedades osmóticas: Propiedades osmóticas:– Manitol ( Diurético osmótico, expansor plasmático)

Radioisótopos y material radiopaco

Agentes quelantes: fuertes uniones con cationes metálicos.– ej: BAL o dimercaprol se une al mercurio o al plomo, quelación

-Efectos de tipo Indirecto:– Tiramina, Efedrina, Anfetamina: desplazamiento del pool móvil de

catecolaminas del axoplasma al espacio sináptico

Relación estructura-actividad

100

CH2N

123

4E

0

50

CH2

N

H

OH 3-OH 4-OH 3,4-OH

4

5 6EFECTO

Cambios en el anillo aromático

Fármaco no selectivo Fármaco selectivo

Isoproterenol Salbutamol

Selectividad

Tóxico Benéfico

Taquicardia Broncodilatación

Tóxico Benéfico

Taquicardia Broncodilatación

Relación Estructura-Actividad

1.- Pequeños cambios en la estructura química de las drogas producengrandes cambios en el efecto de la droga sobre el organismo.

2.- Las drogas se fijan preferentemente a un tipo de receptor, es decirtienen SELECTIVIDAD.

3.- La Selectividad depende de:

- Estructura química

- Rango de dosis

4.- Algunas drogas no actúan a través de receptores

Antiácidos, Agentes quelantes, diuréticos osmóticos, gasesanestésicos

Interacciones Droga-Receptor

k1

Droga [D] + Receptor [R] Complejo droga-receptor [ DR ]

k2

CLARK POSTULÓ LA TEORÍA DE OCUPACIÓN EN LA CUAL:

1.- Una molécula de la droga se combina con un solo receptor.

2.- Todos los receptores son igualmente accesibles a la droga

3.- La magnitud de la respuesta es proporcional al número de receptores ocupados.

4.- La concentración efectiva de la droga no cambia significativamente durante la reaccióncon el receptor.

EFECTO ( E ) = ESTIMULO ( S ) = [ DR ] = [ D ]

[ R ]total [ D ] + Kd

Ariëns introdujo el concepto de actividad intrínseca ( ), así:

EFECTO ( E ) = ( S ) = [ DR ] = [ D ]

[ R ]total [ D ] + Kd

Donde, para un agonista completo, = 1, para un antagonista y = 0 y para losagonistas parciales = entre 0 y 1. Luego en 1955 R.P. Stephenson (1954) y

R.F. Furchgott (1955)

1) Una droga puede producir un efecto máximo ocupando solamente unapequeña porción de los receptores.(receptores de reserva)

2) La respuesta a una droga no es linealmente proporcional al número dereceptores ocupados.

3) Dos drogas pueden tener capacidades distintas para producir una respuesta(de excitar un receptor) y a esta propiedad se le llamó eficacia intrínseca de ladroga. Un antagonista puro tendría una eficacia intrínseca igual a cero.

AGONISTAS

Es una droga que produce efectos farmacológicos cuando se combina conel receptor, estos pueden ser clasificados como:

Agonistas Completos: los que producen la máxima respuestaposible.

Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar elEmax de los agonistas completos.

Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidospor los agonistas

EFICACIA

En un sistema in vitro, la eficacia se refiere a la respuesta máxima quelas drogas pueden lograr.

En terapéutica, la eficacia se refiere al efecto terapéutico máximoEn terapéutica, la eficacia se refiere al efecto terapéutico máximoque es posible lograr en el paciente sin efectos tóxicos serios.

La eficacia es independiente de la pendiente o la posición de la curvadosis-respuesta.

Drogas con efectos farmacológicos similares pueden tener diferentesniveles de eficacia

La eficacia de una droga es crucial para tomar decisiones terapéuticas.

La eficacia de una droga está limitada desde el punto de vistaterapéutico con la tendencia a producir efectos tóxicos a altas dosis.

POTENCIA

La POTENCIA, es una medida comparativa que se refiere a la dosis a lascuales hay que administrar un grupo determinado de drogas paraproducir un mismo efecto. En relación a la potencia es importanterecordar:recordar:

Solo pueden ser comparadas las potencias de drogas que producencurvas dosis-respuesta de pendientes y eficacia similares.

Las drogas con un mismo mecanismo de acción pero con diferentespotencias, usualmente muestran curvas dosis-respuestas paralelas.

La constante de disociación ( Kd ) y la dosis efectiva 50 ( DE50 ) sonmedidas de la potencia de las drogas .

La Kd es la concentración de la droga a la cual la mitad de los receptores

POTENCIA

La Kd es la concentración de la droga a la cual la mitad de los receptoresestán ocupados.

La DE50 es la dosis a la cual se produce el 50 % del efecto máximo.Mientras más potente sea una droga menor es su Kd y DE50 y mayor laafinidad por su receptor.

La afinidad es la avidez que tiene la droga por su receptor y escuantificada experimentalmente como el inverso de la Kd.

La eficacia intrínseca es la capacidad de la droga de estimular elreceptor. En otras palabras la afinidad es la capacidad de unirse alreceptor mientras que la eficacia es la capacidad de excitar el receptor

Escala logarítmica

0,01 0, 1 1 10 100 1000 10000

0,03 0,3 3 30 300 3000

1 2 3 4 5 6 7

5 10 15 20 25 30 35

Curva dosis-respuesta

Hiperbólica Sigmoidal

Emax Emax100

80

% de Analgesia

Hiperbólica Sigmoidal

DE50 DE50

0 4 8 12 0,01 0,1 1 10 100 1000

50

20

40

60

FC

0

Morfina Isoproterenol

Potencia

Angiotensina

Norepinefrina Serotonina

Potencia: Angiotensina > Norepinefrina > Serotonina

Eficacia y Potencia

IsoproterenolIsoproterenol

PrenalterolPrenalterol

Pirbuterol Pirbuterol

PrenalterolPrenalterol

Agonistas -adrenérgicos: Isoproterenol > Pirbuterol > Prenalterol

ANTAGONISTAS

Antagonista: Es una droga que NO tiene acción cuando se combina conel receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de losagonistas.( Sí produce efecto terapéutico)

Antagonistas competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de losagonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor.

– reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientesdel agonistas ( antagonismo superable ). Desplazan la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha.

– irreversibles: No pueden ser desplazados del receptor por dosiscrecientes del agonista ( antagonismo insuperable ). Los antagonistascompetitivos irreversibles reducen la Emax del agonista.

Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto delos agonistas uniéndose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijación delagonista. Estos antagonistas reducen el Emax

ANTAGONISTAS

agonista. Estos antagonistas reducen el Emax

Reversibles: Los cuales se disocian fácilmente del receptor alsuspender su administración en el paciente o el lavado del tejido aislado.

Irreversibles: que se fijan permanentemente o modificancovalentemente el receptor el cual queda permanentemente inutilizado ytiene que ser reemplazado por uno nuevo.

Antagonismo competitivo

Isoproterenol Isoproterenol+ Propranolol Norepinefrina

Norepinefrina

100

Tensión

FC

0,01 1 100

Norepinefrina+ Fentolamina

0,01 1 100

50

Tensión

Antagonismo competitivo del

Propranolol sobre el efecto delagonista Isoproterenol

Antagonismo competitivo de laFentolamina sobre el efecto de la

Norepinefrina

DE50

Antagonismo no competitivo

Norepinefrina

Norepinefrina+Fenoxibenzamina 5 nM

50

+Fenoxibenzamina 5 nM

Norepinefrina +Fenoxibenzamina 50 nM

Tensión

20

0

0,01 1 10

Antagonismo no competitivo de la Fenoxibenzamina sobre el efecto de la Norepinefrina

CURVAS DOSIS-RESPUESTA CUÁNTICAS

Son respuestas todo-o-nada y se relacionan con la frecuencia con la cualuna droga produce una respuesta específica en una población.

La más pequeña cantidad de una droga que producirá una respuesta cuánticano es la misma para todo los individuos de una población.

La curva dosis-respuesta cuántica es un gráfico acumulativo de una curva dedistribución de frecuencias .

En las curvas dosis-respuesta cuánticas la DE50, es la dosis o laconcentración de la droga que produce el efecto deseado en el 50 %de los individuos.

Farmacometría

La desviación estándar (SD) es un valor quepermite medir la dispersión de los resultados

SD: es la raíz cuadrada de la sumatoria de las diferenciasentre cada valor individual y la media aritmética o promedioelevadas al cuadrado, dividido por el número de casosmenos 1.

n: número de casos o valores individualesD: diferencia entre cada valor individual y la mediaD²: sumatoria de las diferencias elevadas al cuadrado

68%68%

95%

2,5%2,5%

Efectos de los fármacos en la población

Curva de distribución normal: grafica lo que ocurre cuando se

administra un fármaco a una población o aun grupo grande de individuos y semide el efecto farmacológico en cada uno de ellos. Los diferentes individuospueden responder con una diferente intensidad a una misma dosis delpueden responder con una diferente intensidad a una misma dosis delfármaco.

Se representa en sistemas de coordenadas cartesianas donde incrementode la respuesta a la misma dosis de fármaco se indica en el eje horizontal oabscisa y en el eje vertical u ordenada se indica el número de individuos queresponden con la misma intensidad de respuesta

67% de las personas responden con una intensidad de respuestaesperada o habitual. El 28 % respuesta bastante diferente alpromedio de la mayoría (un 14% con < intensidad y otro 14% con> intensidad). De un 5%, la mitad de ellos (2,5%) son resistentes yla otra mitad 2,5% son muy sensibles.

Curva Dosis-respuesta Cuántica

50 60

80% de los queresponden

% de los queresponden

Dosis (mg/Kg.)Dosis: (mg/Kg.)

10

20

30

40

20

40

DE50

5

10

20

28

1512

10 21

1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8

Principios de Toxicología

100

% de los que responden

Frecuencia acumulada

80

100

% de los que responden

DL50: dosis que produce muerte en 50% de los animales de laboratorio.

DE50: dosis que produce efectos terapéuticos en 50% de los pacientes.

Curva de distribuciónde frecuencia

20

40

60

80

Hipnosis Muerte

20

40

60

80

DE50

100

DL50

400

= 4DL50 400

DE50 100=

Dosis Dosis

5 10 20

Índice Terapéutico DL50

DE50

La DOSIS EFICAZ MEDIA50 ( DE50 ) es la dosis a la cual el 50 % de losindividuos muestran un efecto terapéutico específico.

La DOSIS TOXICA MEDIA50 ( DT50 ) es la dosis a la cual el 50 % de losindividuos muestran un efecto tóxico específico.

=

individuos muestran un efecto tóxico específico.

La DOSIS LETAL MEDIA50 ( DL50 ) es la dosis a la cual se produce lamuerte en la mitad de los animales estudiados.

El INDICE TERAPEUTICO es el cociente entre DL50 ó DT50 y DE50:

Índice terapéutico: Es una medida deseguridad en terapéutica clínica. Un índiceterapéutico amplio indica seguridad y manejorelativamente sencillo, lo contrario indicapeligrosidad

Factor de Seguridad Certero DL1

DE99

La relación entre la DOSIS que produce efecto tóxicos o letales en el 1 %de los individuos ( DL1 ) y la dosis que produce efecto terapéuticos enel 99 % de los individuos ( DE50 ) se denomina Factor de Seguridad

Certero:

=

=

Certero:

Verdadero índice de seguridad: es la relaciónentre la primera dosis que es capaz de provocarla muerte de un animal de laboratorio (LD1) y ladosis que es capaz de provocar un 99% de losefectos deseados (ED99). > seguridad cuandola ED99 de los pacientes esté más alejada dela LD1.

Efectos netos al combinar dos o más drogas:

Efectos aditivos: La combinación de las drogas produce un efectoneto igual a la suma de los efectos por separado de cada droga.

Efectos sinérgisticos: La combinación de las drogas produce unefecto neto mayor a la suma de efectos por separado de cada droga.

Efectos antagonísticos: La combinación de las drogas produce unefecto neto menor a la suma de efectos por separado de cada droga.

FORMAS FARMACEUTICAS O MEDICAMENTOSAS

forma de preparación de unmedicamento con el fin deposibilitar su administraciónposibilitar su administración

Se da el nombre de forma farmacéuticade dosificación al estado final bajo elcual se presenta un medicamento para suuso en la práctica.

NOMBRE COMERCIAL, GENÉRICO Y QUÍMICO DE LOS MEDICAMENTOS

NOMBRE COMERCIAL NOMBRE GENÉRICO NOMBRE QUÍMICO

Flegly® Metronidazol1[-2 hidroxietil] 2 metil-5 nitroimidazolFlegly® Metronidazol imidazol

Brugesic Ibuprofeno ácido 2-(4-isobutilfenil) propionico

Thalamonal®

Fentanyl

+

Droperidol

1-[3 (4 fluorobenzoil)-propil]-4-(2-oxo-1-benzimidazol)-1,2,3,4-tetradropirina

1-(2-fenetil)-4-(N-propionil-anilino)-piridina

BIOEQUIVALENCIA: Dos formulaciones o dos medicamentos conel mismo principio activo, pero de distinto origen (marcas,fabricantes), que presenten la misma biodisponibilidad sonbioequivalentes o equivalentes biológicos.

Dos medicamentos, con el mismo principio activo, sonbioequivalentes, si tienen una velocidad y cantidad de absorciónsimilares.

El efecto farmacoterapéutico será similar y en la práctica podránutilizarse indistintamente.utilizarse indistintamente.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIOEQUIVALENCIA

1. Cinética de Disolución de un Medicamento.

2. Velocidad del proceso de Absorción.

3. Magnitud de la Absorción del fármaco.

FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS

COMPONENTES

Sustancias Activas:

– Base: es la sustancia activa de mayor actividadfarmacológica

– Adyuvante: es la otra/s sustancia activa quecomplementa a la otra activa


COMPONENTES

Vehículo: es la sustancia en la que se mezcla elingrediente activo (Base) para formar la presentaciónfarmacéutica.

En Emulsiones: goma arábiga

En Pomadas y Cremas:

Propilenglicol, el alcohol cetearil, el polisorbato 20 y elceteareto 20.

Vaselina, cera blanca y amarilla, esperma de ballena,lanolina.

Aceites: de almendra, de maní, de oliva, de sésamo.


COMPONENTES

Vehículo:

En Tabletas:

– Diluentes (ej. lactosa o sorbital), hace bulto para hacer la tableta.

– Aglutinantes (ej. metil-celulosa o gelatina), mantiene junto losingredientes

– Lubricantes (ej. estereato de magnesio o polietilen glicol) para reducirla fricción en la compresión de las tabletas.

– Desintegrantes (ej. almidón o celulosa), promueven elhumedecimiento, hinchamiento y ruptura de la tableta.

Conectivo: se le adjuntan para modificar sus característicasorganolépticas ej: edulcorantes

Polvos: una o varias sustancias mezcladas:partículas finas y granulados

Cápsulas: ingrediente activo y excipientes

Sustancias SÓLIDAS

Cápsulas: ingrediente activo y excipientescontenidos en pequeños empaques gelatinosos.

La dosis del medicamento se reblandecen,desintegran y disuelven a distintos niveles de lavía de administración.

Pueden ser:

Duras Amiláceas: para ingredientes secos

Blandas Gelatinosas: para ingredientes oleosos

Liberación prolongada.

cápsulas amiláceas

cápsulas gelatinosas

Tabletas, Comprimidos, Pastillas, Pildoras:Polvos comprimidos hasta lograr una forma sólida.

Formadas por el medicamento, azúcar y gomaarábiga, son aglutinadas y adoptan forma circular,

Sustancias SÓLIDAS

arábiga, son aglutinadas y adoptan forma circular,discoidea o prismática.

Si se aglutinan en frío (tabletas) y si es en caliente(pastillas)

Píldoras: tabletas esféricas

Modificadores: Cubierta enterica: Comprimidos Cubierta saborizante: Grageas Liberación prolongada

Dos tercios de las prescripciones.

Supositorios: preparado deforma cónica se ablanda y

Sustancias SÓLIDAS

forma cónica se ablanda ydisuelve a temperatura delcuerpo.

Óvulos: forma medicamentosaforma ovoidea que contieneglicerina, gelatina ypolietilenglicol

Mezcla de dos líquidosinmiscibles.

Emulsiones

Forma medicamentosa deaspecto lechoso o cremoso

Algunas emulsiones sonsemisólidas (en cremas,ungüentos)

Ej. Calamina, aceite de

hígado de bacalao

Ampolla de 20 ml de emulsión

de propofol al 1%, usado IV.

Pomadas o Ungüentos: principios activos bien en solución, los

principios activos liposolubles, bien en forma de polvo o en dispersión

coloidal para los insolubles en grasas. Su preparados de

consistencia blanda y untuosa . Ej: Salicilato de dietilamina (Algesal)

Pastas: son pomadas que tienen el 50% de su peso en polvos

insolubles. Absorben las secreciones cutáneas. Se aplican con espátulas

se secan y quedan rígidas. Ej: pasta de óxido de zinc.

SEMISOLIDAS:

Mabel Vlasecia- Farmacologia

se secan y quedan rígidas. Ej: pasta de óxido de zinc.

Contraindicación más importante son los procesos inflamatorios

agudos, tanto más contraindicada cuanto más húmedo sea el proceso.

Cremas: emulsiones líquidas viscosas o semisólidas de aceite en

agua y de agua en aceite. Agente emulsionante: tensioactivos o

emulgente.Ej: Piroxicam (Flexicamin) crema o gel.

Emplastos: cualquier producto sanitario que cubre y protege la piel(apósito).

Soluciones :son preparados líquidos donde la sustancia activa estadisuelta en agua y son de usos externo e interno.

– Jarabe: son soluciones o suspensiones acuosas con un 64% de azúcar

– Infusiones: soluciones acuosas cuyos principios activos son extraídosde vegetales.

– Colirios: soluciones acuosas estériles de uso oftálmico.

LIQUIDAS

Colirios: soluciones acuosas estériles de uso oftálmico.

– Elixires: el principio activo está en un vehículo hidroalcohólico.

Suspensiones: es un preparado líquido de aspecto turbio o lechoso. Sies muy densa se denomina magma o leche, si son pequeñas laspartículas y están hidratadas es un gel.

Inyectables: son soluciones, suspensiones o emulsiones estériles. Tienevarios principios activos en un vehículo acuoso u oleoso y se administranpor vía parenteral.

Lociones: preparado líquido para aplicación externa sin fricción.

Son de liberación lentadel fármaco a lacirculación general

PARCHES

– ADMINISTRACION TRANSCUTANEA

Parche anticonceptivo

Base (ingredienteactivo) altamentelipofilica

Ej: lidocaina, nicotina,nitroglicerina,estrógenos, fentanil,buprenorfina, clonidina.

Dosis de 21mg de un parche deNicoderm CQ. Brazo izquierdo

Parches y tabletas declonidina (Catapres®)

GASEOSAS:

Gases: como el oxígeno o el óxido nitroso

Inhalaciones: son soluciones de fármacos seadministran por nebulizaciones.

Aerosoles: son dispersiones muy finas contenidas enun envase presurizado.

VARIABILIDAD BIOLOGICA DE LAS RESPUESTASFARMACOLOGICAS

Hiperreactividad: Cuando la droga produce una respuesta adosis mucho más bajas que las dosis terapéuticas usualmenteadministradas. Hay dos variantes:administradas. Hay dos variantes:

Hipersensibilidad: Se refiere a reacciones alérgicas alas drogas.

Supersensibilidad: Se refiere una hiperreactividadocurrida después de desnervación o de tratamientoprologando con antagonistas o genética.

Hiporreactividad: Se refiere a individuos resistentes al tratamientocon la droga. Tiene dos variantes:

Tolerancia: Es la hiporreactividad adquirida por el usoprologando de la droga (semanas, meses).

Taquifilaxis: Ocurre cuando la tolerancia se producerápidamente (minutos, horas).

Idiosincrática: Son efectos inusuales de la droga, que nodepende de la dosis, y ocurre en un pequeño número deindividuos.

Factores que modifican la acción delos fármacos

Peso

Sexo

Presencia enfermedad Presencia enfermedad

Factores genéticos

Tolerancia

Hipersensibilidad

Interacciones farmacológicas

Factores que modifican la acciónde los fármacos: edad

NIÑO

Absorción:

pH gástrico ↑

ANCIANO

Absorción:– pH gástrico ↑

– vaciamiento gástrico prolongado

– inmadurez mucosas,

– absorción cutánea (estrato corneo, hidratación)

Distribución:

– < unión a proteína plasmáticas

Metabolismo:

– inmadurez enzimática hepática,

– mas lento, ↑t ½

Excreción Renal: ↓ en un 50%

– Filtración G y secreción T

– ↓ función hepática, renal y cerebral-

– pH gástrico ↑,

– vaciamiento G ↓

– flujo intestinal y hepático ↓ 40%

Distribución:

– ↓ union a albúmina (↑ t ½ Dz y digoxina)

Metabolismo:

– ↓ oxidaciones

– no se afecta: glucuronidacion,sulfoconjugación, ni acetilación

Excreción Renal: ↓ funcion renal

Factores farmacocinéticos que elevanniveles plasmáticos

Factores que modifican la eliminación

- Función renal

- Modificación metabolismo:

- Disminución del Metabolismo Hepático de Primer Paso:

- Disminución flujo hepático:

- Cirrosis - Alcohol- Hepatitis - Insuficiencia Cardíaca

Factores - Genéticos - Ambientales

EFECTOS INDESEABLES O SECUNDARIOSDE LAS DROGAS

I. REACCIONES TOXICAS

II. REACCIONES ALERGICASII. REACCIONES ALERGICAS

III. REACCIONES IDIOSINCRATICAS

REACCIONES TÓXICAS

La toxicidad puede ser sistémica (requiere absorción y distribución de laDroga) o local (simple contacto con piel o mucosas).

El SISTEMA NERVIOSO CENTRAL es el más involucrado en toxicidadsistémica seguido del SISTEMA CIRCULATORIO, SANGRE YSISTEMA HEMATOPOYETICO, y vísceras como el HIGADO,RIÑONES Y PULMONES y la PIEL

Los efectos tóxicos pueden ser reversibles si el órgano afectado tiene grancapacidad regenerativa como el hígado; y son irreversibles en el SNCsin capacidad regenerativa.

Toxicidad Retardada

Es observada en drogas que producen efectos tóxicos semanas eincluso años después de haber sido discontinuada.. Ej. el efectoincluso años después de haber sido discontinuada.. Ej. el efectocarcinogenético de los químicos es observado 20-30 años despuésde la exposición.

La mayoría de los cancerígenos son inactivos ( procancerigenos ) yson convertidos por el metabolismo en intermediarios reactivoselectrón deficientes los que pueden interactuar con centros ricos enelectrones (nucleofílicos) del ADN nuclear para producirmutaciones malignas.

TIPOS DE REACCIONES TÓXICAS

Toxicidad Farmacológica:

Depresión excesiva de los barbitúricos sobre el SNC.Depresión excesiva de los barbitúricos sobre el SNC.

Efectos Genotóxicos:

Tumores provocados por la mostaza nitrogenada.

Efectos Patológicos:

Daño hepático del acetaminofen.

Reacciones Fototóxicas: Sulfonamidas, Enalapril.

Fotoalérgicas: Tetraciclinas, Sulfonamidas, Cloropromazina.

REACCIONES ALÉRGICASTIPO I O ANAFILÁCTICAS

Mediadas por anticuerpos IgE que se fijan a lasuperficie de los mastocitos y basófilos.

Al producirse un segundo contacto se produce ladegranulación celular liberandose una serie demediadores: histamina, leucotrienos,mediadores: histamina, leucotrienos,prostaglandinas, y bradicinina

Producción una respuesta inflamatoria convasodilatación, extravasación plasmática, edema,etc.

Organos blancos:

Tracto Gastrointestinal (nauseas, molestiasepigástricas con diarrea)

Piel (urticaria y dermatitis atópica )

Aparato Respiratorio (rinitis y asma)

Sistema Vascular (shock anafiláctico)

TIPO II O CITOLÍTICAS

La droga se fija íntimamente con célulasdel organismos (eritrocitos, leucocitos,plaquetas etc.) forman componentesantigénicos

Se inducen anticuerpos IgG e IgM

Se activar el complemento y produce daño Se activar el complemento y produce dañocelular a la célula a la que se une elfármaco.

Organos blancos:

Anemia Hemolítica ( penicilina, metildopa )

Púrpura Trombocitopénica ( quinidina )

Granulocitopenia ( sulfonamida )

Lupus Sistémico Eritematoso(procainamina, hidralazina)

Tipo III o de Arthus

Mediados por los anticuerpos IgG

Ocurren complejos droga-IgG-complemento quese depositan sobre el endotelio vascular

Sigue una reacción destructiva inflamatoria Sigue una reacción destructiva inflamatoriaperivascular (vasculitis)

Enfermedad del Suero

– Urticaria, artralgias/artritis, linfadenopatías yfiebre

– Dura por 6 a 12 días

Ejemplos farmacológicos:

– Sulfonamidas, penicilinas,

– anticonvulsivantes y ioduros

Tipo III o de Arthus

Síndrome deStevens-Johnson:severa de vasculitissevera de vasculitisinmune

– Eritema multiforme

– Artritis

– Nefritis

– Afección del SNC

– Miocarditis)

Hipersensibilidad Tardíao

Tipo IV

El fármaco o la toxina sensibilizan alinfocitos T y macrófagos

En una re-exposición de estascélulas inmunes a la droga o toxinacélulas inmunes a la droga o toxinadesencadena la producción delinfocinas

Sigue una reacción inflamatoria conel influjo de neutrófilos y macrófagos.

Ejemplo típico es la Dermatitis porContacto a una crema antibiótica conneomicina (Foto)

REACCIONES IDIOSINCRATICAS

Son reacciones anormales a los fármacos determinadasgenéticamente.

Pueden manifestarse como:

– sensibilidad extrema a bajas dosis del medicamento

(ej. anemia hemolítica por primaquina)

– insensibilidad extrema a altas dosis

(ej. resistencia a la warfarina).

METABOLISMO

La BIOTRANSFORMACION de las drogas enmetabolitos hidrofílicos es esencial para laculminación de la actividad biológica de estas y sueliminación del cuerpo.eliminación del cuerpo.

En un pequeño número de fármacos, labiotransformación de las drogas origina metabolitoscon mayor eficacia o potencia que el compuestooriginal considerándose entonces al medicamentooriginal como una PRODROGA.

Fases del metabolismo

Reacciones de Fase I:

Introducen o exponen un grupo funcional en el compuesto original

Generalmente resulta en la pérdida de la actividad farmacológica

Las principales reacciones llevadas a cabo en esta fase son:

Oxidación-Reducción

Hidrólisis

Fases del metabolismo

Reacciones de Fase II:

También llamadas reacciones de conjugación,También llamadas reacciones de conjugación,

Formación de un anillo covalente entre un grupo funcional en el

compuesto padre con:– ácido glucurónico

– sulfato

– glutatión

– aminoácidos como la glicina

– acetato

Metabolismo de Fármacos

Altamenteliposoluble

Ligeramentehidrosoluble

Altamentehidrosoluble

Cinética del Metabolismo

•De Orden Cero: la tasaeliminación es constante,independientemente de la

Velocidad delMetabolismo

Cero orden

independientemente de laconcentración en plasma.

•De Primer Orden: la tasa deeliminación es proporcional ala concentración plasmática.

LINEAL= Se elimina unafracción constante porunidad de tiempo.

Primer orden

Concentración plasmática

del fármaco

Enzimas Metabolizadores de Fármacos

Fracción de medicamentosmetabolizados por las fases I y II

Reacciones Metabólicas de Fármacos

Factores que afectan el metabolismo de lasdrogas:

- Inducción enzimática

- Inhibición enzimática

- Polimorfismo genético

Receptores nucleares que inducen elmetabolismo de los fármacos

Inducción del metabolismo de un fármaco por latransducción de señales mediadas por un receptornuclear

Citocromo P450Receptor Xde Pregnado

Receptor Xde Retinoide

Fármaco

Región del Promotor Región codificadoradel gen CYP (P450)

Polimorfismo Genético y la Variabilidadde Respuesta a los Fármacos

Nomenclatura de las Regiones Genomicas

UTR = Regiones 3’ o 5’ no traducidas (untranslated regions)


Polimorfismo de unsolo Nucleótido

(Single NucleotidePolymorphism)Polymorphism)

Sustitución de unabase que tiene unafrecuencia > 1 % enla población


Inserciones y deleciones

Contribución fármaco-genética a losparámetros farmacocinéticas

Vida media de la antipirina

Gemelos idénticos Gemelos fraternos

Caracteres fármaco-genéticosmonogénicos y multigénicos

Polimorfismo de transportadores SLCy ABC (MDR)

PolimorfismoPolimorfismo(SNP)

● No sinónimo

○ Sinónimo

Actividad funcional de la variante funcionalde dos transportadores de membrana

Ab

so

rció

nd

eM

PP

+

OC

T1

de

refe

ren

cia

Absorción de Cationes Orgánicos Absorción de Nucleósidos

Ab

so

rció

nd

eM

PP

+

%O

CT

1d

ere

fere

ncia

Efecto de la variación genética en laactividad metabólica de una enzima

Efecto del genotipo (CYP2CP19) sobre la farmacocinética delinhibidor de la bomba de protones, pH ácido gástrico yvelocidad de curación de ulceras

Rápidos

Intermedios LentospH

gástricoÍndice de curación

de la ulcera

Tiempo de contacto

con la droga

Efecto del genotipo en la respuesta a laterapia hormonal de reemplazo estrogénico

Polimorfismo C/C comparado con el C/T o T/T en la HMG-CoA reductasa

HMG = 3-hidroximetil-3-metil-glutaril

Tipos principales de evidenciafarmacogenética TPMT = metil tranferasa de tiopurina

Actividad enzimático reducida

Variante 2 enzimática inestable

Reducción de dosis de tiopurina enniños con leucemia

Proteína

Efecto teórica de la farmacogenéticasobre los esquemas terapéuticos

farmacología general ver04

Education